UA127052C2

UA127052C2 - Аналоги деутетрабеназину, їхнє отримання та застосування

Info

Publication number: UA127052C2
Application number: UAA201910309A
Authority: UA
Inventors: Ченцзі Чжан; Ченцзи Чжан; Джим Керр
Original assignee: Оспекс Фармасьютікалс, Інк.; Оспекс Фармасьютикалс, Инк.
Priority date: 2017-03-15
Filing date: 2018-03-15
Publication date: 2023-03-29
Also published as: US20200016148A1; TW201840317A; JP2023010754A; US11179386B2; JP2024050724A; BR112019018966A2; EA201992168A1; US20220088006A1; AU2018236336B2; TWI772382B; IL269132A; AR111182A1; KR20200003791A; WO2018170214A1; EP3596077A1; US20180263972A1; AU2018236336A1; AU2022203369B2; US11813232B2; CN110709398A

Abstract

Винахід стосується аналогів деутетрабеназину, композицій, що їх містять, і способів їхнього виявлення в композиціях, що містять деутетрабеназин.

Description

Дана заявка запитує пріоритет попередньої заявки Мо 62/471,484, поданої 15 березня, 2017 р., яка повністю включена у даний опис шляхом посилання.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

Тетрабеназин (МІТОМАМ"М, ХЕМАЙІМЕ"М, Ао 1-9569), 1,3,4,6,7,11Б-гексагідро-9,10-диметокси-3-(2- метилпропіл)-2Н-бензої(а|хінолін, є інгібітором везикулярного моноамінного переносника 2 (ММАТ2).

Тетрабеназин зазвичай призначають для лікування хвороби Гантінгтона (Замапі еї аІ., Мешгоіоду 2007, 68 (10), 797; і Кеппеу еї аі., Ехреп Кеміеуг ої Меигоїпегарешіісв 2006, 6 (1), 7-17).

НнзСО ел у о

Тетрабеназин д6-Тетрабеназин (О5АМ і ІММ: Деутетрабеназин) є дейтерованим аналогом Тетрабеназину, який продається в Сполучених Штатах під фірмовим найменуванням АОЗТЕЮООФ. Він має покращені фармакокінетичні властивості порівняно з недейтерованим лікарським засобом. Див., наприклад, О5 8,524,733. рзсо о у о дв- Тетрабеназин (Деутететрабеназин)

Процеси синтезу деутеретрабеназину описуються в опублікованій заявці США Мо 2015/0152099. Фармацевтичні композиції, що містять деутетрабеназин, описуються в патенті

США 9,233,959. В опублікованій заявці США Мо 2016/0287574 описується деутетрабеназин для лікування аномальних мимовільних рухових розладів. Незважаючи на бажані і корисні ефекти деутетрабеназину, існує постійна потреба у високоякісних композиціях для лікування вищезазначених розладів.

Щоб забезпечити впевненість у тому, що лікарський препарат діє належним чином, заявники, що бажають отримати дозвіл на продаж, повинні підсумувати кількість домішок, виявлених в лікарському препараті, як вироблених шляхом запропонованого комерційного виробничого процесу, так і після зберігання. Заявники мають встановити, що домішки є

Зо біологічно безпечними на рівнях, виявлених в лікарському препараті після виготовлення і після зберігання. Необхідними є лікарські препарати, що містять прийнятний профіль концентрації домішок.

КОРОТКА СУТЬ ВИНАХОДУ

Винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять суміш лікарської речовини деутетрабеназину і фармацевтично прийнятного носія, де лікарська речовина деутетрабеназину містить деутетрабеназин; 0,5 95 Сполуки 1 за відносною площею піку або менше, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ; і 0,15 95

Сполуки 2 за відносною площею піку або менше відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ; і де фармацевтична композиція є стійкою при зберіганні при кімнатній температурі протягом від одного до двадцяти чотирьох місяців. Наводяться хімічні структури Сполуки 1 і Сполуки 2: рзсо рзсо й ХК 1; о Сполука 1, о Сполука 2

Винахід стосується виділених сполук, які мають структури Сполуки 1 або Сполуки 2, і їхніх солей та стереоізомерів:

Також описуються композиції, що містять Сполуку 1 і/або Сполуку 2, а також способи застосування сполук як стандартних зразків.

Винахід також стосується способів перевірки того, чи містить зразок композиції з вмістом деутетрабеназину, небажані домішки. Також описуються способи отримання лікарського препарату деутетрабеназину, а також способи розподілу лікарського засобу деутетрабеназину, що містить лікарську речовину деутетрабеназин. Описано способи перевірки лікарського препарату, що містить деутетрабеназин і фармацевтично прийнятний носій для розподілу.

Також описуються способи застосування описаних в даному документі сполук і композицій для лікування суб'єктів, які страждають на гіперкінетичний руховий розлад.

КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ

Фігура 1: ІЧ-спектри на основі перетворення Фур'є Сполуки 1.

Фігура 2: "Н-ЯМР Сполуки 1.

Фігура 3: ЗС-ЯМР Сполуки 1.

Фігура 4: Типова хроматограма Сполуки 1.

Фігура 5: ІЧ-спектри на основі перетворення Фур'є Сполуки 2.

Фігура 6: "Н ЯМР Сполуки 2.

Фігура 7: ЗС ЯМР Сполуки 2.

Фігура 8: Типова хроматограма Сполуки 2.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

В даному винаході форми в однині включають в себе форми і в множині та посилання на конкретне числове значення включає в себе, щонайменше, це конкретне значення, якщо контекст явно не вказує на інше. Таким чином, наприклад, посилання на "матеріал" є посиланням, щонайменше, на один з таких матеріалів та їхніх еквівалентів, відомих фахівцям в даній галузі техніки тощо.

Коли значення виражається як приблизна величина з використанням дескриптора "приблизно", слід розуміти, що конкретне значення утворює інший варіант здійснення винаходу.

Загалом, термін "приблизно", що вживається, означає приблизні величини, що можуть змінюватися залежно від бажаних властивостей, які мають бути отримані відповідно до об'єкту винаходу, і мають тлумачитися у певному контексті, в якому вони вживаються, на основі їхньої

Зо функції. У деяких аспектах винаходу, "приблизно" стосується діапазону значень, що становить ж 10 95 від наведеного значення. Наприклад, "приблизно 10" належить до "9-11", а також до "10".

Фахівець у даній галузі техніки може це тлумачити в загальному порядку. У деяких випадках кількість значущих цифр, що застосовуються для конкретного значення, може бути одним з необмежувальних способів визначення ступеня слова "приблизно". В інших випадках градації, які застосовуються в низці значень, можуть використовуватися для визначення передбаченого діапазону, притаманного терміну "приблизно" для кожного значення. У випадках, де вони присутні, всі діапазони є інклюзивними і комбінованими. Тобто посилання на значення, наведені в діапазонах, включають кожне значення в цьому діапазоні. Зрозуміло, що там, де наводиться діапазон параметрів, всі цілі числа в цьому діапазоні і їхні десяті частки також передбачаються винаходом. Наприклад, "20-40 мг" включає в себе 20,0 мг, 20,1 мг, 20,2 мг, 20,3 мг тощо до 40,0

МГ.

У випадку надання переліку, якщо не зазначено інше, слід розуміти, що кожен окремий елемент цього переліку та кожна комбінація цього переліку має тлумачитися як окремий варіант здійснення. Наприклад, перелік варіантів здійснення, наведених як "А, В або С", слід тлумачити як такий, що включає в себе варіанти здійснення "А", "В", "С", "А або В", "А або С" "В або С »або "А, В або С.»

Слід врахувати, що певні ознаки винаходу, які для ясності описані в даному документі, в контексті окремих варіантів здійснення, також можуть передбачатися у поєднанні в одному варіанті здійснення винаходу. Тобто, за винятком випадків, коли це явно несумісне або виключено, кожен окремий варіант здійснення винаходу вважається комбінованим з будь-яким іншим варіантом (варіантами) здійснення винаходу, і така комбінація вважається іншим варіантом здійснення винаходу. В свою чергу, різні ознаки винаходу, які для стислості описані в контексті одного варіанта здійснення винаходу, також можуть бути передбачені окремо або в будь-якій комбінації. Крім того, слід зазначити, що формула винаходу може бути складена таким чином, щоб виключити будь-який необов'язковий елемент. Відповідно, це твердження призначене для застосування як попередньої основи для вживання такої виключної термінології, як "тільки", "лише" тощо, в зв'язку з перерахуванням елементів формули винаходу або використанням "негативної" ознаки. Зрештою, незважаючи на те, що варіант здійснення може бути описаний як частина послідовності етапів або частина більш загальної структури, 60 кожен згаданий етап також може розглядатися сам по собі як незалежний варіант здійснення винаходу.

Винахід стосується фармацевтичних композицій деутетрабеназину, які є стійкими при зберіганні при кімнатній температурі. У деяких аспектах фармацевтичні композиції є стійкими при зберіганні при кімнатній температурі протягом періоду від приблизно одного до приблизно двадцяти чотирьох місяців. У деяких аспектах фармацевтичні композиції є стійкими при зберіганні при кімнатній температурі протягом періоду від приблизно одного до приблизно вісімнадцяти місяців. У деяких аспектах фармацевтичні композиції є стійкими при зберіганні при кімнатній температурі протягом періоду від приблизно одного до приблизно дванадцяти місяців.

У деяких аспектах фармацевтичні композиції є стійкими при зберіганні при кімнатній температурі протягом періоду від приблизно одного до приблизно шести місяців. У деяких аспектах фармацевтичні композиції є стійкими при зберіганні при кімнатній температурі протягом від одного до приблизно трьох місяців. У деяких аспектах фармацевтичні композиції є стійкими при зберіганні при кімнатній температурі протягом приблизно одного місяця.

Наприклад, фармацевтичні композиції за винаходом є стійкими при зберіганні при кімнатній температурі протягом приблизно 1,2, 3,4,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 або приблизно 24 місяців.

Фармацевтичні композиції за даним винаходом містять суміш лікарської речовини деутетрабеназину і фармацевтично прийнятного носія. Відповідно до винаходу, лікарська речовина деутетрабеназин містить деутетрабеназин, Сполуку 1 і Сполуку 2. В особливо переважних аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить деутетрабеназин, 0,5 95

Сполуки 1 або менше за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ; і 0,15 956 Сполуки 2 або менше за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом НРІ О.

У переважних аспектах лікарська речовина деутетрабеназину, на додаток до деутетрабеназину, містить приблизно 0,5 95 Сполуки 1 або менше за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ. Приклади методів ВЕРХ наведені в даному документі У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназину містить від приблизно 0,1 95 до приблизно 0,595 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ. У

Зо деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить від приблизно 0,1 95 до приблизно 0,4 95 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить від приблизно 0,1 95 до приблизно 0,3 95 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить від приблизно 0,195 до приблизно 0,295 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить приблизно 0,1 95 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом

ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить приблизно 0,15 95

Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить приблизно 0,2 95 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить приблизно 0,2595 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить приблизно 0,395 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить приблизно 0,35 95 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить приблизно 0,4 Сполуки 1 95 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить приблизно 0,45 95 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом

ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить приблизно 0,595

Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ.

У переважних аспектах лікарська речовина деутетрабеназину, на додаток до деутетрабеназину, містить приблизно 0,15 95 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ. Приклади методів ВЕРХ бо наведені в даному документі. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить від приблизно 0,05 95 до приблизно 0,1595 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить від приблизно 0,05 95 до приблизно 0,1 95 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить приблизно 0,15 95 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить приблизно 0,1 95 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить приблизно 0,0595 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ.

У деяких аспектах фармацевтичні композиції за даним винаходом містять приблизно З 95

Сполуки 1 або менше за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ. В інших аспектах фармацевтичні композиції за даним винаходом містять приблизно 0,4 95 Сполуки 2 або менше за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, грунтуючись на основі визначення методом ВЕРХ. У інших аспектах фармацевтичні композиції за даним винаходом містять приблизно З 95 Сполуки 1 або менше за відносною площею піку і приблизно 0,4 95 Сполуки 2 або менше за відносною площею піку, кожної відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ.

У деяких аспектах фармацевтичні композиції за даним винаходом містять від 0,007 95 до

З 96 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах фармацевтичні композиції за даним винаходом містять від 0,0195 до 395 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах фармацевтичні композиції за даним винаходом містять від 0,1 95 до З 96 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах фармацевтичні композиції за даним винаходом містять від 1 95 до З 95 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом

ВЕРХ. Наприклад, фармацевтичні композиції за винаходом містять 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06,0,07,0,08,0,09,0,1,0,2,0,3,0,4,0,5,06,0,7,0,8,0,9и1,1,1,1,2,1,3,1,4,1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 19,2,2,1,2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9 або 3 95 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ.

У деяких аспектах фармацевтичні композиції за винаходом містять від 0,007 95 до 0,4 95

Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах фармацевтичні композиції за винаходом містять від 0,0395 до 0,495 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах фармацевтичні композиції за винаходом містять від 0,1 95 до 0,495 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ. Наприклад, фармацевтичні композиції за винаходом містять 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07,0,08,0,09,0,09, 01, 0,15,0,2, 0,25, 0,3, 0,35 або 0,4 95 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ.

Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу містять лікарські речовини деутетрабеназину, які збагачені дейтерієм не менше ніж приблизно на 50 95. У деяких аспектах винаходу, фармацевтичні композиції за даним винаходом містять лікарські речовини деутетрабеназину, які збагачені дейтерієм не менше ніж приблизно на 90 95. У деяких аспектах фармацевтичні композиції за даним винаходом містять лікарські речовини деутетрабеназину, які збагачені дейтерієм не менше ніж приблизно на 95 95. У деяких аспектах фармацевтичні композиції за даним винаходом містять лікарські речовини деутетрабеназину, які збагачені дейтерієм не менше ніж приблизно на 98 95.

У деяких аспектах даного винаходу деутеретрабеназин в лікарських речовинах деутетрабеназину за даним винаходом збагачений дейтерієм не менше ніж приблизно на 50 95 в кожній з метоксигруп. У деяких аспектах даного винаходу деутеретрабеназин в лікарських речовинах деутетрабеназину за даним винаходом збагачений дейтерієм не менше ніж приблизно на 9095 в кожній з метоксигруп. У деяких аспектах даного винаходу деутеретрабеназин в лікарських речовинах деутетрабеназину за даним винаходом збагачений дейтерієм не менше ніж приблизно на 95 95 в кожній з метоксигруп. У деяких аспектах даного винаходу деутеретрабеназин в лікарських речовинах деутетрабеназину за даним винаходом збагачений дейтерієм не менше ніж приблизно на 98 95 в кожній з метоксигруп. бо У деяких аспектах винаходу, Сполука 1 в лікарських речовинах деутетрабеназину за винаходом збагачена дейтерієм не менше ніж приблизно на 50 95 в кожній з метоксигруп. У деяких аспектах винаходу, Сполука 1 в лікарських речовинах деутетрабеназину за винаходом збагачена дейтерієм не менше ніж приблизно на 90 95 в кожній з метоксигруп. У деяких аспектах винаходу, Сполука 1 в лікарських речовинах деутетрабеназину за винаходом збагачена дейтерієм не менше ніж приблизно на 9595, в кожній з метоксигруп. У деяких аспектах винаходу, Сполука 1 в лікарських речовинах деутетрабеназину за винаходом збагачена дейтерієм не менше ніж приблизно на 98 95, в кожній з метоксигруп.

У деяких аспектах винаходу, Сполука 2 в лікарських речовинах деутетрабеназину за винаходом збагачена дейтерієм не менше ніж приблизно на 50 95, в кожній з метоксигруп. У деяких аспектах винаходу, Сполука 2 в лікарських речовинах деутетрабеназину за винаходом збагачена дейтерієм не менше ніж приблизно на 90 95, в кожній з метоксигруп. У деяких аспектах винаходу, Сполука 2 в лікарських речовинах деутетрабеназину за винаходом збагачена дейтерієм не менше ніж приблизно на 9595, в кожній з метоксигруп. У деяких аспектах винаходу, Сполука 2 в лікарських речовинах деутетрабеназину за винаходом збагачена дейтерієм не менше ніж приблизно на 98 95, в кожній з метоксигруп.

Даний винахід також стосується виділених сполук, що мають структури:

СС г тр ре м З І ре т тар кт он а

Сполука 1 ї о Сполука Ї 7 о і о ; а також їхніх солей та стереоізомерів.

У варіанті здійснення даного винаходу, виділена сполука має структуру: рзсо

М що о Сполука 1

У варіанті здійснення даного винаходу, виділена сполука має структуру: рзсо о о Сполука 2

Винахід також стосується виділених Сполук 1 або 2, де кожне положення, представлене як

О, що збагачені дейтерієм не менше ніж приблизно на 1095. Переважно не менше ніж приблизно на 50 95. Більш переважно, не менше ніж приблизно на 90 95. Найбільш переважно, не менше ніж приблизно на 98 95.

Даний винахід також передбачає композицію, яка містить деутетрабеназин і щонайменше одну сполуку, що має структуру: рзсо рзсо шо з, о або о , де співвідношення маси сполуки відносно маси деутетрабеназину в композиції становить від 99:1 до 1:99.

В одному варіанті здійснення винаходу, співвідношення маси сполуки до маси деутетрабеназину в композиції становить від 90:10 до 10:90 або від 85:15 до 15:85. Наприклад, в деяких аспектах співвідношення маси сполуки до маси деутетрабеназину в композиції становить 95:5, 90:10, 85:15, 80:20, 75:25, 70:30, 65:35, 60:40, 55:45, 50:50, 45:55, 40:60, 35:65,

30:70, 25:75, 20:80, 15:85, 10:90 або 5: 95. У інших аспектах співвідношення маси сполуки до маси деутетрабеназину в композиції становить 5:95, 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70, 35:65, 40:60, 45:55, 50:50, 55:45, 60:40, 65:35, 70:30, 75:25, 88:20, 85:15, 90:10 або 95:5.

Винахід також передбачає композицію, яка містить щонайменше одну сполуку, що має структуру: рзсо рзсо "АЖ 7, о або о , де композиція по суті не містить деутетрабеназину. Термін "по суті не містить деутетрабеназину", що вживається в даному документі, стосується вмісту менше 1 мас. 95 деутетрабеназину, переважно менше 0,1 мас.9о5 деутетрабеназину. Термін "не містить деутетрабеназину", що вживається в даному документі, стосується відсутності кількості деутетрабеназину, як визначено методом ВЕРХ.

Сполука 1 являє собою діастереомер деутетрабеназину. Вона може з'явитися в лікарській речовині як побічний продукт виробничого процесу. Кількість Сполуки 1 може підвищуватися з часом протягом періоду зберігання лікарської речовини або лікарського препарату (фармацевтичної композиції). Відповідно до винаходу, для забезпечення стійкості протягом певного періоду часу у фармацевтичній композиції, яка не буде містити більше З 95 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ, було визначено що лікарська речовина деутетрабеназин, що використовується для отримання фармацевтичної композиції, повинна мати 0,15 95 Сполуки 1 або менше за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом

ВЕРХ.

Сполука 2 може утворитися в результаті окиснення/дегідрування деутетрабеназину. Вона може з'явитися в лікарській речовині як побічний продукт виробничого процесу. Кількість

Сполуки 2 може підвищуватися з часом протягом періоду зберігання лікарської речовини або лікарського препарату (фармацевтичної композиції). Відповідно до винаходу, для забезпечення стійкості протягом певного періоду часу у фармацевтичній композиції, яка не буде містити більше 0,4 95 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ, було визначено що лікарська речовина деутетрабеназин, що використовується для отримання фармацевтичної композиції, повинна містити 0,15 96 Сполуки

Зо 2 або менше за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ.

Відповідно до винаходу, для забезпечення стійкості протягом певного періоду часу у фармацевтичній композиції, яка не буде містити більше З 95 Сполуки 1 за відносною площею піку і 0,495 Сполуки 2 за відносною площею піку, кожної відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ, лікарська речовина деутетрабеназин, що використовується для отримання фармацевтичної композиції, повинна містити 0,5 95

Сполуки 1 за відносною площею піку і 0,15 956 Сполуки 2 за відносною площею піку, кожної відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ.

Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять кількість деутетрабеназину і, щонайменше, однієї зі Сполуки 1 і Сполуки 2, де а) Сполука 1 присутня у фармацевтичній композиції в кількості, що не перевищує 10 95 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом

ВЕРХ, або

БЮ) Сполука 2 присутня у фармацевтичній композиції в кількості, що не перевищує 10 95 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом

ВЕРХ.

Винахід також передбачає фармацевтичні композиції з вмістом деутетрабеназину та щонайменше однієї зі Сполуки 1 та Сполуки 2, де а) Сполука 1 присутня у фармацевтичній композиції в кількості, що не перевищує З 95 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом

ВЕРХ, або

Юр) Сполука 2 присутня у фармацевтичній композиції в кількості, що не перевищує 0,4 95 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом

ВЕРХ.

У одному варіанті здійснення винаходу, щонайменше одна зі Сполуки 1 та Сполуки 2 присутня в описаних фармацевтичних композиціях.

В одному варіанті здійснення винаходу, фармацевтична композиція є у вигляді капсули, таблетки або рідкої суспензії. В іншому варіанті здійснення винаходу, фармацевтична композиція є у вигляді стандартної лікарської форми для перорального застосування.

В одному варіанті здійснення винаходу, фармацевтична композиція містить від 5 до 30 мг деутетрабеназину. В іншому варіанті здійснення винаходу, фармацевтична композиція містить від б до 24 мг деутетрабеназину. В іншому варіанті здійснення винаходу, фармацевтична композиція містить приблизно 6 мг деутетрабеназину. В іншому варіанті здійснення винаходу, фармацевтична композиція містить приблизно 9 мг деутетрабеназину. В іншому варіанті здійснення винаходу, фармацевтична композиція містить приблизно 12 мг деутетрабеназину. В іншому здійснення винаходу, фармацевтична композиція містить приблизно 15 мг деутетрабеназину. В іншому варіанті здійснення винаходу, фармацевтична композиція містить приблизно 18 мг деутетрабеназину. В іншому варіанті здійснення винаходу, фармацевтична композиція містить приблизно 21 мг деутетрабеназину. В іншому варіанті здійснення винаходу, фармацевтична композиція містить приблизно 24 мг деутетрабеназину.

В іншому варіанті здійснення винаходу, фармацевтичну композицію отримують для одноразового щоденного введення. В іншому варіанті здійснення винаходу, фармацевтичну композицію отримують для введення більше ніж один раз на добу, наприклад, два рази на добу, три рази на добу, чотири рази на добу тощо.

Даний винахід також передбачає спосіб виділення Сполуки 1, що включає рекристалізацію суміші деутетрабеназину і Сполуки 1 з етанолу для отримання Сполуки 1.

Винахід також передбачає спосіб отримання Сполуки 2, що включає окиснення деутетрабеназину для утворення Сполуки 2.

Винахід також передбачає спосіб перевірки на наявність небажаних домішок у зразку композиції з вмістом деутетрабеназину, тобто на наявність небажаної кількості Сполуки 1 і/або

Сполуки 2, що включає стадію визначення, чи містить зразок сполуку, що має структуру: рзсо рз3со "АЖ 7, о і/або о .

Даний винахід також передбачає спосіб отримання лікарського засобу деутетрабеназину, що включає отримання лікарської речовини деутетрабеназину і змішування лікарської речовини деутетрабеназину з придатними наповнювачами, для отримання лікарського засобу деутетрабеназину, де лікарська речовина деутетрабеназину містить: ї) кількість Сполуки 1 в лікарській речовині деутетрабеназину, що становить не більше 0,5 95

Сполуки 1 за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ, або ї) кількість сполуки 2 в лікарській речовині деутетрабеназину, що становить не більше 0,15 95 Сполуки 2 за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ.

В одному варіанті здійснення спосіб додатково включає визначення кількості щонайменше однієї зі Сполук 1 і 2 в лікарській речовині деутетрабеназину на основі визначення методом

ВЕРХ.

Даний винахід також передбачає спосіб отримання лікарського препарату деутетрабеназин для комерційного продажу і/або введення людині, який включає отримання партії лікарських препаратів деутетрабеназину, що включає: ї) кількість Сполуки 1 в партії лікарських препаратів деутетрабеназину, що становить не більше З 95 Сполуки 1 за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ, або ії) кількість Сполуки 2 в партії лікарських препаратів деутетрабеназину, що становить не більше 0,4 956 за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ і підготовка партії лікарських препаратів деутетрабеназину до комерційних продажів і/або введення людині.

В одному варіанті здійснення винаходу, спосіб додатково включає визначення кількості щонайменше однієї зі Сполуки 1 і Сполуки 2 в лікарському препараті деутетрабеназині.

Даний винахід також стосується способу розподілу лікарського препарату деутетрабеназину, що містить лікарську речовину деутетрабеназин, що включає:

а) отримання лікарського препарату деутетрабеназину, де лікарська речовина деутетрабеназину містить: ї) кількість Сполуки 1 в лікарській речовині деутетрабеназині, що становить не більше 0,5 95

Сполуки 1 за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ, або ії) кількість Сполуки 2 в лікарській речовині деутетрабеназині, що становить не більше 0,15 95 Сполуки 2 за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ; і

Б) розподіл лікарського препарату деутетрабеназину, що містить лікарську речовину деутетрабеназин.

Даний винахід також стосується способу розподілу лікарського препарату деутетрабеназину, що включає, а) отримання лікарського препарату деутетрабеназину, що містить: ї) кількість Сполуки 1 в лікарському препараті деутетрабеназині, що становить не більше

З 96 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ, або ії) кількість Сполуки 2 в лікарському препараті деутетрабеназині, що становить не більше 0,4 95 Сполуки 2, за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ; і

Б) розподіл лікарського препарату деутетрабеназину.

Даний винахід також передбачає домішку для застосування як стандартного зразка для виявлення слідової кількості домішки у фармацевтичній композиції, що містить деутетрабеназин, де домішка є Сполукою 1 або Сполукою 2.

Даний винахід також стосується способу визначення концентрації домішки в композиції, що містить деутетрабеназин, при цьому спосіб включає: а) отримання розчину зразка з фармацевтичної композиції, р) отримання розчину розріджувача з вмістом ацетонітрилу, с) отримання стандартного розчину з вмістом деутетрабеназину та розчину розріджувача, а) отримання розділюваного розчину з вмістом деутетрабеназину та домішки,

Зо е) отримання буферного розчину шляхом розчинення 770 мг ацетату амонію у 1000 мл води,

І) введення у ВЕРХ розчину розріджувача, розділюваного розчину, стандартного розчину та розчину зразка, 9) запуск ВЕРХ з використанням ультрафіолетового поглинання при 190-400 нм (переважно 220 нм) буферного розчину і розріджувача як рухомої фази з програмою градієнта, що починається з 80 95 буфера / 20 розріджувача і підвищує до 100 95 буфер протягом 20 хвилин,

І) визначення часу утримування (КТ) і площ піків домішки на хроматограмах розчину зразка, і ї) виконання кількісного визначення домішки за відповідними піками з допомогою хроматограм розчину зразка, де домішкою є Сполука 1 або Сполука 2.

Даний винахід також стосується способу визначення концентрації домішки у фармацевтичній композиції, що містить деутетрабеназин і фармацевтично прийнятний носій, причому спосіб включає, а) отримання розчину зразка з фармацевтичної композиції, р) отримання розчину розріджувача з вмістом ізопропілового спирту та ацетонітрилу, с) отримання стандартного розчину з вмістом деутетрабеназину та розчину розріджувача, а) отримання розділюваного розчину з вмістом деутетрабеназину та домішки, е) отримання буферного розчину шляхом розчинення ацетату амонію у воді,

І) введення у ВЕРХ розчину розріджувача, розділюваного розчину, стандартного розчину та розчину зразка, 9) запуск ВЕРХ з використанням ультрафіолетового поглинання при 190-400 нм або 220 нм та суміші буферного розчину та ацетонітрилу як рухомої фази,

Даний винахід також передбачає спосіб лікування суб'єкта, що страждає на гіперкінетичний бо руховий розлад, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за винаходом.

Даний винахід також передбачає спосіб лікування суб'єкта що страждає на хворобу

Гантінгтона, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за винаходом.

Даний винахід також передбачає спосіб лікування суб'єкта, що страждає на хорею, що належить до хвороби Гантінгтона, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за винаходом.

Даний винахід також передбачає спосіб лікування суб'єкта, що страждає на пізню дискінезію, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за винаходом.

Даний винахід також передбачає спосіб лікування суб'єкта, що страждає на тік, пов'язаний з синдромом Турета, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за винаходом.

Даний винахід також передбачає спосіб перевірки партії фармацевтичних препаратів з вмістом деутетрабеназину та фармацевтично прийнятного носія для розподілу, що включає: а) визначення кількості щонайменше однієї зі Сполуки 1 та Сполуки 2 на основі визначення методом ВЕРХ; і р) перевірку партії для розподілу лише у випадку якщо її встановлено, що партія містить не більше 3 95 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ або ії) встановлено, що партія містить не більше 0,4 95 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ.

Даний винахід також передбачає спосіб отримання перевіреної фармацевтичної композиції з вмістом деутетрабеназину, який включає: а) отримання партії лікарської речовини деутетрабеназину;

Юр) визначення кількості щонайменше однієї зі Сполуки 1 та Сполуки 2 на основі визначення методом ВЕРХ; і с) отримання фармацевтичної композиції з партії лише у випадку, якщо її встановлено, що партія містить не більше 0,5 95 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ або і) встановлено, що партія містить не більше 0,15 95 Сполуки 2, за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ.

Кожен варіант здійснення винаходу, описаний в даному документі, розглядається як такий,

Зо що може застосовуватися до кожного з інших описаних варіантів здійснення винаходу. Таким чином, всі комбінації різних елементів, описаних в даному документі, знаходяться в межах обсягу винаходу.

Наприклад, елементи, перераховані у варіантах пакування і фармацевтичної композиції, можуть застосовуватися у варіантах здійснення способів і застосування, що описуються в даному документі.

ТЕРМІНИ

Кожен з наступних термінів, що вживається в даному документі та якщо не зазначено інше, має значення, наведене нижче.

Асиметричні центри існують в сполуках, описаних в даному документі. Ці центри позначені символами "К" або "5" залежно від конфігурації замісників навколо хірального вуглецевого атома. Слід розуміти, що винахід охоплює всі стереохімічні ізомерні форми, включаючи діастереомерні, енантіомерні і епімерні форми, а також О-ізомери і І-ізомери та їхні суміші.

Окремі стереоїзомери сполук можуть бути отримані синтетично з комерційно доступних вихідних матеріалів, які містять хіральні центри, або шляхом приготування сумішей енантіомерних продуктів з подальшим поділом, таким як перетворення на суміш діастереомерів, з наступним поділом або перекристалізацією, застосуванням хроматографічних методів, прямого поділу енантіомерів на хіральних хроматографічних колонках або будь-якого іншого відповідного способу, відомого в даній галузі техніки. Вихідні сполуки з певною стереохімією є або комерційно доступними, або можуть бути отримані і розділені за допомогою методик, відомих в даній галузі техніки. Крім того, сполуки, наведені в даному документі, можуть існувати у вигляді геометричних ізомерів. Даний винахід включає в себе всі цис-ізомери, транс- ізомери, ізомери син, анти, проти (епідедеп) (Е) і разом (2изаттеп) (2), а також їхні відповідні суміші. Крім того, сполуки можуть існувати у вигляді таутомерів; всі таутомерні ізомери передбачені даним винаходом. Крім того, сполуки, що описуються в даному документі, можуть існувати в несольватованих, а також в сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол тощо. Загалом, сольватовані форми вважаються еквівалентними несольватованим формам.

Терміни "35, 1105 енантіомер" або термін "ЗЕ, 110К енантіомер" стосуються одного зі стереоізомерів деутетрабеназину, що має структурні формули, наведені нижче:

о

Н со рзсо (35, 1155)-енантіомер о ах оо рз3со М рзсо (ЗВ, 1168)-енантіомер.

У деяких варіантах здійснення винаходу, хімічна структура може бути наведена у вигляді 35, 1155-енантіомера або ЗК, 1ТЬК енантіомера, але текст опису може вказувати на те, що може матися на увазі 35, 1155 енантіомер, ЗЕ, 1ТЬЕ енантіомер, їхня рацемічна суміш (що може бути описана як (ЕК, 55)-йб-тетрабеназин), або все вищеперераховане.

Термін "лікарська речовина", що вживається в даному документі, стосується активного інгредієнта в лікарському препараті або композиції, що містить активний інгредієнт, до його включення в лікарський препарат, який забезпечує фармакологічну активність або інший безпосередній ефект при діагностиці, вилікуванні, послабленні наслідків, лікуванні або профілактиці захворювань, або здійснює вплив на структуру або будь-яку функцію організму людей або тварин.

Термін "лікарський препарат", що вживається в даному документі, стосується готової або завершеної лікарської формі, що містить лікарську речовину, а також щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.

Термін "виділена сполука" являє собою сполуку, виділену з неочищеної реакційної суміші після позитивного здійснення виділення. Здійснення виділення включає відокремлення сполуки від інших відомих компонентів неочищеної реакційної суміші з певними домішками, невідомими побічними продуктами і залишковими кількостями інших відомих компонентів неочищеної реакційної суміші, які можуть залишатися. Очищення є прикладом позитивного здійснення виділення.

Термін "стійкий", що вживається в даному документі стосовно деутетрабеназину, означає деутетрабеназин, де рівень специфічної домішки (наприклад, Сполуки 1, Сполуки 2 або її комбінації) не підвищується більше ніж до певної межі, коли він підтримується при певній температурі протягом певного періоду часу. Зокрема, термін "стійкий" означає деутетрабеназин, де рівень Сполуки 1 не підвищується більше ніж на З 95 від загальної кількості деутетрабеназину за площею, виміряної за допомогою ВЕРХ, або де рівень Сполуки 2 не підвищується більше ніж на 0,4 95 від загальної кількості деутетрабеназину за площею, виміряної за допомогою ВЕРХ, коли він підтримується при кімнатній температурі протягом від 1 до 24 місяців.

Термін "кімнатна температура" стосується температури, що знаходиться в діапазоні від приблизно 20 "С до приблизно 30 "С.

Термін "перевірка на стійкість", що вживається в даному документі, стосується перевірок, що проводяться в певні проміжки часу і в різних умовах навколишнього середовища (наприклад, температура і вологість), щоб визначити, чи погіршується якість лікарського препарату і в якій мірі вона погіршується протягом його визначеного терміну придатності. Конкретні умови та час проведення перевірок сприяють прискоренню умов, в яких, як очікується, лікарський препарат буде знаходитися протягом терміну придатності. Наприклад, детальні вимоги до перевірки на стійкість готових фармацевтичних препаратів закріплені у 21 Зведеннях федеральних нормативних актів 5211.166, повний зміст яких включений до даного опису як посилання.

Термін "приблизно", що вживається в даному документі, в контексті числового значення або діапазону означає х 5 95 зазначеного або заявленого числового значення або діапазону.

Термін "кількість" сполуки, що вимірюється в міліграмах, стосується міліграмів сполуки, присутньої в препараті, незалежно від форми препарату. "Кількість сполуки, яка становить 40 мг", означає, що кількість сполуки в препараті становить 40 мг, незалежно від форми препарату.

Таким чином, коли він знаходиться в формі з носієм, маса носія, необхідна для забезпечення дози сполуки 40 мг, буде більше 40 мг в зв'язку з наявністю носія.

Термін "лікування" включає, наприклад, індукцію інгібування, регресії або зупинку розвитку захворювання, розладу або патологічного стану, або покращення або полегшення симптому захворювання, розладу або стану. Термін "покращення" або "полегшення" патологічного стану, що вживається в даному документі, означає полегшення або послаблення симптомів цього патологічного стану. Термін "інгібування" прогресування захворювання або ускладнення захворювання у суб'єкта що вживається в цьому документі, означає запобігання або зменшення прогресування захворювання і/або ускладнення захворювання у суб'єкта. "Введення суб'єкту" означає надання, видачу або застосування медикаментів, лікарських препаратів або лікарських засобів на користь суб'єкта для полегшення, лікування або зменшення симптомів, пов'язаних зі станом, наприклад патологічним станом.

Лікарську речовину за даним винаходом, наприклад деутетрабеназин, можна вводити в суміші з придатними фармацевтичними розріджувачами, наповнювачами, ексципієнтами або носіями (що разом йменуються в даному документі як фармацевтично прийнятний носій), відповідним чином вибраними з огляду на передбачувану форму введення і відповідно до стандартної фармацевтичної практики. Капсули або таблетки можуть містити придатні зв'язувальні речовини, мастила, розпушувачі, розріджувачі, барвники, антизлежувачі і речовини, які знижують температуру замерзання.

Одиниця дозування сполук, що застосовується у способі за даним винаходом може включати одну сполуку або її суміші з додатковими терапевтичними засобами.

Термін "доза" або "одиниця дозування" або "стандартна доза" деутетрабеназину, що вимірюється в міліграмах, стосується міліграмів деутетрабеназину, присутніх в препараті, незалежно від форми препарату. Одиниця дозування може містити одну сполуку або її суміші.

Одиниця дозування може бути отримана для пероральних лікарських форм, таких як таблетки, капсули, пігулки, порошки, рідкі суспензії і гранули. Наприклад, "доза" або "одиниця дозування" деутетрабеназину може становити 6, 9, 12, 15, 18, 21 або 24 мг.

Термін "фармацевтично прийнятний" компонент, що вживається в даному документі, являє собою компонент, придатний для застосування до людей і/або тварин без небажаних побічних дій (таких як токсичність, подразнення і алергічна реакція), відповідно до розумного співвідношення користь/ризик.

Заявлений винахід також включає всі ізотопи атомів, що зустрічаються в сполуках, що описуються в даному документі, включаючи домішки. Ізотопи включають атоми, які мають однакове атомне число, але різні масові числа. Відповідно до загального прикладу, але не обмежуючись ним, ізотопи водню включають тритій і дейтерій. Ізотопи вуглецю включають С-12, б-13 ї С-14.

Термін "межа виявлення", що вживається в даному документі, для аналітичного методу, який застосовується при скринінгу або перевірці на наявність сполуки в зразку, є межею, за якої сполука в зразку не може бути виявлена за допомогою використовуваного аналітичного методу.

Межі виявлення даного методу ВЕРХ для виявлення домішки в зразку, що містить деутетрабеназин, можуть змінюватися залежно від методу та домішки або домішок, що підлягають виявленню. Наприклад, межа виявлення за стандартним методом ВЕРХ для виявлення Сполуки 1 становить 0,01 95 за відносною площею піку, а межа виявлення для виявлення Сполуки 2 становить 0,03 95 за відносною площею піку.

Термін "межа кількісного визначення", що вживається в даному документі, для аналітичного методу, який застосовується при скринінгу або перевірці на наявність сполуки в зразку, є межею, за якою сполука в зразку не може бути кількісно визначена за допомогою використовуваного аналітичного методу. Межі кількісного визначення за даним методом ВЕРХ для виявлення домішки в зразку, що містить деутетрабеназин, можуть змінюватися залежно від домішки або домішок, що підлягають виявленню. Наприклад, межа кількісного визначення за стандартним методом ВЕРХ для кількісного визначення Сполуки 1 становить 0,007 95 за відносною площею піку, а межа кількісного визначення Сполуки 2 становить 0,007 95 за відносною площею піку.

Характеристика сполуки стосується будь-якої якості, що проявляє сполука, наприклад, піків або часів утримування, що визначається за допомогою 1Н ЯМрР-спектроскопії, мас- спектроскопії, інфрачервоної, ультрафіолетової або флуоресцентної спектрофотометрії, газової хроматографії, тонкошарової хроматографії, високоефективної рідинної хроматографії, елементного аналізу, тесту Еймса, розчинення, стійкості будь-яких інших якостей, які можуть бути визначені аналітичним методом. Як тільки характеристики сполуки є відомими, інформацію можна використовувати, наприклад, для скринінгу або перевірки на присутність сполуки в зразку.

Вираз "НБН", що вживається в даному документі означає не більше ніж. Вираз "МН", що 60 вживається в даному документі, означає менше ніж.

Кількість домішок вимірюють за допомогою обернено-фазової ВЕРХ, якщо не зазначено інше.

Термін "ефективна кількість? що вживається в даному документі, стосується кількості компонента, достатньої для отримання бажаної терапевтичної відповіді без небажаних побічних дій (таких як токсичність, подразнення або алергічна реакція), відповідно до розумного співвідношення користь/ризик при застосуванні у спосіб за даним винаходом, тобто терапевтично ефективної кількості. Певна ефективна кількість змінюється залежно від таких факторів, як конкретний стан, що піддається лікуванню, фізичний стан пацієнта, тип ссавця, що піддається лікуванню, тривалість лікування, характер супутньої терапії (у разі наявності) і відповідних використовуваних лікарських форм та структури сполук або їхніх похідних.

Термін "підготовка лікарського препарату до комерційного продажу», що вживається в даному документі, означає діяльність, що провадиться при підготовці до комерційного продажу.

Приклади включають, але не обмежуються ними, забарвлення, кодування, маркування, упаковка лікарського препарату.

Термін "збагачення дейтерієм", що вживається в даному документі стосується відсотку включення дейтерію в даному положенні в молекулі на місці водню. Наприклад, збагачення дейтерієм на 195 в даному положенні означає, що 1 95 молекул в даному зразку містять дейтерій в зазначеному положенні. Оскільки природний розподіл дейтерію становить приблизно 0,0156 95, збагачення дейтерієм в будь-якому положенні сполуки, синтезованої за допомогою незбагачених вихідних речовин, становить приблизно 0,0156 95. Збагачення дейтерієм може бути визначено за допомогою звичайних аналітичних методів, відомих фахівцю в даній галузі, включаючи мас-спектрометрії та спектроскопії ядерного магнітного резонансу.

Вираз "являє собою дейтерій/є дейтерієм", що вживається в даному документі при описі даного положення в молекулі, або символ "0", для зображення даного положення на кресленні молекулярної структури, означає, що зазначене положення передбачає збагачення дейтерієм на рівні вище природного розподілу дейтерію. В одному варіанті здійснення винаходу, збагачення дейтерієм становить не менше ніж приблизно 195, в іншому - не менше ніж приблизно 5 95, в іншому - не менше ніж приблизно 10 95, в іншому - не менше ніж приблизно 20 95, в іншому - не менше ніж приблизно 50 95, в іншому не менш ніж приблизно 70 95, в іншому

Зо не менше ніж приблизно 80 95, в іншому не менше ніж приблизно 90 95 або в іншому не менше ніж приблизно 98 95 дейтерію в зазначеному положенні.

Фармацевтичні композиції

Незважаючи на те, що сполуки для застосування відповідно до винаходу можуть вводитися у формі неочищеної сполуки, бажано вводити активні інгредієнти, необов'язково у формі фізіологічно прийнятних солей, у фармацевтичну композицію разом з одним або декількома ад'ювантами, ексципієнтами, носіями, буферами, розріджувачами і/або іншими стандартними фармацевтичними допоміжними речовинами.

У варіанті здійснення, винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять активні сполуки або їхні фармацевтично прийнятні солі або похідні, разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями і, таким чином, необов'язково, іншими терапевтичними і/або профілактичними інгредієнтами, які є відомими і використовуваними в даній галузі техніки.

Носій (ї) має (мають) бути "прийнятним (и)» в сенсі сумісності з іншими інгредієнтами препарату і не завдавати шкоди його одержувачу.

В Таблиці 1 показані структури Сполук 1-2.

Таблиця 1 рз3со (85, 58)-1,3,4,6,7,11р-

Сполука 1 рзсо Н М гексагідро-9,10-ди(метокси-а3)-

Х 3-(2-метилпропіл)-2Н- п бензо(|а)хінолізин-2-он о рзсо Ї (85))-3,4,6,7-тетрагідро-9,10-

М ди(метокси-аЗ3)-3-(2-

Сполука 2 рз3со | метилпропіл)-2Н-бензо|а) хінолізин-2-он о

Даний винахід є зрозумілим, виходячи з експериментальних деталей, наведених нижче, але фахівці в даній галузі техніки легко зрозуміють, що конкретні експерименти є лише ілюстрацією винаходу, як повніше описано в формулі винаходу, наведеній нижче.

Експериментальні деталі

Приклади

Приклад 1 - Отримання сполуки 1 рот Векристалізація во БЮ ВС тою оо, пет ВО біди нич яви зу дин о Сполука |З а

Пгочищений матерівлівитягнутии з маточного возчину ой- тетрабеназину, який містить прислисхно ЗОЗ Сполуки 1)

Неочищений матеріал (10 г), який був отриманий з маточного розчину деутетрабеназину був очищений шляхом рекристалізації за допомогою ЕН (2 х ЗМ), отримуючи 2,5 г сполуки 1 майже білого кольору.

ЯМР-аналіз ідентичності Сполуки 1

Сполука 1:

Наступні дані в Таблиці 2 були визначені за допомогою зразка Сполуки 1 в СОСІ» (99,9 ат. бо

Ор) з використанням приладу ЯМР 300 МГц. Дивіться Фігури 2 і 3.

Таблиця 2

Призначення "Н ЯМР та ЗС ЯМР: г о 12 4 2 в -18 18 орлом ць1з

Ос в М а ве. що - зола 6 17 877 п87РВОЩ6З -2----- - п8Т.-.--- -

Положення Н хімічний зсув (схема розділення, |-доження Н хімічний зсув (схема розділення, константа взаємодії) константа взаємодії) 2,61 (м, 1Н), 2.84 (м, 1Н), 6,61 (5, 1Н 3,42 (д, 4-10,8 Гц, 1Н) 2,53 (м, 1Н) 1,54 (м, 1Н), 1,80 (м, 1Н) 2,11 (м, 1Н), 2,98 (м, 1Н) 1,55 (м, 1Н) 0,92 (м, 6Н) б ( | 2,53 (м, 2Н), 3,02 (м, 2Н) 3,14 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н) 8 | 6,56 (с, 1Н) 9 7 | 77777111 Данівідосзні/////// | 18 | Данівідсутні//З тю дамвідоим | до) 0 данівдоті 10 Дані відсутні відсутні Дані відсутні тля - Іл я

Попоження С хімічний зсув (схема розділення, | Здоження ! С хімічний зсув (схема й константа взаємодії) розділення, константа взаємодії) 45,22 (с) 111,40 (с 212,42 (с) 62.01 (с) 49,06 (с) 40,54 (с) 59,66 (с) 25,74 (с) 22,11 (д) б | 51,62 (с) 128,67 (с) 29,19 (с) 126,43 (с) 8 | 107,64 (с) 8 | 147,67 (с)

Дані г. . 10 147,43 (с) відсутні Дані відсутні а Призначення грунтується на хімічних зсувах і зв'язках "Н-ЗС, виходячи з експериментів

НБЗОС (гетероядерна одноквантова кореляційна спектроскопія) і НМВС (гетероядерна багатозв'язна кореляція). ь Спектри калібрують відносно піку розчинника ЯМР.

Приклад 2 - Отримання Сполуки 2 біо ЕЕ щ з ту бо чо, г рив 1 о. Хлованіх й Ї вісо М. пннннннненннентнюннсо ве СО бе Я і

Її і й Толусл, рефлюкс о) Ж ХК ет тя тн, т ки лю а о - сте я . Сполука Ї

Зб -тетрабеназни (Леутретрабеназню пелукт

До деутетрабеназину (31,7 г, 10,0 ммоль) і хлоранілу (26 г, 10,5 ммоль) додавали толуол (300 мл) і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2,5 годин. До темного розчину додавали толуол (500 мл) і суміш промивали 300 мл 2М Ммаон і НгО. Толуольний розчин висушували (Маг2505), фільтрували і випарювали досуха. Залишок кристалізують з етилацетату, отримуючи 21 г (66 95) Сполуки 2 у вигляді майже білої кристалічної твердої речовини.

ЯМР-аналіз ідентичності Сполуки 2

Сполука 2:

Наступні дані в таблиці З були визначені за допомогою зразка сполуки 2 в СОСІ» (99,9 ат. бо

Ор) за допомогою приладу ЯМР 300 МГц.

Таблиця З

Призначення "Н ЯМР та ЗС ЯМРУЬ о з 4 М мим т ол Дев/З їв рас ї дв Маля

ВС кол чи а 47 о отв 7 п87РВОЩ6З -2----- - 8. -.---- -

Положення Н хімічний зсув (схема розділення, |-доження Н хімічний зсув (схема розділення, константа взаємодії) константа взаємодії) 5,67 (с, 1Н) 7.17 (с, 1н) 2,47 (м, 1Н) 1,32 (м, 1Н) 1,73 (м, 1Нн) 3,66 (дд, 9У-5,4 Гц, 9-12,6 Гц, 1Н) 4 3,32 (дд, 4-87 Гц, 4-12,3 Гц, 1Н 13 1,72 (м, 1Н) 0,92 (м, 6Н) б ( | 3,40 (м, 2Н) 2,96 (м, 2Н) 8 | 6.67 (м, 1Н) 9 77771171 Данівідсутні///////// 18 | Данівідсутн/З «с. . Дані с. . 10 Дані відсутні відсутні Дані відсутні тля 27 розділення 94,09 (с 108,16 (с 195,29 (с 120,68 (с 41,95 (с 37,42 (с 55,71 (с 25,43 (с б | 48,97 (с) 147,92 (с) 28,37 (с) 128,91 (с) 8 | 110,35 (с) 98 | 156,46 (с)

Дані г. . 10 151,40 (с) відсутні Дані відсутні а Призначення грунтується на схемі зв'язку сигналів, константи зв'язку та хімічних зсувів. ь Спектри калібрують відносно піку розчинника ЯМР.

Див. Фігури 6 та 7

Приклад З - Отримання неочищеного деутетрабеназину

Стадія 1: 2-ацетил-М, М.М, 4-тетраметил-1-йодид пентамінію: до 3-((диметиламіно)метил|-5- метил-гексан-2-ону (90 г, 0,526 моль, 1,00 екв.) додавали метил-трет-бутиловий ефір (1,35 л, 15,0 об.) іохолоджували до 0-10 "С. Метилйиодид (171 г, 1,209 моль, 2,3 екв.) повільно додавали до реакційної суміші та перемішували протягом 15 годин при 25-35 "С. Реакційну суміш нагрівали до 35-40 "С протягом 2 годин. Осаджену тверду речовину фільтрували в атмосфері азоту і промивали метил-трет-бутиловим ефіром (900 мл, 10,0 об.). Неочищений продукт додатково очищали шляхом суспендування в етилацетаті (1,46 л, 10 об.) і фільтрували, отримуючи 2-ацетил-М, М.М, 4-тетраметил-1-іодид пентамінію (146 г) у вигляді білої твердої речовини.

Стадія 2: до 2-ацетил-М, М,М, 4-тетраметил-1-іюодиду пентамінію додавали суспензію з вмістом дв-6,7-диметокси-3, 4-дигідроізохіноліну (гідрохлориду або вільної основи, 1,00 екв.) та розчинника. (При застосуванні са6-6,7-диметокси-3,4-гідрохлориду дигідроізохіноліну, у реакційну суміш при кімнатній температурі додають основу.) Реакційну суміш перемішують при відповідній температурі, охолоджують і додають воду. Реакційну масу фільтрують, і тверді речовини промивають водою та сушать, отримуючи продукт.

Приклад 4 - Аналіз кількостей Сполук 1 та 2 в зразку лікарської речовини деутетрабеназину.

Сполуки 1 і 2 застосовуються для визначення чистоти композиції, що містить деутретрабеназин. Див. Фігури 4 і 8.

Таблиця 4

Пристрій

Рідинна хроматографія високого тиску

Ультрафіолетовий детектор з фотодіодною матрицею

Х-Вгідде, С18, 150 х 4,6 мм, 3,5 мкм або Едиіїмаіепі колонок

Витрата рідини

Час запису хроматограми

Рухома фаза А: 10 мМ водного розчину ацетату амонію

Рухома фаза В: Ацетонітрил

Розріджувач: Ацетонітрил

Таблиця 5

Програма градієнту:

Потік (мг/мл) Рухома фаза - доб Рухома фаза - Во бої 77111110 Ї11111111180111171Ї1111111гос2с20 80 777777111111Г11111710111Ї1111111156011111171111111115осСс1 8О 11111110 Ї111111111101111111117111111111лоо1 20071110 Г1111111110111111117111111111л001 ги 11111101 Г11111111801111111111гос72с20 25011110 Г1111118о111Ї111111госЙ2Й2

Таблиця 6

Час утримування та відносний час утримування для визначення супутніх речовин:

Час утримування (хв.) Відносний час утримування

Деутетрабеназин 13,16 14,25

Приклад 4: Інфрачервоний спектроскопічний аналіз з перетворенням Фур'є (ЕТІК)

Спектри ЕТІК Сполук 1 і 2 наведені на Фігурах 1 і 5.

Приклад 4 - Тривала стабільність лікарського препарату деутетрабеназину

Таблиця 7

Таблетки 7,5 мг, що зберігаються при кімнатній температурі

МІСЯЦІВ МІСЯЦІВ

Аналіз | 71011 996 | 100,3 | 956 | 102,3 | 1029 | 1040 | 99,7

Приклад 5

Зі Сполукою 1 було проведено загальне токсикологічне дослідження на щурах тривалістю 90 днів відповідно до належної лабораторної практики. В цьому дослідженні, доза деутетрабеназину на рівні без прояву шкідливого впливу (МОАЕЇ) становила 10 мг/кг/добу.

Було продемонстровано, що щурам дають дозу 0,346 мг Сполуки 1/кг/ день, що відповідає еквівалентній дозі для людини 0,056 мг/кг.

Приклад 6

Зі Сполукою 1 було проведено мікроядерне дослідження на мишах тривалістю З дні відповідно до належної лабораторної практики. Дане дослідження включало аналіз зворотних мутацій на бактеріях у деутетрабеназині за допомогою Сполуки 1 відповідно до належної лабораторної практики. Дане дослідження також включало аналіз хромосомних аберацій іп міго у культивованих людських лімфоцитах периферичної крові. В ході дослідження найвищий рівень деутетрабеназину в дозі 80 мг/кг на добу не був генотоксичним у чоловіків і жінок.

Передбачалося, що цей рівень дози, яка надавалася мишам, становитиме 2,77 мг Сполуки 1/кг/добу у мишей, що відповідає людській еквівалентній дозі 0,23 мг/кг.

АСПЕКТИ

Аспект 1. Виділена сполука, що має структуру: рзсо рзсо

М М й АХ о Сполука 1 або о Сполука 2 або її сіль або стереоізомер.

Аспект 2. Виділена сполука за Аспектом 1, що має структуру: рзсо

М рзсо і) або її сіль або стереоізомер.

Аспект 3. Виділена сполука за Аспектом 1, що має структуру: рзсо

М ее о або її сіль або стереоізомер.

Аспект 4. Композиція, що містить деутеретрабеназин і щонайменше одну сполуку, що має

Зо структуру:

рзсо рзсо рзсо М рзсо м й АХ п, о або о , де співвідношення маси сполуки відносно маси деутетрабеназину в композиції становить від 99:1 до 1:99.

Аспект 5. Композиція, що містить сполуку, яка має структуру: рзсо рзсо рзсо М рзсо М й АХ п, о або о , де композиція по суті вільна від деутетрабеназину.

Аспект 6. Композиція за будь-яким з Аспектів 4 або 5, де сполука має структуру: рзсо

М и, о .

Аспект 7. Композиція за будь-яким з Аспектів 4 або 5, де сполука має структуру: рзсо ее о .

Аспект 8. Фармацевтична композиція, яка містить кількість деутетрабеназину і, щонайменше, однієї зі Сполуки 1 і Сполуки 2, де а) Сполука 1 присутня у фармацевтичній композиції в кількості, що не перевищує 10 95 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом

ВЕРХ, або

ВЕРХ.

Аспект 9. Фармацевтична композиція за Аспектом 8, де а) Сполука 1 присутня у фармацевтичній композиції в кількості, що не перевищує З 9о за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом

ВЕРХ, або

ВЕРХ.

Аспект 10. Фармацевтична композиція за Аспектом 9, де а) Сполука 1 присутня у фармацевтичній композиції в кількості, що не перевищує 0,15 95 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом

ВЕРХ, або

Зо р) Сполука 2 присутня у фармацевтичній композиції в кількості, що не перевищує 0,15 Фо за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом

ВЕРХ.

Аспект 11. Фармацевтична композиція за Аспектом 9, де а) Сполука 1 присутня у фармацевтичній композиції в кількості більше 0,01 95 за відносною площею піку, та не більше 3595 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ, або р) Сполука 2 присутня у фармацевтичній композиції в кількості більше 0,01 95 за відносною площею піку, та не більше 0,495, за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ.

Аспект 12. Фармацевтична композиція за Аспектом 9, де а) Сполука 1 присутня у фармацевтичній композиції в кількості більше 0,01 95 за відносною площею піку, та не більше 0,1595 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ, або а) Сполука 2 присутня у фармацевтичній композиції в кількості більше 0,01 95 за відносною площею піку, та не більше 0,1595 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ.

Аспект 13. Фармацевтична композиція за будь-яким з Аспектів 11-12, де а) Сполука 1 присутня у фармацевтичній композиції в кількості менше 0,04 95 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ, або р) Сполука 2 присутня у фармацевтичній композиції в кількості менше 0,04 95 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ.

Аспект 14. Фармацевтична композиція за Аспектом 9, де а) Сполука 1 присутня у фармацевтичній композиції в кількості менше 0,01 95 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ, або р) Сполука 2 присутня у фармацевтичній композиції в кількості менше 0,01 95 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ.

Аспект 15. Фармацевтична композиція за будь-яким з Аспектів 8-14, що містить Сполуку 1 та

Сполуку 2.

Аспект 16. Фармацевтична композиція за будь-яким з Аспектів 8-14, що містить Сполуку 1.

Аспект 17. Фармацевтична композиція за будь-яким з Аспектів 8-14, що містить Сполуку 2.

Аспект 18. Фармацевтична композиція за будь-яким з Аспектів 8-17, що містить деутетрабеназин.

Аспект 19. Фармацевтична композиція за будь-яким з Аспектів 8-18, у вигляді капсули, таблетки або рідкої суспензії.

Аспект 20. Фармацевтична композиція за Аспектом 19, у одиничній дозованій лікарській формі для перорального застосування.

Зо Аспект 21. Фармацевтична композиція за Аспектом 20, що містить від 5 до 30 мг деутетрабеназину.

Аспект 22. Фармацевтична композиція за Аспектом 21, що містить від б до 24 мг деутетрабеназину.

Аспект 23. Фармацевтична композиція за Аспектом 22, що містить приблизно б мг деутетрабеназину.

Аспект 24. Фармацевтична композиція за Аспектом 22, що містить приблизно 9 мг деутетрабеназину.

Аспект 25. Фармацевтична композиція за Аспектом 22, що містить приблизно 12 мг деутетрабеназину.

Аспект 26. Фармацевтична композиція за Аспектом 22, що містить приблизно 15 мг деутетрабеназину.

Аспект 27. Фармацевтична композиція за Аспектом 22, що містить приблизно 18 мг деутетрабеназину.

Аспект 28. Фармацевтична композиція за Аспектом 22, що містить приблизно 21 мг деутетрабеназину.

Аспект 29. Фармацевтична композиція за Аспектом 22, що містить приблизно 24 мг деутетрабеназину.

Аспект 30. Фармацевтична композиція за Аспектом 22, приготована для введення один раз на добу.

Аспект 31. Фармацевтична композиція за Аспектом 22, приготована для введення більше одного разу на добу.

Аспект 32. Спосіб перевірки того, чи містить зразок композиції, що містить деутетрабеназин, небажану домішку, що включає стадію визначення, чи містить зразок щонайменше одну сполуку, яка має структуру: рзсо рзсо рзсо Н М рзсо | м

АХ. о або о на основі визначення методом ВЕРХ.

Аспект 33. Спосіб отримання лікарського препарату деутетрабеназину, що включає отримання лікарської речовини деутетрабеназину і змішування лікарської речовини деутетрабеназину з відповідними ексципієнтами для отримання лікарського засобу деутетрабеназину, де лікарська речовина деутетрабеназин містить: ї) кількість Сполуки 1 в лікарській речовині деутетрабеназину, що становить не більше 0,5 95

Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ або ії) кількість Сполуки 2 в лікарській речовині деутетрабеназину, що становить не більше 0,15 95 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ.

Аспект 34. Спосіб за Аспектом 33, в якому спосіб додатково включає визначення кількості щонайменше однієї зі Сполуки 1 і Сполуки 2 в лікарській речовині деутеретрабеназині.

Аспект 35. Спосіб отримання лікарського препарату деутетрабеназину для комерційного продажу, що включає отримання партії лікарського препарату деутетрабеназину, який включає: ї) кількість Сполуки 1 в партії лікарського препарату деутетрабеназину, що становить не більше 3 95 Сполуки 1 за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ або ії) кількість Сполуки 2 в партії лікарського препарату деутетрабеназину, що становить не більше 0,4 95 Сполуки 2 за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ і отримання партії лікарського препарату деутетрабеназину для комерційного продажу.

Аспект 36. Спосіб за Аспектом 35, де спосіб додатково включає визначення кількості щонайменше однієї зі Сполуки 1 і Сполуки 2 в партії лікарського препарату деутетрабеназину.

Аспект 37. Спосіб розподілу лікарського препарату деутетрабеназину, який містить лікарську речовину деутетрабеназин, що включає: а) отримання лікарського препарату деутетрабеназину, де лікарська речовина деутетрабеназину містить: ї) кількість Сполуки 1 в лікарській речовині деутетрабеназині, що становить не більше 0,5 95

Зо Сполуки 1 за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ або ії) кількість Сполуки 2 в лікарській речовині деутетрабеназині, що становить не більше 01595 Сполуки 2, за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ; і

Аспект 38. Спосіб розподілу лікарського препарату деутетрабеназину, що включає: а) отримання лікарського препарату деутетрабеназину, що включає: ї) кількість Сполуки 1 в лікарській речовині деутетрабеназині, що становить не більше 3 95

Сполуки 1, за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ або її) кількість Сполуки 2 в лікарській речовині деутетрабеназині, що становить не більше 0,4 95

Сполуки 2 за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ; і

Аспект 39. Домішка для використання як стандартного зразка для виявлення слідів домішки у фармацевтичній композиції, що містить деутетрабеназин, де домішка являє собою рзсо рзсо "АК що о або о .

Аспект 40. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає на гіперкінетичний руховий розлад, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за будь-яким з Аспектів 8-31.

Аспект 41. Спосіб за Аспектом 40, де гіперкінетичний руховий розлад являє собою хворобу

Гантінгтона.

Аспект 42. Спосіб за Аспектом 40, де гіперкінетичний руховий розлад являє собою хорею, що належить до хвороби Гантінгтона.

Аспект 43. Спосіб за Аспектом 40, де гіперкінетичний руховий розлад являє собою пізню дискінезію.

Аспект 44. Спосіб за Аспектом 40, де гіперкінетичний руховий розлад являє собою тік, пов'язаний з синдромом Турета.

Аспект 45. Спосіб перевірки партії лікарських препаратів з вмістом деутетрабеназину і фармацевтично прийнятного носія для розподілу, що включає: а) визначення кількості щонайменше однієї зі Сполуки 1 і Сполуки 2 в партії; і р) перевірка партії для поширення лише у випадку, якщо ї) встановлено, що в партії міститься не більше З 95 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, або ї) встановлено, що в партії міститься не більше 0,4 95 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину.

Аспект 46. Спосіб отримання перевіреної фармацевтичної композиції, що містить деутетрабеназин, який включає: а) отримання партії лікарської речовини деутетрабеназину; р) визначення кількості щонайменше однієї зі Сполуки 1 та Сполуки 2 в партії; і с) приготування фармацевтичної композиції з партії лише у випадку, якщо її встановлено, що в партії міститься не більше 0,5 96 Сполуки 1, відносно концентрації деутетрабеназину, або ії) встановлено, що в партії міститься не більше 0,15 95 Сполуки 2, відносно концентрації деутетрабеназину.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Фармацевтична композиція, яка містить суміш лікарської речовини деутетрабеназину та фармацевтично прийнятного носія, де лікарська речовина деутетрабеназину містить від 5 до 30 мг деутетрабеназину, і Сполуку 2 у кількості, яка не перевищує 0,15 95 площі відносно концентрації деутетрабеназину у фармацевтичній композиції, на основі визначення методом ВЕРХ, що включає колонку С18, Зо 150х4,6 мм, 3,5 мкм і фотодіодну матрицю/ультрафіолетовий детектор при 220 нм: рзсо я о ; деутетрабеназин рзсо. шо о Сполука 2.

2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить 6-24 мг деутетрабеназину.

3. Фармацевтична композиція за п. 1, пристосована для введення один раз на добу.

4. Фармацевтична композиція за п. 1, пристосована для введення більше ніж один раз на добу.

5. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить 6 мг деутетрабеназину.

6. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить 9 мг деутетрабеназину.

7. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить 12 мг деутетрабеназину.

8. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить 18 мг деутетрабеназину.

9. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить 24 мг деутетрабеназину.

10. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає на гіперкінетичний руховий розлад, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за п. 1.

11. Спосіб за п. 10, де гіперкінетичний руховий розлад являє собою хворобу Гантінгтона.

12. Спосіб за п. 10, де гіперкінетичний руховий розлад являє собою хорею, що належить до хвороби Гантінгтона.

13. Спосіб за п. 10, де гіперкінетичний руховий розлад являє собою пізню дискінезію.

14. Спосіб за п. 10, де гіперкінетичний руховий розлад являє собою тік, пов'язаний із синдромом Туретта.