JP2024050724A - デューテトラベナジンの類似体、その調製及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている、2017年3月15日に出願された米国仮出願第62/471,484号の利益を主張する。
a)医薬組成物中に化合物1が、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して10面積%以下の量で存在する、又は
b)医薬組成物中に化合物2が、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して10面積%以下の量で存在する、
医薬組成物も提供する。
a)医薬組成物中に化合物1が、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して3面積%以下の量で存在する、又は
b)医薬組成物中に化合物2が、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して0.4面積%以下の量で存在する、
医薬組成物も提供する。
i)デューテトラベナジン原薬中に、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して化合物1が0.5面積%以下である、ある量の化合物1、又は
ii)デューテトラベナジン原薬中に、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して化合物2が0.15面積%以下である、ある量の化合物2
を含む、方法も提供する。
i)デューテトラベナジン製剤のバッチ中に、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して化合物1が3面積%以下である、ある量の化合物1、又は
ii)デューテトラベナジン製剤のバッチ中に、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して化合物2が0.4面積%以下である、ある量の化合物2
を含むデューテトラベナジン製剤のバッチを得る工程、並びに
商用販売及び/又はヒト投与のためのデューテトラベナジン製剤のバッチを調製する工程
を含む、方法も提供する。
a)デューテトラベナジン原薬が、
i)デューテトラベナジン原薬中に、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して化合物1が0.5面積%以下である、ある量の化合物1、又は
ii)デューテトラベナジン原薬中に、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して化合物2が0.15面積%以下である、ある量の化合物2
を含む、デューテトラベナジン製剤を得る工程、及び
b)デューテトラベナジン原薬を含むデューテトラベナジン製剤を流通させる工程
を含む、方法も提供する。
a)i)デューテトラベナジン製剤中に、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して化合物1が3面積%以下である、ある量の化合物1、又は
ii)デューテトラベナジン製剤中に、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して化合物2が0.4面積%以下である、ある量の化合物2、
を含むデューテトラベナジン製剤を得る工程、及び
b)デューテトラベナジン製剤を流通させる工程
を含む、方法も提供する。
a)試料溶液を医薬組成物から調製する工程、
b)アセトニトリルを含む希釈液を調製する工程、
c)デューテトラベナジンと希釈液とを含む標準溶液を調製する工程、
d)デューテトラベナジンと不純物とを含む分解能溶液を調製する工程、
e)770mgの酢酸アンモニウムを1000mLの水に溶解することによって緩衝液を調製する工程、
f)希釈液、分解能溶液、標準溶液、及び試料溶液をHPLCに注入する工程、
g)190~400nm(好ましくは220nm)の紫外線吸収を使用して、及び緩衝液と希釈液とを移動相として使用して、80%緩衝液/20%希釈液から開始して20分にわたって100%緩衝液まで増やすグラジエントプログラムでHPLCを実行する工程、
h)試料溶液のクロマトグラムにおいて、不純物の保持時間(RT)及びピーク面積を決定する工程、並びに
i)試料溶液のクロマトグラムにおいて、対応するピークに関して不純物の定量化を実施する工程
を含み、不純物が化合物1又は化合物2である、方法も提供する。
a)試料溶液を医薬組成物から調製する工程、
b)イソプロピルアルコールとアセトニトリルとを含む希釈液を調製する工程、
c)デューテトラベナジンと希釈液とを含む標準溶液を調製する工程、
d)デューテトラベナジンと不純物とを含む分解能溶液を調製する工程、
e)酢酸アンモニウムを水に溶解することによって緩衝液を調製する工程、
f)希釈液、分解能溶液、標準溶液、及び試料溶液をHPLCに注入する工程、
g)190~400nm又は220nmの紫外線吸収を使用して、及び緩衝液とアセトニトリルとの混合物を移動相として使用して、HPLCを実行する工程、
h)試料溶液のクロマトグラムにおいて、不純物の保持時間(RT)及びピーク面積を決定する工程、並びに
i)試料溶液のクロマトグラムにおいて、対応するピークに関して不純物の定量化を実施する工程
を含み、不純物が化合物1又は化合物2である、方法も提供する。
a)HPLC法による決定に基づいて、化合物1及び化合物2のうちの少なくとも1種の量を決定する工程、並びに
b)i)バッチが、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して3面積%以下の化合物1を有すると決定される、又は
ii)バッチが、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して0.4面積%以下の化合物2を有すると決定される
場合にのみ、バッチを流通に関してバリデートする工程
を含む、方法も提供する。
a)デューテトラベナジン原薬のバッチを得る工程、
b)HPLC法による決定に基づいて、化合物1及び化合物2のうちの少なくとも1種の量を決定する工程、並びに
c)i)バッチが、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して0.5面積%以下の化合物1を有すると決定される、又は
ii)バッチが、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物2を有すると決定される
場合にのみ、医薬組成物をバッチから調製する工程
を含む、方法も提供する。
本明細書で使用する場合、及び別段の記述がない限り、以下の用語のそれぞれは、下記に定める定義を有するものとする。
本発明に従った使用のための化合物は原料化合物の形態で投与できるが、有効成分を、任意選択で生理学的に許容される塩の形態で、1つ又は複数のアジュバント、添加剤、担体、緩衝剤、賦形剤、及び/又は他の慣用の医薬補助剤と一緒に医薬組成物に導入することが好ましい。
(実施例1)
化合物1の調製
化合物1:
Table 2(表2)における以下のデータを、化合物1の試料を使用して、CDCl3(99.9原子%のD)において、300MHz NMR機器を使用して決定した。図2及び図3を参照のこと。
化合物2の調製
化合物2:
Table 3(表3)における以下のデータを、化合物2の試料を使用して、CDCl3(99.9原子%のD)において、300MHz NMR機器を使用して決定した。
粗デューテトラベナジンの調製
工程1: 2-アセチル-N,N,N,4-テトラメチル-1-ペンタンアミニウムヨージド: 3-[(ジメチルアミノ)メチル]-5-メチル-ヘキサン-2-オン(90g、0.526mol、1.00当量)にメチルtert-ブチルエーテル(1.35L、15.0vol)を入れ、0~10℃に冷却した。ヨウ化メチル(171g、1.209mol、2.3当量)を反応混合物にゆっくりと添加し、25~35℃で15時間撹拌した。反応物を2時間35~40℃に加温した。沈殿した固体を窒素下でろ過し、メチルtert-ブチルエーテル(900mL、10.0vol)で洗浄した。粗生成物を酢酸エチル(1.46L、10vol)中でスラリーにすることによって更に精製し、ろ過して2-アセチル-N,N,N,4-テトラメチル-1-ペンタンアミニウムヨージド(146g)を白色の固体として得た。
デューテトラベナジン原薬の試料中の化合物1及び2の量の分析。
化合物1及び2は、デューテトラベナジン含有組成物の純度を決定するのに有用である。図4及び図8を参照のこと。
フーリエ変換赤外分光(FTIR)分析
化合物1及び2のFTIRスペクトルを図1及び図5に示す。
デューテトラベナジン製剤の長期安定性
90日GLPラット一般毒性試験を、化合物1について行った。本試験では、デューテトラベナジンの最大無毒性量(NOAEL)の用量は10mg/kg/日であった。その用量は、ラットにおいて、0.056mg/kgのヒト等価用量に近似する0.346mg/kg/日の化合物1をもたらすと示された。
3日GLPマウス小核試験を、化合物1について行った。本試験は、化合物1を有するデューテトラベナジンのGLP細菌復帰突然変異アッセイを含んだ。本試験はまた、培養ヒト末梢血リンパ球におけるin vitro染色体異常試験も含んだ。本試験では、最高レベルである80mg/kg/日のデューテトラベナジンは雄及び雌において遺伝毒性ではなかった。その用量レベルは、マウスにおいて、0.23mg/kgのヒト等価用量に近似する2.77mg/kg/日の化合物1をもたらすと予想された。
態様1。構造:
a)医薬組成物中に化合物1が、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して10面積%以下の量で存在する、又は
b)医薬組成物中に化合物2が、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して10面積%以下の量で存在する、
医薬組成物。
b)医薬組成物中に化合物2が、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して0.4面積%以下の量で存在する、
態様8に記載の医薬組成物。
b)医薬組成物中に化合物2が、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して0.15面積%以下の量で存在する、
態様9に記載の医薬組成物。
b)医薬組成物中に化合物2が、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して0.01面積%超0.4面積%以下の量で存在する、
態様9に記載の医薬組成物。
b)医薬組成物中に化合物2が、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して0.01面積%超0.15面積%以下の量で存在する、
態様9に記載の医薬組成物。
b)医薬組成物中に化合物2が、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して0.04面積%未満の量で存在する、
態様11又は12に記載の医薬組成物。
b)医薬組成物中に化合物2が、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して0.01面積%未満の量で存在する、
態様9に記載の医薬組成物。
i)デューテトラベナジン原薬中に、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して化合物1が0.5面積%以下である、ある量の化合物1、又は
ii)デューテトラベナジン原薬中に、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して化合物2が0.15面積%以下である、ある量の化合物2
を含む、方法。
i)デューテトラベナジン製剤のバッチ中に、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して化合物1が3面積%以下である、ある量の化合物1、又は
ii)デューテトラベナジン製剤のバッチ中に、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して化合物2が0.4面積%以下である、ある量の化合物2
を含むデューテトラベナジン製剤のバッチを得る工程、及び
商用販売のためのデューテトラベナジン製剤のバッチを調製する工程
を含む、方法。
a)デューテトラベナジン原薬が、
i)デューテトラベナジン原薬中に、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して化合物1が0.5面積%以下である、ある量の化合物1、又は
ii)デューテトラベナジン原薬中に、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して化合物2が0.15面積%以下である、ある量の化合物2
を含む、デューテトラベナジン製剤を得る工程、及び
b)デューテトラベナジン原薬を含むデューテトラベナジン製剤を流通させる工程
を含む、方法。
a)i)デューテトラベナジン製剤中に、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して化合物1が3面積%以下である、ある量の化合物1、又は
ii)デューテトラベナジン製剤中に、HPLC法による決定に基づいて、デューテトラベナジンの濃度に対して化合物2が0.4面積%以下である、ある量の化合物2
を含むデューテトラベナジン製剤を得る工程、及び
b)デューテトラベナジン製剤を流通させる工程
を含む、方法。
a)バッチ中の化合物1及び化合物2のうちの少なくとも1種の量を決定する工程、並びに
b)i)バッチが、デューテトラベナジンの濃度に対して3面積%以下の化合物1を有すると決定される、又は
ii)バッチが、デューテトラベナジンの濃度に対して0.4面積%以下の化合物2を有すると決定される
場合にのみ、バッチを流通に関してバリデートする工程
を含む、方法。
a)デューテトラベナジン原薬のバッチを得る工程、
b)バッチ中の化合物1及び化合物2のうちの少なくとも1種の量を決定する工程、並びに
c)i)バッチが、デューテトラベナジンの濃度に対して0.5面積%以下の化合物1を有すると決定される、又は
ii)バッチが、デューテトラベナジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物2を有すると決定される
場合にのみ、医薬組成物をバッチから調製する工程
を含む、方法。
Claims (7)
- 錠剤の形態におけるデューテトラベナジン製剤を調製するための方法であって、
前記方法が、
デューテトラベナジン原薬中のデューテトラベナジンの濃度に対して0.15面積%以下の量である化合物2
デューテトラベナジン原薬を賦形剤と混合して、錠剤の形態のデューテトラベナジン製剤を製造する工程
を含み、
化合物2の量は、C18、150 x 4.6 mm、3.5 μmカラム、及び、220 nmにおけるフォトダイオードアレイ/紫外線検出器を備えるHPLC法によって決定され、
デューテトラベナジン製剤は、室温で1か月保存後、HPLC法による決定に基づいて、製剤中のデューテトラベナジンの濃度に対して、0.4面積%以下の量の化合物2を有する、
錠剤の形態におけるデューテトラベナジン製剤を調製するための方法。 - 請求項1に記載の方法によって製造される錠剤の形態におけるデューテトラベナジン製剤。
- デューテトラベナジン製剤中の化合物2の量が、HPLC法による決定に基づき、原薬中のデューテトラベナジンの濃度に対して約0.05面積%から約0.15面積%である、
請求項1に記載の方法。 - デューテトラベナジン製剤中の化合物2の量が、HPLC法による決定に基づき、原薬中のデューテトラベナジンの濃度に対して約0.05面積%から0.1面積%である、請求項1に記載の方法。
- デューテトラベナジン製剤中の化合物2の量が、1か月の室温保存後、HPLC法による決定に基づき、原薬中のデューテトラベナジンの濃度に対して約0.07面積%から0.4面積%である、
請求項1に記載の方法。 - デューテトラベナジン製剤中の化合物2の量が、1か月の室温保存後、HPLC法による決定に基づき、原薬中のデューテトラベナジンの濃度に対して約0.03面積%から0.4面積%である、
請求項1に記載の方法。 - デューテトラベナジン製剤中の化合物2の量が、1か月の室温保存後、HPLC法による決定に基づき、原薬中のデューテトラベナジンの濃度に対して約0.1面積%から0.4面積%である、請求項1に記載の方法。
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