JP2014534195A - ラサギリンシトルアミド - Google Patents
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- PARCCAMZAUQWFW-UHFFFAOYSA-N COC(CC(CC(N(CC#C)C1c2ccccc2CC1)=O)(C(OC)=O)O)=O Chemical compound COC(CC(CC(N(CC#C)C1c2ccccc2CC1)=O)(C(OC)=O)O)=O PARCCAMZAUQWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
本発明は、ラサギリンシトルアミド、およびラサギリンシトルアミドをラサギリンから製造する方法を提供する。さらに提供されるのは、−プロパルギル−1(R)−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する組成物、およびラサギリンシトルアミドの化合物またはその塩、およびラサギリンに対するラサギリンシトルアミドの量のパーセンテージに基づいて前記医薬組成物を検証する方法である。
Description
本出願は、2011年10月10日に出願された米国特許仮出願第61/545,414号の優先権を主張し、その全内容はここで参照により本明細書に組み込まれる。
本出願全体にわたって、様々な刊行物、公開された特許出願、および特許が参照される。これらの文献の開示は、その全体が、本発明が属する技術分野の現状をより完全に記載するために、ここで参照により本出願に組み込まれる。
米国特許第5,532,415号、第5,387,612号、第5,453,446号、第5,457,133号、第5,599,991号、第5,744,500号、第5,891,923号、第5,668,181号、第5,576,353号、第5,519,061号、第5,786,390号、第6,316,504号、第6,630,514号、第7,750,051号、および第7,855,233号は、ラサギリンとしても知られているR(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダン(「R−PAI」)、および薬学的に許容されるその塩を開示している。これらの米国特許は、ラサギリンが酵素モノアミンオキシダーゼのB型(「MAO−B」)の選択的阻害剤であり、パーキンソン病および様々な他の状態の、脳におけるMAO−Bの阻害による治療において有用であることも開示している。
ここで参照により組み込まれる、米国特許第6,126,968号、第7,572,834号、および第7,598,420号、米国特許出願第12/283,022号および第12/283,107号、ならびにPCT公開WO95/11016およびWO2006/014973は、ラサギリンを含む医薬組成物およびそれらの調製方法を開示している。
AZILECT(登録商標)は、初期の単剤療法として、およびレボドパの補助療法として、特発性パーキンソン病の、徴候および症状の治療に適応される市販のラサギリンメシレート即放性製剤である。現在市販されているラサギリン製剤(Azilect(登録商標))は、急速に吸収され、ピーク血漿濃度に達する時間(tmax)がほぼ1時間である。ラサギリンの絶対的バイオアベイラビリティは、約36%である(AZILECT(登録商標)製品ラベル、2006年5月)。
を有する単離された化合物またはその塩を提供する。
を有する化合物またはその塩を含む組成物であって、
ラサギリンまたはその塩を含まない、組成物も提供する。
ラサギリンまたはその塩を含まない、組成物も提供する。
本発明は、ラサギリンシトルアミドを製造する方法であって、
a)第1の溶媒中で、不活性雰囲気下、30℃未満の温度にて、クエン酸を塩化チオニルと混合して、クエン酸トリメチルを得るステップと、
b)第2の溶媒中で、30℃未満の温度にて、ステップa)から得られたクエン酸トリメチルとNaOH溶液とを混合して、1,2−ジメチルシトレートを得るステップと、
c)第3の溶媒中で、30℃未満の温度にて、ステップb)から得られた1,2−ジメチルシトレートと塩化チオニルとを混合して、残留油状物を得るステップと、
d)第3の溶媒中で、30℃未満の温度にて、ステップc)からの残留油状物とラサギリンおよびトリエチルアミンの混合物とを混合して、1−ラサギリン−2,3−ジメチルシトルアミドを得るステップと、
e)溶媒の組合せ中で、30℃未満の温度にて、LiOH水溶液とステップd)から得られた1−ラサギリン−2,3−ジメチルシトルアミドとを混合するステップと、
f)ステップe)の反応混合物のpHを酸で調整して、1−ラサギリンシトルアミドを得るステップと
を含む、方法をさらに提供する。
a)第1の溶媒中で、不活性雰囲気下、30℃未満の温度にて、クエン酸を塩化チオニルと混合して、クエン酸トリメチルを得るステップと、
b)第2の溶媒中で、30℃未満の温度にて、ステップa)から得られたクエン酸トリメチルとNaOH溶液とを混合して、1,2−ジメチルシトレートを得るステップと、
c)第3の溶媒中で、30℃未満の温度にて、ステップb)から得られた1,2−ジメチルシトレートと塩化チオニルとを混合して、残留油状物を得るステップと、
d)第3の溶媒中で、30℃未満の温度にて、ステップc)からの残留油状物とラサギリンおよびトリエチルアミンの混合物とを混合して、1−ラサギリン−2,3−ジメチルシトルアミドを得るステップと、
e)溶媒の組合せ中で、30℃未満の温度にて、LiOH水溶液とステップd)から得られた1−ラサギリン−2,3−ジメチルシトルアミドとを混合するステップと、
f)ステップe)の反応混合物のpHを酸で調整して、1−ラサギリンシトルアミドを得るステップと
を含む、方法をさらに提供する。
本出願は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、クエン酸、ラサギリンシトルアミドまたはその塩、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、ラサギリンシトルアミドが、HPLC法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約0.03重量%より多い量で医薬組成物中に存在し、医薬組成物が製造後少なくとも6か月である場合、当該期間中の医薬組成物の温度が、合計期間で4か月以上の間周囲温度を超えなかった、医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、錠剤形態のここで開示される医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、コアとコーティングとを含む錠剤形態の医薬組成物であって、錠剤のコアが、ある量のラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、クエン酸、およびマンニトールを含み、マンニトール対クエン酸の重量比が、45対1〜10対1であり、ラサギリンシトルアミドまたはその塩をさらに含み、ラサギリンシトルアミドが、HPLC法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約0.03重量%より多い量で医薬組成物中に存在する、医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を製造する方法であって、
a)ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩のバッチを得ることと、
b)バッチ中のラサギリンシトルアミドの量を、適切な装置を用いて測定することと、
c)バッチが、ラサギリンの量に対して約1.0重量%未満のラサギリンシトルアミドを有すると測定された場合のみ、医薬組成物をバッチから調製することと
を含む、方法をさらに提供する。
a)ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩のバッチを得ることと、
b)バッチ中のラサギリンシトルアミドの量を、適切な装置を用いて測定することと、
c)バッチが、ラサギリンの量に対して約1.0重量%未満のラサギリンシトルアミドを有すると測定された場合のみ、医薬組成物をバッチから調製することと
を含む、方法をさらに提供する。
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩を含む包装された医薬組成物を製造する方法であって、
a)ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を得ることと、
b)医薬組成物を、ラサギリンシトルアミドの存在について、適切な装置により分析することと、
c)ラサギリンシトルアミドの量が、ラサギリンの量に対して約1.0重量%以下である場合のみ、医薬組成物を包装することと
を含む、方法をさらに提供する。
a)ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を得ることと、
b)医薬組成物を、ラサギリンシトルアミドの存在について、適切な装置により分析することと、
c)ラサギリンシトルアミドの量が、ラサギリンの量に対して約1.0重量%以下である場合のみ、医薬組成物を包装することと
を含む、方法をさらに提供する。
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の検証(validate)済みバッチを配送する(distribute)方法であって、
a)医薬組成物のバッチを得ることと、
b)バッチのサンプルを用いて安定性試験を実施することと、
c)安定性試験の後、バッチのサンプル中のラサギリンシトルアミドの総量を、適切な装置により測定することと、
d)安定性試験後のバッチのサンプルが、ラサギリンの量に対して約1.0重量%以下のラサギリンシトルアミドを有すると測定された場合のみ、配送のためにバッチを検証することと、
e)検証済みバッチを配送することと
を含む、方法をさらに提供する。
a)医薬組成物のバッチを得ることと、
b)バッチのサンプルを用いて安定性試験を実施することと、
c)安定性試験の後、バッチのサンプル中のラサギリンシトルアミドの総量を、適切な装置により測定することと、
d)安定性試験後のバッチのサンプルが、ラサギリンの量に対して約1.0重量%以下のラサギリンシトルアミドを有すると測定された場合のみ、配送のためにバッチを検証することと、
e)検証済みバッチを配送することと
を含む、方法をさらに提供する。
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物中の痕跡量のラサギリンシトルアミドを検出するための参照標準として使用するための、ラサギリンシトルアミドまたはその塩をさらに提供する。
本発明は、患者においてパーキンソン病を治療するための方法であって、患者においてパーキンソン病を治療するのに有効な量のここで開示される医薬組成物を患者に投与することを含む、方法をさらに提供する。
ラサギリンは、酵素モノアミンオキシダーゼのB型(「MAO−B」)の選択的阻害剤であると報告されており、パーキンソン病および様々な他の状態の、脳におけるMAO−Bの阻害による治療において有用である。
薬学的に許容されるラサギリンの塩であるラサギリンシトレートおよびそれを調製する方法は、米国特許第7,855,233号に記載されており、その全内容はここで参照により組み込まれる。
結晶性ラサギリンおよびそれを調製する方法は、米国特許第7,750,051号および第7,968,749号に記載されており、その全内容はここで参照により組み込まれる。
遅延放出ラサギリン製剤は、米国特許出願公開第2009/0181086号、第2010/0189790号、第2010/0189788号、第2010/0189787号、および第2010/0189791号に記載されており、そのそれぞれの全内容はここで参照により組み込まれる。
何れかの特定の理論に拘泥するものではないが、この不純物は、高温におけるラサギリン塩基とクエン酸との反応によって、ラサギリン組成物の調製中にまたはラサギリン製剤品を加速貯蔵条件にて長期貯蔵した後に形成され得る。
ラサギリン製剤中の他の不純物、たとえば、R(+)−N−メチル−プロパルギル−アミノインダンおよびR(+)−N−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンは避けられるべきである。
を有する単離された化合物またはその塩を提供する。
を有する化合物またはその塩を含む組成物であって、
ラサギリンまたはその塩を含まない、組成物も提供する。
ラサギリンまたはその塩を含まない、組成物も提供する。
本発明は、ラサギリンシトルアミドを製造する方法であって、
a)第1の溶媒中で、不活性雰囲気下、30℃未満の温度にて、クエン酸を塩化チオニルと混合して、クエン酸トリメチルを得るステップと、
b)第2の溶媒中で、30℃未満の温度にて、ステップa)から得られたクエン酸トリメチルとNaOH溶液とを混合して、1,2−ジメチルシトレートを得るステップと、
c)第3の溶媒中で、30℃未満の温度にて、ステップb)から得られた1,2−ジメチルシトレートと塩化チオニルとを混合して、残留油状物を得るステップと、
d)第3の溶媒中で、30℃未満の温度にて、ステップc)からの残留油状物とラサギリンおよびトリエチルアミンの混合物とを混合して、1−ラサギリン−2,3−ジメチルシトルアミドを得るステップと、
e)溶媒の組合せ中で、30℃未満の温度にて、LiOH水溶液とステップd)から得られた1−ラサギリン−2,3−ジメチルシトルアミドとを混合するステップと、
f)ステップe)の反応混合物のpHを酸で調整して、1−ラサギリンシトルアミドを得るステップと
を含む、方法をさらに提供する。
a)第1の溶媒中で、不活性雰囲気下、30℃未満の温度にて、クエン酸を塩化チオニルと混合して、クエン酸トリメチルを得るステップと、
b)第2の溶媒中で、30℃未満の温度にて、ステップa)から得られたクエン酸トリメチルとNaOH溶液とを混合して、1,2−ジメチルシトレートを得るステップと、
c)第3の溶媒中で、30℃未満の温度にて、ステップb)から得られた1,2−ジメチルシトレートと塩化チオニルとを混合して、残留油状物を得るステップと、
d)第3の溶媒中で、30℃未満の温度にて、ステップc)からの残留油状物とラサギリンおよびトリエチルアミンの混合物とを混合して、1−ラサギリン−2,3−ジメチルシトルアミドを得るステップと、
e)溶媒の組合せ中で、30℃未満の温度にて、LiOH水溶液とステップd)から得られた1−ラサギリン−2,3−ジメチルシトルアミドとを混合するステップと、
f)ステップe)の反応混合物のpHを酸で調整して、1−ラサギリンシトルアミドを得るステップと
を含む、方法をさらに提供する。
本方法の一態様では、ステップa)において、第1の溶媒は、無水メタノールであり、不活性雰囲気は、窒素雰囲気である。
本方法の別の態様では、ステップb)において、第2の溶媒は、含水メタノールである。
本方法のさらに別の態様では、ステップc)およびd)において、第3の溶媒は、塩化メチレンである。
本方法のさらに別の態様では、ステップe)において、溶媒の組合せは、ジオキサンおよび水である。
本方法のさらに別の態様では、ステップf)において、酸は、HClである。
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、クエン酸、ラサギリンシトルアミドまたはその塩、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、ラサギリンシトルアミドが、HPLC法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約0.03重量%より多い量で医薬組成物中に存在し、医薬組成物が製造後少なくとも6か月である場合、当該期間中の医薬組成物の温度が、合計期間で4か月以上の間周囲温度を超えなかった、医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、クエン酸、ラサギリンシトルアミドまたはその塩、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、ラサギリンシトルアミドが、HPLC法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約0.03重量%より多い量で医薬組成物中に存在し、医薬組成物が製造後少なくとも4か月である場合、当該期間中の医薬組成物の温度が、合計期間で4か月以上の間周囲温度を超えなかった、医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、クエン酸、ラサギリンシトルアミドまたはその塩、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、ラサギリンシトルアミドが、HPLC法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約0.03重量%より多い量で医薬組成物中に存在し、医薬組成物が製造後少なくとも6か月である場合、当該期間中の医薬組成物の温度が、合計期間で6か月以上の間周囲温度を超えなかった、医薬組成物をさらに提供する。
医薬組成物の一態様では、ラサギリンシトルアミドの量は、HPLC法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約0.1重量%より多い。
医薬組成物の別の態様では、ラサギリンシトルアミドは、ラサギリンの量に対して1.0重量%以下の量で医薬組成物中に存在する。
医薬組成物のさらに別の態様では、医薬組成物は、製造後1週間未満であり、その1週間未満の間の温度は、周囲温度を超えなかった。
医薬組成物のさらに別の態様では、医薬組成物は、遊離塩基としてのラサギリンを含む。
医薬組成物のさらに別の態様では、医薬組成物は、薬学的に許容されるラサギリンの塩を含み、その塩は、ラサギリンシトレートである。
医薬組成物のさらに別の態様では、医薬組成物は、固形医薬組成物である。
医薬組成物のさらに別の態様では、医薬組成物は、錠剤形態である。
本発明は、コアとコーティングとを含む錠剤形態の医薬組成物であって、錠剤のコアが、ある量のラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、クエン酸、およびマンニトールを含み、マンニトール対クエン酸の重量比が、45対1〜10対1であり、ラサギリンシトルアミドまたはその塩をさらに含み、ラサギリンシトルアミドが、HPLC法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約0.03重量%より多い量で医薬組成物中に存在する、医薬組成物をさらに提供する。
錠剤形態の医薬組成物の一態様では、錠剤のコアにおいて、マンニトール対クエン酸の重量比は、30対1〜25対1である。
錠剤形態の医薬組成物の別の態様では、錠剤は、製造後1週間未満であり、その1週間未満の間の温度は、周囲温度を超えなかった。
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、錠剤のコアは、ある量のラサギリンおよびクエン酸、錠剤のコアの重量に対して、約59.9重量%のマンニトール、約0.53重量%のアエロジル、約6.6重量%のデンプンNF、約26.3重量%のα化デンプン、約2.0重量%のステアリン酸、ならびに約2.0重量%のタルクを含む。
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、錠剤のコアは、ある量のラサギリンおよびクエン酸、45.5mgのマンニトール、0.4mgのアエロジル、5.0mgのデンプンNF、20.0mgのα化デンプン、1.5mgのステアリン酸、1.5mgのタルクを含み、錠剤のコーティングは、2つのコーティング層を含み、そのうち、2つのコーティング層の内層は、3.5mgのヒプロメロースを含み、2つのコーティング層の外層は、4.0mgのメタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、0.8mgのクエン酸トリエチル、および1.9mgの超微細タルクを含む。
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、コア中のラサギリンの量は、0.5mgである。
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、錠剤のコアは、ある量のラサギリンおよびクエン酸、錠剤のコアの重量に対して、約59.2重量%のマンニトール、約0.53重量%のアエロジル、約6.6重量%のデンプンNF、約26.3重量%のα化デンプン、約2.0重量%のステアリン酸、ならびに約2.0重量%のタルクを含む。
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、錠剤のコアは、ある量のラサギリンおよびクエン酸、45.0mgのマンニトール、0.4mgのアエロジル、5.0mgのデンプンNF、20.0mgのα化デンプン、1.5mgのステアリン酸、1.5mgのタルクを含み、錠剤のコーティングは、2つのコーティング層を含み、そのうち、2つのコーティング層の内層は、3.5mgのヒプロメロースを含み、2つのコーティング層の外層は、4.0mgのメタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、0.8mgのクエン酸トリエチル、および1.9mgの超微細タルクを含む。
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、コア中のラサギリンの量は、1.0mgである。
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、ラサギリンの量に対して約1.0重量%以下のR(+)−N−メチル−プロパルギル−アミノインダンまたはその塩が、医薬組成物中に存在する。
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、ラサギリンの量に対して約1.0重量%以下のR(+)−N−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンまたはその塩が、医薬組成物中に存在する。
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、ラサギリンの量に対して約0.50重量%以下のR(+)−N−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンまたはその塩が、医薬組成物中に存在する。
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、錠剤は、遮光コーティングによりさらにコーティングされている。
錠剤形態の医薬組成物のさらに別の態様では、遮光コーティングは、二酸化チタンを含むコーティングである。
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を製造する方法であって、
a)ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩のバッチを得ることと、
b)バッチ中のラサギリンシトルアミドの量を、適切な装置を用いて測定することと、
c)バッチが、ラサギリンの量に対して約1.0重量%未満のラサギリンシトルアミドを有すると測定された場合のみ、医薬組成物をバッチから調製することと
を含む、方法をさらに提供する。
a)ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩のバッチを得ることと、
b)バッチ中のラサギリンシトルアミドの量を、適切な装置を用いて測定することと、
c)バッチが、ラサギリンの量に対して約1.0重量%未満のラサギリンシトルアミドを有すると測定された場合のみ、医薬組成物をバッチから調製することと
を含む、方法をさらに提供する。
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩を含む包装された医薬組成物を製造する方法であって、
a)ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を得ることと、
b)医薬組成物を、ラサギリンシトルアミドの存在について、適切な装置により分析することと、
c)ラサギリンシトルアミドの量が、ラサギリンの量に対して約1.0重量%以下である場合のみ、医薬組成物を包装することと
を含む、方法をさらに提供する。
a)ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を得ることと、
b)医薬組成物を、ラサギリンシトルアミドの存在について、適切な装置により分析することと、
c)ラサギリンシトルアミドの量が、ラサギリンの量に対して約1.0重量%以下である場合のみ、医薬組成物を包装することと
を含む、方法をさらに提供する。
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の検証済みバッチを配送する方法であって、
a)医薬組成物のバッチを得ることと、
b)バッチのサンプルを用いて安定性試験を実施することと、
c)安定性試験の後、バッチのサンプル中のラサギリンシトルアミドの総量を、適切な装置により測定することと、
d)安定性試験後のバッチのサンプルが、ラサギリンの量に対して約1.0重量%以下のラサギリンシトルアミドを有すると測定された場合のみ、配送のためにバッチを検証することと、
e)検証済みバッチを配送することと
を含む、方法をさらに提供する。
a)医薬組成物のバッチを得ることと、
b)バッチのサンプルを用いて安定性試験を実施することと、
c)安定性試験の後、バッチのサンプル中のラサギリンシトルアミドの総量を、適切な装置により測定することと、
d)安定性試験後のバッチのサンプルが、ラサギリンの量に対して約1.0重量%以下のラサギリンシトルアミドを有すると測定された場合のみ、配送のためにバッチを検証することと、
e)検証済みバッチを配送することと
を含む、方法をさらに提供する。
ここで開示される方法の一態様では、医薬組成物は、ラサギリン遊離塩基を含む。
ここで開示される方法の別の態様では、医薬組成物は、ラサギリンシトレートを含む。
本発明は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物中の痕跡量のラサギリンシトルアミドを検出するための参照標準として使用するための、ラサギリンシトルアミドまたはその塩をさらに提供する。
本発明は、患者においてパーキンソン病を治療するための方法であって、患者においてパーキンソン病を治療するのに有効な量のここで開示される医薬組成物を患者に投与することを含む、方法をさらに提供する。
ここで開示されるあらゆる態様は、別段の指定がない限り、本発明のあらゆる他の態様と組み合わせることができる。
ここで開示される範囲は何れも、その範囲内のすべての、100分の1、10分の1、および整数の単位量が、本発明の一部として具体的に開示されることを意味する。したがって、たとえば、0.01mg〜50mgとは、0.02、0.03...0.09、0.1、0.2...0.9、および1、2...49mgの単位量が、本発明の態様として包含されることを意味する。
なお、本発明の化合物の構造は、不斉炭素原子を包含し、したがって、化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、および単離された単一のエナンチオマーとして存在する。これらの化合物のすべてのそのような異性体形態は、本発明に明確に包含される。各ステレオジェン炭素は、RまたはS立体配置であってよい。したがって、そのような不斉から生じる異性体(たとえば、すべてのエナンチオマーおよびジアステレオマー)は、別段の指示がない限り、本発明の範囲内に包含されることが理解されよう。そのような異性体は、実質的に純粋な形態で、古典的な分離技法により、また立体化学的に制御された合成、たとえば、「Enantiomers,Racemates and Resolutions」J.Jacques、A.ColletおよびS.Wilen著、出版John Wiley&Sons、NY、1981に記載されているものにより得ることができる。たとえば、分割は、キラルカラムでの分取クロマトグラフィーにより行ってもよい。
本発明はまた、ここで開示される化合物に存在する原子のすべての同位体を包含することも意図される。同位体は、原子番号が同じであるが、質量数が異なる原子を包含する。一般的な例として、また限定するものではないが、水素の同位体としては、トリチウムおよびジュウテリウムが挙げられる。炭素の同位体としては、C−13およびC−14が挙げられる。
なお、本出願全体にわたる構造における炭素の表記は何れも、さらなる表記なしで使用される場合、炭素のすべての同位体、たとえば、12C、13C、または14Cを表すことが意図される。さらに、13Cまたは14Cを含有する化合物は何れも、ここで開示される化合物の何れかの構造を具体的に有していてもよい。
なおまた、本出願全体にわたる構造における水素の表記は何れも、さらなる表記なしで使用される場合、水素のすべての同位体、たとえば、1H、2H、または3Hを表すことが意図される。さらに、2Hまたは3Hを含有する化合物は何れも、ここで開示される化合物の何れかの構造を具体的に有していてもよい。
同位体標識された化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技法により、またはここで開示される例に記載されているものに類似方法により、適当な同位体標識された試薬を、用いられている標識されていない試薬の代わりに使用して調製することができる。
化合物の特性とは、化合物が示すあらゆる性質、たとえば、1H核磁気分光法、質量分析、赤外、紫外または蛍光分光光度法、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーにより測定した場合のピークまたは保持時間、元素分析、Ames試験、溶解性、安定性、および分析方法により測定され得る他のあらゆる性質を指す。化合物の特性がわかったら、その情報を用いて、たとえば、サンプル中の化合物の存在について、スクリーニングまたは試験することができる。
ここで使用される場合、ラサギリンの「薬学的に許容される塩」としては、クエン酸塩、タンニン酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、エシル酸塩(esylate)、p−トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩、および硫酸塩が挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩の調製のために、遊離塩基を、適切な溶媒の存在下で、従来の方法により、所望の酸と反応させることができる。
ラサギリンは、その遊離塩基形態で使用することもできる。ラサギリン遊離塩基の製造方法は、米国特許第7,750,051号および第7,968,749号に記載されており、その内容はここで参照により組み込まれる。
ここで使用される場合、「原薬」とは、製剤品中の活性成分であって、疾患の、診断、治癒、緩和、治療、もしくは予防において、薬理学的活性もしくは他の直接的効果を提供するもの、またはヒトもしくは動物の体の、構造もしくは何れかの機能に影響を及ぼすものを指す。
ここで使用される場合、「製剤品」とは、原薬および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含有する最終剤形を指す。
ここで使用される場合、「単離された」化合物とは、粗反応混合物から、積極的な単離行為の後に単離された化合物である。単離行為は、化合物を、粗反応混合物のその他の既知の構成成分から分離することを必ず伴うが、いくらかの不純物、未知の副生成物、および残留量の粗反応混合物のその他の既知の構成成分が残ることは容認される。精製は、積極的な単離行為の例である。
ここで使用される場合、化学的構成体を「含まない」組成物とは、組成物が、化学的構成体を組成物から分離することにより組成物を精製することを意図した積極的行為の後、仮に化学的構成体を含有するとしても、避けることができない量を含有することを意味する。ラサギリンまたはその塩を「含まない」組成物とは、存在するとすれば、ここで使用される場合、ラサギリンまたはその塩が、重量で、ラサギリンシトルアミドの量に対して少数の構成成分であることを意味する。
ここで使用される場合、「安定性試験」とは、特定の時間間隔および様々な環境条件(たとえば、温度および湿度)で、製剤品がその指定された保存寿命期間にわたって分解するかどうか、およびどの程度分解するかを確かめるために行われる試験を指す。試験の具体的な条件および時間は、製剤品がその保存寿命にわたって遭遇すると予想される条件を加速するようなものである。たとえば、最終医薬品のための安定性試験の詳細な要件は、21C.F.R §211.166に体系化され、その全内容はここで参照により組み込まれる。
ここで使用される場合、「製造後X週間」である医薬組成物とは、医薬組成物が作製されてからの期間、たとえば、1週間経過しているまたは4か月経過していることを指す。
ここで使用される場合、「周囲温度」とは、約20℃〜約30℃の温度を指す。
サンプル中の化合物の存在についての、スクリーニングまたは試験に用いられる分析方法の「検出限界」とは、その値未満で、サンプル中の化合物を、たとえばHPLC、MS、NMR、またはFT−IR法などの分析方法により検出することができない閾値である。
ここで使用される場合、測定可能な数値に関する「約」とは、測定に用いられる分析方法の標準誤差内の数値を意味する。
投薬単位は、単一の化合物またはその化合物の混合物を含んでもよい。投薬単位は、経口剤形、たとえば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、および顆粒剤用に調製することができる。
ここで使用される場合、「薬学的に許容される」担体または賦形剤とは、過度の有害な副作用(たとえば、毒性、刺激、およびアレルギー応答)を伴わず、妥当なベネフィット/リスク比と釣り合った、ヒトおよび/または動物での使用に適切なものである。
経口剤形を製剤化するのに使用してもよい、薬学的に許容される、担体および賦形剤の具体例は、たとえば、2000年10月3日に発行されたPeskinらの米国特許第6,126,968号に記載されている。本発明において有用な剤形を作製するための、技法および組成物は、以下の参考文献に記載されている:7 Modern Pharmaceutics、第9章および第10章(Banker&Rhodes編、1979);Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Liebermanら、1981);Ansel、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms、第2版(1976);Remington’s Pharmaceutical Sciences、第17版(Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985);Advances in Pharmaceutical Sciences(David Ganderton、Trevor Jones編、1992);Advances in Pharmaceutical Sciences、第7巻(David Ganderton、Trevor Jones、James McGinity編、1995);Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms(Drugs and the Pharmaceutical Sciences、シリーズ36(James McGinity編、1989);Pharmaceutical Particulate Carriers:Therapeutic Applications:Drugs and the Pharmaceutical Sciences、第61巻(Alain Rolland編、1993);Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences.Series in Pharmaceutical Technology;J.G.Hardy、S.S.Davis、Clive G.Wilson編);Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences、第40巻(Gilbert S.Banker、Christopher T.Rhodes編)。
錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動誘導剤(flow-inducing agent)、溶融剤、安定剤、可溶化剤、酸化防止剤、緩衝剤、キレート剤、フィラー、および可塑剤を含有していてもよい。たとえば、錠剤またはカプセル剤の単位剤形での経口投与のために、活性薬物構成成分を、経口用の非毒性の薬学的に許容される不活性担体、たとえば、ゼラチン、寒天、デンプン、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロースなどと組み合わせることができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、たとえばコーンスターチ、天然および合成ゴム、たとえばアカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。酸化防止剤としては、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、没食子酸、ならびにその塩およびエステル、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸が挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられ、適切な可塑剤としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
本発明は、以下の実験の詳細を参照することによってより良く理解されるが、当業者には、詳述される具体的な実験は、その後に続く特許請求の範囲においてより完全に記載される本発明の例示にすぎないことが容易に認識されよう。
実験の詳細:
例1
ラサギリンシトルアミドの調製
1.序論
ラサギリン塩基製剤品の安定性研究により、1か月という早期に検出され、その後ならびに40℃/75%RHで4および6か月貯蔵した後、定量可能であった新たな不純物が明らかにされる。この不純物は、製品に関連することが確認され、分析の、装置または方法による影響は受けない。不純物は、温度に依存すると推定され、ラサギリンとクエン酸の両方が製品中に示される場合にのみ形成される。MS分析からのデータは、クエン酸とラサギリン塩基の両方を含有する構造と合致した(M/Z=345)。
例1
ラサギリンシトルアミドの調製
1.序論
ラサギリン塩基製剤品の安定性研究により、1か月という早期に検出され、その後ならびに40℃/75%RHで4および6か月貯蔵した後、定量可能であった新たな不純物が明らかにされる。この不純物は、製品に関連することが確認され、分析の、装置または方法による影響は受けない。不純物は、温度に依存すると推定され、ラサギリンとクエン酸の両方が製品中に示される場合にのみ形成される。MS分析からのデータは、クエン酸とラサギリン塩基の両方を含有する構造と合致した(M/Z=345)。
2.ラサギリンシトルアミド不純物の単離
ラサギリンシトルアミドは、(それが最初に見出された)安定性研究におけるのと同様の条件を用いることにより、ただし、より大きなスケールで単離し、十分な物質が形成され、続いて特性決定のために単離されるようにした。
ラサギリンシトルアミドは、(それが最初に見出された)安定性研究におけるのと同様の条件を用いることにより、ただし、より大きなスケールで単離し、十分な物質が形成され、続いて特性決定のために単離されるようにした。
クエン酸(60.0g)、ラサギリン塩基(30.0g)、および水(10ml)を、アルゴン下80℃で24時間加熱した。得られる油状物を水(300ml)に溶解し、1N HCl(pH=1〜2)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(4×100ml)で抽出し、酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られる緑色油状残留物(1.0g)を、カラムクロマトグラフィー(DCM中2%メタノール)により精製して、0.22gの黄色固体を得た。
NMRスペクトルは、ジアステレオマー混合物のために複雑であり、下に示すように、アミド結合の周りに形成される2つの回転異性体のためにさらにより複雑である。
3.ラサギリンシトルアミドの合成
ラサギリンシトルアミドの合成は、下のスキームで説明される。第1のステップでは、クエン酸をエステル化して、クエン酸トリメチルとする。第2のステップでは、クエン酸トリメチルを、立体的に制御された選択的鹸化により変換して、1,2−ジメチルシトレートとする。第3のステップは、ラサギリンと1,2−ジメチルシトルアミドとのアミド化反応であり、まず遊離カルボキシル基を活性化して塩化アシル誘導体とし、その後ラサギリン塩基を加える。最後のステップでは、エステルを加水分解して、ラサギリンシトルアミドが得られる。全体の収率は3.5%である。
ラサギリンシトルアミドの合成は、下のスキームで説明される。第1のステップでは、クエン酸をエステル化して、クエン酸トリメチルとする。第2のステップでは、クエン酸トリメチルを、立体的に制御された選択的鹸化により変換して、1,2−ジメチルシトレートとする。第3のステップは、ラサギリンと1,2−ジメチルシトルアミドとのアミド化反応であり、まず遊離カルボキシル基を活性化して塩化アシル誘導体とし、その後ラサギリン塩基を加える。最後のステップでは、エステルを加水分解して、ラサギリンシトルアミドが得られる。全体の収率は3.5%である。
クエン酸(9.00g、46.8mmol)の無水メタノール中の撹拌溶液に、0℃で窒素雰囲気下、塩化チオニル(20.50mL、0.28mol、2当量)を慎重に加えた。反応混合物を0℃で1時間、次いで室温で終夜撹拌した。次いで、揮発物を真空中で除去した。残留固体をヘキサン/酢酸エチルから再結晶して、10.80g(98%)の表題化合物を白色結晶として得た。
NaOH(0.1N、215ml)を、クエン酸トリメチル(10g、42.7mmol)の50%含水MeOH(200ml)溶液に、2時間かけて激しく撹拌しながら室温で加えた。溶液を濃縮して約150mlとし、酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。水相を1N HCl(45ml)で酸性化し、酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、3.7g(39%)の生成物を無色油状物として得た。
1,2−ジメチルシトレート(5.4g、24.5mmol)をDCM(100ml)に溶解し、塩化チオニル(3.8g、32mmol)を室温で慎重に加えた。得られた透明溶液を2時間室温で撹拌し、蒸発乾固させた。無色残留物をDCM(50ml)に溶解し、次いで、PAI(8.4g、50mmol)とトリエチルアミン(3.7g、37mmol)とのDCM(100ml)中の混合物に15分間0〜5℃で加え、その後0.5時間0〜5℃で、および2時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を1N HClおよび水で洗浄し、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて2.9gの緑色固体を得、それをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%酢酸エチル)により精製した。1.8g(20%)の無色固体が得られた。
LiOH(2.3g、60mmol)の水(30ml)溶液を、1−ラサギリン−2,3−ジメチルシトルアミド(5.6g、15.0mmol)のジオキサン(100ml)および水(10ml)溶液に、0〜5℃で0.5時間、滴下して加えた。反応混合物をさらに0.5時間0〜5℃で、および1.5時間室温で撹拌し、蒸発させて体積を20〜30%まで減少させ、水(100ml)で希釈した。反応混合物をHCl(37%)により酸性化してpH1〜2とし、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて4.2gの無色油状物を得、それをカラムクロマトグラフィー(DCM中2%メタノール)により精製して、2.3g(45%)の白色固体を得た。
上記の実験から得た精製したラサギリンシトルアミドを、元素分析、1H−NMR、13C−NMR、およびMSにより特性測定した。
元素分析の結果は、ラサギリンシトルアミドの分子式に対応する。
NMR分光法
ラサギリンシトルアミドの、1H−NMRおよび13C−NMRスペクトルを、Bruker Avance III 700機器で、それぞれ700および176MHzにて記録した。スペクトルは、室温(T=300K)で、溶媒としてD6−DMSO中で、内部標準としてTMSを用いて実行した。シフト割当を、下の構造に示す記号(designation)とともに表2にまとめる。スペクトルは、予想された構造と一致する。
ラサギリンシトルアミドの、1H−NMRおよび13C−NMRスペクトルを、Bruker Avance III 700機器で、それぞれ700および176MHzにて記録した。スペクトルは、室温(T=300K)で、溶媒としてD6−DMSO中で、内部標準としてTMSを用いて実行した。シフト割当を、下の構造に示す記号(designation)とともに表2にまとめる。スペクトルは、予想された構造と一致する。
質量分析(MS)
ラサギリンシトルアミドの質量スペクトルを、TOF−MS−ES機器で実施した。スペクトルは、m/z346[M+H+]の擬分子イオンを示し、これは、ラサギリンシトルアミドの分子式と一致する。
ラサギリンシトルアミドの質量スペクトルを、TOF−MS−ES機器で実施した。スペクトルは、m/z346[M+H+]の擬分子イオンを示し、これは、ラサギリンシトルアミドの分子式と一致する。
例2
ラサギリン塩基遅延放出錠剤の安定性研究
ラサギリン塩基遅延放出錠剤を、様々な貯蔵条件下で安定性試験に供した。錠剤は、米国特許出願公開第2010/0189787号の、例3bおよび3dに記載されている手順に従い調製した。
ラサギリン塩基遅延放出錠剤の安定性研究
ラサギリン塩基遅延放出錠剤を、様々な貯蔵条件下で安定性試験に供した。錠剤は、米国特許出願公開第2010/0189787号の、例3bおよび3dに記載されている手順に従い調製した。
結果および考察:
試験結果により、標準的な製造条件下で調製されたラサギリン製剤品は、検出不能なレベルのラサギリンシトルアミドを示すことが実証される。
試験結果により、標準的な製造条件下で調製されたラサギリン製剤品は、検出不能なレベルのラサギリンシトルアミドを示すことが実証される。
また、試験結果により、ラサギリンシトルアミド不純物は、ラサギリン製剤品を加速条件下、たとえば、表4〜7に示すように、60±5%および75±5%RH、ならびに25±2℃および40±2℃で貯蔵する間に形成し得ることも実証される。
Claims (38)
- ラサギリンシトルアミドを製造する方法であって、
a)第1の溶媒中で、不活性雰囲気下、30℃未満の温度にて、クエン酸を塩化チオニルと混合して、クエン酸トリメチルを得るステップと、
b)第2の溶媒中で、30℃未満の温度にて、ステップa)から得られたクエン酸トリメチルとNaOH溶液とを混合して、1,2−ジメチルシトレートを得るステップと、
c)第3の溶媒中で、30℃未満の温度にて、ステップb)から得られた1,2−ジメチルシトレートと塩化チオニルとを混合して、残留油状物を得るステップと、
d)前記第3の溶媒中で、30℃未満の温度にて、ステップc)からの前記残留油状物とラサギリンおよびトリエチルアミンの混合物とを混合して、1−ラサギリン−2,3−ジメチルシトルアミドを得るステップと、
e)溶媒の組合せ中で、30℃未満の温度にて、LiOH水溶液とステップd)から得られた1−ラサギリン−2,3−ジメチルシトルアミドとを混合するステップと、
f)ステップe)の反応混合物のpHを酸で調整して、1−ラサギリンシトルアミドを得るステップと
を含む、方法。 - ステップa)において、前記第1の溶媒が、無水メタノールであり、前記不活性雰囲気が、窒素雰囲気である、請求項3に記載の方法。
- ステップb)において、前記第2の溶媒が、含水メタノールである、請求項3または4に記載の方法。
- ステップc)およびd)において、前記第3の溶媒が、塩化メチレンである、請求項3〜5の何れか1項に記載の方法。
- ステップe)において、前記溶媒の組合せが、ジオキサンおよび水である、請求項3〜6の何れか1項に記載の方法。
- ステップf)において、前記酸が、HClである、請求項3〜7の何れか1項に記載の方法。
- ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、クエン酸、ラサギリンシトルアミドまたはその塩、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、
ラサギリンシトルアミドが、HPLC法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約0.03重量%より多い量で医薬組成物中に存在し、
医薬組成物が製造後少なくとも6か月である場合、当該期間中の医薬組成物の温度が、合計期間で4か月以上の間周囲温度を超えなかった、医薬組成物。 - ラサギリンシトルアミドの前記量が、HPLC法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約0.1重量%より多い、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記ラサギリンシトルアミドが、ラサギリンの量に対して1.0重量%以下の量で医薬組成物中に存在する、請求項9に記載の医薬組成物。
- 製造後1週間未満であり、前記1週間未満の間の温度が、周囲温度を超えなかった、請求項9〜11の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 遊離塩基としてのラサギリンを含む、請求項9〜12の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容されるラサギリンの塩を含み、その塩が、ラサギリンシトレートである、請求項9〜12の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 固形医薬組成物である、請求項9〜14の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 錠剤形態である、請求項15に記載の医薬組成物。
- コアとコーティングとを含む錠剤形態の医薬組成物であって、前記錠剤のコアが、ある量のラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、クエン酸、およびマンニトールを含み、マンニトール対クエン酸の重量比が、45対1〜10対1であり、ラサギリンシトルアミドまたはその塩をさらに含み、前記ラサギリンシトルアミドが、HPLC法による測定に基づき、ラサギリンの量に対して約0.03重量%より多い量で医薬組成物中に存在する、医薬組成物。
- 前記錠剤のコアにおいて、マンニトール対クエン酸の重量比が、30対1〜25対1である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 製造後1週間未満であり、前記1週間未満の間の温度が、周囲温度を超えなかった、請求項17または18に記載の医薬組成物。
- 前記錠剤のコアが、ある量のラサギリンおよびクエン酸、前記錠剤のコアの重量に対して、約59.9重量%のマンニトール、約0.53重量%のアエロジル、約6.6重量%のデンプンNF、約26.3重量%のα化デンプン、約2.0重量%のステアリン酸、ならびに約2.0重量%のタルクを含む、請求項17〜19の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 前記錠剤のコアが、ある量のラサギリンおよびクエン酸、45.5mgのマンニトール、0.4mgのアエロジル、5.0mgのデンプンNF、20.0mgのα化デンプン、1.5mgのステアリン酸、1.5mgのタルクを含み、前記錠剤のコーティングが、2つのコーティング層を含み、そのうち、前記2つのコーティング層の内層が、3.5mgのヒプロメロースを含み、前記2つのコーティング層の外層が、4.0mgのメタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、0.8mgのクエン酸トリエチル、および1.9mgの超微細タルクを含む、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記コア中のラサギリンの量が、0.5mgである、請求項17〜21の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 前記錠剤のコアが、ある量のラサギリンおよびクエン酸、前記錠剤のコアの重量に対して、約59.2重量%のマンニトール、約0.53重量%のアエロジル、約6.6重量%のデンプンNF、約26.3重量%のα化デンプン、約2.0重量%のステアリン酸、ならびに約2.0重量%のタルクを含む、請求項17〜19の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 前記錠剤のコアが、ある量のラサギリンおよびクエン酸、45.0mgのマンニトール、0.4mgのアエロジル、5.0mgのデンプンNF、20.0mgのα化デンプン、1.5mgのステアリン酸、1.5mgのタルクを含み、前記錠剤のコーティングが、2つのコーティング層を含み、そのうち、前記2つのコーティング層の内層が、3.5mgのヒプロメロースを含み、前記2つのコーティング層の外層が、4.0mgのメタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、0.8mgのクエン酸トリエチル、および1.9mgの超微細タルクを含む、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記コア中のラサギリンの量が、1.0mgである、請求項17〜19、23または24の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 製造後1週間未満であり、前記1週間未満の間の温度が、周囲温度を超えなかった、請求項17〜25の何れか1項に記載の医薬組成物。
- ラサギリンの量に対して約1.0重量%以下のR(+)−N−メチル−プロパルギル−アミノインダンまたはその塩が、医薬組成物中に存在する、請求項9〜26の何れか1項に記載の医薬組成物。
- ラサギリンの量に対して約1.0重量%以下のR(+)−N−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンまたはその塩が、医薬組成物中に存在する、請求項9〜27の何れか1項に記載の医薬組成物。
- ラサギリンの量に対して約0.50重量%以下のR(+)−N−ホルミル−プロパルギル−アミノインダンまたはその塩が、医薬組成物中に存在する、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記錠剤が、遮光コーティングによりさらにコーティングされている、請求項9〜29の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 前記遮光コーティングが、二酸化チタンを含むコーティングである、請求項30に記載の医薬組成物。
- ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を製造する方法であって、
a)ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩のバッチを得ることと、
b)前記バッチ中のラサギリンシトルアミドの量を、適切な装置を用いて測定することと、
c)前記バッチが、ラサギリンの量に対して約1.0重量%未満のラサギリンシトルアミドを有すると測定された場合のみ、前記医薬組成物を前記バッチから調製することと
を含む、方法。 - ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩を含む包装された医薬組成物を製造する方法であって、
a)ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を得ることと、
b)前記医薬組成物を、ラサギリンシトルアミドの存在について、適切な装置により分析することと、
c)ラサギリンシトルアミドの量が、ラサギリンの量に対して約1.0重量%以下である場合のみ、前記医薬組成物を包装することと
を含む、方法。 - ラサギリンまたは薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の検証済みバッチを配送する方法であって、
a)前記医薬組成物のバッチを得ることと、
b)前記バッチのサンプルを用いて安定性試験を実施することと、
c)安定性試験の後、前記バッチの前記サンプル中のラサギリンシトルアミドの総量を、適切な装置により測定することと、
d)安定性試験後の前記バッチの前記サンプルが、ラサギリンの量に対して約1.0重量%以下のラサギリンシトルアミドを有すると測定された場合のみ、配送のために前記バッチを検証することと、
e)前記検証済みバッチを配送することと
を含む、方法。 - 前記医薬組成物が、ラサギリン遊離塩基を含む、請求項32〜34の何れか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、ラサギリンシトレートを含む、請求項32〜34の何れか1項に記載の方法。
- ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物中の痕跡量のラサギリンシトルアミドを検出するための参照標準として使用するための、ラサギリンシトルアミドまたはその塩。
- 患者においてパーキンソン病を治療するための方法であって、前記患者においてパーキンソン病を治療するのに有効な量の請求項9〜31の何れか1項に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
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