KR20210114946A - 뇌성마비에서의 운동이상증의 치료를 위한 듀테트라베나진 - Google Patents

뇌성마비에서의 운동이상증의 치료를 위한 듀테트라베나진 Download PDF

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KR20210114946A
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주하-마티 사보라
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오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시는 듀테트라베나진 및 이의 활성 대사 산물을 사용하는, 인간 환자의 뇌성마비에서의 운동이상증의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

뇌성마비에서의 운동이상증의 치료를 위한 듀테트라베나진
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 12월 13일자 출원된 미국 가 출원 번호 제62/779,232호, 및 2019년 2월 5일자 출원된 제62/801,450호의 이익을 주장하며, 이의 전체가 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 듀테트라베나진 및 그의 활성 대사 산물을 사용하는, 소아 환자를 포함하는 인간 환자의 뇌성마비에서의 운동이상증의 치료 방법에 관한 것이다.
듀테트라베나진((RR,SS)-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-9,10-디(메톡시-d3)-3-(2-메틸프로필)-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-온)은 소포성 모노아민 수송체 유형 2(VMAT2)이다. 듀테트라베나진(알파-디히드로테트라베나진[α-HTBZ] 및 베타-디히드로테트라베나진[β-HTBZ])에서 형성된 생물학적 활성 대사 산물은 VMAT2 결합의 강력한 억제제로, 억제 상수 값은 각기 3.8 및 22 nM이다. 듀테트라베나진은 테트라베나진에 비해 그의 활성 대사 산물의 증가된 반감기를 나타낸다(예컨대, 미국 특허 번호 제8,524,733호).
듀테트라베나진은 헌팅턴병(HD)과 관련된 무도병의 치료 및 성인의 지연 운동이상증(TD: tardive dyskinesia)의 치료를 위해 상표명 AUSTEDO®로 미국 식품의약국(FDA: Food and Drug Administration)에 의해 승인되었다. 듀테트라베나진을 포함하는 약학적 조성물은 미국 특허 번호 제9,233,959호에 개시되어 있다. 미국 공개 출원 번호 제2016/0287574호는 비정상 불수의 운동장애(abnormal involuntary movement disorder)의 치료를 위한 듀테트라베나진을 개시하고 있다.
뇌성마비(CP)는 발달 중인 태아 또는 유아의 뇌(연령 ≤2세)에서 일반적으로 발생하는 뇌 기능의 비진행성 장애이다. CP는 아동에서 가장 흔하고 비용이 많이 드는 만성 운동 장애의 형태로, 미국(US)에서 출생 1,000명당 2 내지 4명의 유병률을 보이며, 이 상태는 여아보다 남아에서 더 흔하다. CP가 있는 사람에서 기대 수명에 대한 일반적인 연구는 없지만 CP에 영향을 받는 대부분의 아동은 상태의 중증도에 따라 30 내지 70세를 산다. 일반적으로 경미한 CP 증례의 아동은 일반적으로 이동성과 지적 제한이 있는 아동보다 더 오래 산다. 미국에서, 18세 미만의 아동 약 500,000명을 비롯하여 약 764,000명의 CP가 있는 아동 및 성인이 있다. 조산은 CP의 가장 흔한 원인이지만 다른 원인으로는 뇌졸중, 저산소 허혈 손상(hypoxic ischemic injury), 감염 또는 뇌 기형(brain malformation)을 포함한다.
CP의 합병증은 안구 운동 이상, 의사소통 문제, 연하 곤란, 체중 증가 불량, 사회적 고립, 고관절 이형성증 및 탈구, 척추측만증, 골감소증 및 골절, 및 통증을 포함할 수 있다. 경직(spastity), 운동이상증(근긴장이상증, 무도병, 아테토시스, 및 심지어 발리스무스), 및 운동실조증을 비롯한 다양한 운동 장애는 CP와 관련된다. 많은 CP 환자들은 혼합된 유형의 운동 장애를 나타낸다.
운동이상증은 뇌의 기저핵(basal ganglia)에서 비진행성 성질의 손상에 기인하는 것으로 믿어진다. 뇌성마비에서의 운동이상증(DCP: Dyskinesia in cerebral palsy)은 CP 환자의 대략 6% 내지 15%에서 근긴장이상 및 무도병형태(choreiform) 유형의 비정상 불수의 운동을 특징으로 하는 과운동성 운동장애이다. DCP는 희귀 질환이며, 미국에서 상기 CP 유병률 수를 기준으로 대략 30,000 내지 75,000명의 <18세 아동과 16,000 내지 40,000명의 성인이 DCP를 가지고 있다고 가정할 수 있다.
현재 충족되지 않은 의학적 요구가 있는 심각한 질환인 DCP에 대하여 승인된 치료법은 없다. 근긴장이상증 및 무도병을 치료하기 위한 현재의 치료 옵션(오프 라벨 사용)에는 테트라베나진, 도파민성, 또는 감마 아미노부티르 산성 중재가 포함되지만 이들은 반응에서 높은 가변성을 보여준다. 보툴리눔 신경독소 A도 또한 경직 및 근긴장이상증 치료에 임상 용도로 사용되며 선택된 환자에서 보통의 효과가 있는 것으로 간주되지만 완전한 치료 요구를 충족시키지는 못한다. 비연훈 대마초 유도체인 낙시비몰(Naxibimol)은 2010년 영국에서 다발성 경화증과 관련된 경직을 치료하기 위해 승인되었으며 CP의 경직을 치료하기 위해 조사되고 있다. 현재, CP의 운동장애에 대한 개발에서 새로운 작용 기전을 가진 제제는 거의 없다. 중추 탈수초화된 축삭에서 전도를 회복시키는 것으로 생각되는 소분자 칼륨 채널 차단제인 달팜프리딘(Dalfampridine)은 다발성 경화증에 사용하도록 승인되었지만 CP 환자에서 기능 개선을 입증하지는 못하였다.
따라서, DCP에 대한 효과적인 치료의 필요성이 존재한다.
요약
본 개시는 인간 환자의 뇌성마비에서의 운동이상증의 치료 방법으로서, 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)를 갖는 화합물, 또는 이의 조합 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, D로 표시된 각각의 위치가 약 10% 이상의 중수소 농축율을 갖는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00001
Figure pct00002
본 개시는 또한 인간 환자의 뇌성마비에서의 운동이상증의 치료 방법으로서, 환자에게 1회 또는 2회 용량으로 약 6 mg/일 내지 약 48 mg/일의 듀테트라베나진의 1일량을 투여하는 것을 포함하며, 뇌성마비에서의 운동이상증과 관련된 환자의 비정상 불수의 운동이 기준선에서의 뇌성마비에서의 운동이상증과 관련된 환자의 비정상 불수의 운동에 비해 감소되는 방법에 관한 것이다.
예시적인 실시양태의 상세한 설명
본 발명의 주제는 본 개시의 일부를 형성하는 하기의 상세한 설명을 참조함으로써 더 용이하게 이해될 수 있다. 본 발명은 본원에 설명 및/또는 나타낸 특정 방법, 조건 또는 매개변수로 제한되지 않으며, 본원에서 사용된 용어는 단지 예로서 특정 실시양태를 설명하기 위한 것이며 청구된 발명을 제한하려는 의도가 아님을 이해하여야 한다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원과 관련하여 사용되는 과학 및 기술 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 또한, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하고 복수 용어는 단수를 포함하여야 한다.
상기 및 본 개시 전체에 걸쳐 사용된 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, 하기 용어 및 약어는 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용에서, 단수 형태는 복수 참조를 포함하고, 특정 수치에 대한 참조는 문맥에서 달리 명백하게 지시하지 않는 한 적어도 그 특정 값을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 당업자에게 공지된 이러한 화합물 및 이의 등가물, 등 중의 하나 이상에 대한 참조이다. 본원에서 사용된 바의 용어 "복수"는 하나 초과을 의미한다. 값의 범위가 표현될 때, 또 다른 실시양태는 하나의 특정 값으로부터 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게, 값이 선행사 "약"을 사용하여 근사치로 표현될 때, 특정 값은 또 다른 실시양태를 형성함을 이해하여야 한다. 모든 범위는 포괄적이고 조합 가능하다.
본원에서 사용된 바의 용어 "조성물", "화합물의 조성물", "화합물", "약물", "약리학적 활성제", "활성제", "치료적", "요법", "치료", 또는 "의약"은 대상(인간 또는 동물)에게 투여될 때 국소 및/또는 전신 작용에 의해 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 유도하는 화합물 또는 화합물들 또는 물질의 조성물을 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용된 바의 용어 "치료" 또는 "요법"(및 이의 상이한 형태)은 방지적(예컨대, 예방적), 치유적 또는 완화적 치료를 포함한다. 본원에서 사용된 바의 용어 "치료하는"은 상태, 질환 또는 장애의 적어도 하나의 유해 또는 부정적 효과 또는 증상을 완화시키거나 감소시키는 것을 포함한다. 이러한 상태, 질환 또는 장애는 DCP를 의미한다.
용어 "투여하는"은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 직접 투여하거나, 체내에서 등가량의 활성 화합물 또는 물질을 형성할 프로드러그, 유도체 또는 유사체를 투여하는 것을 의미한다.
용어 "대상", "개인" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 본 발명에 따른 약학적 조성물로 예방적 치료를 비롯한 치료가 제공되는 인간을 의미한다.
"약학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 다른 문제의 합병증 없이 인간의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 제형을 의미한다.
본 발명의 범위 내에서, 개시된 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 제조될 수 있다. "약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 의미한다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 무독성 염 또는 예를 들어 무독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 4차 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상의 무독성 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다. 이러한 약학적으로 허용되는 염은 당 업계에 공지된 방법, 예컨대 유리 아민 염기를 과량의 산과 수성 알코올 중에서 용해하거나, 또는 유리 카르복실산을 수산화물과 같은 알칼리 금속 염기, 또는 아민으로 중화하여 제조된다.
용어 "점(point)" 및 "점수(score)"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 특정 평가 척도의 측정을 의미한다.
일부 양상에서, 본 개시는 인간 환자에서 DCP를 치료하는 방법으로서, 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 조합 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, D로 표시된 각각의 위치가 약 10% 이상의 중수소 농축율을 갖는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00003
Figure pct00004
일부 실시양태에서, 이 방법은 화학식 (I)의 화합물의 투여를 포함한다. 화학명이 1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-9,10-디(메톡시-d3)-3-(2-메틸프로필)-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-온인 화학식 (I)의 화합물은 2개의 입체발생 탄소 원자를 가지며, 이는 IA, IB, IC, ID인 화학식 (I)의 화합물의 4개의 입체 이성질체를 생성한다:
Figure pct00005
(R,R) 및 (S,S) 입체이성질체의 라세미 혼합물(즉, IA 및 IB의 혼합물)은 듀테트라베나진으로 지칭된다. 일부 실시양태에서, 이 방법은 듀테트라베나진으로 지칭되는 (R,R) 및 (S,S) 입체이성질체의 라세미 혼합물(즉, IA 및 IB의 혼합물)의 투여를 포함한다.
본원에서 사용된 바의, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 IA, IB, IC 또는 ID의 화합물뿐만 아니라 임의의 비율의 화학식 IA, IB, IC 또는 ID의 화합물의 혼합물을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 듀테트라베나진을 의미한다.
일부 실시양태에서, 이 방법은 화학식 (II)의 화합물의 투여를 포함한다. 화학명이 3-이소부틸-9,10-비스(메톡시-d3)-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올인 화학식 (II)의 화합물은 3개의 입체발생 탄소 원자를 가지며, 이는 IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH인 화학식 (II)의 화합물의 8개의 입체 이성질체를 생성한다:
Figure pct00006
본원에서 사용된 바의, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG, IIH의 화합물뿐만 아니라 임의의 비율의 화학식 IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG 또는 IIH의 화합물의 혼합물을 의미한다.
듀테트라베나진은 중수소화된 알파-디히드로테트라베나진(α-HTBZ)(즉, IIA 및 IIF) 및 중수소화된 베타-디히드로테트라베나진(β-HTBZ)(즉, IIB 및 IIE)으로 대사적으로 환원된다.
일부 양상에서, 본 개시의 방법은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 조합 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 D로 표시된 각각의 위치는 약 10% 이상의 중수소 농축율을 갖는다. 본원에서 사용된 바의, 중수소 농축율은 1H 및/또는 3H 동위원소 중 하나가 아닌 중수소 동위원소(즉, 2H)의 주어진 위치에서의 수소 원자의 백분율을 의미한다. 예를 들어, 10%의 중수소 농축율은 주어진 위치에서 수소 원자의 10%가 중수소이고 해당 위치에 있는 수소 원자의 90%가 1H 및/또는 3H 동위원소임을 의미한다. 수소 동위원소 함량을 결정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있으며 질량 분광법 및 NMR을 포함한다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, D로 표시된 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 각각의 위치는 약 10% 이상의 중수소 농축율을 갖는다.
본 개시의 방법의 다른 실시양태에서, D로 표시된 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 각각의 위치는 약 20% 이상의 중수소 농축율을 갖는다.
본 개시의 방법의 다른 실시양태에서, D로 표시된 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 각각의 위치는 약 50% 이상의 중수소 농축율을 갖는다.
본 개시의 방법의 다른 실시양태에서, D로 표시된 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 각각의 위치는 약 70% 이상의 중수소 농축율을 갖는다.
본 개시의 방법의 다른 실시양태에서, D로 표시된 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 각각의 위치는 약 80% 이상의 중수소 농축율을 갖는다.
본 개시의 방법의 다른 실시양태에서, D로 표시된 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 각각의 위치는 약 90% 이상의 중수소 농축율을 갖는다.
본 개시의 방법의 다른 실시양태에서, D로 표시된 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 각각의 위치는 약 98% 이상의 중수소 농축율을 갖는다.
일부 양상에서, 본 개시의 방법에서, 화학식 (I)의 투여는 상응하는 중수소화되지 않은 화합물의 동등 유효 용량과 비교하여 실질적으로 증가된 최대 허용 용량(maximum tolerated dose), 감소된 독성, 증가된 반감기(t 1/2), 또는 최소 유효 용량(MED: minimum efficacious dose)의 저하된 최대 혈장 농도(Cmax), 또는 이의 조합을 초래한다.
본원에서 사용된 바의, 화학식 (I)의 상응하는 중수소화되지 않은 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물을 의미한다:
Figure pct00007
화학식 (II)의 상응하는 중수소화되지 않은 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물을 의미한다:
Figure pct00008
본원에서 사용된 바의, 화학식 (I)의 화합물과 관련하여, 상응하는 중수소화되지 않은 화합물의 동등 유효 용량은 특정 용량의 화학식 (I)의 화합물로서 뇌성마비에서의 운동이상증 환자에서 동일한 개선을 생성하는 상응하는 중수소화되지 않은 화합물의 용량을 의미한다. 화학식 (II)의 화합물과 관련하여, 상응하는 중수소화되지 않은 화합물의 동등 유효 용량은 특정 용량의 화학식 (II)의 화합물로서 뇌성마비에서의 운동이상증 환자에서 동일한 개선을 생성하는 상응하는 중수소화되지 않은 화합물의 용량을 의미한다.
일부 양상에서, 화학식 (I), (II)의 화합물, 또는 이의 조합의 투여는 상응하는 중수소화되지 않은 화합물의 동등 유효 용량의 투여와 비교하여 실질적으로 증가된 최대 허용 용량을 초래한다.
다른 양상에서, 화학식 (I), (II)의 화합물, 또는 이의 조합의 투여는 상응하는 중수소화되지 않은 화합물의 동등 유효 용량의 투여와 비교하여 더 낮은 독성을 초래한다.
다른 양상에서, 화학식 (I), (II)의 화합물, 또는 이의 조합의 투여는 상응하는 중수소화되지 않은 화합물의 동등 유효 용량과 비교하여 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 증가된 반감기(t1/2)를 초래한다.
다른 양상에서, 화학식 (I), (II)의 화합물, 또는 이의 조합의 투여는 상응하는 중수소화되지 않은 화합물의 동등 유효 용량을 투여하는 것과 비교하여 MED의 저하된 Cmax를 초래한다.
일부 양상에서, 본 개시의 방법은 인간 환자의 뇌성마비에서의 운동이상증(DCP)을 치료하는 것에 관한 것이다. "뇌성마비에서의 운동이상증"은 근긴장이상 및/또는 무도병형태 유형의 비정상 불수의 운동을 특징으로 하는 과운동성 운동 장애를 의미한다. 근긴장이상 비정상 불수의 운동은 불수의 근육 연축(involuntary muscle spasm)으로 인해 발생한다. 비정상 불수의 운동의 무도병형태 유형에는 무도병, 아테토시스, 및 발리즘/발리스무스가 포함된다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, DCP와 관련된 비정상 불수의 운동은 근긴장이상 유형이다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, DCP와 관련된 비정상 불수의 운동은 무도병형태 유형이다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, DCP와 관련된 비정상 불수의 운동은 근긴장이상 유형 및 무도병형태 유형이다.
본 개시의 방법의 또 다른 실시양태에서, DCP와 관련된 비정상 불수의 운동은 근긴장이상 유형 및 무도병형태 유형이다.
일부 양상에서, 본 개시의 방법은 인간 환자에 대해 수행된다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 인간 환자는 소아 환자이다. 본원에서 사용된 바의, "소아 환자"는 18세 이하의 환자를 의미한다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 인간 환자는 성인 환자이다. 본원에서 사용된 바의, "성인 환자"는 18세 미만인 환자를 의미한다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 6세 내지 18세이다.
본 개시의 방법의 다른 실시양태에서, 환자는 6세 내지 < 12세이다.
본 개시의 방법의 다른 실시양태에서, 환자는 12세 내지 18세이다.
본 개시의 방법의 또 다른 실시양태에서, 환자는 6세 미만이다.
본 개시의 방법의 일부 양상에서, 환자는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 약 18세이다. 본 개시의 방법의 일부 양상에서, 환자는 약 1, 2, 3, 4, 또는 약 5세이다. 본 개시의 방법의 일부 양상에서, 환자는 약 6, 7, 8, 9, 10, 또는 약 11세이다. 본 개시의 방법의 일부 양상에서, 환자는 약 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 약 18세이다.
일부 양상에서, 본 개시의 방법에서 환자는 추가의 치료제를 더 투여받는다. 본원에서 사용된 바의, 추가의 치료제는 예를 들어 안구 운동 이상, 의사 소통 문제, 연하곤란, 체중 증가 불량, 사회적 고립, 고관절 이형성증 및 탈구, 척추측만증, 골감소증 및 골절, 통증 및 운동 장애와 같은 환자의 뇌성마비의 양상을 치료하기 위해 투여되는 화학식 (I) 및/또는 화학식 (II)의 화합물 이외의 제제를 의미한다. 예시적인 추가의 치료제는 항콜린제(예컨대, 벤즈트로핀 메실레이트, 카르비도파-레보도파, 글리코피롤레이트, 프로시클리딘 히드로클로라이드, 및 트리헥시페니딜 히드로클로라이드), 항경련제(anticonvulsant)(예컨대, 가바펜틴, 라모트리진, 옥스카르바제핀, 토피라메이트, 및 조니사마이드), 항우울제(예컨대, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 파록세틴, 및 설트랄린), 항경직제(antispastic)(예컨대, 보툴리눔 독소, 디아제팜, 단트롤렌, 시클로벤자드린, 경막내 바클로펜, 및 티자니딘), 및 항염증제(예컨대, 아스피린, 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID: nonsteroidal anti-inflammatory drug), 및 스테로이드)을 포함한다. 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 조합의 투여와 수반하여, 그 전에, 또는 그 후에 추가의 치료제를 투여한다.
일부 양상에서, 본 개시는 1회 또는 2회 용량으로 약 6 mg/일 내지 약 48 mg/일의 화학식 (I)의 화합물의 1일량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자의 뇌성마비에서의 운동이상증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 개시의 방법의 일부 양상에서, 환자는 1회 또는 2회 용량으로 약 6 mg/일 내지 약 48 mg/일의 1일량의 듀테트라베나진을 투여받는다.
본원에서 사용된 바의, 용어 "1일량(daily amount)" 또는 "1일 용량(daily dose)"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 용량 적정 또는 예를 들어, 주치의에 의해 결정된 다른 방법에 의해 최적인 것으로 나타난 하루당 투여되는 용량을 의미한다. 듀테트라베나진 요법 시작 직전의 기간을 "기준선"으로 지칭한다. 듀테트라베나진 요법 시작 직전의 환자의 상태를 환자의 기준선 상태로 지칭할 수 있다. 1일량 또는 1일 용량은 1회 또는 2회 용량으로 환자에게 투여되며, 이는 하기에서 더 설명된다.
일부 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 6 mg/일 내지 48 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 6 mg/일이다.
일부 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 12 mg/일이다.
일부 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 18 mg/일이다.
일부 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 24 mg/일이다.
일부 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 30 mg/일이다.
일부 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 36 mg/일이다.
일부 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 42 mg/일이다.
일부 실시양태에서, 듀테트라베나진의 1일량은 48 mg/일이다.
본 개시의 방법의 일부 양상에서, 1일량은 1회 또는 2회 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1일량은 단일 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 1일량은 2회 용량으로 투여된다.
1일 용량이 2회 용량으로 투여되는 경우, 2회 용량은 동일한 양일 수 있거나 상이한 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 2회 용량 각각은 동일한 양이다.
1일량이 2회 용량으로 투여되는 경우, 2회 용량은 동일한 양일 수 있거나 상이한 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 1일량의 2회 용량 각각은 동일한 용량이다.
1일량이 2회 용량으로 투여되는 경우, 중간 기간(intervening time period)은 용량 투여를 분리한다. 일부 실시양태에서, 두 번째 용량은 첫 번째 용량 투여 후 약 8 내지 10시간에 투여된다. 다른 실시양태에서, 두 번째 용량은 첫 번째 용량 투여 후 약 8시간에 투여된다. 다른 실시양태에서, 두 번째 용량은 첫 번째 용량 투여 후 약 10시간에 투여된다.
일부 실시양태에서, 적정 용법을 사용하여 화학식 (I)의 화합물의 초기 1일 용량을 결정한다. 일부 실시양태에서, 적정 용법을 사용하여 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 조합의 초기 1일 용량을 결정한다. 일부 실시양태에서, 초기 1일 용량은 유지 1일 용량과 상이하다.
일부 실시양태에서, 투여는 하기를 포함한다:
a) 하루당 적어도 약 6 mg의 듀테트라베나진의 초기 1일량을 대상에게 투여하는 단계;
b) 초기 1일량 및 초기 1일량의 내약성(tolerability)으로 달성된 DCP와 관련된 비정상 불수의 운동의 제어 정도를 약 1주 후에 결정하는 단계;
c) DCP와 관련된 비정상 불수의 운동의 제어 정도가 부적당하고 초기 1일량이 견딜 수 있는 경우, 듀테트라베나진의 1일량을 6 mg/일 이상의 위쪽으로 증량하여 후속하는 1일량을 증가시키는 단계;
d) 임의로, DCP와 관련된 비정상 불수의 운동의 제어 정도가 적당하고 듀테트라베나진의 1일량이 견딜 수 있을 때까지, 단계 b) 및 c)를 반복하는 단계; 및
e) 후속 용량이 견딜 수 없는 경우, 1일량을 6 mg/일 이상의 아래쪽으로 감량하여 후속하는 1일량을 감소시키는 단계.
일부 양상에서, 치료는 기준선에서의 DCP와 관련된 환자의 비정상 불수의 운동에 비해 DCP와 관련된 환자의 비정상 불수의 운동의 유지를 초래한다. 이 맥락에서 사용되는 바의 "환자의 비정상 불수의 운동의 유지"는 DCP와 관련된 환자의 비정상 불수의 운동이 기준선에 비해 변하지 않음을 의미한다. 따라서 DCP와 관련된 환자의 비정상 불수의 운동은 안정된 상태로 남아 있으며, 개선되지는 않지만 악화되지는 않는다. 이러한 치료는 DCP와 관련된 비정상 불수의 운동을 악화시킨 병력이 있는 환자에게 임상적 이점을 나타낸다.
본 개시의 방법의 일부 양상에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 화학식 (II)의 화합물을 사용한 치료는 기준선에서의 DCP와 관련된 환자의 비정상 불수의 운동에 비해 DCP와 관련된 환자의 비정상 불수의 운동의 감소를 초래한다. 본 개시의 방법의 일부 양상에서, 화학식 (I)의 화합물을 사용한 치료는 기준선에서의 DCP와 관련된 환자의 비정상 불수의 운동에 비해 DCP와 관련된 환자의 비정상 불수의 운동의 감소를 초래한다. 본 개시의 방법의 일부 양상에서, 듀테트라베나진을 사용한 치료는 기준선에서의 DCP와 관련된 환자의 비정상 불수의 운동에 비해 DCP와 관련된 환자의 비정상 불수의 운동의 감소를 초래한다.
본 개시의 방법의 일부 양상에서, 화학식 (II)의 화합물을 사용한 치료는 기준선에서의 DCP와 관련된 환자의 비정상 불수의 운동에 비해 DCP와 관련된 환자의 비정상 불수의 운동의 감소를 초래한다. 본 개시의 방법의 일부 양상에서, 중수소화된α-HTBZ 또는 중수소화된 β-HTBZ을 사용한 치료는 기준선에서의 DCP와 관련된 환자의 비정상 불수의 운동에 비해 DCP와 관련된 환자의 비정상 불수의 운동의 감소를 초래한다.
일부 양상에서, DCP와 관련된 환자의 비정상 불수의 운동은 임상 평가 도구, 예를 들어, 하기 평가 척도 중 적어도 하나를 사용하여 측정된다: a) MD-CRS 파트 II; b) MD-CRS 파트 I; c) CaGI-I; 및 d) CGI-I. 이러한 임상 도구 중 하나는 운동 장애-아동기 평가 척도 지수(MD-CRS: Movement Disorder-Childhood Rating Scale Index)이다. 예컨대 문헌 [Battini R, et al. Responsiveness of the MD-Childhood Rating Scale in dyskinetic cerebral palsy patients undergoing anticholinergic treatment. Eur J Paediatr Neurol 2014;18(6):698-703; Battini R, et al. Movement Disorder-Childhood Rating Scale: reliability and validity. Pediatr Neurol 2008;39(4):259-65] 참조하며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
MD-CRS는 파트 I 및 파트 II의 2 파트를 가지며, 여기서 점수가 높을수록 상태가 악화되었음을 나타낸다.
MD-CRS 파트 I은 환자의 활동에 대한 DCP의 영향을 평가하고 운동 기능(7개 항목), 구술/언어 기능(3개 항목), 자가 관리(self-care)(3개 항목), 및 주의력/각성도(2개 항목)에 대한 운동 장애의 일반적 평가를 0(존재)에서 4(부재)까지의 척도로 제공한다. MD-CRS 파트 I의 총 점수(0 내지 60)는 "지수 I"로서 지칭되는 0 내지 1 범위로 정규화될 수 있다.
MD-CRS 파트 II는 운동 장애, 이 경우 DCP와 관련된 불수의 운동의 중증도에 대한 특이적 운동 평가이다. MD-CRS 파트 II는 CP 환자에서 운동이상증이 나타날 수 있는 각각의 7부분의 신체 영역에서 0 내지 4의 척도로 운동 장애의 중증도를 평가한다. 따라서 MD-CRS 파트 II에서 최대 가능한 총 점수는 28이다. MD-CRS 파트 II의 총 점수(0 내지 28)는 "지수 II"로서 지칭되는 0 내지 1 범위로 정규화될 수 있다. MD-CRS 파트 II에서, 0점은 운동 장애가 없는 것을 의미하고 4점은 검사 영역의 모든 작업 동안 운동 장애가 존재하는 상황을 의미하고/하거나 완료를 불가능하게 만드는 기타 영역 중 3개 이상을 포함하는 것이다. MD-CRS 파트 II로 평가된 7부분의 신체 영역은 (i) 눈 및 눈 주위 영역, (ii) 얼굴, (iii) 혀 및 입 주위 영역, (iv) 목, (v) 몸통, (vi) 상지(upper limb), 및 (vii) 하지(lower limb)이다. MD-CRS는 근긴장이상 유형 또는 무도병형태 유형의 뇌성마비에서의 운동이상증을 구별하지 않으며, 평가 세션 동안 관찰된 임의의 영역에서 최악의 운동이상증은 영향을 받은 각각의 신체 영역에 대한 점수로 취하여진다.
또 다른 평가 도구는 간병인의 개선에 대한 전반적 인상 척도(CaGI-I: Caregiver Global Impression of Improvement Scale)이다. CaGI-I는 요법 시작 후 뇌성마비 증상에서 간병인의 운동이상증 개선에 대한 인상을 평가하기 위한 단일 항목 설문지이다. 이 척도는 환자 건강의 모든 측면을 평가하고 운동이상증 증상이 전반적으로 개선되었는지 여부를 결정하는 것을 목표로 하는 간병인 보고 결과이다. 간병인 평가는 1=매우 많이 개선됨(치료 시작 이후); 2=많이 개선됨; 3=최소한도로 개선됨; 4=기준선으로부터의 변화 없음(증상은 본질적으로 변화되지 않은 상태로 유지됨); 5=최소한도로 악화됨; 6=많이 악화됨; 또는 7=매우 많이 악화됨(치료 시작 이후)이다.
또 다른 평가 도구는 임상의가 하기와 같이 치료 개시 이후 환자의 상태를 기준선 상태와 비교할 수 있도록 하는 7점 척도를 사용하는 임상의 보고 결과인 개선에 대한 전반적 임상 인상(CGI-I: Clinical Global Impression of Improvement)이다: 1=치료 시작 이후 매우 많이 개선됨(거의 모두 좋아짐; 기능 수준 양호; 최소 증상; 매우 실질적인 변화를 나타냄); 2=많이 개선됨(증상의 유의한 감소와 함께 현저하게 좋아짐; 기능 수준의 증가는 있지만 일부 증상은 남아 있음); 3=최소한도로 개선됨(임상적으로 의미 있는 증상의 감소가 거의 또는 전혀 없이 약간 좋아짐; 기본 임상 상태, 진료 수준, 또는 기능적 능력의 변화가 매우 작음을 나타냄); 4=기준선으로부터의 변화 없음(증상은 본질적으로 변화되지 않은 상태로 유지됨); 5=최소한도로 악화됨(약간 악화되었지만 임상적으로 의미가 없을 수 있음; 기본 임상 상태 또는 기능적 능력에서 매우 작은 변화를 나타낼 수 있음); 6=많이 악화됨(증상의 임상적으로 유의한 증가 및 기능 감소); 7=치료 시작 이후 매우 많이 악화됨(증상의 심한 악화 및 기능 상실). 예컨대 문헌 [Busner J, Targum SD. The Clinical Global Impressions Scale: Applying a Research Tool in Clinical Practice. Psychiatry(Edgmont) 2007;4(7):28-37] 참조하며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 평가 도구는 중증도에 대한 전반적 임상 인상(CGI-S: Clinical Global Impression of Severity)이며, 이는 7점 리커트(Likert) 척도를 사용하여 하기와 같이 운동이상증 중증도를 평가한다(DCP에 의해 유발되는 가장 적절한 중증도 수준을 선택하기 위한 고정 점(anchor point) 포함): 1=정상(전혀 아프지 않음, 지난 7일 동안 장애 증상이 나타나지 않음); 2=경계선(미세하거나 의심되는 병리); 3=경미함(있는 경우 최소한의 사회적 및/또는 직업적 기능의 고충 또는 곤란함이 있는 명확하게 확립된 증상); 4=중등도(눈에 띄지만 보통의 기능 손상 또는 고충을 야기하는 명시적인 증상; 증상 수준은 약제 치료가 필요할 수 있음); 5=현저함(사회적/직업적 기능을 뚜렷하게 손상시키거나 침입 수준의 고충을 야기하는 침입 증상); 6=심함(파탄적 증상, 행동 및 기능이 증상에 의해 자주 영향을 받으며, 다른 사람의 도움이 필요할 수 있음); 7=극심함(증상이 많은 생활 기능을 극단적으로 방해함, 입원할 수 있음).
또 다른 평가 도구는 소아 장애 평가 목록-컴퓨터 적응 시험(PEDI-CAT:Pediatric Evaluation Disability Inventory- Computer Adapted Test)이며, 이는 아동 및 청년에 대한 임상 평가이다. PEDI-CAT는 유아기, 아동기 및 청장년기 전체에 걸쳐 획득한 276개의 기능적 활동의 포괄적인 아이템 뱅크를 포함한다. 예컨대 문헌[Dumas HM, Fragala-Pinkham MA. Concurrent Validity and Reliability of the Pediatric Evaluation of Disability Inventory-Computer Adaptive Test Mobility Domain. Pediatric Physical Therapy 2012;24:171-76] 참조하며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 평가 도구는 소아 삶의 질 목록(PedsQL: Pediatric Quality of Life Inventory)이며, 이는 잘 검증된 일반 핵심 측정과 일부 상태 및 질환 특이적 모듈로 구성된 건강 관련 삶의 질 도구이다(Varni, JW, et al. The PedsQLTM in pediatric cerebral palsy: Reliability, validity, and sensitivity of the Generic Core Scales and Cerebral Palsy Module. Developmental Medicine and Child Neurology 2006;48:442-49), 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다. 35개 항목의 PedsQL 3.0 CP 모듈은 7개의 척도를 포함한다: (1) 일상 활동(9개 항목); (2) 학교 활동(4개 항목); (3) 운동 및 균형(5개 항목); (4) 고통 및 상처(4개 항목); (5) 피로(4개 항목); (6) 식사 활동(5개 항목); 및 (7) 말하기 및 의사소통(4개 항목). 지침은 지난 1개월 동안 각 항목에 얼마나 많은 문제가 있었는지 묻는다. 5점 응답 척도는 하기와 같이 아동 자기 보고서와 부모 대리 보고서에 걸쳐 활용된다: 0=전혀 문제 없음; 1=거의 전혀 문제 없음; 2=가끔 문제 있음; 3=자주 문제 있음; 4=거의 항상 문제 있음.
또 다른 평가 도구는 개선에 대한 환자의 전반적 인상(PGI-I: Patient Global Impression of Improvement)이며, 이는 개시된 요법을 시작한 후 운동이상증 증상의 개선에 대한 환자의 인상을 평가하기 위한 단일 항목 설문지이다. PGI-I는 환자 건강의 모든 측면을 평가하고 운동이상증 증상이 전반적으로 개선되었는지 여부를 결정하는 것을 목표로 하는 환자 보고 결과이다. 환자는 자신의 건강 상태 및 전반적인 상태에 대한 가장 정확한 설명을 제공하는 시각적 응답 옵션("이모지")에서 1개의 응답을 선택하여야 한다: 1=많이 개선됨(치료 시작 이후); 2=약간 개선됨; 3=변화 없음; 4=약간 악화됨; 5 = 많이 악화됨(치료 시작 이후).
또 다른 평가 도구는 통합 헌팅턴병 평가 척도-총 운동 점수(UHDRS-TMS: Unified Huntington's Disease Rating Scale-Total Motor Score)이며, 15개 항목을 포함하고, 안구 운동, 말하기, 교대 손 운동, 근긴장이상증, 무도병 및 보행을 평가한다. UHDRS-TMS는 31개 운동 평가의 합계로 계산되며, 각각은 0 내지 4점 범위이다. 총 최소 점수는 0(부재)이고 최대 점수는 124(최악)이다. 통합 헌팅턴병 평가 척도-총 최대 무도병(UHDRS-TMC: Unified Huntington's Disease Rating Scale-Total Maximal Chorea)은 UHDRS-TMS 평가의 일부이며 얼굴, 입, 몸통 및 사지에서 무도병의 중증도를 평가한다. 최소 점수는 0(부재)이고 최대 점수는 28(현저함/지속됨). 통합 헌팅턴병 평가 척도-총 최대 근긴장이상증(UHDRS-TMD: Unified Huntington's Disease Rating Scale-Total Maximal Dystonia)은 UHDRS-TMS 평가의 일부이며 몸통 및 사지에서 근긴장이상증의 중증도를 평가한다. 최소 점수는 0(부재)이고 최대 점수는 20(현저함/지속됨)이다. 예컨대, 문헌 [Huntington Study Group. Unified Huntington's Disease Rating Scale: reliability and consistency. Huntington Study Group. Mov Disord 1996;11(2):136-42] 참조하며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 평가 도구는 캐나다 작업 수행 측정(COPM: Canadian Occupational Performance Measure)이다. COPM은 자가 관리, 생산성 및 여가 영역에서 환자의 성과를 평가하도록 설계되었다. 반조직화된 인터뷰를 사용하는 COPM은 일상 기능에서 개별 환자 식별 문제 영역을 측정하는 5단계 과정이다. 수행과 수행 만족도에 대한 두 가지 점수를 얻는다. 문헌 [Law M, et al. The Canadian occupational performance measure: an outcome measure for occupational therapy. Can J Occup Ther 1990 Apr;57(2):82-7], 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
일부 양상에서, 치료의 안전성은 콜롬비아 자살 심각도 평가 척도(C-SSRS: Columbia-Suicide Severity Rating Scale)로 측정되며, 이는 자살 생각 또는 행동의 빈도 및 심각도를 측정한다. 예컨대, 문헌 [Posner K, et al. The Columbia-Suicide Severity Rating Scale: Initial Validity and Internal Consistency Findings From Three Multisite Studies With Adolescents and Adults. American Journal of Psychiatry 2011;168(12):1266-77] 참조하며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, DCP와 관련된 환자의 비정상 불수의 운동은 적어도 하나의 임상 평가 도구에 의해 측정된다. 예를 들어, 본 개시의 방법의 일부 양상에서, DCP와 관련된 환자의 비정상 불수의 운동은 하기 중 적어도 하나에 의해 측정된다.
· 운동 장애-아동기 평가 척도 지수(MD-CRS);
· 간병인의 개선에 대한 전반적 인상 척도(CaGI-I);
· 개선에 대한 전반적 임상 인상(CGI-I);
· 중증도에 대한 전반적 임상 인상(CGI-S);
· 소아 장애 평가 목록-컴퓨터 적응 시험(PEDI-CAT);
· 소아 삶의 질 목록(PedsQL);
· 개선에 대한 환자의 전반적 인상(PGI-I);
· 통합 헌팅턴병 평가 척도-총 운동 점수(UHDRS-TMS);
· 콜롬비아 자살 심각도 평가 척도(C-SSRS)
· 캐나다 작업 수행 측정(COPM).
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, DCP와 관련된 환자의 비정상 불수의 운동은 a) MD-CRS 파트 II; b) MD-CRS 파트 I; c) CaGI-I; 및 d) CGI-I 중 적어도 하나에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, DCP와 관련된 비정상 불수의 운동의 감소는 하기 중 적어도 하나에 의해 입증된다:
a) 기준선에서 15주차까지의 MD-CRS 파트 II 총 점수의 감소;
b) 기준선에서 15주차까지의 MD-CRS 파트 I 총 점수의 감소;
c) 기준선에서 15주차까지의 CaGI-I 점수의 감소; 및
d) 기준선에서 15주차까지의 CGI-I 점수의 감소.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, DCP와 관련된 환자의 비정상 불수의 운동은 MD-CRS 파트 II 점수의 기준선에서 15주차까지의 변화에 의해 측정된다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 MD-CRS 파트 II 항목에 대해 ≥8의 총 점수를 갖는다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 MD-CRS 파트 II 항목에 대해 ≥10의 총 점수를 갖는다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 MD-CRS 파트 II 항목에 대해 ≥12의 총 점수를 갖는다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 MD-CRS 파트 II 항목에 대해 ≥14의 총 점수를 갖는다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 MD-CRS 파트 II 항목에 대해 ≥16의 총 점수를 갖는다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 MD-CRS 파트 II 항목에 대해 ≥18의 총 점수를 갖는다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 기준선에서 MD-CRS 파트 II 항목에 대해 ≥20의 총 점수를 갖는다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, DCP와 관련된 환자의 비정상 불수의 운동은 MD-CRS 파트 I 점수의 기준선에서 15주차까지의 변화에 의해 측정된다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 MD-CRS 파트 I 총 점수는 기준선에 비해 약 1-8점 감소된다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 MD-CRS 파트 I 총 점수는 기준선에 비해 약 2-4점 감소된다. 일부 실시양태에서, 환자의 MD-CRS 파트 I 총 점수는 기준선에 비해 적어도 1점 감소된다. 일부 실시양태에서, 환자의 MD-CRS 파트 I 총 점수는 기준선에 비해 적어도 2점 감소된다. 일부 실시양태에서, 환자의 MD-CRS 파트 I 총 점수는 기준선에 비해 적어도 3점 감소된다. 일부 실시양태에서, 환자의 MD-CRS 파트 I 총 점수는 기준선에 비해 적어도 4점 감소된다. 일부 실시양태에서, 환자의 MD-CRS 파트 I 총 점수는 기준선에 비해 적어도 5점 감소된다. 일부 실시양태에서, 환자의 MD-CRS 파트 I 총 점수는 기준선에 비해 적어도 6점 감소된다. 일부 실시양태에서, 환자의 MD-CRS 파트 I 총 점수는 기준선에 비해 적어도 7점 감소된다. 일부 실시양태에서, 환자의 MD-CRS 파트 I 총 점수는 기준선에 비해 적어도 8점 감소된다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 MD-CRS 파트 I 총 점수의 감소는 치료 시작으로부터 15주에 관찰된다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 MD-CRS 파트 I 총 점수의 감소는 치료 시작으로부터 적어도 15주 동안 관찰된다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 비정상 불수의 운동은 CaGI-I 평가 척도에서 기준선에서 15주차까지의 변화에 의해 측정된다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 CaGI-I 점수는 기준선에 비해 약 0.2-0.8점 감소된다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 CaGI-I 점수는 기준선에 비해 약 0.5-0.7점 감소된다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 CaGI-I 점수는 기준선에 비해 적어도 0.2점 감소된다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 CaGI-I 점수는 기준선에 비해 적어도 0.3점 감소된다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 CaGI-I 점수는 기준선에 비해 적어도 0.4점 감소된다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 CaGI-I 점수는 기준선에 비해 적어도 0.5점 감소된다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 CaGI-I 점수는 기준선에 비해 적어도 0.6점 감소된다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 CaGI-I 점수는 기준선에 비해 적어도 0.7점 감소된다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 CaGI-I 점수의 감소는 치료 시작으로부터 15주에 관찰된다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 CaGI-I 점수의 감소는 치료 시작으로부터 적어도 15주 동안 관찰된다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 비정상 불수의 운동은 CGI-I 평가 척도에서 기준선에서 15주차까지의 변화에 의해 측정된다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 CGI-I 점수는 기준선에 비해 약 0.2-0.8점 감소된다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 CGI-I 점수는 기준선에 비해 약 0.5-0.7점 감소된다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 CGI-I 점수는 기준선에 비해 적어도 0.2점 감소된다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 CGI-I 점수는 기준선에 비해 적어도 0.3점 감소된다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 CGI-I 점수는 기준선에 비해 적어도 0.4점 감소된다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 CGI-I 점수는 기준선에 비해 적어도 0.5점 감소된다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 CGI-I 점수는 기준선에 비해 적어도 0.6점 감소된다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 CGI-I 점수는 기준선에 비해 적어도 0.7점 감소된다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 CGI-I 점수의 감소는 치료 시작으로부터 15주에 관찰된다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 CGI-I 점수의 감소는 치료 시작으로부터 적어도 15주 동안 관찰된다.
본 개시의 방법의 일부 양상에서, DCP와 관련된 환자의 비정상 불수의 운동의 중증도는 기준선에서의 환자의 비정상 불수의 운동의 중증도에 비해 감소된다.
일부 양상에서, DCP와 관련된 환자의 비정상 불수의 운동의 중증도 감소는 MD-CRS 파트 II를 사용하여 측정된다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 MD-CRS 파트 II 총 점수는 기준선에 비해 약 0.5-10점 감소된다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 MD-CRS 파트 II 총 점수는 기준선에 비해 약 0.5-4점 감소된다. 일부 실시양태에서, 환자의 MD-CRS 파트 II 총 점수는 기준선에서의 환자의 MD-CRS 파트 II 총 점수에 비해 적어도 0.5점 감소된다. 일부 실시양태에서, 환자의 MD-CRS 파트 II 총 점수는 기준선에서의 환자의 MD-CRS 파트 II 총 점수에 비해 적어도 1점 감소된다. 다른 실시양태에서, 환자의 MD-CRS 파트 II 총 점수는 기준선에서의 환자의 MD-CRS 파트 II 총 점수에 비해 적어도 2점 감소된다. 다른 실시양태에서, 환자의 MD-CRS 파트 II 총 점수는 기준선에서의 환자의 MD-CRS 파트 II 총 점수에 비해 적어도 3점 감소된다. 다른 실시양태에서, 환자의 MD-CRS 파트 II 총 점수는 기준선에서의 환자의 MD-CRS 파트 II 총 점수에 비해 적어도 4점 감소된다. 다른 실시양태에서, 환자의 MD-CRS 파트 II 총 점수는 기준선에서의 환자의 MD-CRS 파트 II 총 점수에 비해 적어도 5점 감소된다. 다른 실시양태에서, 환자의 MD-CRS 파트 II 총 점수는 기준선에서의 환자의 MD-CRS 파트 II 총 점수에 비해 적어도 6점 감소된다. 다른 실시양태에서, 환자의 MD-CRS 파트 II 총 점수는 기준선에서의 환자의 MD-CRS 파트 II 총 점수에 비해 적어도 7점 감소된다. 다른 실시양태에서, 환자의 MD-CRS 파트 II 총 점수는 기준선에서의 환자의 MD-CRS 파트 II 총 점수에 비해 적어도 8점 감소된다. 다른 실시양태에서, 환자의 MD-CRS 파트 II 총 점수는 기준선에서의 환자의 MD-CRS 파트 II 총 점수에 비해 적어도 9점 감소된다. 다른 실시양태에서, 환자의 MD-CRS 파트 II 총 점수는 기준선에서의 환자의 MD-CRS 파트 II 총 점수에 비해 적어도 10점 감소된다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 MD-CRS 파트 II 총 점수의 감소는 치료 시작으로부터 15주에 관찰된다. 본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 MD-CRS 파트 II 총 점수의 감소는 치료 시작으로부터 적어도 15주 동안 관찰된다.
본 개시의 방법의 일부 양상에서, 환자의 운동 기능은 듀테트라베나진 투여 후 기준선에서의 환자의 운동 기능에 비해 개선된다. 일부 실시양태에서, 환자의 운동 기능의 개선은 MD-CRS 파트 II에 의해 평가된 하기 7부분의 신체 영역 중 하나 이상에서 입증된다: (i) 눈 및 눈 주위 영역, (ii) 얼굴, (iii) 혀 및 입 주위 영역, (iv) 목, (v) 몸통, (vi) 상지, 및 (vii) 하지, 또는 이의 조합.
일부 실시양태에서, 눈 및 눈 주위 영역에서 환자의 운동 기능은 듀테트라베나진 투여 후 기준선에서의 환자의 운동 기능에 비해 개선된다. 일부 실시양태에서, 눈 및 눈 주위 영역에서 환자의 운동 기능은 기준선에서의 점수에 비해 MD-CRS 파트 II의 눈 및 눈 주위 영역 점수의 감소에 의해 입증된 바와 같이 듀테트라베나진 투여 후 기준선에서의 환자의 운동 기능에 비해 개선된다.
일부 실시양태에서, 얼굴에서 환자의 운동 기능은 듀테트라베나진 투여 후 기준선에서의 환자의 운동 기능에 비해 개선된다. 일부 실시양태에서, 얼굴에서 환자의 운동 기능은 기준선에서의 점수에 비해 MD-CRS 파트 II의 얼굴 점수의 감소에 의해 입증된 바와 같이 듀테트라베나진 투여 후 기준선에서의 환자의 운동 기능에 비해 개선된다.
일부 실시양태에서, 혀 및 입 주위 영역에서 환자의 운동 기능은 듀테트라베나진 투여 후 기준선에서의 환자의 운동 기능에 비해 개선된다. 일부 실시양태에서, 혀 및 입 주위 영역에서 환자의 운동 기능은 기준선에서의 점수에 비해 MD-CRS 파트 II의 혀 및 입 주위 영역 점수의 감소에 의해 입증된 바와 같이 듀테트라베나진 투여 후 기준선에서의 환자의 운동 기능에 비해 개선된다.
일부 실시양태에서, 목에서 환자의 운동 기능은 듀테트라베나진 투여 후 기준선에서의 환자의 운동 기능에 비해 개선된다. 일부 실시양태에서, 목에서 환자의 운동 기능은 기준선에서의 점수에 비해 MD-CRS 파트 II의 목 점수의 감소에 의해 입증된 바와 같이 듀테트라베나진 투여 후 기준선에서의 환자의 운동 기능에 비해 개선된다.
일부 실시양태에서, 몸통에서 환자의 운동 기능은 듀테트라베나진 투여 후 기준선에서의 환자의 운동 기능에 비해 개선된다. 일부 실시양태에서, 몸통에서 환자의 운동 기능은 기준선에서의 점수에 비해 MD-CRS 파트 II의 몸통 점수의 감소에 의해 입증된 바와 같이 듀테트라베나진 투여 후 기준선에서의 환자의 운동 기능에 비해 개선된다.
일부 실시양태에서, 몸통에서 환자의 운동 기능은 듀테트라베나진 투여 후 기준선에서의 환자의 운동 기능에 비해 개선된다. 일부 실시양태에서, 상지에서 환자의 운동 기능은 기준선에서의 점수에 비해 MD-CRS 파트 II의 상지 점수의 감소에 의해 입증된 바와 같이 듀테트라베나진 투여 후 기준선에서의 환자의 운동 기능에 비해 개선된다.
일부 실시양태에서, 하지에서 환자의 운동 기능은 듀테트라베나진 투여 후 기준선에서의 환자의 운동 기능에 비해 개선된다. 일부 실시양태에서, 하지에서 환자의 운동 기능은 기준선에서의 점수에 비해 MD-CRS 파트 II의 하지 점수의 감소에 의해 입증된 바와 같이 듀테트라베나진 투여 후 기준선에서의 환자의 운동 기능에 비해 개선된다.
본 개시의 방법의 일부 양상에서, 환자의 구술/언어 기능은 듀테트라베나진 투여 후 기준선에서의 환자의 구술/언어 기능에 비해 개선된다. 일부 실시양태에서, 환자의 구술/언어 기능은 MD-CRS 파트 I에 대한 구술/언어 기능 점수의 감소에 의해 입증된 바와 같이 듀테트라베나진 투여 후 기준선에서의 환자의 구술/언어 기능에 비해 개선된다. 일부 실시양태에서, MD-CRS 파트 I에 대한 환자의 구술/언어 점수는 기준선으로부터 0.5점 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, MD-CRS 파트 I에 대한 환자의 구술/언어 점수는 기준선으로부터 1점 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, MD-CRS 파트 I에 대한 환자의 구술/언어 점수는 기준선으로부터 2점 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, MD-CRS 파트 I에 대한 환자의 구술/언어 점수는 기준선으로부터 3점 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, MD-CRS 파트 I에 대한 환자의 구술/언어 점수는 기준선으로부터 4점 감소된다.
본 개시의 방법의 일부 양상에서, 환자의 자가 관리 기능은 듀테트라베나진 투여 후 기준선에서의 환자의 자가 관리 기능에 비해 개선된다. 일부 실시양태에서, 환자의 자가 관리 기능은 MD-CRS 파트 I에 대한 자가 관리 점수의 감소에 의해 입증된 바와 같이 듀테트라베나진 투여 후 기준선에서의 환자의 자가 관리 기능에 비해 개선된다. 일부 실시양태에서, MD-CRS 파트 I에 대한 환자의 자가 관리 점수는 기준선으로부터 0.5점 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, MD-CRS 파트 I에 대한 환자의 자가 관리 점수는 기준선으로부터 1점 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, MD-CRS 파트 I에 대한 환자의 자가 관리 점수는 기준선으로부터 2점 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, MD-CRS 파트 I에 대한 환자의 자가 관리 점수는 기준선으로부터 3점 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, MD-CRS 파트 I에 대한 환자의 자가 관리 점수는 기준선으로부터 4점 감소된다.
본 개시의 방법의 일부 양상에서, 환자의 주의력/각성도는 듀테트라베나진 투여 후 기준선에서의 환자의 주의력/각성도에 비해 개선된다. 일부 실시양태에서, 환자의 주의력/각성도는 MD-CRS 파트 I에 대한 주의력/각성도 점수의 감소에 의해 입증된 바와 같이 듀테트라베나진 투여 후 기준선에서의 환자의 주의력/각성도에 비해 개선된다. 일부 실시양태에서, MD-CRS 파트 I에 대한 환자의 주의력/각성도 점수는 기준선으로부터 0.5점 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, MD-CRS 파트 I에 대한 환자의 주의력/각성도 점수는 기준선으로부터 1점 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, MD-CRS 파트 I에 대한 환자의 주의력/각성도 점수는 기준선으로부터 2점 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, MD-CRS 파트 I에 대한 환자의 주의력/각성도 점수는 기준선으로부터 3점 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, MD-CRS 파트 I에 대한 환자의 주의력/각성도 점수는 기준선으로부터 4점 감소된다.
본 개시의 방법의 일부 양상에서, 환자의 비정상 불수의 운동은 기준선에 비해 많이 또는 매우 많이 개선된다. 일부 실시양태에서, 환자의 비정상 불수의 운동의 개선은 간병인의 개선에 대한 전반적 인상 척도(CaGI-I)에서 1 또는 2의 점수 또는 개선에 대한 전반적 임상 인상(CGI-I)에서 1 또는 2의 점수에 의해 입증된다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 비정상 불수의 운동은 CaGI-I에서 2의 점수로 입증된 바와 같이 기준선에 비해 많이 개선되었다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 비정상 불수의 운동은 CGI-I에서 2의 점수로 입증된 바와 같이 기준선에 비해 많이 개선되었다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 비정상 불수의 운동은 CaGI-I에서 1의 점수로 입증된 바와 같이 기준선에 비해 매우 많이 개선되었다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 비정상 불수의 운동은 CGI-I에서 1의 점수으로 입증된 바와 같이 기준선에 비해 매우 많이 개선되었다.
본 개시의 방법의 일부 양상에서, 환자는 기준선에서 중증도에 대한 전반적 임상 인상(CGI-S) 평가 척도에서 4 이상의 점수를 갖는다. CGI-S는 하기의 7점 척도를 사용하여 운동이상증 중증도를 측정한다: 1=정상(전혀 아프지 않음, 지난 7일 동안 장애 증상이 나타나지 않음); 2=경계선(미세하거나 의심되는 병리); 3=경미함(있는 경우 최소한의 사회적 및/또는 직업적 기능의 고충 또는 곤란함과 함께 명확하게 확립된 증상); 4=중등도(눈에 띄지만 보통의 기능 손상 또는 고충을 야기하는 명시적인 증상; 증상 수준은 약물 치료가 필요할 수 있음); 5=현저함(사회적/직업적 기능을 뚜렷하게 손상시키거나 침입 수준의 고충을 야기하는 침입 증상); 6=심함(파탄적 증상, 행동 및 기능이 증상에 의해 자주 영향을 받으며, 다른 사람의 도움이 필요할 수 있음); 7=극심함(증상이 많은 생활 기능을 극단적으로 방해함, 입원할 수 있음).
본 개시의 방법의 일부 양상에서, DCP와 관련된 환자의 비정상 불수의 운동은 기준선에 비해 적어도 20% 감소된다. 일부 실시양태에서, 감소 백분율은 본원에 기재된 임상 평가 도구 중 하나에 대한 점수의 백분율 변화와 동등하다.
일부 양상에서, 본 개시의 방법이 수행되는 환자의 체중은 기준선에서 적어도 12 kg이다. 일부 양상에서, 환자에게 투여되는 화합물(예컨대, 화학식 (I) 또는 화학식 (II))의 용량은 환자의 체중, 및 환자가 CYP2D6 손상이 있는지 여부에 따라 달라진다. 본원에서 사용된 바의, CYP2D6 손상은 환자가 듀테트라베나진과 동시에 강력한 CYP2D6 억제제를 투여받거나, 또는 환자가 불량한 CYP2D6 대사자임을 의미한다. 강력한 CYP2D6 억제제의 예로는 부프로피온, 플루옥세틴 및 파록세틴을 포함한다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 체중은 12 kg 내지 <17 kg, 예를 들어 12, 13, 14, 15, 또는 약 16 kg이고, 환자가 CYP2D6 손상을 갖지 않는 경우 환자는 약 24 mg 이하의 듀테트라베나진의 1일량을 투여받거나; 또는 환자가 CYP2D6 손상을 갖는 경우 환자는 약 12 mg 이하의 듀테트라베나진의 1일량을 투여받는다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 체중은 17 kg 내지 <30 kg, 예를 들어 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 또는 약 29 kg이고, 환자가 CYP2D6 손상을 갖지 않는 경우 환자는 약 30 mg 이하의 듀테트라베나진의 1일량을 투여받거나; 또는 환자가 CYP2D6 손상을 갖는 경우 환자는 약 18 mg 이하의 듀테트라베나진의 1일량을 투여받는다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 체중은 30 kg 내지 <40 kg, 예를 들어 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 또는 약 39 kg이고, 환자가 CYP2D6 손상을 갖지 않는 경우 환자는 약 42 mg 이하의 듀테트라베나진의 1일량을 투여받거나; 또는 환자가 CYP2D6 손상을 갖는 경우 환자는 약 24 mg 이하의 듀테트라베나진의 1일량을 투여받는다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 환자의 체중은 ≥40 kg, 예를 들어 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 또는 약 150 kg이고, 환자가 CYP2D6 손상을 갖지 않는 경우 환자는 약 48 mg 이하의 듀테트라베나진의 1일량을 투여받거나; 또는 환자가 CYP2D6 손상을 갖는 경우 환자는 약 36 mg 이하의 듀테트라베나진의 1일량을 투여받는다.
본 개시의 특정 실시양태는 하기를 포함한다:
1) D로 표시된 각각의 위치가 약 10% 이상의 중수소 농축율을 갖는 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)를 갖는 화합물, 또는 이의 조합 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 인간 환자의 뇌성마비에서의 운동이상증의 치료 방법:
Figure pct00009
Figure pct00010
2) D로 표시된 각각의 위치가 약 20% 이상의 중수소 농축율을 갖는 것인 실시양태 1의 방법.
3) D로 표시된 각각의 위치가 약 50% 이상의 중수소 농축율을 갖는 것인 실시양태 1의 방법.
4) D로 표시된 각각의 위치가 약 70% 이상의 중수소 농축율을 갖는 것인 실시양태 1의 방법.
5) D로 표시된 각각의 위치가 약 80% 이상의 중수소 농축율을 갖는 것인 실시양태 1의 방법.
6) D로 표시된 각각의 위치가 약 90% 이상의 중수소 농축율을 갖는 것인 실시양태 1의 방법.
7) D로 표시된 각각의 위치가 약 98% 이상의 중수소 농축율을 갖는 것인 실시양태 1의 방법.
8) 화합물이 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 실시양태 1-7 중 어느 하나의 방법.
9) 화학식 (I)의 화합물이 듀테트라베나진인 실시양태 8의 방법.
10) 화합물이 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 실시양태 1-7 중 어느 하나의 방법.
11) 화학식 (II)의 화합물이 중수소화된 α-HTBZ 또는 중수소화된 β-HTBZ인 실시양태 10의 방법.
12) 상기 화합물의 투여는 상응하는 중수소화되지 않은 화합물의 동등 유효 용량의 투여와 비교하여 실질적으로 증가된 최대 허용 용량, 감소된 독성, 증가된 반감기(t1/2), 또는 최소 유효 용량(MED)의 저하된 최대 혈장 농도(Cmax)를 초래하는 실시양태 1-11 중 어느 하나의 방법.
13) 운동이상증이 근긴장이상 유형인 실시양태 1-12 중 어느 하나의 방법.
14) 운동이상증인 무도병형태 유형인 실시양태 1-13 중 어느 하나의 방법.
15) 인간 환자가 소아 환자인 실시양태 1-14 중 어느 하나의 방법.
16) 환자가 6 내지 18세인 실시양태 1-15 중 어느 하나의 방법.
17) 환자가 추가의 치료제를 더 투여 받는 것인 실시양태 1-16 중 어느 하나의 방법.
18) 1회 또는 2회의 용량으로 약 6 mg/일 내지 약 48 mg/일의 듀테트라베나진의 1일량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자의 뇌성마비에서의 운동이상증의 치료 방법.
19) 치료가 기준선에서의 환자의 비정상 불수의 운동에 비해 DCP와 관련된 환자의 비정상 불수의 운동을 유지하거나 감소시키는 것인 실시양태 18의 방법.
20) 치료가 기준선에서의 환자의 비정상 불수의 운동에 비해 DCP와 관련된 환자의 비정상 불수의 운동에서 감소를 초래하는 것인 실시양태 19의 방법.
21) 비정상 불수의 운동이 하기 평가 척도 중 적어도 하나에 의해 측정되는 실시양태 19-20의 방법:
a) MD-CRS 파트 II;
b) MD-CRS 파트 I;
c) CaGI-I; 및
d) CGI-I.
22) 비정상 불수의 운동의 감소가 하기 중 적어도 하나에 의해 입증되는 실시양태 21의 방법:
a) 기준선에서 15주차까지 MD-CRS 파트 II 점수의 감소;
b) 기준선에서 15주차까지 MD-CRS 파트 I 점수의 감소;
c) 기준선에서 15주차까지 CaGI-I 점수의 감소; 및
d) 기준선에서 15주차까지 CGI-I 점수의 감소.
23) 환자가 기준선에서 MD-CRS 파트 II에 대해 ≥10의 총 점수를 갖는 실시양태 21 또는 실시양태 22의 방법.
24) 환자의 비정상 불수의 운동의 중증도가 기준선에서의 환자의 비정상 불수의 운동의 중증도에 비해 감소되는 것인 실시양태 20-23 중 어느 하나의 방법.
25) 환자의 운동 기능이 기준선에서의 환자의 운동 기능에 비해 개선되는 것인 실시양태 20-24 중 어느 하나의 방법.
26) 운동 기능이 눈 및 눈 주위 영역, 얼굴, 혀 및 입 주위 영역, 목, 몸통, 상지, 또는 하지 또는 이의 임의의 조합에 있는 실시양태 25의 방법.
27) 환자의 구술/언어 기능이 기준선에서의 환자의 구술/언어 기능에 비해 개선되는 것인 실시양태 20-26 중 어느 하나의 방법.
28) 환자의 자가 관리에 대한 능력이 기준선에서의 환자의 자가 관리에 대한 능력에 비해 개선되는 것인 실시양태 20-27 중 어느 하나의 방법.
29) 환자의 주의력/각성도가 기준선에서의 환자의 주의력/각성도에 비해 개선되는 것인 실시양태 20-28 중 어느 하나의 방법.
30) 환자의 비정상 불수의 운동이 기준선에서의 환자의 비정상 불수의 운동에 비해 많이 또는 매우 많이 개선되는 것인 실시양태 20-29 중 어느 하나의 방법.
31) 환자가 기준선에서 중증도에 대한 전반적 임상 인상(CGI-S) 평가 척도에서 4 이상의 점수를 갖는 것인 실시양태 18-30 중 어느 하나의 방법.
32) 뇌성마비에서의 운동이상증과 관련된 비정상 불수의 운동이 기준선에서의 환자의 비정상 불수의 운동에 비해 적어도 20% 감소되는 것인 실시양태 20-31 중 어느 하나의 방법.
33) 환자가 기준선에 비해 적어도 0.5점의 MD-CRS 파트 II 총 점수의 감소를 나타내는 것인 실시양태 20-32 중 어느 하나의 방법.
34) 환자가 기준선에 비해 적어도 1점의 MD-CRS 파트 II 총 점수의 감소를 나타내는 것인 실시양태 20-32 중 어느 하나의 방법.
35) 환자가 기준선에 비해 적어도 2점의 MD-CRS 파트 II 총 점수의 감소를 나타내는 것인 실시양태 20-32 중 어느 하나의 방법.
36) 환자가 기준선에 비해 적어도 3점의 MD-CRS 파트 II 총 점수의 감소를 나타내는 것인 실시양태 20-32 중 어느 하나의 방법.
37) 환자가 기준선에 비해 적어도 4점의 MD-CRS 파트 II 총 점수의 감소를 나타내는 것인 실시양태 20-32 중 어느 하나의 방법.
38) 환자가 기준선에 비해 적어도 2점의 MD-CRS 파트 I 총 점수의 감소를 나타내는 것인 실시양태 20-37 중 어느 하나의 방법.
39) 환자가 기준선에 비해 적어도 3점의 MD-CRS 파트 I 총 점수의 감소를 나타내는 것인 실시양태 20-37 중 어느 하나의 방법.
40) 환자가 기준선에 비해 적어도 4점의 MD-CRS 파트 I 총 점수의 감소를 나타내는 것인 실시양태 20-37 중 어느 하나의 방법.
41) 환자가 기준선에 비해 적어도 0.5점의 CaGI-I 점수의 감소를 나타내는 것인 실시양태 20-40 중 어느 하나의 방법.
42) 환자가 기준선에 비해 적어도 0.6점의 CaGI-I 점수의 감소를 나타내는 것인 실시양태 20-40 중 어느 하나의 방법.
43) 환자가 기준선에 비해 적어도 0.7점의 CaGI-I 점수의 감소를 나타내는 것인 실시양태 20-40 중 어느 하나의 방법.
44) 환자가 기준선에 비해 적어도 0.5점의 CGI-I 척도의 감소를 나타내는 것인 실시양태 20-43 중 어느 하나의 방법.
45) 환자가 기준선에 비해 적어도 0.6점의 CGI-I 척도의 감소를 나타내는 것인 실시양태 20-43 중 어느 하나의 방법.
46) 환자가 기준선에 비해 적어도 0.7점의 CGI-I 척도의 감소를 나타내는 것인 실시양태 20-43 중 어느 하나의 방법.
47) 환자의 체중은 기준선에서 적어도 12 kg인 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 방법.
48) 환자의 체중이 기준선에서 12 kg 내지 <17 kg이고, 투여되는 듀테트라베나진의 1일량은, 환자가 CYP2D6 손상을 갖지 않는 경우 약 24 mg 이하이거나; 또는 환자가 CYP2D6 손상을 갖는 경우 약 12 mg 이하인 실시양태 47의 방법.
49) 환자의 체중이 기준선에서 17 kg 내지 <30 kg이고, 투여되는 듀테트라베나진의 1일량은, 환자가 CYP2D6 손상을 갖지 않는 경우 약 30 mg 이하이거나; 또는 환자가 CYP2D6 손상을 갖는 경우 약 18 mg 이하인 실시양태 47의 방법.
50) 환자의 체중이 기준선에서 30 kg 내지 <40 kg이고, 투여되는 듀테트라베나진의 1일량은, 환자가 CYP2D6 손상을 갖지 않는 경우 약 42 mg 이하이거나; 또는 환자가 CYP2D6 손상을 갖는 경우 약 24 mg 이하인 실시양태 47의 방법.
51) 환자의 체중이 기준선에서 ≥40 kg이고, 투여되는 듀테트라베나진의 1일량은, 환자가 CYP2D6 손상을 갖지 않는 경우 약 48 mg 이하이거나; 또는 환자가 CYP2D6 손상을 갖는 경우 약 36 mg 이하인 실시양태 47의 방법.
실시예
하기 실시예는 이전 개시를 보완하고 본원에 기재된 주제에 대한 더 나은 이해를 제공하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 기술된 주제를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시 목적을 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 수정 또는 변경이 당업자에게 명백할 것이며, 본원에 포함되어야 하고, 본 개시의 진정한 범위에서 벗어남이 없이 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다.
실시예 1: 효능 연구
듀테트라베나진의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 3 상, 21주, 멀티센터, 무작위 배정, 이중 맹검, 플라세보 대조, 병행 군 연구가 하기와 같이 수행된다.
기준선에서 연령(6 내지 <12세; 12 내지 18세까지 포함) 및 지역(미국[US]; 미국 외)으로 계층화된 대략 185명의 환자가 2:1 비율로 듀테트라베나진 대 플라세보에 무작위 배정된다(대략 124명의 듀테트라베나진 군; 대략 61명의 플라세보 군). 샘플 크기는 중간 분석(IA)에서 재추정되며 최대 대략 230명의 총 환자로 조정될 수 있다.
연구 집단은 DCP로 진단된 6세 내지 18세 포함까지의 남성 및 여성 환자로 구성된다.
환자는 하기 기준을 모두 충족하는 경우에만 연구에 포함될 수 있다.
1. 환자는 기준선에서 6 내지 18세(포함)이다.
2. 환자의 체중은 기준선에서 적어도 26파운드(12 kg)이다.
3. 환자가 유아기(≤ 2세)부터 뇌성마비(CP) 증상을 가졌고, 조사관에 의해 CP가 비진행성인 것으로 판단되어 있다(Monbaliu E, et al. Clinical presentation and management of dyskinetic cerebral palsy. Lancet Neurol 2017;16(9):741-9; Wimalasundera N, Stevenson VL. Cerebral palsy. Pract Neurol 2016;16:184-194), 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다).
4. 환자는 유럽의 뇌성마비 감시 기준에 따라 DCP의 진단을 받았다(Cans, C. Surveillance of cerebral palsy in Europe: a collaboration of cerebral palsy surveys and registers. Developmental Medicine & Child Neurology 2000;42:816-24, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다).
5. 환자는 무도병의 조사관 점수를 근거로 기준선 방문에서 MD-CRS 파트 II 항목에 대한 총 점수가 ≥ 10이다.
6. 환자의 증상은 조사관 점수를 근거로 중증도에 대한 전반적 임상 인상(CGI-S) 점수가 4 이상으로 결정된 기능적 문제를 야기한다.
7. 무도병형태는 스크리닝시 EAB에 의해 평가된 주된 운동 장애이다.
8. 환자는 연구 약제를 통째로 삼킬 수 있다.
9. 환자 및 간병인/성인은 약제 용법을 준수하고 모든 연구 절차에 순응할 의향이 있다.
10. 환자는 병력 및 정신병력뿐만 아니라 신체 및 신경학적 검사에 의해 표시되는 바와 같이 일반적으로 양호한 건강 상태이다.
11. 조사관의 의견에 따르면, 환자 및 간병인/성인은 연구의 성격과 그의 절차를 이해할 수 있는 능력이 있으며, 환자는 설계된 바와 같이 연구를 완료할 것으로 예상된다.
12. 환자 및 간병인/성인은 지역 규정에 따라 사전 동의서를 제공하였다(예컨대 환자/청소년의 경우, 환자는 14세 이상의 환자에 대해 동의서 및/또는 공동 동의서를 적절하게 제공하였다).
13. 초경 이후 또는 ≥12세인 여성은 기준선에서 베타 인간 융모막 성선자극 호르몬(beta-human chorionic gonadotropin) 시험이 음성이거나 불임인 경우에만 포함될 수 있다.
14. 남성 파트너가 가임 가능성이 있는(즉, 정관절제술을 하지 않음) 초경 이후 또는 ≥12세인 여성은 연구 기간(즉, 스크리닝 시작) 및 IMP의 마지막 용량 후 30일 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하여야 한다.
환자는 하기 기준 중 임의를 충족하는 경우 이 연구 참여에서 제외될 것이다:
1. a. 환자는 운동이상증 이외의 주된 운동 장애가 있다.
b.환자의 주된 운동 증상은 근긴장이상이다.
c. 환자의 주된 운동 증상은 경직이다.
d. 환자는 MD-CRS 파트 II에서 운동 평가를 손상시킬 수 있는 또 다른 운동 장애를 갖는다.
e. 환자는 환자의 일생 동안 일관되지 않은 무도병형태 운동 장애가 있다.
2. 환자는 스크리닝 또는 기준선에서 임상적으로 유의한 우울증이 있다. 항우울제 요법을 받고 있는 환자는 스크리닝 전 적어도 6주 동안 안정적인 용량인 경우 등록할 수 있다.
3. 환자는 스크리닝 2년 이내에 자살 의도 또는 관련 행동의 이력이 있다:
- 자살 생각이 있는 시점에서 양가감정의 수준과 상관없이 구체적인 계획을 가지고 자살 생각에 따라 행위 하려는 이전의 의도
- 이전의 자살 준비 행위 또는 행동
4. 환자는 이전에 실제, 차단 또는 중단된 자살 시도의 이력이 있다.
5. 환자에게 자살을 한 1촌 친척이 있다.
6. 조사용 임상 시험에서 보툴리눔 신경독소(BoNT)를 현재 투여 받고 있거나 스크리닝 전 지난 4개월 동안 투여 받은 적이 있는 환자.
- 환자가 식품 의약국(Food and Drug Administration)에서 승인한 BoNT를 하지 경직 또는 근긴장이상증을 치료하기 위해 합리적으로 안정적인 복용량 및 위치(조사관의 판단에 따름)에서 규칙적인 간격으로(예컨대 3 내지 4개월마다) 적어도 2회 치료를 받은 경우, 및 이 연구 기간 동안 BoNT 주사의 이러한 안정적인 용법을 계속할 것으로 예상되는 경우 연구에 포함될 수 있다. 환자는 이 연구 기간 동안 3개월마다 규칙적으로 예정된 간격으로 이러한 안정한 BoNT 주사 용법을 계속 받을 것으로 예상된다. 경직 또는 근긴장이상증에 대한 주사는 무도병형태 운동 장애의 영향을 받는 주요 영역과 분리된 근육 영역에 있어야 한다.
- 스크리닝 전 4개월 초과로 BoNT 주사를 투여받고 이러한 주사를 계속할 계획이 없는 환자는 이 연구에 대해 고려될 수 있다.
7. 환자는 명시된 제외 스크리닝 기간 내에 근긴장이상증 또는 무도병에 대해 임의의 하기 병용 약제를 투여 받고 있다.
- 3개월 이내: 데포 신경이완제(depot neuroleptics)
- 30일 이내: 테트라베나진, 듀테트라베나진, 또는 발베나진
- 21일 이내: 레세르핀
- 14일 이내: 신경이완제(경구), 정형 및 비정형 항정신병제, 메토클로프라미드, 레보도파, 도파민 작용제, 및 모노아민 옥시다아제 억제제
- 벤조디아제핀, 근육이완제, 트리헥시페니딜, 바클로펜(경구 및 경막내), 가바펜틴 및 레베티라세탐의 사용은 스크리닝 전 적어도 4주 동안 투약이 안정한 경우 허용된다.
- 토피라메이트(최대 200 mg/일)의 사용은 스크리닝 전 적어도 4주 동안 투약이 안정한 경우 허용된다.
8. 환자가 스크리닝 방문 후 6개월 이내에 비정상적인 운동 또는 CP의 치료를 위해 줄기 세포, 뇌 심부 자극, 트랜스마그네틱 자극 또는 경두개 직류 자극으로 치료를 받고 있거나, 환자가 안정적인 임상 상태가 아니다.
9. 조사관의 의견으로 연구에 적합하지 않게 환자를 만드는 수술 절차를 환자가 최근에 받았거나 연구 중에 수술 절차를 받을 것으로 예상된다.
10. 스크리닝 또는 기준선에서 조사관의 의견으로 이 연구에 참여하는 환자의 능력을 위태롭게 하거나 손상시킬 수 있는 중증 정신 장애 또는 불안정하거나 심각한 의학적 질병(예컨대, 간질)을 환자가 갖고 있다.
11. 환자는 스크리닝 시 12 유도 ECG에서 프리데리시아 식 값(Fridericia's formula value) >450 msec를 사용하여 심박수에 대해 교정된 QT 간격을 가지고 있다.
12. 염전성 심실 빈맥(torsade de pointes), 선천성 QT 연장 증후군(congenital long QT syndrome), 서맥성부정맥(bradyarrhythmia), 기타 심장 부정맥, 또는 비대상 심부전(uncompensated heart failure)의 병력이 있는 환자.
13. 환자는 하기로 표시되는 바의 간 기능 저하의 증거가 있다:
- 스크리닝 시 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제(ASTL: Aspartate aminotransferase) 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(ALT: alanine aminotransferase) >2.5× 정상 범위의 상한선(ULN: upper limit of the normal range)
- 스크리닝 시 알칼리 포스파타아제(ALP: Alkaline phosphatase) 또는 총 빌리루빈 >2× ULN
- 주: 길버트 증후군 환자는 의료 모니터에 의해 승인된 경우 참여할 수 있다.
- 주: 하기의 임상 실험실 매개변수 중 2개 이상의 이상이 있는 환자는 의료 모니터에 의한 등록 승인을 받아야 한다: AST, ALT, ALP 및 총 빌리루빈
14. 환자는 스크리닝 시 혈청 크레아티닌 >1.5× ULN으로 표시되는 임상적으로 유의한 신장 손상의 증거가 있다.
15. 환자는 조사용 의약품(IMP: investigational medicinal product)의 임의의 성분에 대해 알려진 알레르기가 있다.
16. 환자가 조사용 약물 또는 장치 연구에 참여하고 30일 이내 또는 스크리닝의 5 약물 반감기 중 더 긴 기간 내에 IMP/중재를 받았다.
17. 환자가 임신 또는 모유 수유 중이다.
18. 환자는 정신 장애의 진단 및 통계 편람(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)(버전 5)에서 정의된 바의 스크리닝 전 12개월 동안 알코올 또는 물질 남용의 이력이 있거나 이를 인정한다.
19. 환자는 소변 약물 스크린 시험 결과가 양성이거나 연구 전반에 걸쳐 물질 남용을 자제할 수 없다.
병용 요법 또는 약제 사용은 연구 전반에 걸쳐 모니터링될 것이다. 허용되는 약제는 하기 표에 나타낸다. 연구 동안 투약을 변경할 수 없다.
Figure pct00011
Figure pct00012
환자가 QTc 연장과 관련되거나 알려진 강력한 CYP 억제제인 약제를 투여받고 있는 경우(또는 연구 동안 투여받기 시작하거나 중단해야 하는 경우) 의료 모니터에게 연락할 것이다. 연구 기간 동안 하기 약제 사용은 금지된다. QTc 연장과 관련된 금지된 약제는 아지트로마이신(최대 500　mg/일이 허용됨), 클로로퀸/메플로퀸, 클라리트로마이신(전신 사용 금지; 국소 사용은 허용됨), 돔페리돈, 드로페리돌, 에리트로마이신(전신 사용 금지; 국소 사용은 허용됨), 목시플록사신, 세보플루란, 프로부콜 및 스파르플록사신이다. 금지된 항정신병 약제는 클로르프로마진, 할로페리돌, 록사핀, 몰린돈, 페르페나진, 피모자이드, 프로클로르페라진, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 프로메타진 함유 화합물, 카르바마제핀, 아리피프라졸, 아세나핀 말레에이트, 클로자핀, 일로페리돈, 루라시돈, 올란자핀, 올란자핀/플루옥세틴, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈 및 티아프라이드이다.
1차 및 2차 연구 목적 및 측정/종료점은 하기이다:
Figure pct00013
Figure pct00014
일반 연구 설계:
이것은 유아기(≤2 세) 부터 비진행성 성격의 뇌성마비(CP) 증상을 갖는 주된 무도병형태 운동 장애가 있는 DCP 환자(6세에서 18세)에서 1일 1회 6 mg의 시작 용량으로 경구 정제로서 투여된 듀테트라베나진의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 3상, 21주, 멀티센터, 무작위 배정, 이중 맹검, 플라세보 대조, 병행 군 연구이다. 연구는 스크리닝 기간(최대 31일)과 적정(titration) 기간(7주) 및 유지 기간(8주)을 포함하는 이중 맹검 치료 기간에 이어 1주의 워시아웃(washout) 기간 및 후속하여 워시아웃 기간 1주일 후 전화 연락을 하는 것으로 구성될 것이다. 연구 전반에 걸쳐 환자는 안전성/내약성, 운동이상증 중증도, 및 행동 상태(클리닉에서만)를 평가하기 위해 클리닉에서 및 전화(비녹화 라이브 비디오 사용)로 조사 센터 직원과 정기적으로 상호 작용할 것이다.
기준선 방문(1 일차)에서, 환자는 기준선에서의 연령(6 내지 <12세; 12 내지 18세 포함) 및 지역(미국, 미국 외)에 의해 계층화된 2:1 비율의 듀테트라베나진 조사용 의약품("IMP") 또는 플라세보 IMP를 사용하는 2개의 치료 군 중 1개의 군에 무작위로 할당될 것이다. IMP는 이중 맹검 치료 기간 동안 2일과 3일의 아침에 듀테트라베나진 6 mg 또는 이에 상응하는 플라세보 IMP를 시작으로 적정한 다음, 주의 나머지 동안 3일 차에 저녁 투여를 시작한다(체중이 ≥40 kg/88파운드인 경우). 12 mg 이상의 듀테트라베나진 1일 용량은 하루 동안 대략 8 내지 10시간 간격으로 동일한 용량으로 2회 나누어 투여될 것이다. 이에 따라 상응하는 플라세보 IMP 정제의 수는 증가할 것이다. 1주 후, 용량 증가가 5일마다 보다 더 자주 발생하지 않을 수 있다. 적정 기간 동안, IMP의 용량은 운동이상증을 최적으로 감소시키는 용량 수준을 식별하기 위해 적정 계획에 따라 조정될 것이며(개선에 대한 전반적 임상 인상[CGI-I]의 감소로 표시된 바와 같이 조사관이 결정함), 내약성은 양호하다. 환자가 IMP로 인한 "임상적으로 유의한" 유해 사례를 경험하는 경우, 조사관은 먼저 용량 감소(이전 용량 수준으로) 또는 보류가 필요하고 가능한지 결정할 것이다. 적정 후 환자는 유지 기간 동안 이들의 최적 용량을 유지할 것이다.
스크리닝 기간(최대 31일): 사전 동의(및 적절한 경우 동의서 및/또는 공동 동의서)를 얻은 후, 의학적 및 정신의학적 관점에서 안정적인 환자는 MD-CRS 파트 I 및 파트 II 평가(비디오 기록, EAB(Enrollment Adjudication Board)에 의한 중앙판독)와 함께 의료 병력, 신체 및 신경학적 검사, 실험실 시험, 12 유도 심전도(ECG)를 포함하는 스크리닝 평가가 진행되어 운동이상증, 동반이환 CP 증상, 및 행동 상태의 중증도를 평가할 것이다. 스크리닝은 조사관의 재량에 따라 2회의 개별 방문에 걸쳐 수행될 수 있다. CP 및 DCP의 진단은 포함/제외 기준에서 기술된 바와 같이 임상 특징을 근거로 설정될 것이다. EAB는 또한 비디오 녹화를 근거로 무도병형태가 임상적으로 환자의 DCP의 주된 운동 장애임을 확인할 것이다. EAB 평가 결과는 기준선 및 무작위 배정 전에 조사관이 사용할 것이다. 다른 모든 방문에서, MD-CRS 파트 II 평가 척도는 조사 센터 의사가 관리하고 중앙 맹검 판독을 위해 비디오를 녹화할 것이다.
적정 기간(7주): 연구에 참여할 자격이 남아 있는 환자는 기준선 방문(1일차)에서 무작위 배정되고 음식에 관계없이 다음날 아침 맹검 IMP의 첫 번째 용량을 복용하도록 지시될 것이다. 적정 계획 및 최대 용량은 기준선에서 체중 및 시토크롬 P450 2D6(CYP2D6) 손상 상태에 따라 결정될 것이다. 강력한 CYP2D6 억제제를 투여받고 있거나 CYP2D6 불량 대사자인 경우 환자는 CYP2D6 손상으로 분류될 것이다.
시험 IMP는 1일 1회 6 mg의 시작 용량으로 경구 정제로서 투여될 것이다. 기준선에서 체중을 근거로 한 적정 계획을 하기 표 1 및 표 3에 나타낸다.
Figure pct00015
Figure pct00016
최대 1일 용량은 기준선에서의 체중 및 CYP2D6 손상 상태에 의해 결정된다.
환자 및 이들의 간병인/성인은 안전성/내약성을 평가하고, 운동 이상성 불수의 운동의 중증도를 최적으로 감소시키며(CGI-I의 감소로 표시되는 운동이상증의 임상적으로 의미있는 감소), 내약성이 양호한 IMP의 용량을 설정하기 위해, 적정 기간의 1주부터 7주까지 전화 연락(비녹화 라이브 비디오 사용) 또는 클리닉 방문을 통해 매주 조사관/직원과 상호작용할 것이다. 적정 동안 클리닉에서의 안전성/내약성 평가는 활력 징후 평가, 유해 사례 및 병용 약제에 대한 모니터링, 12 유도 ECG, 및 우울증과 자살 성향에 대한 평가 척도를 포함한다. 환자가 IMP로 인한 "임상적으로 유의한" 유해 사례를 경험하는 경우, 조사관은 먼저 용량 감소(이전 용량 수준으로) 또는 보류가 필요하고 가능한지 결정할 것이다. 적정 기간이 끝나면, 유지 기간 동안 환자의 용량이 설정될 것이다.
운동이상증 및 유해 사례를 평가하기 위해 대면(클리닉) 연구 방문은 3주 및 7주차에 예정될 것이고, 전화 연락(비녹화 라이브 비디오 사용)은 1, 2, 4, 5, 및 6주차 순서로 예정될 것이다. 환자에게 전화 연락하는 것은 녹화 없이 라이브 비디오 스트림으로 지원되어 환자 또는 간병인에 의해 제공된 구두 정보를 조사관에게 시각적 확인을 제공한다. IMP의 용량은 CGI-I의 감소로 표시되는 바의 운동이상증의 임상적으로 의미 있는 감소에 도달하도록 하기 위해 매주 기준으로 증가 되어야 한다. 하기 중 하나가 발생하면 IMP 용량을 더 이상 증가시켜서는 안된다.
· 환자가 프로토콜에 정의된 "임상적으로 유의한" 유해 사례(IMP와 관련되고 강도가 중등도 또는 중증이거나 심각한 유해 사례의 기준을 충족하는 유해 사례로 정의됨)를 경험하거나, 또는
· 기준선에서의 환자의 체중 및 CYP2D6 손상 상태를 근거로 최대 허용 용량에 도달한다.
용량 조정은 7주차 클리닉 방문까지 그리고 이를 포함하여 이루어질 수 있다. 7주차 클리닉 방문 전에 최적 용량에 도달하면, IMP의 용량을 더 이상 증가시켜서는 안 되지만, 환자는 남은 적정 기간과 유지 기간 전체 동안 해당 용량을 계속 사용하여야 한다. 환자가 IMP에 기인하는 "임상적으로 유의한" 유해 사례를 경험하는 경우, 조사관은 먼저 용량 감소(이전 용량 수준으로) 또는 보류가 필요하고 가능한지 결정할 것이다. 환자가 전화 연락 중에 용량 감소 또는 보류가 필요하다는 결정이 내려진 경우, 그 후 가능한 한 빨리 예정에 없는 클리닉 방문을 수행하여야 한다.
유지 기간(8주): 유해 사례에 대한 1회 용량 감소(연구의 나머지 부분에 대해 이전 용량 수준으로)가 허용되지만 환자는 다음 8주에 걸쳐 계속해서 이들의 유지 용량을 투여받을 것이다. 환자는 효능 및 안전성 평가를 위해 9주차, 12주차 및 15주차에 클리닉으로 돌아올 것이다.
워시 아웃 기간 및 후속 조치: 모든 환자는 15주차 방문에서 IMP를 중단할 것이고 연구 종료 방문을 위해 1주 후에 돌아올 것이다. 연구를 완료한 환자는 오픈 라벨 안전성 연장 연구에 참여할 자격이 있을 수 있다. 오픈 라벨 안전성 연장 연구에 참여하지 않은 환자는 워시 아웃 기간 종료 후 1주(IMP의 마지막 투약 후 2주[17주]) 후 안전성 평가를 위해 후속 전화 연락을 취할 것이다.
대략 90명의 환자가 연구(후속 조치 포함)를 완료하였을 때, 독립적인 데이터 모니터링 위원회(iDMC: independent Data Monitoring Committee)는 중앙 판독 MD-CRS 파트 II를 근거로 하는 무익(futility) 및 샘플 크기 재추정에 대한 비맹검 IA를 수행할 것이다. IA의 결과를 근거로, 연구를 정지하거나 샘플 크기를 계획대로 유지(대략 185명의 총 환자)하거나 또는 증가(최대 대략 230명의 총 환자)할 수 있다. iDMC 헌장이 IA를 위해 개발될 것이고, 연구의 완전성을 보장하는 절차가 헌장에 제공될 것이다.
사전 동의 시, 부모/법적 보호자는 일단 치료에 무작위 배정되면 동의를 철회하기로 선택하지 않는 한 환자가 연구에 남아 모든 연구 절차를 완료해야 한다는 조언을 받을 것이다. 15주의 치료 기간을 완료하기 전에 연구를 철회하는 환자는 IMP의 마지막 투약 후 가능한 한 빨리 조기 종료(ET) 방문을 하여야 한다. 조기 중단한 모든 환자는 IMP의 마지막 투약 2주 후에 안전성 평가를 위해 후속 전화 연락을 받게 될 것이다; 평가는 17주 동안 기술된 바와 같이 진행될 것이다.
일차 및 이차 추정치:
1차 추정치는 용량 감소, 보류 또는 중단이 발생하였는지 여부와 관계없이 그리고 치료 관련 유해 사례와 관계없이, 중앙 판독 MD-CRS 파트 II의 기준선에서 15주차까지의 변화에 대한 표적 환자 집단에서 듀테트라베나진과 플라세보 간의 평균 차이이다.
2차 추정치는 용량 감소, 보류 또는 중단이 발생하였는지 여부와 관계없이, 그리고 치료 관련 유해 사례와 관계없이 (1) 중앙 판독 운동 장애-아동기 평가 척도 파트 I(MD-CRS 파트 I)에서 기준선에서 15주차까지의 변화; (2) 15주차에 간병인의 개선에 대한 전반적 인상(CaGI-I); 및 (3) 15주차에 CGI-I에 대한 표적 환자 집단에서 듀테트라베나진과 플라세보 간의 평균 차이이다.
1차 추정치는 IMP에 기인하는 효과에 초점을 맞춰, 주된 무도병형태 운동 장애가 있는 DCP 환자에서 무도병형태 운동 감소의 효과를 평가한다. 2차 추정치는 IMP에 기인할 수 있는 인과 효과에 초점을 두고 간병인과 조사관이 평가한 바의 환자의 일상 기능 수행 능력과 운동이상증 증상의 개선에 대한 효과를 평가한다.
이 연구를 위한 환자 집단은 기준선에서 MD-CRS 파트 II에 대한 총 점수 ≥10으로 표시되는 중증도의 DCP 및 주된 무도병형태 운동 장애를 갖는 DCP 환자이다. 이 집단은 듀테트라베나진 치료 후 임상적으로 의미 있는 개선을 입증하는 민감도를 가질 것으로 예상된다. 실제적인 이유로, 환자가 연구에 적격한지 결정하기 위해 무작위 배정 이전 기준선 방문 시 MD-CRS 파트 II 항목의 중앙 판독 값을 얻는 것은 가능하지 않다. 따라서 연구에 포함시키는 것은 기준선에서 MD-CRS 파트 II 항목의 조사관 점수를 근거로 한다. 중앙 판독 값을 근거로 하는 MD-CRS 파트 II 기준을 충족하지 않는 환자는 1차 분석 세트(즉, 중앙 판독 점수를 근거로 기준선 방문 시 MD-CRS 파트 II 항목에 대해 ≥10의 총 점수를 갖는 환자만을 포함하는 수정된 치료 의향 집단[mITT: modified intent-to-treat population])에서 제외된다.
1차 종료점의 분석:
1차 종료점은 중앙 판독 MD-CRS 파트 II(듀테트라베나진 대 플라세보)에서 기준선에서 15주차까지의 변화이다.
mITT 분석(기준선에서 MD-CRS 파트 II 항목에 대해 ≥10의 중앙 판독 총 점수 및 적어도 1개의 기준선 후 중앙 판독 MD-CRS II 평가를 갖는 모든 환자에 대해)은 1차 분석에 사용될 것이다.
1차 분석은 종속 변수로서 MD-CRS 파트 II 총 점수의 변화를 갖는 혼합 모델, 반복 측정일 것이다. 모델은 치료 군, 주(3 레벨: 9, 12, 15주), 및 주간 상호 작용에 의한 치료 군의 고정 효과를 포함할 것이다. 기준선 MD-CRS 파트 II 총 점수, 기준선에서의 연령 군(2 레벨: 6세 내지 <12세, 12세 내지 18세), 및 지역(미국, 미국 외)은 공변량으로 포함될 것이다. 조직화되지 않은 공분산 모델이 사용될 것이다.
결측 데이터는 무작위 결측(MAR: missing at random) 및 비 무작위 결측(MNAR: missing not at random)으로 분류될 것이다. 내약성, 유해 사례 또는 효능 부족과 관련이 없는 이유로 종료되었거나 후속 조치에에 실패한 환자에 대한 간헐적 결측 데이터 및 ET는 MAR로 분류될 것이다. 다른 모든 조기 종료는 MNAR로 분류될 것이다. MAR/MNAR로서 분류는 IA 이전 및 데이터베이스 잠금 이전에 맹검 방식으로 수행될 것이다. MAR/MNAR 다중 대체 방법(multiple imputation method)은 1차 분석에 적용될 것이며, 여기서 MNAR 데이터는 참조로 이동하는 방법(jump-to-reference method)을 사용하여 대체될 것이고, MAR 데이터는 무작위 배정 치료 군을 근거로 대체될 것이다. 결과의 완전한 대체 데이터세트는 각기 상기에서 기술한 분석 모델을 사용하여 분석되고, 결과의 통계는 이의 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 문헌[Rubin DB. Multiple Imputation for Nonresponse in Surveys. 1987, New York: John Wiley & Sons) 및 Little RJA, Rubin DB. Statistical Analysis with Missing Data, Second Edition. 2002, New York: John Wiley & Sons]에서 제시된 방법론을 사용하여 조합될 것이다.
기준선에서 15주차까지의 MD-CRS 파트 II 총 점수의 변화(듀테트라베나진 대 플라세보)의 최소 제곱(LS) 차이의 평균은 α=0.025의 명목 유의 수준에서 우월성에 대한 단측 시험을 사용하여 비교될 것이다.
15 주차에서 치료 군에 대한 LS 평균 및 표준 오차, LS 평균 차이, 양측 95% 신뢰 구간, 및 비교(듀테트라베나진 대 플라세보)를 위한 p 값이 제시될 것이다.
주요 2차 종료점 및 분석:
주요 2차 종료점은 하기이다.
1. 중앙 판독 MD-CRS 파트 I의 기준선에서 15주차까지의 변화(듀테트라베나진 대 플라세보)
2. 15주차의 CaGI-I(듀테트라베나진 대 플라세보)
3. 15주차의 개선에 대한 전반적 임상 인상(CGI-I)(듀테트라베나진 대 플라세보)
각각의 주요 2차 종료점은 1차 분석과 동일한 방식으로 분석될 것이며, 단 주어진 종료점의 기준선 값이 공변량으로 포함될 것이다.
기타 효능 측정/ 종료점 :
다른 효능 측정 및 종료점(듀테트라베나진 대 플라세보)은 하기를 포함한다:
· MD-CRS 전반적 지수(MD-CRS 파트 I 및 파트 II로부터 계산)
· 통합 헌팅턴병 평가 척도-총 운동 점수(UHDRS-TMS)
· 통합 헌팅턴병 평가 척도-총 최대 무도병(UHDRS-TMC)
· 통합 헌팅턴병 평가 척도-총 최대 근긴장이상증(UHDRS-TMD)
· 소아 장애 평가 목록-컴퓨터 적응 시험(PEDI-CAT)(일상 생활 활동, 부모/간병인 작성, 대립 균형 버전(counter-balanced version))
· 소아 삶의 질 목록(PedsQL)의 CP 모듈(삶의 질, 환자/간병인)
· 개선에 대한 환자의 전반적 인상 척도([PGI-I] 전반적, 환자/간병인)
· 중증도에 대한 전반적 임상 인상([CGI-S], 전반적, 의사 평가)
· 간병인에 의해 CaGI-I 점수에서 "많이 개선됨" 또는 "매우 많이 개선됨"으로 기술된 환자로 정의되는 CaGI-I 응답
· CGI-I 점수에서 "많이 개선됨" 또는 "매우 많이 개선됨"으로 기술된 환자로 정의되는 CGI-I 응답
· CGI-S 점수가 ≥1점 감소한 환자로 정의되는 CGI-S 응답
· PGI-I 점수에서 "많이 개선됨" 또는 "약간 개선됨"으로 기술된 환자로 정의되는 PGI-I 응답
다중 비교 및 다중성:
1차 효능 종료점은 α=0.025의 단측 유의 수준에서 시험될 것이다.
1차 종료점이 통계적으로 유의하다면(p 값 ≤0.025), 3가지 주요 2차 가설은 α=0.025의 단측 유의 수준에서 하기 순서로 계층적 접근을 사용하여 시험될 것이다: (1) MD-CRS 파트 I, (2) CaGI-I 및 (3) CGI-I.
1차 종료점이 통계적으로 유의하지 않은 경우, 2차 가설에 대해 확증적 가설 시험이 수행되지 않을 것이며, 이는 확증적 이라기보다는 탐색적인 것으로 간주될 것이다.
2차 종료점이 통계적으로 유의하지 않은 경우, 다음 2차 가설/가설들에 대해 확증적 가설 시험이 수행되지 않을 것이며, 그 가설/가설들은 확증적 이라기보다는 탐색적인 것으로 간주될 것이다.
민감도 분석 또는 기타 종료점에는 다중성 제어가 적용되지 않을 것이다.
계획된 중간 분석:
대략 90명의 환자가 연구(후속 조치 포함)를 완료하였을 때, iDMC는 중앙 판독 MD-CRS 파트 II를 근거로 무익 및 샘플 크기 재추정에 대한 비맹검 IA를 수행할 것이다.
샘플 크기 재추정은 유망한 영역 접근법을 사용하여 수행될 것이다(Mehta CR, Pocock SJ. Adaptive increase in sample size when interim results are promising: a practical guide with examples. Stat Med 2011;30(28):3267-84, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다). IA에서 초기에 계획된 대략 185명 환자의 샘플 크기에 대한 조건부 검정력은 관찰된 데이터를 기준으로 추정되며, 샘플 크기는 최대 대략 230명의 환자까지 증가될 수 있다.
I형 오류율은 Chen, DeMets 및 Lan 방법(Chen YH, DeMets DL, Lan KK. Increasing the sample size when the unblinded interim result is promising. Stat Med 2004;23(7):1023-38, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다)을 사용하여 제어될 것이며; 따라서 α=0.025가 1차 분석에 사용될 것이다.
안전성 분석:
안전성 분석은 안전성 분석 세트에 대해 수행될 것이다.
모든 유해 사례는 규제 활동을 위한 의학 사전(Medical Dictionary for Regulatory Activities)을 사용하여 코딩될 것이다. 각각의 환자는 안전성 분석을 위해 각각의 선호하는 기간 또는 시스템 기관 분류 범주에서 한 번만 계산될 것이다. 모든 유해 사례(전체 및 중증도에 의해), 시험 IMP와 관련하여 조사관이 결정한 유해 사례(즉, 합리적인 가능성)(관련되거나 누락된 관계로 정의됨)(전체 및 중증도에 의해), 심각한 유해 사례, 및 연구 철회를 야기하는 유해 사례에 대한 요약이 제시될 것이다. 요약은 치료 군별로 그리고 모든 환자에 대해 제시될 것이다. 심각한 유해 사례 및 철회로 이어지는 유해 사례의 환자 목록이 제시될 것이다.
실험실, ECG 및 활력 징후 측정 데이터의 변화가 설명적으로 요약될 것이다. 모든 값은 잠재적으로 임상적으로 유의한 값 또는 변화를 식별하기 위해 사전 정의된 기준과 비교될 것이며 이러한 값이 나열될 것이다.
병용 약제의 사용은 기술적인 통계를 사용하여 치료 분류로 요약될 것이다.
아동의 콜롬비아 자살 심각도 평가 척도(C-SSRS) 설문지에 따른 자살 생각 또는 행동의 빈도 및 심각도는 방문 및 치료 군에 의해 ≥12세의 모든 환자에 대해 제시될 것이다. 치료 기간 동안 최악(최고) 범주와 비교하여 기준선에서 아동의 C-SSRS 범주에 대한 시프트 표가 제시될 것이다.
약물 유발성 파킨슨증은 추체외로 증상 평가 척도(ESRS: Extrapyramidal Symptom Rating Scale)(하위척도 I(주관적 설문지) 및 II(파킨슨증/좌불안석증에 대한 평가))에 따라 평가될 것이다.(예컨대, 문헌[Chouinard G, Margolese HC. Manual for the Extrapyramidal Symptom Rating Scale(ESRS). Schizophrenia Research 2005;76:247-65] 참조하며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다). ESRS는 스크리닝 시 투여된다; 기준선; 및 3주, 7주, 9주, 12주, 15주/ET 및 16주/EOS. ESRS 설문지의 하위척도 I은 지난 7일 동안 검사 당일 이외의 기간에 주관적인 파킨슨증/좌불안석증을 평가한다. 4점 척도(0=부재, 1=경미함, 2=중등도, 또는 3=중증)로 채점된다. 평가는 1) 하루 동안 증상의 빈도와 지속 기간, 2) 지난 주 동안 증상이 나타난 일수, 및 3) 환자에 의한 증상의 강도에 대한 주관적인 평가에 대하여 환자의 구두 보고를 고려한다. 파킨슨증 및 좌불안석증의 평가를 위한 ESRS 설문지의 하위 척도 II는 하기를 평가하는 0-102 범위의 점수를 갖는 17개 항목을 포함한다: 떨림(0-48), 보행 및 자세 (0-6), 자세 안정성(0-6), 강직성(0-24), 표현적인 자동 운동(0-6), 운동완만증(0-6), 및 좌불안석증 (0-6).
행동 변화의 평가는 아동 행동 체크리스트(CBCL: Child Behavior Checklist) 설문지에 따라 수행될 것이다. 예컨대, 문헌[Achenbach TM, Ruffle TM. The Child Behavior Checklist and related forms for assessing behavioral/emotional problems and competencies. Pediatr Rev 2000;21(8):265-71; Achenbach TM. Advancing assessment of children and adolescents: commentary on evidence-based assessment of child and adolescent disorders. J Clin Child Adolesc Psychol 2005;34:541-7] 참조하며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다. 전체 CBCL은 역량 척도(파트 I 내지 VII)와 증후군 척도(행동 항목)의 두 부분이 있다. 역량 척도(파트 I 내지 VII)는 다양한 활동(예컨대, 스포츠, 취미, 게임, 조직, 동아리, 팀, 그룹, 직업 및 집안일), 대인 관계, 및 학업 성과를 평가한다. 증후군 척도는 문제 행동과 관련된 118개의 질문을 포함한다. 이 연구는 "현재 또는 지난 6개월 이내"이었던 원래 척도의 수정을 나타내는 "현재 또는 지난 주 이내"의 회수 기간을 사용할 것이다. 각각의 항목에 대해, 부모/간병인은 항목이 자녀에게 사실이 아닌 경우 0, 항목이 어느 정도 또는 때때로 사실인 경우 1, 항목이 매우 사실이거나 종종 사실인 경우 2에 동그라미를 칠 것이다. CBCL은 특정 유형의 행동적, 사회적 또는 정서적 문제를 나타내는 행동적 클러스터인 증후군을 식별하는 경험 기반 평가의 아헨바흐 시스템(Achenbach System of Empirically Based Assessment)의 일부이다. 문제 행동은 경험 기반의 하기 8가지 증후군에 따라 채점된다: 불안/우울, 위축/우울, 신체적 호소, 사회적 문제, 사고 문제, 주의력 문제, 규칙 위반 행동 및 공격적 행동. 역량 및 증후군 척도는 성별 및 연령 특이적 백분위 및 국가의 규범적 샘플을 근거로 한 T 점수와 관련된 프로파일에 나타낸다. 전체 CBCL 평가(역량 및 증후군 척도)는 스크리닝 및 15주/ET에서 작성될 것이다. CBCL 증후군 척도만이 기준선, 3, 7, 9, 12, 및 16주/EOS에서 작성될 것이다.
진정의 평가는 엡월스 졸음 척도(ESS: Epworth Sleepiness Scale) 설문지에 따라 수행될 것이다. (예컨대, 문헌 [Johns MW. The assessment of sleepiness in children and adolescents. Sleep Biol Rhythm 2015;13(Suppl. 1): 97, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다] 참조). ESS는 환자의 일반적인 수준의 주간 졸림의 측정을 제공하는 8개의 질문으로 구성된 자기 기입식 설문지이다. ESS는 스크리닝; 기준선; 및 3주, 7주, 9주, 12주, 15주/ET 및 16주/EOS에서 관리된다. ESS는 응답자에게 대부분의 사람들이 일상 생활의 일부로 참여하는 다양한 상황이나 활동에서 졸거나 잠드는 일반적인 기회를 4점 리커트 척도(0-3, 0=절대로 잠들지 않을 것임, 1=약간 잠들 기회, 2=중등도의 잠들 기회, 3= 높은 정도의 잠들 기회)로 평가하도록 요청한다. 총 ESS 점수는 8개 항목 점수의 합이며 0 내지 24 사이의 범위일 수 있고 점수가 높을수록 주간 졸림 수준이 더 높음을 나타낸다.
연속 변수의 경우, 기준선에서 각 시점까지의 실제 값 및 변화에 대한 기술적 통계가 제공될 것이다. 범주형 변수의 경우, 환자 수와 백분율이 제공될 것이다. 사전 정의된 기준을 근거로 심각한 유해 사례, 유해 사례로 인한 환자 철회, 및 잠재적인 임상적으로 유의한 비정상 값(임상 실험실 또는 활력 징후)에 대한 기술적 요약도 또한 제공될 것이다.
연구 동안 임의의 환자가 사망하면, 사망 목록이 제공될 것이고 모든 관련 정보는 임상 연구 보고서에 포함된 환자의 설명부분에서 논의될 것이다.
내약성 분석:
환자의 15% 초과가 치료 기간이 종료되기 전에 연구를 철회하는 경우, 연구 중단까지의 일수가 ITT 분석 세트를 사용하는 카플란-마이어 방법론을 사용하여 분석될 것이다.
약동학/ 약력학 분석:
약동학 분석을 위해 수집된 샘플은 필요에 따라 듀테트라베나진 및 듀테트라베나진의 활성 대사산물인 알파-디히드로테트라베나진(α-HTBZ)과 베타-디히드로테트라베나진(β-HTBZ), 및 기타 대사산물에 대해 정량화될 것이다. α-HTBZ과 β- HTBZ의 합은 개별 농도로부터 계산될 것이다. 듀테트라베나진 및 대사산물의 농도(개별 및 합계)는 집단 약동학 기술을 사용하여 분석될 수 있다. 탐색적 약동학/약력학 분석은 듀테트라베나진 연구에서 축적된 모든 관련 약동학/약력학 데이터를 사용하여 약력학/안전성 종료점에 대해 수행될 수 있다.
결과
듀테트라베나진을 사용한 치료는 안전하고 효과적인 것으로 나타났다. 듀테트라베나진을 사용한 치료는 모든 1차 및 2차 종료점에서 유의한 개선을 초래한다.
듀테트라베나진을 투여받는 환자는 기준선에서 15주차까지 약 0.5-4점의 MD-CRS 파트 II 총 점수의 유의한 감소(플라세보에 비해)를 입증하였고, 이에 의해 듀테트라베나진에 기인하는 DCP의 개선을 입증한다.
듀테트라베나진을 투여받는 환자는 또한 기준선에서 15주차까지 약 2-4점의 MD-CRS 파트 I 총 점수의 유의한 감소(플라세보에 비해)를 입증하였고, 이에 의해 듀테트라베나진에 기인하는 DCP의 개선을 입증한다.
듀테트라베나진을 투여받는 환자는 또한 기준선에서 15주차까지 약 0.5-0.7점의 CaGI-I 점수의 유의한 감소(플라세보에 비해)를 입증하였고, 이에 의해 듀테트라베나진에 기인하는 DCP의 개선을 입증한다.
듀테트라베나진을 투여받는 환자는 또한 기준선에서 15주차까지 약 0.5-0.7점의 CGI-I 점수의 유의한 감소(플라세보에 비해)를 입증하였고, 이에 의해 듀테트라베나진에 기인하는 DCP의 개선을 입증한다.
듀테트라베나진을 투여받는 환자는 또한 통합 헌팅턴병 평가 척도-총 운동 점수(UHDRS-TMS), 또는 통합 헌팅턴병 평가 척도-총 최대 무도병(UHDRS-TMC), 또는 통합 헌팅턴병 평가 척도-총 최대 근긴장이상증(UHDRS-TMD), 또는 소아 삶의 질 목록(PedsQL)의 CP 모듈(삶의 질, 환자/간병인)에서 유의한 감소를 근거로 한 개선을 입증한다.
듀테트라베나진을 투여 받는 환자는 또한 소아 장애 평가 목록-컴퓨터 적응 시험(PEDI-CAT)(일상 생활 활동, 부모/간병인 작성, 내용 균형 버전)을 근거로 개선을 입증한다.
듀테트라베나진을 투여받는 환자는 또한 간병인에 의해 CaGI-I 점수에서 "많이 개선됨" 또는 "매우 많이 개선됨"으로 기술된 환자로 정의되는 CaGI-I 응답을 입증한다.
듀테트라베나진을 투여받는 환자는 또한 CGI-I 점수에서 "많이 개선됨" 또는 "매우 많이 개선됨"으로 기술된 환자로 정의되는 CGI-I 응답을 입증한다.
듀테트라베나진을 투여받는 환자는 또한 CGI-S 점수에서 ≥1점 감소한 환자로 정의되는 CGI-S 응답을 입증한다.
듀테트라베나진을 투여받는 환자는 또한 PGI-I 점수에서 "많이 개선됨" 또는 "약간 개선됨"으로 기술된 환자로 정의되는 PGI-I 응답을 입증한다.
듀테트라베나진 치료는 아동의 컬럼비아 자살 심각도 평가 척도(C-SSRS), 추체외로 증상 평가 척도(ESRS), 아동 행동 체크리스트(CBCL), 엡월스 졸음 척도(ESS) 및 심각한 유해 사례의 결여에 의해 안전한 것으로 나타날 것이다.
실시예 2: 오픈 라벨 연장 연구
아동 및 청소년의 뇌성마비에서의 운동이상증의 치료를 위한 듀테트라베나진의 3상, 55주, 오픈 라벨, 단일 아암, 장기 안전성, 내약성 및 효능 연구를 하기와 같이 수행한다:
일반 연구 설계: 듀테트라베나진의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 3상, 21주, 멀티센터, 무작위 배정, 이중 맹검, 플라세보 대조, 병행 군 연구("모 연구")를 성공적으로 완료한 환자는 1주 워시 아웃 기간과 16주차의 최종 평가를 완료한 후 이 연구에 등록할 자격이 있을 수 있다. 이 연구에는 모 연구에 등록할 당시 6세에서 18세 사이의 아동 및 청소년이 포함될 것이다.
스크리닝: 이 오픈 라벨 연구에 대한 스크리닝 평가는 기준선 방문의 일부로서 수행될 것이다. 모 연구 종료 후 시작되고 이 오픈 라벨 연구에 대한 사전 동의/동의 후에 기록된 임의의 유해 사례는 이 연구에 포함될 것이다.
1 일차 방문: 모든 환자에 대해, 모 연구로부터의 16주차 방문은 오픈 라벨 연구에서 1 일차 방문일 수 있다. 가장 최신의 것인 모 연구 15/16주차 방문 평가와 동일한 오픈 라벨 연구에 대한 1 일차 평가는 1 일차에 반복될 필요가 있는 기립 맥박수와 혈압을 제외하고 반복할 필요는 없다.
적정 기간(7주): 모 연구로부터의 환자가 모 연구의 완료시 적어도 1주 동안 듀테트라베나진 치료를 중단하였거나 또는 모 연구에서 플라세보을 투여받았기 때문에, 모든 환자는 모 연구의 맹검을 유지하기 위해 이 연구에서 듀테트라베나진 용량 적정을 받을 것이다. 환자는 2 일차 아침에 듀테트라베나진 6 mg을 투여받을 것이다. 적정 계획 및 최대 용량은 모 연구의 것을 따른다.
유지 기간(46주): 적정 기간 종료 시, 유지 기간(8주 내지 53주)에 대한 환자의 초기 용량이 설정될 것이다. 필요한 경우 유지 기간 동안 듀테트라베나진의 용량 조정(증가 또는 감소)을 할 수 있지만, 5일마다 보다는 더 자주 하지 않고 6 mg만 증량할 수 있다. 적정하는 동안과 같이, 모든 이용 가능한 정보를 근거로 용량 조정을 하여야 한다. 듀테트라베나진의 용량 감소 또는 유해 사례 또는 내약성 발견에 대한 환자의 보류가 허용된다. 유지 기간 동안 안전성 및 효능 평가를 위해 14, 27, 40, 53주에 대면(클리닉) 연구 방문이 예정되어 있을 것이며, 유해 사례 및 운동이상증을 평가하기 위해 21주, 33주, 46주 동안 전화 연락(비녹화 라이브 비디오 사용)이 예정되어 있을 것이다. 53주/조기 종료(ET)에서, 환자는 활력 징후 및 체중, 신체 및 신경학적 검사, 키 측정, 12 유도 ECG, 안전성 실험실 시험, 소변 약물 스크리닝 및 적용 가능한 경우 베타-인간 융모성 성선자극호르몬(β-HCG) 시험, 뿐만 아니라 MD-CRS 파트 I 및 II, CaGI-I, CGI-I, CGI-S, PEDI-CAT, UHDRS-TMS, COPM, 아동의 C-SSRS 평가, ESRS(하위 척도 I 및 II), CBCL 및 ESS를 포함하는 완전한 평가를 받게될 것이다.
워시 아웃 및 후속 조치 기간: 모든 환자는 53주차 방문에서 듀테트라베나진을 중단할 것이고 안전성 평가를 위해 1주 후(54주차)에 돌아올 것이다. 환자는 워시 아웃 기간 종료 후 1주(듀테트라베나진의 마지막 투여 후 2주(55주차))에 안전성 평가를 위해 후속 전화 연락(라이브 비디오 스트리밍 없음)을 받을 것이다.
1차 및 2차 연구 목적 및 측정/종료점은 하기이다:
Figure pct00017
환자는 하기 기준을 모두 충족하는 경우에만 연구에 포함될 수 있다:
1. 환자가 모 연구(위의 실시예 1)를 완료하였다.
2. 환자의 체중은 이 연구의 1 일차에 적어도 12 kg(26 lb)이다.
3. 환자는 듀테트라베나진 정제를 통째로 삼킬 수 있다.
4. 환자 및 간병인은 듀테트라베나진 용법을 준수하고 모든 연구 절차에 순응할 의향이 있다.
5. 환자는 병력 및 정신병력과 신체 및 신경학적 검사에 의해 표시되는 바와 같이 일반적으로 양호한 건강 상태이다.
6. 조사관의 의견에 따르면, 환자 및 간병인은 연구의 성격과 그의 절차를 이해할 수 있는 능력이 있으며, 환자는 설계된 바와 같이 연구를 완료할 것으로 예상된다.
7. 미성년자인 환자의 경우, 부모(들)/법정 보호자(들)이 사전 동의서를 제공하고, 환자가 동의를 제공한다(지역 규정에 따름). 성인 환자(지역 규정에 따름)는 이들 자신의 사전 동의서를 제공한다.
8. 간병인은 성인 환자에 의해 역할을 할당받은 후 또는 이 역할이 미성년자인 환자의 부모/법적 보호자에 의해 위임된 경우 사전 동의서를 제공한다.
9. 초경 이후 또는 ≥12세인 여성은 1 일차에 음성 β-HCG 시험을 갖거나 불임인 경우에만 포함될 수 있다.
10. 남성 파트너가 가임 가능성이 있는(즉, 정관절제술을 하지 않음) 초경 이후 또는 ≥12세인 여성은 연구 기간(즉, 1 일차에 시작) 및 듀테트라베나진의 마지막 용량 후 30일 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하여야 한다.
환자는 하기 기준 중 임의를 충족하는 경우 이 연구 참여에서 제외될 것이다:
1. 환자는 이 연구의 1 일차에 임상적으로 유의한 우울증이 있다.
2. 환자는 자살 의도 또는 관련 행동의 이력이 있다:
- 자살 생각이 있는 시점에서 양가감정의 수준과 상관없이 구체적인 계획을 가지고 자살 생각에 따라 행위하려는 이전의 의도
3. 환자는 이전에 실제, 차단 또는 중단된 자살 시도의 이력이 있다.
4. 환자에게 자살을 한 1촌 친척이 있다.
5. 조사용 임상 시험에서 보툴리눔 신경독소(BoNT)를 현재 투여 받고 있거나 투여 받은 적이 있는 환자.
6. 환자는 명시된 이 연구의 1 일차의 제외 기간 내에 근긴장이상증 또는 무도병에 대해 임의의 하기 병용 약제를 투여 받고 있다.
- 3개월 이내: 데포 신경이완제
- 30일 이내: 테트라베나진, 또는 발베나진
- 21일 이내: 레세르핀
- 14일 이내: 신경이완제(경구), 정형 및 비정형 항정신병제, 메토클로프라미드, 레보도파, 도파민 작용제, 및 모노아민 옥시다아제 억제제
7. 환자가 비정상적인 운동 또는 CP의 치료를 위해 줄기 세포, 뇌 심부 자극, 트랜스마그네틱 자극 또는 경두개 직류 자극 치료를 받고 있거나, 환자가 안정적인 임상 상태가 아니다.
8. 조사관의 의견으로 연구에 적합하지 않게 환자를 만드는 수술 절차를 환자가 최근에 받았거나 연구 중에 수술 절차를 받을 것으로 예상된다.
9. 조사관의 의견으로 이 연구에 참여하는 환자의 능력을 위태롭게 하거나 손상시킬 수 있는 중증 정신 장애 또는 불안정하거나 심각한 의학적 질병(예컨대, 간질)을 환자가 갖고 있다.
10. 환자는 이 연구의 1 일차에 12 유도 ECG에서 프리데리시아 식 (QTcF) 값 >450 msec를 사용하여 심박수에 대해 교정된 QT 간격(QTc)을 가지고 있다.
11. 염전성 심실 빈맥, 선천성 QT 연장 증후군, 서맥성부정맥, 기타 심장 부정맥, 또는 비대상 심부전의 병력이 있는 환자.
12. 환자는 하기로 표시되는 간 손상의 증거가 있다:
- 연구의 1일 차에 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제(AST) 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(ALT) >2.5× 정상 범위의 상한선(ULN)
- 연구의 1일 차에 알칼리 포스파타아제(ALP) 또는 총 빌리루빈(Tbil) >2× ULN
13. 환자는 이 연구의 1 일차에 혈청 크레아티닌 >1.5×ULN으로 표시되는 임상적으로 유의한 신장 손상의 증거가 있다.
14. 환자는 임의의 듀테트라베나진의 성분에 대해 알려진 알레르기가 있다.
15. 환자가 모 연구 이외에 조사용 약물 또는 장치 연구에 참여하고 30일 이내 또는 이 연구의 1 일차의 5 약물 반감기 중 더 긴 기간 내에 IMP/중재를 받았다.
16. 환자가 임신 또는 모유 수유 중이다.
17. 환자는 정신 장애의 진단 및 통계 편람, 제5판(DSM-VTM)에서 정의된 바의 알코올 또는 물질 남용의 이력이 있거나 이를 인정한다.
18. 환자는 소변 약물 스크린 시험 결과가 양성이거나 연구 전반에 걸쳐 물질 남용을 자제할 수 없다.
결과
허용 가능한 양의 듀테트라베나진의 장기간 투여는 유리한 안전성 프로파일과 함께 뇌성마비에서의 운동이상증과 관련된 비정상 불수의 운동을 감소시키는 것으로 나타난다.
실시예 3: 성인에서의 효능 연구
듀테트라베나진의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 3상 연구는 DCP로 진단된 남성 및 여성 환자로 구성된 집단에서 수행된다. 환자는 하기 기준을 모두 충족하는 경우에만 연구에 포함될 수 있다.
1. 환자는 기준선에서 18세 이상이다.
2. 환자는 유아기(≤2세)부터 뇌성마비(CP) 증상을 가졌다.
3. 환자는 유럽의 뇌성마비 감시 기준에 따라 DCP의 진단을 받았다.
4. 환자는 무도병의 조사관 점수를 근거로 기준선 방문에서 MD-CRS 파트 II 항목에 대한 총 점수가 ≥ 10이다.
5. 환자의 증상은 조사관 점수를 근거로 중증도에 대한 전반적 임상 인상(CGI-S) 점수가 4 이상으로 결정된 기능적 문제를 야기한다.
6. 무도병형태는 스크리닝시 EAB에 의해 평가된 주된 운동 장애이다.
환자는 6 mg 내지 48 mg의 듀테트라베나진을 투여받을 것이다. 적정 계획 및 최대 용량은 위의 실시예 1인 모 연구의 것을 따른다.
결과
성인 환자에 대한 허용 가능한 양의 듀테트라베나진의 투여는 유리한 안전성 프로파일과 함께 뇌성마비에서의 운동이상증과 관련된 비정상 불수의 운동을 감소시키는 것으로 나타난다.
실시예 4: 효능 연구
듀테트라베나진의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 3상 연구는 DCP로 진단된 남성 및 여성 환자로 구성된 집단에서 수행된다. 환자는 하기 기준을 모두 충족하는 경우에만 연구에 포함될 수 있다.
1. 환자는 기준선에서 6세 내지 18세(포함)이다.
2. 환자는 유아기(≤2세)부터 뇌성마비(CP) 증상을 가졌다.
3. 환자는 유럽의 뇌성마비 감시 기준에 따라 DCP의 진단을 받았다.
4. 환자는 무도병의 조사관 점수를 근거로 기준선 방문에서 MD-CRS 파트 II 항목에 대한 총 점수가 ≥ 10이다.
5. 환자의 증상은 조사관 점수를 근거로 중증도에 대한 전반적 임상 인상(CGI-S) 점수가 4 이상으로 결정된 기능적 문제를 야기한다.
6. 환자의 주된 운동 증상은 근긴장이상이다.
환자는 6 mg 내지 48 mg의 듀테트라베나진을 투여받을 것이다. 적정 계획 및 최대 용량은 위의 실시예 1인 모 연구의 것을 따른다.
결과
소아 환자에 대한 허용 가능한 양의 듀테트라베나진의 투여는 유리한 안전성 프로파일과 함께 뇌성마비에서의 운동이상증과 관련된 근긴장이상 비정상 불수의 운동을 감소시키는 것으로 나타난다.
당업자는 본 개시의 바람직한 실시양태에 대해 수많은 변경 및 수정이 이루어질 수 있고 이러한 변경 및 수정이 본 개시의 정신을 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 첨부된 청구항은 본 개시의 진정한 정신 및 범위 내에 속하는 모든 이러한 등가 변형을 포함하도록 의도된다.

Claims (17)

  1. 인간 환자의 뇌성마비에서의 운동이상증의 치료 방법으로서, 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, D로 표시된 각각의 위치가 약 10% 이상의 중수소 농축율(deuterium enrichment)을 갖는 방법:
    Figure pct00018
    .
  2. 제1항에 있어서, 환자에게 치료 유효량을 투여하는 단계는 1회 또는 2회 용량으로 약 6 mg/일 내지 약 48 mg/일의 1일량을 환자에게 투여하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료가, 기준선에서의 환자의 비정상 불수의 운동(abnormal involuntary movement)에 비해, 환자의 뇌성마비에서의 운동이상증과 관련된 비정상 불수의 운동을 유지하거나 감소시키는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 뇌성마비에서의 운동이상증과 관련된 비정상 불수의 운동이 근긴장이상 유형인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 뇌성마비에서의 운동이상증과 관련된 비정상 불수의 운동이 무도병형태(choreiform) 유형인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자가 소아 환자인 방법.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌성마비에서의 운동이상증과 관련된 비정상 불수의 운동이 하기 평가 척도 중 적어도 하나에 의해 측정되는 방법:
    a) MD-CRS 파트 II;
    b) MD-CRS 파트 I;
    c) CaGI-I; 및
    d) CGI-I.
  8. 제7항에 있어서, 뇌성마비에서의 운동이상증과 관련된 비정상 불수의 운동이 기준선에서의 환자의 비정상 불수의 운동에 비해 적어도 20% 감소되는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 환자가 기준선에 비해 적어도 0.5점의 MD-CRS 파트 II 총 점수의 감소를 나타내는 방법.
  10. 제7항에 있어서, 환자가 기준선에 비해 적어도 2점의 MD-CRS 파트 I 총 점수 감소를 나타내는 방법.
  11. 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 체중이 기준선에서 적어도 12 kg인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 환자의 체중이 기준선에서 12 kg 내지 <17 kg이고, 투여되는 듀테트라베나진의 1일량은, 환자가 CYP2D6 손상을 갖지 않는 경우 약 24 mg 이하이거나; 또는 환자가 CYP2D6 손상을 갖는 경우 약 12 mg 이하인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 환자의 체중이 기준선에서 17 kg 내지 <30 kg이고, 투여되는 듀테트라베나진의 1일량은, 환자가 CYP2D6 손상을 갖지 않는 경우 약 30 mg 이하이거나; 또는 환자가 CYP2D6 손상을 갖는 경우 약 18 mg 이하인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 환자의 체중이 기준선에서 30 kg 내지 <40 kg이고, 투여되는 듀테트라베나진의 1일량은, 환자가 CYP2D6 손상을 갖지 않는 경우 약 42 mg 이하이거나; 또는 환자가 CYP2D6 손상을 갖는 경우 약 24 mg 이하인 방법.
  15. 제11항에 있어서, 환자의 체중이 기준선에서 ≥40 kg이고, 투여되는 듀테트라베나진의 1일량은, 환자가 CYP2D6 손상을 갖지 않는 경우 약 48 mg 이하이거나; 또는 환자가 CYP2D6 손상을 갖는 경우 약 36 mg 이하인 방법.
  16. 인간 환자의 뇌성마비에서의 운동이상증의 치료 방법으로서, 하기 화학식 (II)를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, D로 표시된 각각의 위치가 약 10% 이상의 중수소 농축율을 갖는 방법:
    Figure pct00019
    .
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, D로 표시된 각각의 위치가 약 50% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 98% 이상 또는 약 99% 이상의 중수소 농축율을 갖는 방법.
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