CN103857389A - 雷沙吉兰柠檬酰胺 - Google Patents

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CN103857389A CN201280049740.3A CN201280049740A CN103857389A CN 103857389 A CN103857389 A CN 103857389A CN 201280049740 A CN201280049740 A CN 201280049740A CN 103857389 A CN103857389 A CN 103857389A
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康斯坦丁·尤兰恩克
乔治·韦尔巴
穆罕默德·萨法迪
安东·弗兰克尔
迈克尔·凯撒
丹尼特·李驰特
埃泽尔·巴哈尔
拉米·林多尔-哈达斯
玛瑞娜·佐尔夫斯基
雷切尔·科恩
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Abstract

本发明提供雷沙吉兰柠檬酰胺和从雷沙吉兰制备雷沙吉兰柠檬酰胺的方法。本发明还提供了含炔丙基-1(R)-氨基茚满或其药学上可接受的盐和雷沙吉兰柠檬酰胺化合物或其盐的组合物，和基于雷沙吉兰柠檬酰胺相对于雷沙吉兰的百分量，验证所述药物组合物的方法。

Description

雷沙吉兰柠檬酰胺
本申请要求2011年10月10日提交的美国临时申请号61/545,414的优先权，其全部内容在此通过引用并入。
贯穿本申请，引用了各种出版物、公开的专利申请和专利。这些文件的公开内容以其全部在此通过引用并入，以便更详细地描述本发明所属的领域的状态。
背景技术
美国专利专利5,532,415、5,387,612、5,453,446、5,457,133、5,599,991、5,744,500、5,891,923、5,668,181、5,576,353、5,519,061、5,786,390、6,316,504、6,630,514、7,750,051和7,855,233公开了R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚满（“R-PAI”），也称雷沙吉兰，和其药学上可接受的盐。这些美国专利还公开了雷沙吉兰是B-形式酶单胺氧化酶（B-form of theenzyme monoamine oxidase）(“MAO-B”)的选择性抑制剂，并且通过在大脑内抑制MAO-B对治疗帕金森氏病和各种其它症状是有用的。
在此通过引用并入的美国专利号6,126,968、7,572,834和7,598,420，美国专利申请案12/283,022和12/283,107和PCT公开案WO95/11016和WO2006/014973公开了包括雷沙吉兰的药物组合物和它们的制备方法。
Figure BDA0000489099310000011
是市场上可购买到的雷沙吉兰甲磺酸盐速释剂型，作为最初的单一疗法和作为左旋多巴（levodopa）的辅助疗法适于治疗先天的帕金森氏病症状。当前市售的雷沙吉兰剂型
Figure BDA0000489099310000012
被迅速地吸收，在大约1小时内达到最大血浆浓度（tmax）。雷沙吉兰的绝对生物利用度是大约36%（
Figure BDA0000489099310000013
产品标签，2006年5月）。
发明内容
本发明提供分离的具有结构：
Figure BDA0000489099310000014
的化合物或其盐。
本发明还提供组合物，其包括具有结构：
Figure BDA0000489099310000021
的化合物或其盐，其中，该组合物不含雷沙吉兰或其盐。
本发明进一步提供制备雷沙吉兰柠檬酰胺（rasagiline citramide）的方法，其包括步骤：
a）在第一溶剂中，在惰性气氛中，在低于30℃的温度下，混合柠檬酸和亚硫酰氯以得到柠檬酸三甲酯（trimethyl citrate）；
b）在第二溶剂中，在低于30℃的温度下，混合从步骤a）得到的柠檬酸三甲酯和NaOH溶液以得到1,2-二甲基柠檬酸酯（1,2-dimethyl citrate）；
c）在第三溶剂中，在低于30℃的温度下，混合从步骤b）得到的1，2-二甲基柠檬酸酯和亚硫酰氯以得到残留油状物；
d）在第三溶剂中，在低于30℃的温度下，混合来自步骤c）的残留油状物和雷沙吉兰和三乙胺的混合物以得到1-雷沙吉兰-2,3-二甲基柠檬酰胺（1-rasagiline-2,3-dimethyl citramide）；和
e）在溶剂组合中，在低于30℃的温度下，混合LiOH水溶液和来自步骤d）的1-雷沙吉兰-2,3-二甲基柠檬酰胺；和
f）用酸调节步骤e）的反应混合物的pH以得到1-雷沙吉兰柠檬酰胺。
本申请还进一步提供药物组合物，其包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐、柠檬酸、雷沙吉兰柠檬酰胺或其盐和至少一种药学上可接受的载体，其中，根据HPLC方法测定，按重量计，相对于雷沙吉兰的量，出现在该药物组合物中的雷沙吉兰柠檬酰胺的量大于约0.03%，并且其中，如果该药物组合物储存至少有六个月时间，那么在此期间，该药物组合物的温度不超过环境温度达四个月的总时间或更多。
本发明还进一步提供在此公开的药物组合物呈片剂形式。
本发明还进一步提供呈片剂形式的药物组合物，其包括芯和包衣，其中，该片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐、柠檬酸和甘露醇，其中，甘露醇比柠檬酸的重量比在45：1和10：1之间，并进一步包括雷沙吉兰柠檬酰胺或其盐，以致根据HPLC方法测定，按重量计，相对于雷沙吉兰的量，出现在该药物组合物中的雷沙吉兰柠檬酰胺的量大于约0.03%。
本发明还进一步提供一种制备药物组合物的方法，该药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，该方法包括：
a）获得一批次雷沙吉兰或其药学上可接受的盐；
b）使用合适的设备测定该批次中雷沙吉兰柠檬酰胺的量；和
c）只有当测定该批次按重量计，相对于雷沙吉兰的量，具有小于约1.0%的雷沙吉兰柠檬酰胺时，制备该批次的药物组合物。
本发明还进一步提供一种制备包装的药物组合物的方法，该包装的药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，该方法包括：
a）获得雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的药物组合物；
b）使用合适的设备分析该药物组合物中存在的雷沙吉兰柠檬酰胺；
c）只有当按重量计，相对于雷沙吉兰的量，雷沙吉兰柠檬酰胺的量不大于约1.0%时，包装该药物组合物。
本发明还进一步提供一种分发经过验证批次的药物组合物的方法，该药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，该方法包括：
a）获得一批次该药物组合物；
b）用该批次的样品进行稳定性测试；
c）在稳定性测试之后，用合适的设备测定该批次的该样品中雷沙吉兰柠檬酰胺的总量；
d）只有当该批次的该样品在稳定性测试之后被测定按重量计，相对于雷沙吉兰的量，具有不大于约1.0%的雷沙吉兰柠檬酰胺时，验证该批次用于分发；和
e）分发该经过验证的批次。
本发明还进一步提供雷沙吉兰柠檬酰胺或其盐作为参考标准，用以检测包括雷沙吉兰或雷沙吉兰药学上可接受的盐的药物组合物中微量的雷沙吉兰柠檬酰胺。
本发明还进一步提供一种治疗患者的帕金森氏病的方法，该方法包括给予该患者一定量的在此公开的有效治疗该患者的帕金森氏病的药物组合物。
具体实施方式
R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚满（“R-PAI”），也称为雷沙吉兰，是具有下面的化学结构的小分子
Figure BDA0000489099310000041
                  雷沙吉兰
雷沙吉兰已被报道是B-形式酶单胺氧化酶(“MAO-B”)的选择性抑制剂，并且通过在大脑内抑制MAO-B对治疗帕金森氏病和各种其它症状是有用的。
美国专利号7,855,233公开了雷沙吉兰的药学上可接受的盐，雷沙吉兰柠檬酸盐和它们的制备方法，其全部内容在此通过引用并入。
美国专利号7,750,051和7,968,749公开了结晶的雷沙吉兰和其制备方法，其全部内容在此通过引用并入。
美国申请公开号2009/0181086,2010/0189790,2010/0189788,2010/0189787和2010/0189791公开了缓释雷沙吉兰剂型，其全部内容在此通过引用并入。
已经发现当雷沙吉兰药物产品暴露于加速条件（accelerated condition）下时，杂质形成了，这种杂质被认为是雷沙吉兰柠檬酰胺，其具有下面的结构：
Figure BDA0000489099310000042
                      雷沙吉兰柠檬酰胺
不受任何具体理论的限制，这个杂质可以通过在制备雷沙吉兰组合物期间高温下的雷沙吉兰碱和柠檬酸之间的反应形成，或在加速储存条件下，长时间储存雷沙吉兰药物产品之后形成。
雷沙吉兰剂型中的其它杂质应当避免，例如R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满和R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满。
本发明提供具有结构：
Figure BDA0000489099310000051
的分离的化合物，或其盐。
本发明还提供组合物，其包括具有结构：
Figure BDA0000489099310000052
的化合物或其盐，其中该组合物不含雷沙吉兰或其盐。
本发明进一步提供一种制备雷沙吉兰柠檬酰胺的方法，该方法包括：
a）在第一溶剂中，在惰性气氛中，在低于30℃的温度下，混合柠檬酸和亚硫酰氯以得到柠檬酸三甲酯；
b）在第二溶剂中，在低于30℃的温度下，混合从步骤a）得到的柠檬酸三甲酯和NaOH溶液以得到1,2-二甲基柠檬酸酯；
c）在第三溶剂中，在低于30℃的温度下，混合从步骤b）得到的1，2-二甲基柠檬酸酯和亚硫酰氯以得到残留油状物；
d）在第三溶剂中，在低于30℃的温度下，混合来自步骤c）的残留油状物和雷沙吉兰和三乙胺的混合物以得到1-雷沙吉兰-2,3-二甲基柠檬酰胺；和
e）在溶剂组合中，在低于30℃的温度下，混合LiOH水溶液和从步骤d）得到的1-雷沙吉兰-2,3-二甲基柠檬酰胺；和
f）用酸调节步骤e）的反应混合物的pH以得到1-雷沙吉兰柠檬酰胺。
在该方法的一个具体实施方式中，在步骤a）中，该第一溶剂是无水甲醇，该惰性气氛是氮气氛。
在该方法的另一个具体实施方式中，在步骤b）中，该第二溶剂是含水甲醇。
在该方法的另一个具体实施方式中，在步骤c）和d）中，该第三溶剂是二氯甲烷。
在该方法的另一个具体实施方式中，在步骤e）中，该溶剂组合是二氧六环和水。
在该方法的另一个具体实施方式中，在步骤f）中，该酸是HCl。
本申请还进一步提供药物组合物，其包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐、柠檬酸、雷沙吉兰柠檬酰胺或其盐和至少一种药学上可接受的载体，其中，根据HPLC方法测定，按重量计，相对于雷沙吉兰的量，出现在该药物组合物中的雷沙吉兰柠檬酰胺的量大于约0.03%，并且其中，如果该药物组合物储存至少有六个月时间，那么在此期间，该药物组合物的温度不超过环境温度达四个月的总时间或更多。
本申请还进一步提供药物组合物，其包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐、柠檬酸、雷沙吉兰柠檬酰胺或其盐和至少一种药学上可接受的载体，其中，根据HPLC方法测定，按重量计，相对于雷沙吉兰的量，出现在该药物组合物中的雷沙吉兰柠檬酰胺的量大于约0.03%，并且其中，如果该药物组合物储存至少有四个月时间，那么在此期间，该药物组合物的温度不超过环境温度达四个月的总时间或更多。
本申请还进一步提供一药物组合物，其包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐、柠檬酸、雷沙吉兰柠檬酰胺或其盐和至少一种药学上可接受的载体，其中，根据HPLC方法测定，按重量计，相对于雷沙吉兰的量，出现在该药物组合物中的雷沙吉兰柠檬酰胺的量大于约0.03%，并且其中，如果该药物组合物储存至少有六个月时间，那么在此期间，该药物组合物的温度不超过环境温度达六个月的总时间或更多。
在该药物组合物中的另一个具体实施方式中，根据HPLC方法测定，按重量计，相对于雷沙吉兰的量，雷沙吉兰柠檬酰胺的量大于约0.1%。
在该药物组合物中的另一个具体实施方式中，按重量计，相对于雷沙吉兰的量，出现在该药物组合物中的雷沙吉兰柠檬酰胺的量不大于约0.1%。
在该药物组合物中的另一个具体实施方式中，该药物组合物储存少于一周的时间，在该少于一周期时间期间，温度不超过环境温度。
在该药物组合物中的另一个具体实施方式中，该药物组合物包括雷沙吉兰作为游离碱。
在该药物组合物中的另一个具体实施方式中，该药物组合物包括雷沙吉兰药学上可接受的盐，该盐是雷沙吉兰柠檬酸盐。
在该药物组合物中的另一个具体实施方式中，该药物组合物是固体药物组合物。
在该药物组合物中的另一个具体实施方式中，该药物组合物是片剂形式。
本发明还进一步提供呈片剂形式的药物组合物，其包括芯和包衣，其中该片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐、柠檬酸和甘露醇，其中甘露醇比柠檬酸的重量比在45:1和10:1之间，并进一步包括雷沙吉兰柠檬酰胺或其盐，以致根据HPLC方法测定，按重量计，相对于雷沙吉兰的量，出现在该药物组合物中的雷沙吉兰柠檬酰胺的量大于约0.03%。
在呈片剂形式的该药物组合物的一个具体实施方式中，在该片剂的芯中，甘露醇比柠檬酸的重量比在30:1和25:1之间。
在呈片剂形式的该药物组合物的另一个具体实施方式中，该片剂储存少于一周时间，在该少于一周时间期间，温度不超过环境温度。
在呈片剂形式的该药物组合物的另一个具体实施方式中，该片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰和柠檬酸，按重量计，相对于该片剂的芯的重量，约59.9%甘露醇、约0.53%硅胶（aerosil）、约6.6%淀粉NF、约26.3%预胶凝淀粉、约2.0%硬脂酸和约2.0%滑石。
在呈片剂形式的该药物组合物的另一个具体实施方式中，该片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰和柠檬酸，45.5mg甘露醇、0.4mg硅胶、5.0mg淀粉NF、20.0mg预胶凝淀粉、1.5mg硬脂酸、1.5mg滑石，该片剂的包衣包括两个包衣层，其中该两个包衣层的内部包括3.5mg羟丙甲纤维素，该两个包衣层的外表包括4.0mg甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物、0.8mg柠檬酸三乙酯和1.9mg滑石超细粉（talc extra fine）。
在呈片剂形式的该药物组合物的另一个具体实施方式中，该芯中的雷沙吉兰的量是0.5mg。
在呈片剂形式的该药物组合物的另一个具体实施方式中，该片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰和柠檬酸，按重量计，相对于该片剂的芯的重量，约59.2%甘露醇、约0.53%硅胶、约6.6%淀粉NF、约26.3%预胶凝淀粉、约2.0%硬脂酸和2.0%滑石。
在呈片剂形式的该药物组合物的另一个具体实施方式中，该片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰和柠檬酸，45.0mg甘露醇、0.4mg硅胶、5.0mg淀粉NF、20.0mg预胶凝淀粉、1.5mg硬脂酸、1.5mg滑石，该片剂的包衣包括两个包衣层，其中该两个包衣层的内部包括3.5mg羟丙甲纤维素，该两个包衣层的外表包括4.0mg甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物、0.8mg柠檬酸三乙酯和1.9mg滑石超细粉。
在呈片剂形式的该药物组合物的另一个具体实施方式中，该芯中的雷沙吉兰的量是1.0mg。
在呈片剂形式的该药物组合物的另一个具体实施方式中，按重量计，相对于雷沙吉兰的量，该药物组合物中不大于约1.0%的R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满或其盐。
在呈片剂形式的该药物组合物的另一个具体实施方式中，按重量计，相对于雷沙吉兰的量，该药物组合物中不大于约1.0%的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满或其盐。
在呈片剂形式的该药物组合物的另一个具体实施方式中，按重量计，相对于雷沙吉兰的量，该药物组合物中不多于0.5%的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满或其盐。
在呈片剂形式的该药物组合物的另一个具体实施方式中，该片剂进一步用耐光的包衣包上。
在呈片剂形式的该药物组合物的另一个具体实施方式中，该耐光的包衣是包括二氧化钛的包衣。
本发明还进一步提供一种制备药物组合物的方法，该药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，该方法包括：
a）获得一批次雷沙吉兰或其药学上可接受的盐；
b）使用合适的设备测定该批次中雷沙吉兰柠檬酰胺的量；和
c）只有当测定该批次按重量计，相对于雷沙吉兰的量，具有小于约1.0%的雷沙吉兰柠檬酰胺时，制备该批次的药物组合物。
本发明还进一步提供一种制备包装的药物组合物的方法，该包装的药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，该方法包括：
a）获得雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的药物组合物；
b）使用合适的设备分析该药物组合物中存在的雷沙吉兰柠檬酰胺；
c）只有当按重量计，相对于雷沙吉兰的量，雷沙吉兰柠檬酰胺的量不大于约1.0%时，包装该药物组合物。
本发明还进一步提供一种分发经过验证批次的药物组合物的方法，该药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，该方法包括：
a）获得一批次该药物组合物；
b）用该批次的样品进行稳定性测试；
c）在稳定性测试之后，用合适的设备测定该批次的样品中雷沙吉兰柠檬酰胺的总量；
d）只有当该批次的该样品在稳定性测试之后被测定按重量计，相对于雷沙吉兰的量，具有不大于约1.0%的雷沙吉兰柠檬酰胺时，验证该批次用于分发；和
e）分发该经过验证的批次。
在在此公开的方法的一个具体实施方式中，该药物组合物包括雷沙吉兰游离碱。
在在此公开的方法的一个具体实施方式中，该药物组合物包括雷沙吉兰柠檬酸盐。
本发明还进一步提供雷沙吉兰柠檬酰胺或其盐作为参考标准，用以检测包括雷沙吉兰或雷沙吉兰药学上可接受的盐的药物组合物中微量的雷沙吉兰柠檬酰胺。
本发明还进一步提供一种治疗患者的帕金森氏病的方法，该方法包括给予该患者一定量的在此公开的有效治疗该患者的帕金森氏病的药物组合物。
在此公开的每一个具体实施方式可以和本发明的每一个另外具体实施方式结合，除非有特别说明。
按在此公开的任一范围，意味着在该范围内的所有百分之一，十分之一和整数单位量都被具体地公开作为本发明的一部分。因此，例如0.01mg到50mg意味着0.02,0.03...0.09;0.1,0.2...0.9和1,2...49mg单位量被包括作为本发明的具体实施方式。
应当指出本发明的化合物的结构包括不对称碳原子，因此该化合物以外消旋物、外消旋混合物和分离的单个对映体形式出现。这些化合物的所有这样的同分异构形式都明确地包括在本发明中。每个立体异构碳（stereogenic carbon）可能是R或S构型。因此应该理解为由此不对称（即，所有的对映体和非对映体）引起的该同分异构体包括在本发明范围内，除非特别指明。通过经典的分离技术和通过立体化学控制合成可以得到实质上纯形式的这样的异构体，例如《对映体、外消旋体和拆分》（“Enantiomers,Racematesand Resolutions”），其作者为J·雅克（J.Jacques）、A·科利特（A.Collet）和S·威伦（S.Wilen），由纽约（NY）的John Wiley&Sons公司在1981年出版，所描述的内容。例如，该拆分可以通过手性柱制备色谱（preparative chromatography on a chiral column）进行。
本发明还意在包括在此公开的化合物中的原子的所有的同位素。同位素包括那些具有相同原子序数，但不同质量数的原子。借助普通的例子，但不限制于此，氢同位素包括氚和氘。碳同位素包括C-13和C-14。
应当指出的是贯穿本申请的结构中任何碳符号，当被使用，但没有进一步标注时，用于代表碳的所有同位素，例如12C、13C、或14C。此外，包含13C或14C的任何化合物可具体地具有在此公开的任何化合物的结构。
还应当指出的是贯穿本申请的结构中的任何氢符号，当被使用，但没有进一步标注时，用于代表氢的所有同位素，例如1H、2H、或3H。此外，包含2H或3H的任何化合物可具体地具有在此公开的任何化合物的结构。
同位素标记的化合物通常能通过本领域技术人员已知的常规技术或类似于在此公开的使用合适的同位素标记的试剂代替用到的非标记的试剂的实施例中描述的方法来制备。
化合物的特征是指化合物显示出的任何特性，例如，由1H核磁光谱法、质谱法、红外法、紫外法或荧光分光光度法、气相色谱法、薄层色谱法、高效液相色谱法、元素分析法测定的峰或保留时间、埃姆斯试验（Ames test）、溶解度、稳定性和能被分析方法测定的任何其它特性。一旦知道化合物的特征，该信息能被用于，例如筛选或测试样品中存在的化合物。
如在此所使用的雷沙吉兰的“药学上可接受的盐”包括柠檬酸盐、单宁酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、乙磺酸盐（esylate）、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、醋酸盐、磷酸盐和硫酸盐。为制备本发明的化合物的药学上可接受的酸加成盐（acid addition salts），游离碱可以通过常规的方法在适合的溶剂存在下与想要的酸反应。
雷沙吉兰还可以以其游离碱的形式使用。美国专利号7,750,051和7,968,749中描述了雷沙吉兰游离碱的制造方法，其内容在此通过引用并入。
如在此所使用的“药物物质”是指药物产品中的活性成分，其提供药物活性或疾病的诊断、治愈、减轻、治疗或预防中的其它直接效果，或用于影响人或动物体的结构或任何功能。
如在此所使用的“药物产品”是指完成的剂型，其包含药物物质的和至少一种药学上可接受的载体。
如在此所使用的“分离的”化合物是通过积极的分离行为从粗反应混合物中分离的化合物。该分离行为必然地包括从粗反应混合物的其它已知化合物和其它一些杂质、未知副产品和残留量的允许剩余的粗反应混合物的其它已知化合物中分离该化合物。纯化是积极的分离行为的一个实施例。
如在此所使用的“不含”化学个体的组合物意思是该组合物包含，如果有的话，一定量的化学个体，该化学个体，按照积极的意在通过从该组合物中分离该化学个体对该组合物进行纯化的行为，是不能避免的。如在此使用的“不含”雷沙吉兰或其盐的组合物，如果存在的话，意思是按重量计，相对于雷沙吉兰柠檬酰胺的量，雷沙吉兰或其盐是少数成分。
如在此所使用的“稳定性测试”是指在特定时间间隔和不同的环境条件下（即，温度和湿度）进行的测试，以看看在整个其指定的贮存期药物产品是否分解和分解到什么程度。该测试的特定条件和时间是这种加速药物产品在整个其贮存期预计遇到的条件。例如，对完成的药物的稳定性测试的详细要求编纂在21C.F.R§211.166，其全部内容在此通过引用并入。
如在此所使用的“储存X周时间”的药物组合物是指一段时间，即，例如，自从该药物组合物制成以来储存一周时间或四个月时间。
如在此所使用的“环境温度”是指从约20℃到约30℃的温度。
用于筛选或测试样品中存在的化合物的分析方法的“检测极限”是一临界值，在其以下，样品中的化合物不能通过该分析方法，例如HPLC、MS、NMR或FT-IR方法检测。
如在此所使用的在可测量的数值环境中的“约”是指在用于测量的该分析方法的标准误差之内的数值。
剂量单位可包括单一化合物或其化合物的混合物。剂量单位可被制备用于口服剂型，例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂和颗粒剂。
如在此使用的“药学上可接受的”载体或赋形剂是一个适合人和/或动物使用没有过度的不良副作用（例如毒性、刺激和过敏反应）与合理的收益/风险比相称的载体或赋形剂。
授权给佩斯金（Peskin）等人，2000年10月3日公开的美国专利号6,126,968中描述了可用于配制口服剂型的药学可接受载体和赋形剂的具体例子。用于制备本发明中有用的剂型的技术和组合物在下列参考中有描述：7现代药剂学（7Modern Pharmaceutics）第9和10章（班克（Banker）和罗得兹（Rhodes）编辑，1979）；药物剂型：片剂（Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets）（利伯曼（Lieberman），等人1981）；安塞尔（Ansel），药物剂型介绍（Introduction to Pharmaceutical Dosage）第2版(1976)；雷明顿制药科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）第17次编辑，（马克出版公司（MackPublishing Company）,伊斯顿（Easton），宾夕法尼亚州（Pa.），1985）；药物科学进展（Advances in Pharmaceutical Sciences）（大卫·安德森(David Ganderton)、崔佛·琼斯(Trevor Jones)编辑，1992）；药物科学进展（Advances in Pharmaceutical Sciences）第7卷，（大卫·安德森(David Ganderton)、崔佛·琼斯(Trevor Jones)、詹姆斯·麦吉尼蒂（JamesMcGinity）编辑，1995）；药物剂型的水溶性聚合物包衣（Aqueous Polymeric Coatings forPharmaceutical Dosage Forms），（药物和制药科学（Drugs and the PharmaceuticalSciences），系列丛书36）（詹姆斯·麦吉尼蒂（James McGinity）编辑，1989）；药物微粒载体：治疗应用：药物和制药科学（Pharmaceutical Particulate Carriers:TherapeuticApplications:Drugs and the Pharmaceutical Sciences），第61卷（阿兰·罗兰（Alain Rolland）编辑，1993）；胃肠道的药物递送（Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract）（生物科学中的埃利斯·霍伍德丛书:制药技术系列（Ellis Horwood Books in the Biological Sciences.Series in Pharmaceutical Technology）；J·G·哈迪（J.G.Hardy）、S·S·戴维斯（S.S.Davis）、克莱夫·G·威尔逊（Clive G.Wilson）编辑）；现代制剂药物和制药科学（ModernPharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences）第40卷，（吉尔伯特·S·班克（GilbertS.Banker），克里斯多夫·T·罗得兹（Christopher T.Rhodes）编辑）。
片剂可包括合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流激剂（flow-inducingagent）、融化剂、稳定剂、增溶剂、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、填充剂和增塑剂。例如，对以剂量单位形式口服给药的片剂和胶囊来说，活性药物成分可与口服的、无毒性的、药学上可接受的、惰性载体，例如，明胶、琼脂、淀粉、甲基纤维素、磷酸氢钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素等等结合。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖，例如玉米淀粉、天然的和合成的树胶，例如阿拉伯树胶、黄芪胶或海藻酸钠、聚维酮、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡状物等等。抗氧化剂包括抗坏血酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、没食子酸及其盐和酯、叔丁基羟基茴香醚、乙二胺四乙酸（editic acid）。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸纳、硬脂酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、硬脂酸、硬脂富马酸钠（sodium stearyl fumarate）、滑石等等。崩解剂包括，但不局限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶（xanthan guim）、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠等等。合适的塑化剂包括甘油醋酸酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇等等。
通过参考随后的实验详述可更好的理解本发明，但是本领域技术人员很容易知道详述的具体实验仅仅用于说明如随其后的权利要求书中更清楚地描述的发明。
实验详情
实验1：雷沙吉兰柠檬酰胺的制备
1.介绍
雷沙吉兰碱药物产品的稳定性研究揭示了早在1个月的时候检测到的新的杂质，其在1个月之后和在40℃/75%RH下储存4和6个月之后可量化。这个杂质确认是产品相关的，不受分析器材或方法影响。该杂质被假定取决于温度，并且仅仅当雷沙吉兰和柠檬酸都出现在该产品中时形成。MS分析数据与包含柠檬酸和雷沙吉兰碱的结构相匹配(M/Z=345)。
                 雷沙吉兰柠檬酰胺的分子式和结构
2-（2-（（（R）2，3-二氢-1H-茚-1-基）（丙-2-炔基）氨基）-2-氧乙基）-2-羟基丁二酸（2-(2-(((R)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)(prop-2-ynyl)amino)-2-oxoethyl)-2-
                          hydroxysuccinic acid）
              分子式：C18H19NO6，分子量（M.W.）=345.35
2.雷沙吉兰柠檬酰胺杂质的分离
通过使用和稳定性研究中相似的条件分离雷沙吉兰柠檬酰胺（它是在稳定性研究中被最初发现的），但是是大规模的，以便形成足够的原料，然后分离出来用于表征。
柠檬酸（60.0g），雷沙吉兰碱（30.0g）和水（10ml）在氩气中80℃下加热24小时。产生的油状物溶解于水中（300ml），加入1N HCl(pH=1-2)。反应混合物用乙酸乙酯（4x100ml）萃取，乙酸乙酯萃取液用硫酸钠干燥，并蒸干。产生的绿色油状残渣（1.0g）通过柱色谱纯化（2%甲醇在DCM中），得到0.22g黄色固体。
得到的黄色固体经700MHz1H和13C-NMR和MS表征是雷沙吉兰柠檬酰胺，其具有结构:
Figure BDA0000489099310000131
2-（2-（（（R）2，3-二氢-1H-茚-1-基）（丙-2-炔基）氨基）-2-氧乙基）-2-羟基丁二酸（2-(2-(((R)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)(prop-2-ynyl)amino)-2-oxoethyl)-2-
                         hydroxysuccinic acid）
                      分子式：C18H19NO6
                   分子量：345.35
由于酰胺化发生在1-羧酸上的事实，碳2上的前手性中心变成了手性的，得到的雷沙吉兰柠檬酰胺作为非对映的混合物，如下所示：
Figure BDA0000489099310000141
非对映的混合物使核磁共振图谱（NMR spectra）变得复杂，围绕酰胺键形成的两个旋转异构体（rotamer）使他们变得更加复杂，如下所示：
            雷沙吉兰柠檬酰胺的旋转异构体混合物
Figure BDA0000489099310000142
3.雷沙吉兰柠檬酰胺的合成
雷沙吉兰柠檬酰胺的合成描述在下面的反应式中。在第一步骤中，柠檬酸酯化成柠檬酸三甲酯。在第二步骤中，通过选择性空间控制皂化柠檬酸三甲酯转化成1,2-二甲基柠檬酸酯。第三步骤是雷沙吉兰和1,2-二甲基柠檬酸酯之间的酰胺化反应，该反应从活化游离的羧基成为酰氯衍生物开始，然后加入雷沙吉兰碱。在最后的步骤中，水解酯得到雷沙吉兰柠檬酰胺。总产率是3.5%。
步骤1：柠檬酸三甲酯的制备
Figure BDA0000489099310000152
                         三甲基-2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸酯
              （trimethyl-2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate）
                         化学式：C9H14O7
                            分子量：234.20
在0℃下，在氮气气氛中，向搅拌的柠檬酸(9.00g，46.8mmol)的无水甲醇溶液中小心地加入亚硫酰氯(20.50mL，0.28mol，2eq.)。反应混合物在0℃下搅拌一小时，然后室温过夜。真空下除去挥发物。残留固体从己烷/乙酸乙酯中再结晶产生10.80g（98%）标题化合物为白色晶体。
步骤2：制备1，2-二甲基柠檬酸酯
Figure BDA0000489099310000161
                 3-羟基-5-甲氧基-3-(甲氧基羰基)-5-氧代戊酸
      （3-hydroxy-5-methoxy-3-(methoxycarbonyl)-5-oxopentanoic acid）
                         分子式C8H12O7
                           分子量：220.18
在室温下，剧烈搅拌过程中，用2小时时间将NaOH(0.1N,215ml)加入到柠檬酸三甲酯（10g,42.7mmol）的50%含水MeOH(200ml)溶液中。该溶液浓缩到约150ml，用乙酸乙酯萃取(3x150ml)。水相用1N HCl(45ml)酸化，并用乙酸乙酯(3x150ml)萃取。合并的有机相经干燥(MgSO4)和浓缩得到3.7g(39%)产品为无色油状物。
步骤3：1-雷沙吉兰-2，3-二甲基柠檬酸酯的制备
Figure BDA0000489099310000162
二甲基2-（2-（（2,3-二氢-1H-茚-1-基）（丙-2-炔基）氨基）-2-氧乙基）-2-羟基丁二酸酯（dimethyl2-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)(prop-2-ynyl)amino)-2-oxoethyl)-
                         2-hydroxysuccinate）
                           分子式：C20H23NO6
                      分子量：373.40
1，2-二甲基柠檬酸酯（5.4g,24.5mmol）溶解在DCM(100ml)中，在室温下，将亚硫酰氯（3.8g,32mmol）小心地加入。产生的澄清的溶液在室温下搅拌2小时，并蒸干。无色残留物溶解在DCM(50ml)中，然后用15分钟的时间，在0-5℃下，加入到PAI（8.4g,50mmol）和三乙胺（3.7g,37mmol）在DCM（100ml）中的混合物中，然后0-5℃搅拌0.5小时，在室温搅拌2小时。反应混合物用1N HCl和水洗，有机溶液用硫酸钠干燥并蒸干产生2.9g绿色固体，该固体通过柱色谱（20%乙酸乙酯在己烷中）纯化，得到1.8g（20%）无色固体。
步骤4：1-雷沙吉兰柠檬酰胺
Figure BDA0000489099310000171
2-（2-（（2，3-二氢-1H-茚-1-基）（丙-2-炔基）氨基）-2-氧乙基）-2-羟基丁二酸（2-(2-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)(prop-2-ynyl)amino)-2-oxoethyl)-
                          2-hydroxysuccinic acid）
                              分子式：C18H19NO6
                              分子量：345.35
在0-5℃用0.5小时的时间，将LiOH（2.3g,60mmol）的水（30ml）溶液逐滴地加入到1-雷沙吉兰2，3-二甲基柠檬酸酯（5.6g,15.0mmol）的二氧六环（100ml）和水（10ml）的溶液中。反应混合物再在0-5℃搅拌0.5小时，在室温搅拌1.5小时，并蒸发减少体积达20-30%，再用水（100ml）稀释。反应混合物用HCl（37%）酸化到pH1-2，并用乙酸乙酯（3x100ml）萃取。有机相用硫酸钠干燥，并蒸干，产生4.2g无色油状物，该油状物通过柱色谱（2%甲醇在DCM中）纯化产生2.3g（45%）白色固体。
从上述实验中得到的纯化的雷沙吉兰柠檬酰胺经元素分析、1H-NMR、13C-NMR和MS表征。
元素分析
用Perkin-Elmer2400系列II分析仪对C,H和N进行分析。
表1雷沙吉兰柠檬酰胺的元素分析结果
Figure BDA0000489099310000172
元素分析结果与雷沙吉兰柠檬酰胺的分子式对应。
NMR图谱
雷沙吉兰柠檬酰胺的1H-NMR和13C-NMR图谱分别记录在Bruker Avance III700仪器上，分别在700和176MHz。该图谱是在室温（T=300K）下，在作为溶剂的D6-DMSO中，用TMS作为内标物（internal reference）进行的。化学位移归属用下面的结构所示的编号总结在表2中。该图谱与期望的结构一致。
具有编号的雷沙吉兰柠檬酰胺的结构用于13C和1H-NMR位移的分配
Figure BDA0000489099310000181
表2雷沙吉兰柠檬酰胺在D6-DMSO中的1H-NMR和13C-NMR化学位移
Figure BDA0000489099310000191
1brs=宽单峰；brm=宽多重峰
质谱(MS)
雷沙吉兰柠檬酰胺的质谱在TOF-MS-ES仪器上进行。该图谱显示出在m/z346[M+H+]的准分子离子峰，其与雷沙吉兰柠檬酰胺的分子式一致。
实验2-雷沙吉兰碱缓释片剂的稳定性研究
在不同的储存条件下对雷沙吉兰碱缓释片剂进行了稳定性测试。该片剂是根据美国专利申请公开号2010/0189787的实验3b和3d描述的过程制备的。
在不同的条件储存后对该片剂中存在的雷沙吉兰柠檬酰胺进行了分析，总结如下。
表4在40±2℃/75±5%RH条件下，1mg雷沙吉兰碱EC片剂中存在的雷沙吉兰柠檬酰胺的百分比
Figure BDA0000489099310000201
表5在25±2℃/60±5%RH条件下1mg雷沙吉兰碱EC片剂中存在的雷沙吉兰柠檬酰胺的百分比
Figure BDA0000489099310000202
Figure BDA0000489099310000211
表6在40±2℃/75±5%RH条件下，1mg雷沙吉兰碱EC片剂中存在的雷沙吉兰柠檬酰胺的百分比
Figure BDA0000489099310000212
Figure BDA0000489099310000221
表7在25±2℃/60±5%RH条件下，1mg雷沙吉兰碱EC片剂中存在的雷沙吉兰柠檬酰胺的百分比
Figure BDA0000489099310000222
结果与讨论：
测试结果说明了在标准的制造条件下制备的雷沙吉兰药物产品显示出不能检测水平的雷沙吉兰柠檬酰胺。
测试结果还说明了雷沙吉兰柠檬酰胺杂质可在在加速条件下储存雷沙吉兰药物产品期间形成，例如在60±5%和75±5%RH,和25±2℃和40±2℃条件下,如表4-7所示。

Claims (38)

1.分离的化合物，其具有结构：
Figure FDA0000489099300000011
或其盐。
2.组合物，其包括具有结构：
Figure FDA0000489099300000012
的化合物或其盐，其中所述组合物不含雷沙吉兰或其盐。
3.一种制备雷沙吉兰柠檬酰胺的方法，其包括步骤：
a）在第一溶剂中，在惰性气氛中，在低于30℃的温度下，混合柠檬酸和亚硫酰氯以得到柠檬酸三甲酯；
b）在第二溶剂中，在低于30℃的温度下，混合从步骤a）得到的柠檬酸三甲酯和NaOH溶液以得到1,2-二甲基柠檬酸酯；
c）在第三溶剂中，在低于30℃的温度下，混合从步骤b）得到的1，2-二甲基柠檬酸酯和亚硫酰氯以得到残留油状物；
d）在第三溶剂中，在低于30℃的温度下，混合来自步骤c）的残留油状物和雷沙吉兰和三乙胺的混合物以得到1-雷沙吉兰-2,3-二甲基柠檬酰胺；和
e）在溶剂组合中，在低于30℃的温度下，混合LiOH水溶液和从步骤d）得到的1-雷沙吉兰-2,3-二甲基柠檬酰胺；和
f）用酸调节步骤e）的反应混合物的pH以得到1-雷沙吉兰柠檬酰胺。
4.根据权利要求3所述的方法，其中步骤a）中，所述第一溶剂是无水甲醇，所述惰性气氛是氮气氛。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中步骤b）中，所述第二溶剂是含水甲醇。
6.根据权利要求3-5任一项所述的方法，其中步骤c）和d）中，所述第三溶剂是二氯甲烷。
7.根据权利要求3-6任一项所述的方法，其中步骤e）中，所述溶剂组合是二氧六环和水。
8.根据权利要求3-7任一项所述的方法，其中步骤f）中，所述酸是HCl。
9.药物组合物，其包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐、柠檬酸、雷沙吉兰柠檬酰胺或
其盐和至少一种药学上可接受的载体，
其中，根据HPLC方法测定，按重量计，相对于雷沙吉兰的量，出现在所述药物组合物中的雷沙吉兰柠檬酰胺的量大于约0.03%，和
其中，如果所述药物组合物储存至少有六个月时间，那么在此期间，所述药物组合物的温度不超过环境温度达四个月的总时间或更多。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中根据HPLC方法测定，按重量计，相对于雷沙吉兰的量，所述雷沙吉兰柠檬酰胺的量大于约0.1%。
11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中根据按重量计，相对于雷沙吉兰的量，出现在所述药物组合物中的雷沙吉兰柠檬酰胺的量不大于约0.1%。
12.根据权利要求9-11任一项所述的药物组合物，所述药物组合物储存少于一周的时间，在该少于一周期时间期间，所述温度不超过环境温度。
13.根据权利要求9-12任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包括雷沙吉兰作为游离碱。
14.根据权利要求9-12任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包括雷沙吉兰药学上可接受的盐，所述盐是雷沙吉兰柠檬酸盐。
15.根据权利要求9-14任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是固体药物组合物。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，所述药物组合物是片剂形式。
17.呈片剂形式的药物组合物，其包括芯和包衣，其中所述片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐、柠檬酸和甘露醇，其中甘露醇比柠檬酸的重量比在45:1和10:1之间，并进一步包括雷沙吉兰柠檬酰胺或其盐，以致根据HPLC方法测定，按重量计，相对于雷沙吉兰的量，出现在所述药物组合物中的雷沙吉兰柠檬酰胺的量大于约0.03%。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中在所述片剂的芯中，甘露醇比柠檬酸的重量比在30:1和25:1之间。
19.根据权利要求17或18所述的药物组合物，其中所述药物组合物储存少于一周时间，在该少于一周时间期间，所述温度不超过环境温度。
20.根据权利要求17-19任一项所述的药物组合物，其中所述片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰和柠檬酸，按重量计，相对于所述片剂的芯的重量，约59.9%甘露醇、约0.53%硅胶、约6.6%淀粉NF、约26.3%预胶凝淀粉、约2.0%硬脂酸和约2.0%滑石。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰和柠檬酸，45.5mg甘露醇、0.4mg硅胶、5.0mg淀粉NF、20.0mg预胶凝淀粉、1.5mg硬脂酸、1.5mg滑石，所述片剂的包衣包括两个包衣层，其中所述两个包衣层的内部包括3.5mg羟丙甲纤维素，所述两个包衣层的外表包括4.0mg甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物、0.8mg柠檬酸三乙酯和1.9mg滑石超细粉。
22.根据权利要求17-21任一项所述的药物组合物，其中所述芯中的雷沙吉兰的量是0.5mg。
23.根据权利要求17-19任一项所述的药物组合物，其中所述片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰和柠檬酸，按重量计，相对于所述片剂的芯的重量，约59.2%甘露醇、约0.53%硅胶、约6.6%淀粉NF、约26.3%预胶凝淀粉、约2.0%硬脂酸和2.0%滑石。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述片剂的芯包括一定量的雷沙吉兰和柠檬酸，45.0mg甘露醇、0.4mg硅胶、5.0mg淀粉NF、20.0mg预胶凝淀粉、1.5mg硬脂酸、1.5mg滑石，所述片剂的包衣包括两个包衣层，其中所述两个包衣层的内部包括3.5mg羟丙甲纤维素，所述两个包衣层的外表包括4.0mg甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物、0.8mg柠檬酸三乙酯和1.9mg滑石超细粉。
25.根据权利要求17-19，23或24任一项所述的药物组合物，其中所述芯中的雷沙吉兰的量是1.0mg。
26.根据权利要求17-25任一项所述的药物组合物，所述药物组合物储存少于一周的时间，在该少于一周期时间期间，所述温度不超过环境温度。
27.根据权利要求9-26任一项所述的药物组合物，其中按重量计，相对于雷沙吉兰的量，所述药物组合物中不大于约1.0%的R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满或其盐。
28.根据权利要求9-27任一项所述的药物组合物，其中按重量计，相对于雷沙吉兰的量，所述药物组合物中大于约1.0%的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满或其盐。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中按重量计，相对于雷沙吉兰的量，所述药物组合物中大于约0.5%的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚满或其盐。
30.根据权利要求9-29任一项所述的药物组合物，其中所述片剂进一步用耐光的包衣包上。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述耐光的包衣是包括二氧化钛的包衣。
32.一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，该方法包括：
a）获得一批次雷沙吉兰或其药学上可接受的盐；
b）使用合适的设备测定该批次中雷沙吉兰柠檬酰胺的量；和
c）只有当测定该批次按重量计，相对于雷沙吉兰的量，具有小于约1.0%的雷沙吉兰柠檬酰胺时，制备该批次的药物组合物。
33.一种制备包装的药物组合物的方法，所述包装的药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，该方法包括：
a）获得雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的药物组合物；
b）使用合适的设备分析该药物组合物中存在的雷沙吉兰柠檬酰胺；和
c）只有当按重量计，相对于雷沙吉兰的量，雷沙吉兰柠檬酰胺的量不大于约1.0%时，包装该药物组合物。
34.一种分发经过验证批次的药物组合物的方法，所述药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，该方法包括：
a）获得一批次所述药物组合物；
b）用该批次的样品进行稳定性测试；
c）在稳定性测试之后，用合适的设备测定该批次的样品中雷沙吉兰柠檬酰胺的总量；
d）只有当该批次的该样品在稳定性测试之后被测定按重量计，相对于雷沙吉兰的量，具有不大于约1.0%的雷沙吉兰柠檬酰胺时，验证该批次用于分发；和
e）分发该经过验证的批次。
35.根据权利要求32-34任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括雷沙吉兰游离碱。
36.根据权利要求32-34任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括雷沙吉兰柠檬酸盐。
37.雷沙吉兰柠檬酰胺或其盐作为参考标准，用以检测包括雷沙吉兰或雷沙吉兰药学上可接受的盐的药物组合物中微量的雷沙吉兰柠檬酰胺。
38.一种治疗患者的帕金森氏病的方法，该方法包括给予所述患者一定量的有效治疗所述患者的帕金森氏病的权利要求9-31任一项所述的药物组合物。
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