UA127052C2 - Аналоги деутетрабеназину, їхнє отримання та застосування - Google Patents
Аналоги деутетрабеназину, їхнє отримання та застосування Download PDFInfo
- Publication number
- UA127052C2 UA127052C2 UAA201910309A UAA201910309A UA127052C2 UA 127052 C2 UA127052 C2 UA 127052C2 UA A201910309 A UAA201910309 A UA A201910309A UA A201910309 A UAA201910309 A UA A201910309A UA 127052 C2 UA127052 C2 UA 127052C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- deutetrabenazine
- compound
- pharmaceutical composition
- relative
- concentration
- Prior art date
Links
- MKJIEFSOBYUXJB-VFJJUKLQSA-N (3r,11br)-3-(2-methylpropyl)-9,10-bis(trideuteriomethoxy)-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]quinolizin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)C(=O)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC([2H])([2H])[2H])C(OC([2H])([2H])[2H])=C2 MKJIEFSOBYUXJB-VFJJUKLQSA-N 0.000 title claims abstract description 271
- 229950005031 deutetrabenazine Drugs 0.000 title claims abstract description 270
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 124
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 88
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 84
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 35
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 94
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 74
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 39
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 32
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 31
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 31
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 18
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 8
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 4
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 3
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000009659 Vesicular Monoamine Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010020033 Vesicular Monoamine Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000024453 abnormal involuntary movement Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000010954 commercial manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001660 hyperkinetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
- Pens And Brushes (AREA)
- Machine Translation (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Винахід стосується аналогів деутетрабеназину, композицій, що їх містять, і способів їхнього виявлення в композиціях, що містять деутетрабеназин.
Description
Дана заявка запитує пріоритет попередньої заявки Мо 62/471,484, поданої 15 березня, 2017 р., яка повністю включена у даний опис шляхом посилання.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Тетрабеназин (МІТОМАМ"М, ХЕМАЙІМЕ"М, Ао 1-9569), 1,3,4,6,7,11Б-гексагідро-9,10-диметокси-3-(2- метилпропіл)-2Н-бензої(а|хінолін, є інгібітором везикулярного моноамінного переносника 2 (ММАТ2).
Тетрабеназин зазвичай призначають для лікування хвороби Гантінгтона (Замапі еї аІ., Мешгоіоду 2007, 68 (10), 797; і Кеппеу еї аі., Ехреп Кеміеуг ої Меигоїпегарешіісв 2006, 6 (1), 7-17).
НнзСО ел у о
Тетрабеназин д6-Тетрабеназин (О5АМ і ІММ: Деутетрабеназин) є дейтерованим аналогом Тетрабеназину, який продається в Сполучених Штатах під фірмовим найменуванням АОЗТЕЮООФ. Він має покращені фармакокінетичні властивості порівняно з недейтерованим лікарським засобом. Див., наприклад, О5 8,524,733. рзсо о у о дв- Тетрабеназин (Деутететрабеназин)
Процеси синтезу деутеретрабеназину описуються в опублікованій заявці США Мо 2015/0152099. Фармацевтичні композиції, що містять деутетрабеназин, описуються в патенті
США 9,233,959. В опублікованій заявці США Мо 2016/0287574 описується деутетрабеназин для лікування аномальних мимовільних рухових розладів. Незважаючи на бажані і корисні ефекти деутетрабеназину, існує постійна потреба у високоякісних композиціях для лікування вищезазначених розладів.
Щоб забезпечити впевненість у тому, що лікарський препарат діє належним чином, заявники, що бажають отримати дозвіл на продаж, повинні підсумувати кількість домішок, виявлених в лікарському препараті, як вироблених шляхом запропонованого комерційного виробничого процесу, так і після зберігання. Заявники мають встановити, що домішки є
Зо біологічно безпечними на рівнях, виявлених в лікарському препараті після виготовлення і після зберігання. Необхідними є лікарські препарати, що містять прийнятний профіль концентрації домішок.
КОРОТКА СУТЬ ВИНАХОДУ
Винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять суміш лікарської речовини деутетрабеназину і фармацевтично прийнятного носія, де лікарська речовина деутетрабеназину містить деутетрабеназин; 0,5 95 Сполуки 1 за відносною площею піку або менше, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ; і 0,15 95
Сполуки 2 за відносною площею піку або менше відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ; і де фармацевтична композиція є стійкою при зберіганні при кімнатній температурі протягом від одного до двадцяти чотирьох місяців. Наводяться хімічні структури Сполуки 1 і Сполуки 2: рзсо рзсо й ХК 1; о Сполука 1, о Сполука 2
Винахід стосується виділених сполук, які мають структури Сполуки 1 або Сполуки 2, і їхніх солей та стереоізомерів:
Також описуються композиції, що містять Сполуку 1 і/або Сполуку 2, а також способи застосування сполук як стандартних зразків.
Винахід також стосується способів перевірки того, чи містить зразок композиції з вмістом деутетрабеназину, небажані домішки. Також описуються способи отримання лікарського препарату деутетрабеназину, а також способи розподілу лікарського засобу деутетрабеназину, що містить лікарську речовину деутетрабеназин. Описано способи перевірки лікарського препарату, що містить деутетрабеназин і фармацевтично прийнятний носій для розподілу.
Також описуються способи застосування описаних в даному документі сполук і композицій для лікування суб'єктів, які страждають на гіперкінетичний руховий розлад.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
Фігура 1: ІЧ-спектри на основі перетворення Фур'є Сполуки 1.
Фігура 2: "Н-ЯМР Сполуки 1.
Фігура 3: ЗС-ЯМР Сполуки 1.
Фігура 4: Типова хроматограма Сполуки 1.
Фігура 5: ІЧ-спектри на основі перетворення Фур'є Сполуки 2.
Фігура 6: "Н ЯМР Сполуки 2.
Фігура 7: ЗС ЯМР Сполуки 2.
Фігура 8: Типова хроматограма Сполуки 2.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
В даному винаході форми в однині включають в себе форми і в множині та посилання на конкретне числове значення включає в себе, щонайменше, це конкретне значення, якщо контекст явно не вказує на інше. Таким чином, наприклад, посилання на "матеріал" є посиланням, щонайменше, на один з таких матеріалів та їхніх еквівалентів, відомих фахівцям в даній галузі техніки тощо.
Коли значення виражається як приблизна величина з використанням дескриптора "приблизно", слід розуміти, що конкретне значення утворює інший варіант здійснення винаходу.
Загалом, термін "приблизно", що вживається, означає приблизні величини, що можуть змінюватися залежно від бажаних властивостей, які мають бути отримані відповідно до об'єкту винаходу, і мають тлумачитися у певному контексті, в якому вони вживаються, на основі їхньої
Зо функції. У деяких аспектах винаходу, "приблизно" стосується діапазону значень, що становить ж 10 95 від наведеного значення. Наприклад, "приблизно 10" належить до "9-11", а також до "10".
Фахівець у даній галузі техніки може це тлумачити в загальному порядку. У деяких випадках кількість значущих цифр, що застосовуються для конкретного значення, може бути одним з необмежувальних способів визначення ступеня слова "приблизно". В інших випадках градації, які застосовуються в низці значень, можуть використовуватися для визначення передбаченого діапазону, притаманного терміну "приблизно" для кожного значення. У випадках, де вони присутні, всі діапазони є інклюзивними і комбінованими. Тобто посилання на значення, наведені в діапазонах, включають кожне значення в цьому діапазоні. Зрозуміло, що там, де наводиться діапазон параметрів, всі цілі числа в цьому діапазоні і їхні десяті частки також передбачаються винаходом. Наприклад, "20-40 мг" включає в себе 20,0 мг, 20,1 мг, 20,2 мг, 20,3 мг тощо до 40,0
МГ.
У випадку надання переліку, якщо не зазначено інше, слід розуміти, що кожен окремий елемент цього переліку та кожна комбінація цього переліку має тлумачитися як окремий варіант здійснення. Наприклад, перелік варіантів здійснення, наведених як "А, В або С", слід тлумачити як такий, що включає в себе варіанти здійснення "А", "В", "С", "А або В", "А або С" "В або С »або "А, В або С.»
Слід врахувати, що певні ознаки винаходу, які для ясності описані в даному документі, в контексті окремих варіантів здійснення, також можуть передбачатися у поєднанні в одному варіанті здійснення винаходу. Тобто, за винятком випадків, коли це явно несумісне або виключено, кожен окремий варіант здійснення винаходу вважається комбінованим з будь-яким іншим варіантом (варіантами) здійснення винаходу, і така комбінація вважається іншим варіантом здійснення винаходу. В свою чергу, різні ознаки винаходу, які для стислості описані в контексті одного варіанта здійснення винаходу, також можуть бути передбачені окремо або в будь-якій комбінації. Крім того, слід зазначити, що формула винаходу може бути складена таким чином, щоб виключити будь-який необов'язковий елемент. Відповідно, це твердження призначене для застосування як попередньої основи для вживання такої виключної термінології, як "тільки", "лише" тощо, в зв'язку з перерахуванням елементів формули винаходу або використанням "негативної" ознаки. Зрештою, незважаючи на те, що варіант здійснення може бути описаний як частина послідовності етапів або частина більш загальної структури, 60 кожен згаданий етап також може розглядатися сам по собі як незалежний варіант здійснення винаходу.
Винахід стосується фармацевтичних композицій деутетрабеназину, які є стійкими при зберіганні при кімнатній температурі. У деяких аспектах фармацевтичні композиції є стійкими при зберіганні при кімнатній температурі протягом періоду від приблизно одного до приблизно двадцяти чотирьох місяців. У деяких аспектах фармацевтичні композиції є стійкими при зберіганні при кімнатній температурі протягом періоду від приблизно одного до приблизно вісімнадцяти місяців. У деяких аспектах фармацевтичні композиції є стійкими при зберіганні при кімнатній температурі протягом періоду від приблизно одного до приблизно дванадцяти місяців.
У деяких аспектах фармацевтичні композиції є стійкими при зберіганні при кімнатній температурі протягом періоду від приблизно одного до приблизно шести місяців. У деяких аспектах фармацевтичні композиції є стійкими при зберіганні при кімнатній температурі протягом від одного до приблизно трьох місяців. У деяких аспектах фармацевтичні композиції є стійкими при зберіганні при кімнатній температурі протягом приблизно одного місяця.
Наприклад, фармацевтичні композиції за винаходом є стійкими при зберіганні при кімнатній температурі протягом приблизно 1,2, 3,4,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 або приблизно 24 місяців.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом містять суміш лікарської речовини деутетрабеназину і фармацевтично прийнятного носія. Відповідно до винаходу, лікарська речовина деутетрабеназин містить деутетрабеназин, Сполуку 1 і Сполуку 2. В особливо переважних аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить деутетрабеназин, 0,5 95
Сполуки 1 або менше за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ; і 0,15 956 Сполуки 2 або менше за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом НРІ О.
У переважних аспектах лікарська речовина деутетрабеназину, на додаток до деутетрабеназину, містить приблизно 0,5 95 Сполуки 1 або менше за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ. Приклади методів ВЕРХ наведені в даному документі У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназину містить від приблизно 0,1 95 до приблизно 0,595 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ. У
Зо деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить від приблизно 0,1 95 до приблизно 0,4 95 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить від приблизно 0,1 95 до приблизно 0,3 95 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить від приблизно 0,195 до приблизно 0,295 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить приблизно 0,1 95 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом
ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить приблизно 0,15 95
Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить приблизно 0,2 95 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить приблизно 0,2595 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить приблизно 0,395 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить приблизно 0,35 95 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить приблизно 0,4 Сполуки 1 95 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить приблизно 0,45 95 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом
ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить приблизно 0,595
Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ.
У переважних аспектах лікарська речовина деутетрабеназину, на додаток до деутетрабеназину, містить приблизно 0,15 95 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ. Приклади методів ВЕРХ бо наведені в даному документі. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить від приблизно 0,05 95 до приблизно 0,1595 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить від приблизно 0,05 95 до приблизно 0,1 95 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить приблизно 0,15 95 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить приблизно 0,1 95 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах лікарська речовина деутетрабеназин містить приблизно 0,0595 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ.
У деяких аспектах фармацевтичні композиції за даним винаходом містять приблизно З 95
Сполуки 1 або менше за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ. В інших аспектах фармацевтичні композиції за даним винаходом містять приблизно 0,4 95 Сполуки 2 або менше за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, грунтуючись на основі визначення методом ВЕРХ. У інших аспектах фармацевтичні композиції за даним винаходом містять приблизно З 95 Сполуки 1 або менше за відносною площею піку і приблизно 0,4 95 Сполуки 2 або менше за відносною площею піку, кожної відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ.
У деяких аспектах фармацевтичні композиції за даним винаходом містять від 0,007 95 до
З 96 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах фармацевтичні композиції за даним винаходом містять від 0,0195 до 395 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах фармацевтичні композиції за даним винаходом містять від 0,1 95 до З 96 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах фармацевтичні композиції за даним винаходом містять від 1 95 до З 95 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом
ВЕРХ. Наприклад, фармацевтичні композиції за винаходом містять 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06,0,07,0,08,0,09,0,1,0,2,0,3,0,4,0,5,06,0,7,0,8,0,9и1,1,1,1,2,1,3,1,4,1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 19,2,2,1,2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9 або 3 95 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ.
У деяких аспектах фармацевтичні композиції за винаходом містять від 0,007 95 до 0,4 95
Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах фармацевтичні композиції за винаходом містять від 0,0395 до 0,495 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ. У деяких аспектах фармацевтичні композиції за винаходом містять від 0,1 95 до 0,495 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ. Наприклад, фармацевтичні композиції за винаходом містять 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07,0,08,0,09,0,09, 01, 0,15,0,2, 0,25, 0,3, 0,35 або 0,4 95 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину на основі визначення методом ВЕРХ.
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу містять лікарські речовини деутетрабеназину, які збагачені дейтерієм не менше ніж приблизно на 50 95. У деяких аспектах винаходу, фармацевтичні композиції за даним винаходом містять лікарські речовини деутетрабеназину, які збагачені дейтерієм не менше ніж приблизно на 90 95. У деяких аспектах фармацевтичні композиції за даним винаходом містять лікарські речовини деутетрабеназину, які збагачені дейтерієм не менше ніж приблизно на 95 95. У деяких аспектах фармацевтичні композиції за даним винаходом містять лікарські речовини деутетрабеназину, які збагачені дейтерієм не менше ніж приблизно на 98 95.
У деяких аспектах даного винаходу деутеретрабеназин в лікарських речовинах деутетрабеназину за даним винаходом збагачений дейтерієм не менше ніж приблизно на 50 95 в кожній з метоксигруп. У деяких аспектах даного винаходу деутеретрабеназин в лікарських речовинах деутетрабеназину за даним винаходом збагачений дейтерієм не менше ніж приблизно на 9095 в кожній з метоксигруп. У деяких аспектах даного винаходу деутеретрабеназин в лікарських речовинах деутетрабеназину за даним винаходом збагачений дейтерієм не менше ніж приблизно на 95 95 в кожній з метоксигруп. У деяких аспектах даного винаходу деутеретрабеназин в лікарських речовинах деутетрабеназину за даним винаходом збагачений дейтерієм не менше ніж приблизно на 98 95 в кожній з метоксигруп. бо У деяких аспектах винаходу, Сполука 1 в лікарських речовинах деутетрабеназину за винаходом збагачена дейтерієм не менше ніж приблизно на 50 95 в кожній з метоксигруп. У деяких аспектах винаходу, Сполука 1 в лікарських речовинах деутетрабеназину за винаходом збагачена дейтерієм не менше ніж приблизно на 90 95 в кожній з метоксигруп. У деяких аспектах винаходу, Сполука 1 в лікарських речовинах деутетрабеназину за винаходом збагачена дейтерієм не менше ніж приблизно на 9595, в кожній з метоксигруп. У деяких аспектах винаходу, Сполука 1 в лікарських речовинах деутетрабеназину за винаходом збагачена дейтерієм не менше ніж приблизно на 98 95, в кожній з метоксигруп.
У деяких аспектах винаходу, Сполука 2 в лікарських речовинах деутетрабеназину за винаходом збагачена дейтерієм не менше ніж приблизно на 50 95, в кожній з метоксигруп. У деяких аспектах винаходу, Сполука 2 в лікарських речовинах деутетрабеназину за винаходом збагачена дейтерієм не менше ніж приблизно на 90 95, в кожній з метоксигруп. У деяких аспектах винаходу, Сполука 2 в лікарських речовинах деутетрабеназину за винаходом збагачена дейтерієм не менше ніж приблизно на 9595, в кожній з метоксигруп. У деяких аспектах винаходу, Сполука 2 в лікарських речовинах деутетрабеназину за винаходом збагачена дейтерієм не менше ніж приблизно на 98 95, в кожній з метоксигруп.
Даний винахід також стосується виділених сполук, що мають структури:
СС г тр ре м З І ре т тар кт он а
Сполука 1 ї о Сполука Ї 7 о і о ; а також їхніх солей та стереоізомерів.
У варіанті здійснення даного винаходу, виділена сполука має структуру: рзсо
М що о Сполука 1
У варіанті здійснення даного винаходу, виділена сполука має структуру: рзсо о о Сполука 2
Винахід також стосується виділених Сполук 1 або 2, де кожне положення, представлене як
О, що збагачені дейтерієм не менше ніж приблизно на 1095. Переважно не менше ніж приблизно на 50 95. Більш переважно, не менше ніж приблизно на 90 95. Найбільш переважно, не менше ніж приблизно на 98 95.
Даний винахід також передбачає композицію, яка містить деутетрабеназин і щонайменше одну сполуку, що має структуру: рзсо рзсо шо з, о або о , де співвідношення маси сполуки відносно маси деутетрабеназину в композиції становить від 99:1 до 1:99.
В одному варіанті здійснення винаходу, співвідношення маси сполуки до маси деутетрабеназину в композиції становить від 90:10 до 10:90 або від 85:15 до 15:85. Наприклад, в деяких аспектах співвідношення маси сполуки до маси деутетрабеназину в композиції становить 95:5, 90:10, 85:15, 80:20, 75:25, 70:30, 65:35, 60:40, 55:45, 50:50, 45:55, 40:60, 35:65,
30:70, 25:75, 20:80, 15:85, 10:90 або 5: 95. У інших аспектах співвідношення маси сполуки до маси деутетрабеназину в композиції становить 5:95, 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70, 35:65, 40:60, 45:55, 50:50, 55:45, 60:40, 65:35, 70:30, 75:25, 88:20, 85:15, 90:10 або 95:5.
Винахід також передбачає композицію, яка містить щонайменше одну сполуку, що має структуру: рзсо рзсо "АЖ 7, о або о , де композиція по суті не містить деутетрабеназину. Термін "по суті не містить деутетрабеназину", що вживається в даному документі, стосується вмісту менше 1 мас. 95 деутетрабеназину, переважно менше 0,1 мас.9о5 деутетрабеназину. Термін "не містить деутетрабеназину", що вживається в даному документі, стосується відсутності кількості деутетрабеназину, як визначено методом ВЕРХ.
Сполука 1 являє собою діастереомер деутетрабеназину. Вона може з'явитися в лікарській речовині як побічний продукт виробничого процесу. Кількість Сполуки 1 може підвищуватися з часом протягом періоду зберігання лікарської речовини або лікарського препарату (фармацевтичної композиції). Відповідно до винаходу, для забезпечення стійкості протягом певного періоду часу у фармацевтичній композиції, яка не буде містити більше З 95 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ, було визначено що лікарська речовина деутетрабеназин, що використовується для отримання фармацевтичної композиції, повинна мати 0,15 95 Сполуки 1 або менше за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом
ВЕРХ.
Сполука 2 може утворитися в результаті окиснення/дегідрування деутетрабеназину. Вона може з'явитися в лікарській речовині як побічний продукт виробничого процесу. Кількість
Сполуки 2 може підвищуватися з часом протягом періоду зберігання лікарської речовини або лікарського препарату (фармацевтичної композиції). Відповідно до винаходу, для забезпечення стійкості протягом певного періоду часу у фармацевтичній композиції, яка не буде містити більше 0,4 95 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ, було визначено що лікарська речовина деутетрабеназин, що використовується для отримання фармацевтичної композиції, повинна містити 0,15 96 Сполуки
Зо 2 або менше за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ.
Відповідно до винаходу, для забезпечення стійкості протягом певного періоду часу у фармацевтичній композиції, яка не буде містити більше З 95 Сполуки 1 за відносною площею піку і 0,495 Сполуки 2 за відносною площею піку, кожної відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ, лікарська речовина деутетрабеназин, що використовується для отримання фармацевтичної композиції, повинна містити 0,5 95
Сполуки 1 за відносною площею піку і 0,15 956 Сполуки 2 за відносною площею піку, кожної відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ.
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять кількість деутетрабеназину і, щонайменше, однієї зі Сполуки 1 і Сполуки 2, де а) Сполука 1 присутня у фармацевтичній композиції в кількості, що не перевищує 10 95 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом
ВЕРХ, або
БЮ) Сполука 2 присутня у фармацевтичній композиції в кількості, що не перевищує 10 95 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом
ВЕРХ.
Винахід також передбачає фармацевтичні композиції з вмістом деутетрабеназину та щонайменше однієї зі Сполуки 1 та Сполуки 2, де а) Сполука 1 присутня у фармацевтичній композиції в кількості, що не перевищує З 95 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом
ВЕРХ, або
Юр) Сполука 2 присутня у фармацевтичній композиції в кількості, що не перевищує 0,4 95 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом
ВЕРХ.
У одному варіанті здійснення винаходу, щонайменше одна зі Сполуки 1 та Сполуки 2 присутня в описаних фармацевтичних композиціях.
В одному варіанті здійснення винаходу, фармацевтична композиція є у вигляді капсули, таблетки або рідкої суспензії. В іншому варіанті здійснення винаходу, фармацевтична композиція є у вигляді стандартної лікарської форми для перорального застосування.
В одному варіанті здійснення винаходу, фармацевтична композиція містить від 5 до 30 мг деутетрабеназину. В іншому варіанті здійснення винаходу, фармацевтична композиція містить від б до 24 мг деутетрабеназину. В іншому варіанті здійснення винаходу, фармацевтична композиція містить приблизно 6 мг деутетрабеназину. В іншому варіанті здійснення винаходу, фармацевтична композиція містить приблизно 9 мг деутетрабеназину. В іншому варіанті здійснення винаходу, фармацевтична композиція містить приблизно 12 мг деутетрабеназину. В іншому здійснення винаходу, фармацевтична композиція містить приблизно 15 мг деутетрабеназину. В іншому варіанті здійснення винаходу, фармацевтична композиція містить приблизно 18 мг деутетрабеназину. В іншому варіанті здійснення винаходу, фармацевтична композиція містить приблизно 21 мг деутетрабеназину. В іншому варіанті здійснення винаходу, фармацевтична композиція містить приблизно 24 мг деутетрабеназину.
В іншому варіанті здійснення винаходу, фармацевтичну композицію отримують для одноразового щоденного введення. В іншому варіанті здійснення винаходу, фармацевтичну композицію отримують для введення більше ніж один раз на добу, наприклад, два рази на добу, три рази на добу, чотири рази на добу тощо.
Даний винахід також передбачає спосіб виділення Сполуки 1, що включає рекристалізацію суміші деутетрабеназину і Сполуки 1 з етанолу для отримання Сполуки 1.
Винахід також передбачає спосіб отримання Сполуки 2, що включає окиснення деутетрабеназину для утворення Сполуки 2.
Винахід також передбачає спосіб перевірки на наявність небажаних домішок у зразку композиції з вмістом деутетрабеназину, тобто на наявність небажаної кількості Сполуки 1 і/або
Сполуки 2, що включає стадію визначення, чи містить зразок сполуку, що має структуру: рзсо рз3со "АЖ 7, о і/або о .
Даний винахід також передбачає спосіб отримання лікарського засобу деутетрабеназину, що включає отримання лікарської речовини деутетрабеназину і змішування лікарської речовини деутетрабеназину з придатними наповнювачами, для отримання лікарського засобу деутетрабеназину, де лікарська речовина деутетрабеназину містить: ї) кількість Сполуки 1 в лікарській речовині деутетрабеназину, що становить не більше 0,5 95
Сполуки 1 за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ, або ї) кількість сполуки 2 в лікарській речовині деутетрабеназину, що становить не більше 0,15 95 Сполуки 2 за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ.
В одному варіанті здійснення спосіб додатково включає визначення кількості щонайменше однієї зі Сполук 1 і 2 в лікарській речовині деутетрабеназину на основі визначення методом
ВЕРХ.
Даний винахід також передбачає спосіб отримання лікарського препарату деутетрабеназин для комерційного продажу і/або введення людині, який включає отримання партії лікарських препаратів деутетрабеназину, що включає: ї) кількість Сполуки 1 в партії лікарських препаратів деутетрабеназину, що становить не більше З 95 Сполуки 1 за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ, або ії) кількість Сполуки 2 в партії лікарських препаратів деутетрабеназину, що становить не більше 0,4 956 за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ і підготовка партії лікарських препаратів деутетрабеназину до комерційних продажів і/або введення людині.
В одному варіанті здійснення винаходу, спосіб додатково включає визначення кількості щонайменше однієї зі Сполуки 1 і Сполуки 2 в лікарському препараті деутетрабеназині.
Даний винахід також стосується способу розподілу лікарського препарату деутетрабеназину, що містить лікарську речовину деутетрабеназин, що включає:
а) отримання лікарського препарату деутетрабеназину, де лікарська речовина деутетрабеназину містить: ї) кількість Сполуки 1 в лікарській речовині деутетрабеназині, що становить не більше 0,5 95
Сполуки 1 за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ, або ії) кількість Сполуки 2 в лікарській речовині деутетрабеназині, що становить не більше 0,15 95 Сполуки 2 за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ; і
Б) розподіл лікарського препарату деутетрабеназину, що містить лікарську речовину деутетрабеназин.
Даний винахід також стосується способу розподілу лікарського препарату деутетрабеназину, що включає, а) отримання лікарського препарату деутетрабеназину, що містить: ї) кількість Сполуки 1 в лікарському препараті деутетрабеназині, що становить не більше
З 96 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ, або ії) кількість Сполуки 2 в лікарському препараті деутетрабеназині, що становить не більше 0,4 95 Сполуки 2, за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ; і
Б) розподіл лікарського препарату деутетрабеназину.
Даний винахід також передбачає домішку для застосування як стандартного зразка для виявлення слідової кількості домішки у фармацевтичній композиції, що містить деутетрабеназин, де домішка є Сполукою 1 або Сполукою 2.
Даний винахід також стосується способу визначення концентрації домішки в композиції, що містить деутетрабеназин, при цьому спосіб включає: а) отримання розчину зразка з фармацевтичної композиції, р) отримання розчину розріджувача з вмістом ацетонітрилу, с) отримання стандартного розчину з вмістом деутетрабеназину та розчину розріджувача, а) отримання розділюваного розчину з вмістом деутетрабеназину та домішки,
Зо е) отримання буферного розчину шляхом розчинення 770 мг ацетату амонію у 1000 мл води,
І) введення у ВЕРХ розчину розріджувача, розділюваного розчину, стандартного розчину та розчину зразка, 9) запуск ВЕРХ з використанням ультрафіолетового поглинання при 190-400 нм (переважно 220 нм) буферного розчину і розріджувача як рухомої фази з програмою градієнта, що починається з 80 95 буфера / 20 розріджувача і підвищує до 100 95 буфер протягом 20 хвилин,
І) визначення часу утримування (КТ) і площ піків домішки на хроматограмах розчину зразка, і ї) виконання кількісного визначення домішки за відповідними піками з допомогою хроматограм розчину зразка, де домішкою є Сполука 1 або Сполука 2.
Даний винахід також стосується способу визначення концентрації домішки у фармацевтичній композиції, що містить деутетрабеназин і фармацевтично прийнятний носій, причому спосіб включає, а) отримання розчину зразка з фармацевтичної композиції, р) отримання розчину розріджувача з вмістом ізопропілового спирту та ацетонітрилу, с) отримання стандартного розчину з вмістом деутетрабеназину та розчину розріджувача, а) отримання розділюваного розчину з вмістом деутетрабеназину та домішки, е) отримання буферного розчину шляхом розчинення ацетату амонію у воді,
І) введення у ВЕРХ розчину розріджувача, розділюваного розчину, стандартного розчину та розчину зразка, 9) запуск ВЕРХ з використанням ультрафіолетового поглинання при 190-400 нм або 220 нм та суміші буферного розчину та ацетонітрилу як рухомої фази,
І) визначення часу утримування (КТ) і площ піків домішки на хроматограмах розчину зразка, і ї) виконання кількісного визначення домішки за відповідними піками з допомогою хроматограм розчину зразка, де домішкою є Сполука 1 або Сполука 2.
Даний винахід також передбачає спосіб лікування суб'єкта, що страждає на гіперкінетичний бо руховий розлад, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за винаходом.
Даний винахід також передбачає спосіб лікування суб'єкта що страждає на хворобу
Гантінгтона, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за винаходом.
Даний винахід також передбачає спосіб лікування суб'єкта, що страждає на хорею, що належить до хвороби Гантінгтона, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за винаходом.
Даний винахід також передбачає спосіб лікування суб'єкта, що страждає на пізню дискінезію, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за винаходом.
Даний винахід також передбачає спосіб лікування суб'єкта, що страждає на тік, пов'язаний з синдромом Турета, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за винаходом.
Даний винахід також передбачає спосіб перевірки партії фармацевтичних препаратів з вмістом деутетрабеназину та фармацевтично прийнятного носія для розподілу, що включає: а) визначення кількості щонайменше однієї зі Сполуки 1 та Сполуки 2 на основі визначення методом ВЕРХ; і р) перевірку партії для розподілу лише у випадку якщо її встановлено, що партія містить не більше 3 95 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ або ії) встановлено, що партія містить не більше 0,4 95 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ.
Даний винахід також передбачає спосіб отримання перевіреної фармацевтичної композиції з вмістом деутетрабеназину, який включає: а) отримання партії лікарської речовини деутетрабеназину;
Юр) визначення кількості щонайменше однієї зі Сполуки 1 та Сполуки 2 на основі визначення методом ВЕРХ; і с) отримання фармацевтичної композиції з партії лише у випадку, якщо її встановлено, що партія містить не більше 0,5 95 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ або і) встановлено, що партія містить не більше 0,15 95 Сполуки 2, за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ.
Кожен варіант здійснення винаходу, описаний в даному документі, розглядається як такий,
Зо що може застосовуватися до кожного з інших описаних варіантів здійснення винаходу. Таким чином, всі комбінації різних елементів, описаних в даному документі, знаходяться в межах обсягу винаходу.
Наприклад, елементи, перераховані у варіантах пакування і фармацевтичної композиції, можуть застосовуватися у варіантах здійснення способів і застосування, що описуються в даному документі.
ТЕРМІНИ
Кожен з наступних термінів, що вживається в даному документі та якщо не зазначено інше, має значення, наведене нижче.
Асиметричні центри існують в сполуках, описаних в даному документі. Ці центри позначені символами "К" або "5" залежно від конфігурації замісників навколо хірального вуглецевого атома. Слід розуміти, що винахід охоплює всі стереохімічні ізомерні форми, включаючи діастереомерні, енантіомерні і епімерні форми, а також О-ізомери і І-ізомери та їхні суміші.
Окремі стереоїзомери сполук можуть бути отримані синтетично з комерційно доступних вихідних матеріалів, які містять хіральні центри, або шляхом приготування сумішей енантіомерних продуктів з подальшим поділом, таким як перетворення на суміш діастереомерів, з наступним поділом або перекристалізацією, застосуванням хроматографічних методів, прямого поділу енантіомерів на хіральних хроматографічних колонках або будь-якого іншого відповідного способу, відомого в даній галузі техніки. Вихідні сполуки з певною стереохімією є або комерційно доступними, або можуть бути отримані і розділені за допомогою методик, відомих в даній галузі техніки. Крім того, сполуки, наведені в даному документі, можуть існувати у вигляді геометричних ізомерів. Даний винахід включає в себе всі цис-ізомери, транс- ізомери, ізомери син, анти, проти (епідедеп) (Е) і разом (2изаттеп) (2), а також їхні відповідні суміші. Крім того, сполуки можуть існувати у вигляді таутомерів; всі таутомерні ізомери передбачені даним винаходом. Крім того, сполуки, що описуються в даному документі, можуть існувати в несольватованих, а також в сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол тощо. Загалом, сольватовані форми вважаються еквівалентними несольватованим формам.
Терміни "35, 1105 енантіомер" або термін "ЗЕ, 110К енантіомер" стосуються одного зі стереоізомерів деутетрабеназину, що має структурні формули, наведені нижче:
о
Н со рзсо (35, 1155)-енантіомер о ах оо рз3со М рзсо (ЗВ, 1168)-енантіомер.
У деяких варіантах здійснення винаходу, хімічна структура може бути наведена у вигляді 35, 1155-енантіомера або ЗК, 1ТЬК енантіомера, але текст опису може вказувати на те, що може матися на увазі 35, 1155 енантіомер, ЗЕ, 1ТЬЕ енантіомер, їхня рацемічна суміш (що може бути описана як (ЕК, 55)-йб-тетрабеназин), або все вищеперераховане.
Термін "лікарська речовина", що вживається в даному документі, стосується активного інгредієнта в лікарському препараті або композиції, що містить активний інгредієнт, до його включення в лікарський препарат, який забезпечує фармакологічну активність або інший безпосередній ефект при діагностиці, вилікуванні, послабленні наслідків, лікуванні або профілактиці захворювань, або здійснює вплив на структуру або будь-яку функцію організму людей або тварин.
Термін "лікарський препарат", що вживається в даному документі, стосується готової або завершеної лікарської формі, що містить лікарську речовину, а також щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
Термін "виділена сполука" являє собою сполуку, виділену з неочищеної реакційної суміші після позитивного здійснення виділення. Здійснення виділення включає відокремлення сполуки від інших відомих компонентів неочищеної реакційної суміші з певними домішками, невідомими побічними продуктами і залишковими кількостями інших відомих компонентів неочищеної реакційної суміші, які можуть залишатися. Очищення є прикладом позитивного здійснення виділення.
Термін "стійкий", що вживається в даному документі стосовно деутетрабеназину, означає деутетрабеназин, де рівень специфічної домішки (наприклад, Сполуки 1, Сполуки 2 або її комбінації) не підвищується більше ніж до певної межі, коли він підтримується при певній температурі протягом певного періоду часу. Зокрема, термін "стійкий" означає деутетрабеназин, де рівень Сполуки 1 не підвищується більше ніж на З 95 від загальної кількості деутетрабеназину за площею, виміряної за допомогою ВЕРХ, або де рівень Сполуки 2 не підвищується більше ніж на 0,4 95 від загальної кількості деутетрабеназину за площею, виміряної за допомогою ВЕРХ, коли він підтримується при кімнатній температурі протягом від 1 до 24 місяців.
Термін "кімнатна температура" стосується температури, що знаходиться в діапазоні від приблизно 20 "С до приблизно 30 "С.
Термін "перевірка на стійкість", що вживається в даному документі, стосується перевірок, що проводяться в певні проміжки часу і в різних умовах навколишнього середовища (наприклад, температура і вологість), щоб визначити, чи погіршується якість лікарського препарату і в якій мірі вона погіршується протягом його визначеного терміну придатності. Конкретні умови та час проведення перевірок сприяють прискоренню умов, в яких, як очікується, лікарський препарат буде знаходитися протягом терміну придатності. Наприклад, детальні вимоги до перевірки на стійкість готових фармацевтичних препаратів закріплені у 21 Зведеннях федеральних нормативних актів 5211.166, повний зміст яких включений до даного опису як посилання.
Термін "приблизно", що вживається в даному документі, в контексті числового значення або діапазону означає х 5 95 зазначеного або заявленого числового значення або діапазону.
Термін "кількість" сполуки, що вимірюється в міліграмах, стосується міліграмів сполуки, присутньої в препараті, незалежно від форми препарату. "Кількість сполуки, яка становить 40 мг", означає, що кількість сполуки в препараті становить 40 мг, незалежно від форми препарату.
Таким чином, коли він знаходиться в формі з носієм, маса носія, необхідна для забезпечення дози сполуки 40 мг, буде більше 40 мг в зв'язку з наявністю носія.
Термін "лікування" включає, наприклад, індукцію інгібування, регресії або зупинку розвитку захворювання, розладу або патологічного стану, або покращення або полегшення симптому захворювання, розладу або стану. Термін "покращення" або "полегшення" патологічного стану, що вживається в даному документі, означає полегшення або послаблення симптомів цього патологічного стану. Термін "інгібування" прогресування захворювання або ускладнення захворювання у суб'єкта що вживається в цьому документі, означає запобігання або зменшення прогресування захворювання і/або ускладнення захворювання у суб'єкта. "Введення суб'єкту" означає надання, видачу або застосування медикаментів, лікарських препаратів або лікарських засобів на користь суб'єкта для полегшення, лікування або зменшення симптомів, пов'язаних зі станом, наприклад патологічним станом.
Лікарську речовину за даним винаходом, наприклад деутетрабеназин, можна вводити в суміші з придатними фармацевтичними розріджувачами, наповнювачами, ексципієнтами або носіями (що разом йменуються в даному документі як фармацевтично прийнятний носій), відповідним чином вибраними з огляду на передбачувану форму введення і відповідно до стандартної фармацевтичної практики. Капсули або таблетки можуть містити придатні зв'язувальні речовини, мастила, розпушувачі, розріджувачі, барвники, антизлежувачі і речовини, які знижують температуру замерзання.
Одиниця дозування сполук, що застосовується у способі за даним винаходом може включати одну сполуку або її суміші з додатковими терапевтичними засобами.
Термін "доза" або "одиниця дозування" або "стандартна доза" деутетрабеназину, що вимірюється в міліграмах, стосується міліграмів деутетрабеназину, присутніх в препараті, незалежно від форми препарату. Одиниця дозування може містити одну сполуку або її суміші.
Одиниця дозування може бути отримана для пероральних лікарських форм, таких як таблетки, капсули, пігулки, порошки, рідкі суспензії і гранули. Наприклад, "доза" або "одиниця дозування" деутетрабеназину може становити 6, 9, 12, 15, 18, 21 або 24 мг.
Термін "фармацевтично прийнятний" компонент, що вживається в даному документі, являє собою компонент, придатний для застосування до людей і/або тварин без небажаних побічних дій (таких як токсичність, подразнення і алергічна реакція), відповідно до розумного співвідношення користь/ризик.
Заявлений винахід також включає всі ізотопи атомів, що зустрічаються в сполуках, що описуються в даному документі, включаючи домішки. Ізотопи включають атоми, які мають однакове атомне число, але різні масові числа. Відповідно до загального прикладу, але не обмежуючись ним, ізотопи водню включають тритій і дейтерій. Ізотопи вуглецю включають С-12, б-13 ї С-14.
Термін "межа виявлення", що вживається в даному документі, для аналітичного методу, який застосовується при скринінгу або перевірці на наявність сполуки в зразку, є межею, за якої сполука в зразку не може бути виявлена за допомогою використовуваного аналітичного методу.
Межі виявлення даного методу ВЕРХ для виявлення домішки в зразку, що містить деутетрабеназин, можуть змінюватися залежно від методу та домішки або домішок, що підлягають виявленню. Наприклад, межа виявлення за стандартним методом ВЕРХ для виявлення Сполуки 1 становить 0,01 95 за відносною площею піку, а межа виявлення для виявлення Сполуки 2 становить 0,03 95 за відносною площею піку.
Термін "межа кількісного визначення", що вживається в даному документі, для аналітичного методу, який застосовується при скринінгу або перевірці на наявність сполуки в зразку, є межею, за якою сполука в зразку не може бути кількісно визначена за допомогою використовуваного аналітичного методу. Межі кількісного визначення за даним методом ВЕРХ для виявлення домішки в зразку, що містить деутетрабеназин, можуть змінюватися залежно від домішки або домішок, що підлягають виявленню. Наприклад, межа кількісного визначення за стандартним методом ВЕРХ для кількісного визначення Сполуки 1 становить 0,007 95 за відносною площею піку, а межа кількісного визначення Сполуки 2 становить 0,007 95 за відносною площею піку.
Характеристика сполуки стосується будь-якої якості, що проявляє сполука, наприклад, піків або часів утримування, що визначається за допомогою 1Н ЯМрР-спектроскопії, мас- спектроскопії, інфрачервоної, ультрафіолетової або флуоресцентної спектрофотометрії, газової хроматографії, тонкошарової хроматографії, високоефективної рідинної хроматографії, елементного аналізу, тесту Еймса, розчинення, стійкості будь-яких інших якостей, які можуть бути визначені аналітичним методом. Як тільки характеристики сполуки є відомими, інформацію можна використовувати, наприклад, для скринінгу або перевірки на присутність сполуки в зразку.
Вираз "НБН", що вживається в даному документі означає не більше ніж. Вираз "МН", що 60 вживається в даному документі, означає менше ніж.
Кількість домішок вимірюють за допомогою обернено-фазової ВЕРХ, якщо не зазначено інше.
Термін "ефективна кількість? що вживається в даному документі, стосується кількості компонента, достатньої для отримання бажаної терапевтичної відповіді без небажаних побічних дій (таких як токсичність, подразнення або алергічна реакція), відповідно до розумного співвідношення користь/ризик при застосуванні у спосіб за даним винаходом, тобто терапевтично ефективної кількості. Певна ефективна кількість змінюється залежно від таких факторів, як конкретний стан, що піддається лікуванню, фізичний стан пацієнта, тип ссавця, що піддається лікуванню, тривалість лікування, характер супутньої терапії (у разі наявності) і відповідних використовуваних лікарських форм та структури сполук або їхніх похідних.
Термін "підготовка лікарського препарату до комерційного продажу», що вживається в даному документі, означає діяльність, що провадиться при підготовці до комерційного продажу.
Приклади включають, але не обмежуються ними, забарвлення, кодування, маркування, упаковка лікарського препарату.
Термін "збагачення дейтерієм", що вживається в даному документі стосується відсотку включення дейтерію в даному положенні в молекулі на місці водню. Наприклад, збагачення дейтерієм на 195 в даному положенні означає, що 1 95 молекул в даному зразку містять дейтерій в зазначеному положенні. Оскільки природний розподіл дейтерію становить приблизно 0,0156 95, збагачення дейтерієм в будь-якому положенні сполуки, синтезованої за допомогою незбагачених вихідних речовин, становить приблизно 0,0156 95. Збагачення дейтерієм може бути визначено за допомогою звичайних аналітичних методів, відомих фахівцю в даній галузі, включаючи мас-спектрометрії та спектроскопії ядерного магнітного резонансу.
Вираз "являє собою дейтерій/є дейтерієм", що вживається в даному документі при описі даного положення в молекулі, або символ "0", для зображення даного положення на кресленні молекулярної структури, означає, що зазначене положення передбачає збагачення дейтерієм на рівні вище природного розподілу дейтерію. В одному варіанті здійснення винаходу, збагачення дейтерієм становить не менше ніж приблизно 195, в іншому - не менше ніж приблизно 5 95, в іншому - не менше ніж приблизно 10 95, в іншому - не менше ніж приблизно 20 95, в іншому - не менше ніж приблизно 50 95, в іншому не менш ніж приблизно 70 95, в іншому
Зо не менше ніж приблизно 80 95, в іншому не менше ніж приблизно 90 95 або в іншому не менше ніж приблизно 98 95 дейтерію в зазначеному положенні.
Фармацевтичні композиції
Незважаючи на те, що сполуки для застосування відповідно до винаходу можуть вводитися у формі неочищеної сполуки, бажано вводити активні інгредієнти, необов'язково у формі фізіологічно прийнятних солей, у фармацевтичну композицію разом з одним або декількома ад'ювантами, ексципієнтами, носіями, буферами, розріджувачами і/або іншими стандартними фармацевтичними допоміжними речовинами.
У варіанті здійснення, винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять активні сполуки або їхні фармацевтично прийнятні солі або похідні, разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями і, таким чином, необов'язково, іншими терапевтичними і/або профілактичними інгредієнтами, які є відомими і використовуваними в даній галузі техніки.
Носій (ї) має (мають) бути "прийнятним (и)» в сенсі сумісності з іншими інгредієнтами препарату і не завдавати шкоди його одержувачу.
В Таблиці 1 показані структури Сполук 1-2.
Таблиця 1 рз3со (85, 58)-1,3,4,6,7,11р-
Сполука 1 рзсо Н М гексагідро-9,10-ди(метокси-а3)-
Х 3-(2-метилпропіл)-2Н- п бензо(|а)хінолізин-2-он о рзсо Ї (85))-3,4,6,7-тетрагідро-9,10-
М ди(метокси-аЗ3)-3-(2-
Сполука 2 рз3со | метилпропіл)-2Н-бензо|а) хінолізин-2-он о
Даний винахід є зрозумілим, виходячи з експериментальних деталей, наведених нижче, але фахівці в даній галузі техніки легко зрозуміють, що конкретні експерименти є лише ілюстрацією винаходу, як повніше описано в формулі винаходу, наведеній нижче.
Експериментальні деталі
Приклади
Приклад 1 - Отримання сполуки 1 рот Векристалізація во БЮ ВС тою оо, пет ВО біди нич яви зу дин о Сполука |З а
Пгочищений матерівлівитягнутии з маточного возчину ой- тетрабеназину, який містить прислисхно ЗОЗ Сполуки 1)
Неочищений матеріал (10 г), який був отриманий з маточного розчину деутетрабеназину був очищений шляхом рекристалізації за допомогою ЕН (2 х ЗМ), отримуючи 2,5 г сполуки 1 майже білого кольору.
ЯМР-аналіз ідентичності Сполуки 1
Сполука 1:
Наступні дані в Таблиці 2 були визначені за допомогою зразка Сполуки 1 в СОСІ» (99,9 ат. бо
Ор) з використанням приладу ЯМР 300 МГц. Дивіться Фігури 2 і 3.
Таблиця 2
Призначення "Н ЯМР та ЗС ЯМР: г о 12 4 2 в -18 18 орлом ць1з
Ос в М а ве. що - зола 6 17 877 п87РВОЩ6З -2----- - п8Т.-.--- -
Положення Н хімічний зсув (схема розділення, |-доження Н хімічний зсув (схема розділення, константа взаємодії) константа взаємодії) 2,61 (м, 1Н), 2.84 (м, 1Н), 6,61 (5, 1Н 3,42 (д, 4-10,8 Гц, 1Н) 2,53 (м, 1Н) 1,54 (м, 1Н), 1,80 (м, 1Н) 2,11 (м, 1Н), 2,98 (м, 1Н) 1,55 (м, 1Н) 0,92 (м, 6Н) б ( | 2,53 (м, 2Н), 3,02 (м, 2Н) 3,14 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н) 8 | 6,56 (с, 1Н) 9 7 | 77777111 Данівідосзні/////// | 18 | Данівідсутні//З тю дамвідоим | до) 0 данівдоті 10 Дані відсутні відсутні Дані відсутні тля - Іл я
Попоження С хімічний зсув (схема розділення, | Здоження ! С хімічний зсув (схема й константа взаємодії) розділення, константа взаємодії) 45,22 (с) 111,40 (с 212,42 (с) 62.01 (с) 49,06 (с) 40,54 (с) 59,66 (с) 25,74 (с) 22,11 (д) б | 51,62 (с) 128,67 (с) 29,19 (с) 126,43 (с) 8 | 107,64 (с) 8 | 147,67 (с)
Дані г. . 10 147,43 (с) відсутні Дані відсутні а Призначення грунтується на хімічних зсувах і зв'язках "Н-ЗС, виходячи з експериментів
НБЗОС (гетероядерна одноквантова кореляційна спектроскопія) і НМВС (гетероядерна багатозв'язна кореляція). ь Спектри калібрують відносно піку розчинника ЯМР.
Приклад 2 - Отримання Сполуки 2 біо ЕЕ щ з ту бо чо, г рив 1 о. Хлованіх й Ї вісо М. пннннннненннентнюннсо ве СО бе Я і
Її і й Толусл, рефлюкс о) Ж ХК ет тя тн, т ки лю а о - сте я . Сполука Ї
Зб -тетрабеназни (Леутретрабеназню пелукт
До деутетрабеназину (31,7 г, 10,0 ммоль) і хлоранілу (26 г, 10,5 ммоль) додавали толуол (300 мл) і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2,5 годин. До темного розчину додавали толуол (500 мл) і суміш промивали 300 мл 2М Ммаон і НгО. Толуольний розчин висушували (Маг2505), фільтрували і випарювали досуха. Залишок кристалізують з етилацетату, отримуючи 21 г (66 95) Сполуки 2 у вигляді майже білої кристалічної твердої речовини.
ЯМР-аналіз ідентичності Сполуки 2
Сполука 2:
Наступні дані в таблиці З були визначені за допомогою зразка сполуки 2 в СОСІ» (99,9 ат. бо
Ор) за допомогою приладу ЯМР 300 МГц.
Таблиця З
Призначення "Н ЯМР та ЗС ЯМРУЬ о з 4 М мим т ол Дев/З їв рас ї дв Маля
ВС кол чи а 47 о отв 7 п87РВОЩ6З -2----- - 8. -.---- -
Положення Н хімічний зсув (схема розділення, |-доження Н хімічний зсув (схема розділення, константа взаємодії) константа взаємодії) 5,67 (с, 1Н) 7.17 (с, 1н) 2,47 (м, 1Н) 1,32 (м, 1Н) 1,73 (м, 1Нн) 3,66 (дд, 9У-5,4 Гц, 9-12,6 Гц, 1Н) 4 3,32 (дд, 4-87 Гц, 4-12,3 Гц, 1Н 13 1,72 (м, 1Н) 0,92 (м, 6Н) б ( | 3,40 (м, 2Н) 2,96 (м, 2Н) 8 | 6.67 (м, 1Н) 9 77771171 Данівідсутні///////// 18 | Данівідсутн/З «с. . Дані с. . 10 Дані відсутні відсутні Дані відсутні тля 27 розділення 94,09 (с 108,16 (с 195,29 (с 120,68 (с 41,95 (с 37,42 (с 55,71 (с 25,43 (с б | 48,97 (с) 147,92 (с) 28,37 (с) 128,91 (с) 8 | 110,35 (с) 98 | 156,46 (с)
Дані г. . 10 151,40 (с) відсутні Дані відсутні а Призначення грунтується на схемі зв'язку сигналів, константи зв'язку та хімічних зсувів. ь Спектри калібрують відносно піку розчинника ЯМР.
Див. Фігури 6 та 7
Приклад З - Отримання неочищеного деутетрабеназину
Стадія 1: 2-ацетил-М, М.М, 4-тетраметил-1-йодид пентамінію: до 3-((диметиламіно)метил|-5- метил-гексан-2-ону (90 г, 0,526 моль, 1,00 екв.) додавали метил-трет-бутиловий ефір (1,35 л, 15,0 об.) іохолоджували до 0-10 "С. Метилйиодид (171 г, 1,209 моль, 2,3 екв.) повільно додавали до реакційної суміші та перемішували протягом 15 годин при 25-35 "С. Реакційну суміш нагрівали до 35-40 "С протягом 2 годин. Осаджену тверду речовину фільтрували в атмосфері азоту і промивали метил-трет-бутиловим ефіром (900 мл, 10,0 об.). Неочищений продукт додатково очищали шляхом суспендування в етилацетаті (1,46 л, 10 об.) і фільтрували, отримуючи 2-ацетил-М, М.М, 4-тетраметил-1-іодид пентамінію (146 г) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2: до 2-ацетил-М, М,М, 4-тетраметил-1-іюодиду пентамінію додавали суспензію з вмістом дв-6,7-диметокси-3, 4-дигідроізохіноліну (гідрохлориду або вільної основи, 1,00 екв.) та розчинника. (При застосуванні са6-6,7-диметокси-3,4-гідрохлориду дигідроізохіноліну, у реакційну суміш при кімнатній температурі додають основу.) Реакційну суміш перемішують при відповідній температурі, охолоджують і додають воду. Реакційну масу фільтрують, і тверді речовини промивають водою та сушать, отримуючи продукт.
Приклад 4 - Аналіз кількостей Сполук 1 та 2 в зразку лікарської речовини деутетрабеназину.
Сполуки 1 і 2 застосовуються для визначення чистоти композиції, що містить деутретрабеназин. Див. Фігури 4 і 8.
Таблиця 4
Пристрій
Рідинна хроматографія високого тиску
Ультрафіолетовий детектор з фотодіодною матрицею
Х-Вгідде, С18, 150 х 4,6 мм, 3,5 мкм або Едиіїмаіепі колонок
Витрата рідини
Час запису хроматограми
Рухома фаза А: 10 мМ водного розчину ацетату амонію
Рухома фаза В: Ацетонітрил
Розріджувач: Ацетонітрил
Таблиця 5
Програма градієнту:
Потік (мг/мл) Рухома фаза - доб Рухома фаза - Во бої 77111110 Ї11111111180111171Ї1111111гос2с20 80 777777111111Г11111710111Ї1111111156011111171111111115осСс1 8О 11111110 Ї111111111101111111117111111111лоо1 20071110 Г1111111110111111117111111111л001 ги 11111101 Г11111111801111111111гос72с20 25011110 Г1111118о111Ї111111госЙ2Й2
Таблиця 6
Час утримування та відносний час утримування для визначення супутніх речовин:
Час утримування (хв.) Відносний час утримування
Деутетрабеназин 13,16 14,25
Приклад 4: Інфрачервоний спектроскопічний аналіз з перетворенням Фур'є (ЕТІК)
Спектри ЕТІК Сполук 1 і 2 наведені на Фігурах 1 і 5.
Приклад 4 - Тривала стабільність лікарського препарату деутетрабеназину
Таблиця 7
Таблетки 7,5 мг, що зберігаються при кімнатній температурі
МІСЯЦІВ МІСЯЦІВ
Аналіз | 71011 996 | 100,3 | 956 | 102,3 | 1029 | 1040 | 99,7
Таблиця 8 15 мг таблеток, що зберігаються при кімнатній температурі місяць | місяці | місяців | місяців | місяців | місяців | місяців 101,3 101,0 | 99,6 | 998 | 1059
Приклад 5
Зі Сполукою 1 було проведено загальне токсикологічне дослідження на щурах тривалістю 90 днів відповідно до належної лабораторної практики. В цьому дослідженні, доза деутетрабеназину на рівні без прояву шкідливого впливу (МОАЕЇ) становила 10 мг/кг/добу.
Було продемонстровано, що щурам дають дозу 0,346 мг Сполуки 1/кг/ день, що відповідає еквівалентній дозі для людини 0,056 мг/кг.
Приклад 6
Зі Сполукою 1 було проведено мікроядерне дослідження на мишах тривалістю З дні відповідно до належної лабораторної практики. Дане дослідження включало аналіз зворотних мутацій на бактеріях у деутетрабеназині за допомогою Сполуки 1 відповідно до належної лабораторної практики. Дане дослідження також включало аналіз хромосомних аберацій іп міго у культивованих людських лімфоцитах периферичної крові. В ході дослідження найвищий рівень деутетрабеназину в дозі 80 мг/кг на добу не був генотоксичним у чоловіків і жінок.
Передбачалося, що цей рівень дози, яка надавалася мишам, становитиме 2,77 мг Сполуки 1/кг/добу у мишей, що відповідає людській еквівалентній дозі 0,23 мг/кг.
АСПЕКТИ
Аспект 1. Виділена сполука, що має структуру: рзсо рзсо
М М й АХ о Сполука 1 або о Сполука 2 або її сіль або стереоізомер.
Аспект 2. Виділена сполука за Аспектом 1, що має структуру: рзсо
М рзсо і) або її сіль або стереоізомер.
Аспект 3. Виділена сполука за Аспектом 1, що має структуру: рзсо
М ее о або її сіль або стереоізомер.
Аспект 4. Композиція, що містить деутеретрабеназин і щонайменше одну сполуку, що має
Зо структуру:
рзсо рзсо рзсо М рзсо м й АХ п, о або о , де співвідношення маси сполуки відносно маси деутетрабеназину в композиції становить від 99:1 до 1:99.
Аспект 5. Композиція, що містить сполуку, яка має структуру: рзсо рзсо рзсо М рзсо М й АХ п, о або о , де композиція по суті вільна від деутетрабеназину.
Аспект 6. Композиція за будь-яким з Аспектів 4 або 5, де сполука має структуру: рзсо
М и, о .
Аспект 7. Композиція за будь-яким з Аспектів 4 або 5, де сполука має структуру: рзсо ее о .
Аспект 8. Фармацевтична композиція, яка містить кількість деутетрабеназину і, щонайменше, однієї зі Сполуки 1 і Сполуки 2, де а) Сполука 1 присутня у фармацевтичній композиції в кількості, що не перевищує 10 95 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом
ВЕРХ, або
БЮ) Сполука 2 присутня у фармацевтичній композиції в кількості, що не перевищує 10 95 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом
ВЕРХ.
Аспект 9. Фармацевтична композиція за Аспектом 8, де а) Сполука 1 присутня у фармацевтичній композиції в кількості, що не перевищує З 9о за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом
ВЕРХ, або
Юр) Сполука 2 присутня у фармацевтичній композиції в кількості, що не перевищує 0,4 95 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом
ВЕРХ.
Аспект 10. Фармацевтична композиція за Аспектом 9, де а) Сполука 1 присутня у фармацевтичній композиції в кількості, що не перевищує 0,15 95 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом
ВЕРХ, або
Зо р) Сполука 2 присутня у фармацевтичній композиції в кількості, що не перевищує 0,15 Фо за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом
ВЕРХ.
Аспект 11. Фармацевтична композиція за Аспектом 9, де а) Сполука 1 присутня у фармацевтичній композиції в кількості більше 0,01 95 за відносною площею піку, та не більше 3595 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ, або р) Сполука 2 присутня у фармацевтичній композиції в кількості більше 0,01 95 за відносною площею піку, та не більше 0,495, за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ.
Аспект 12. Фармацевтична композиція за Аспектом 9, де а) Сполука 1 присутня у фармацевтичній композиції в кількості більше 0,01 95 за відносною площею піку, та не більше 0,1595 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ, або а) Сполука 2 присутня у фармацевтичній композиції в кількості більше 0,01 95 за відносною площею піку, та не більше 0,1595 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ.
Аспект 13. Фармацевтична композиція за будь-яким з Аспектів 11-12, де а) Сполука 1 присутня у фармацевтичній композиції в кількості менше 0,04 95 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ, або р) Сполука 2 присутня у фармацевтичній композиції в кількості менше 0,04 95 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ.
Аспект 14. Фармацевтична композиція за Аспектом 9, де а) Сполука 1 присутня у фармацевтичній композиції в кількості менше 0,01 95 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ, або р) Сполука 2 присутня у фармацевтичній композиції в кількості менше 0,01 95 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ.
Аспект 15. Фармацевтична композиція за будь-яким з Аспектів 8-14, що містить Сполуку 1 та
Сполуку 2.
Аспект 16. Фармацевтична композиція за будь-яким з Аспектів 8-14, що містить Сполуку 1.
Аспект 17. Фармацевтична композиція за будь-яким з Аспектів 8-14, що містить Сполуку 2.
Аспект 18. Фармацевтична композиція за будь-яким з Аспектів 8-17, що містить деутетрабеназин.
Аспект 19. Фармацевтична композиція за будь-яким з Аспектів 8-18, у вигляді капсули, таблетки або рідкої суспензії.
Аспект 20. Фармацевтична композиція за Аспектом 19, у одиничній дозованій лікарській формі для перорального застосування.
Зо Аспект 21. Фармацевтична композиція за Аспектом 20, що містить від 5 до 30 мг деутетрабеназину.
Аспект 22. Фармацевтична композиція за Аспектом 21, що містить від б до 24 мг деутетрабеназину.
Аспект 23. Фармацевтична композиція за Аспектом 22, що містить приблизно б мг деутетрабеназину.
Аспект 24. Фармацевтична композиція за Аспектом 22, що містить приблизно 9 мг деутетрабеназину.
Аспект 25. Фармацевтична композиція за Аспектом 22, що містить приблизно 12 мг деутетрабеназину.
Аспект 26. Фармацевтична композиція за Аспектом 22, що містить приблизно 15 мг деутетрабеназину.
Аспект 27. Фармацевтична композиція за Аспектом 22, що містить приблизно 18 мг деутетрабеназину.
Аспект 28. Фармацевтична композиція за Аспектом 22, що містить приблизно 21 мг деутетрабеназину.
Аспект 29. Фармацевтична композиція за Аспектом 22, що містить приблизно 24 мг деутетрабеназину.
Аспект 30. Фармацевтична композиція за Аспектом 22, приготована для введення один раз на добу.
Аспект 31. Фармацевтична композиція за Аспектом 22, приготована для введення більше одного разу на добу.
Аспект 32. Спосіб перевірки того, чи містить зразок композиції, що містить деутетрабеназин, небажану домішку, що включає стадію визначення, чи містить зразок щонайменше одну сполуку, яка має структуру: рзсо рзсо рзсо Н М рзсо | м
АХ. о або о на основі визначення методом ВЕРХ.
Аспект 33. Спосіб отримання лікарського препарату деутетрабеназину, що включає отримання лікарської речовини деутетрабеназину і змішування лікарської речовини деутетрабеназину з відповідними ексципієнтами для отримання лікарського засобу деутетрабеназину, де лікарська речовина деутетрабеназин містить: ї) кількість Сполуки 1 в лікарській речовині деутетрабеназину, що становить не більше 0,5 95
Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ або ії) кількість Сполуки 2 в лікарській речовині деутетрабеназину, що становить не більше 0,15 95 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ.
Аспект 34. Спосіб за Аспектом 33, в якому спосіб додатково включає визначення кількості щонайменше однієї зі Сполуки 1 і Сполуки 2 в лікарській речовині деутеретрабеназині.
Аспект 35. Спосіб отримання лікарського препарату деутетрабеназину для комерційного продажу, що включає отримання партії лікарського препарату деутетрабеназину, який включає: ї) кількість Сполуки 1 в партії лікарського препарату деутетрабеназину, що становить не більше 3 95 Сполуки 1 за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ або ії) кількість Сполуки 2 в партії лікарського препарату деутетрабеназину, що становить не більше 0,4 95 Сполуки 2 за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ і отримання партії лікарського препарату деутетрабеназину для комерційного продажу.
Аспект 36. Спосіб за Аспектом 35, де спосіб додатково включає визначення кількості щонайменше однієї зі Сполуки 1 і Сполуки 2 в партії лікарського препарату деутетрабеназину.
Аспект 37. Спосіб розподілу лікарського препарату деутетрабеназину, який містить лікарську речовину деутетрабеназин, що включає: а) отримання лікарського препарату деутетрабеназину, де лікарська речовина деутетрабеназину містить: ї) кількість Сполуки 1 в лікарській речовині деутетрабеназині, що становить не більше 0,5 95
Зо Сполуки 1 за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ або ії) кількість Сполуки 2 в лікарській речовині деутетрабеназині, що становить не більше 01595 Сполуки 2, за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ; і
Б) розподіл лікарського препарату деутетрабеназину, що містить лікарську речовину деутетрабеназин.
Аспект 38. Спосіб розподілу лікарського препарату деутетрабеназину, що включає: а) отримання лікарського препарату деутетрабеназину, що включає: ї) кількість Сполуки 1 в лікарській речовині деутетрабеназині, що становить не більше 3 95
Сполуки 1, за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ або її) кількість Сполуки 2 в лікарській речовині деутетрабеназині, що становить не більше 0,4 95
Сполуки 2 за відносною площею піку, відносно концентрації деутетрабеназину, на основі визначення методом ВЕРХ; і
Б) розподіл лікарського препарату деутетрабеназину.
Аспект 39. Домішка для використання як стандартного зразка для виявлення слідів домішки у фармацевтичній композиції, що містить деутетрабеназин, де домішка являє собою рзсо рзсо "АК що о або о .
Аспект 40. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає на гіперкінетичний руховий розлад, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за будь-яким з Аспектів 8-31.
Аспект 41. Спосіб за Аспектом 40, де гіперкінетичний руховий розлад являє собою хворобу
Гантінгтона.
Аспект 42. Спосіб за Аспектом 40, де гіперкінетичний руховий розлад являє собою хорею, що належить до хвороби Гантінгтона.
Аспект 43. Спосіб за Аспектом 40, де гіперкінетичний руховий розлад являє собою пізню дискінезію.
Аспект 44. Спосіб за Аспектом 40, де гіперкінетичний руховий розлад являє собою тік, пов'язаний з синдромом Турета.
Аспект 45. Спосіб перевірки партії лікарських препаратів з вмістом деутетрабеназину і фармацевтично прийнятного носія для розподілу, що включає: а) визначення кількості щонайменше однієї зі Сполуки 1 і Сполуки 2 в партії; і р) перевірка партії для поширення лише у випадку, якщо ї) встановлено, що в партії міститься не більше З 95 Сполуки 1 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину, або ї) встановлено, що в партії міститься не більше 0,4 95 Сполуки 2 за відносною площею піку відносно концентрації деутетрабеназину.
Аспект 46. Спосіб отримання перевіреної фармацевтичної композиції, що містить деутетрабеназин, який включає: а) отримання партії лікарської речовини деутетрабеназину; р) визначення кількості щонайменше однієї зі Сполуки 1 та Сполуки 2 в партії; і с) приготування фармацевтичної композиції з партії лише у випадку, якщо її встановлено, що в партії міститься не більше 0,5 96 Сполуки 1, відносно концентрації деутетрабеназину, або ії) встановлено, що в партії міститься не більше 0,15 95 Сполуки 2, відносно концентрації деутетрабеназину.
Claims (14)
1. Фармацевтична композиція, яка містить суміш лікарської речовини деутетрабеназину та фармацевтично прийнятного носія, де лікарська речовина деутетрабеназину містить від 5 до 30 мг деутетрабеназину, і Сполуку 2 у кількості, яка не перевищує 0,15 95 площі відносно концентрації деутетрабеназину у фармацевтичній композиції, на основі визначення методом ВЕРХ, що включає колонку С18, Зо 150х4,6 мм, 3,5 мкм і фотодіодну матрицю/ультрафіолетовий детектор при 220 нм: рзсо я о ; деутетрабеназин рзсо. шо о Сполука 2.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить 6-24 мг деутетрабеназину.
3. Фармацевтична композиція за п. 1, пристосована для введення один раз на добу.
4. Фармацевтична композиція за п. 1, пристосована для введення більше ніж один раз на добу.
5. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить 6 мг деутетрабеназину.
6. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить 9 мг деутетрабеназину.
7. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить 12 мг деутетрабеназину.
8. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить 18 мг деутетрабеназину.
9. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить 24 мг деутетрабеназину.
10. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає на гіперкінетичний руховий розлад, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за п. 1.
11. Спосіб за п. 10, де гіперкінетичний руховий розлад являє собою хворобу Гантінгтона.
12. Спосіб за п. 10, де гіперкінетичний руховий розлад являє собою хорею, що належить до хвороби Гантінгтона.
13. Спосіб за п. 10, де гіперкінетичний руховий розлад являє собою пізню дискінезію.
14. Спосіб за п. 10, де гіперкінетичний руховий розлад являє собою тік, пов'язаний із синдромом Туретта.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762471484P | 2017-03-15 | 2017-03-15 | |
PCT/US2018/022562 WO2018170214A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-03-15 | Analogs of deutetrabenazine, their preparation and use |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA127052C2 true UA127052C2 (uk) | 2023-03-29 |
Family
ID=61873991
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201910309A UA127052C2 (uk) | 2017-03-15 | 2018-03-15 | Аналоги деутетрабеназину, їхнє отримання та застосування |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US11813232B2 (uk) |
EP (1) | EP3596077A1 (uk) |
JP (3) | JP2020510073A (uk) |
KR (2) | KR20230003308A (uk) |
CN (1) | CN110709398A (uk) |
AR (1) | AR111182A1 (uk) |
AU (2) | AU2018236336B2 (uk) |
BR (1) | BR112019018966A2 (uk) |
CA (1) | CA3056612A1 (uk) |
CL (1) | CL2019002629A1 (uk) |
CO (1) | CO2019011271A2 (uk) |
EA (1) | EA201992168A1 (uk) |
IL (1) | IL269132A (uk) |
MX (1) | MX2019010913A (uk) |
PE (1) | PE20191819A1 (uk) |
SG (1) | SG11201908477QA (uk) |
TW (1) | TWI772382B (uk) |
UA (1) | UA127052C2 (uk) |
WO (1) | WO2018170214A1 (uk) |
ZA (1) | ZA201906326B (uk) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11324732B2 (en) | 2018-12-13 | 2022-05-10 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of dyskinesia in cerebral palsy |
WO2020165807A1 (en) * | 2019-02-14 | 2020-08-20 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Solid forms of deutetrabenazine and process for the preparation thereof |
PL4153136T3 (pl) * | 2020-06-10 | 2024-06-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Osmotyczne postacie dawkowania zawierające deutetrabenazynę i sposoby ich stosowania |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2668689C (en) | 2006-11-08 | 2015-12-29 | Neurocrine Biosciences Inc. | Substituted 3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-ol compounds and methods relating thereto |
US8524733B2 (en) * | 2008-09-18 | 2013-09-03 | Auspex Pharmaceuticals | Benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
US20120003330A1 (en) * | 2010-06-01 | 2012-01-05 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Benzoquinolone inhibitors of vmat2 |
WO2012081031A1 (en) * | 2010-12-15 | 2012-06-21 | Enaltec Labs Pvt. Ltd. | Process for preparing tetrabenazine |
US9550780B2 (en) * | 2012-09-18 | 2017-01-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
BR112015005894B1 (pt) * | 2012-09-18 | 2022-03-29 | Auspex Pharmaceuticals, Inc | Composto, composição farmacêutica, método para tratar um distúrbio mediado por vmat2 e formulação farmacêutica de liberação prolongada |
AU2014357518A1 (en) * | 2013-12-03 | 2016-06-09 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of manufacturing benzoquinoline compounds |
KR102528845B1 (ko) | 2015-03-06 | 2023-05-08 | 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 비정상적 불수의 운동 장애의 치료 방법 |
-
2018
- 2018-03-15 AU AU2018236336A patent/AU2018236336B2/en active Active
- 2018-03-15 US US15/922,329 patent/US11813232B2/en active Active
- 2018-03-15 KR KR1020227043234A patent/KR20230003308A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-03-15 MX MX2019010913A patent/MX2019010913A/es unknown
- 2018-03-15 KR KR1020197030354A patent/KR20200003791A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-03-15 CA CA3056612A patent/CA3056612A1/en active Pending
- 2018-03-15 EA EA201992168A patent/EA201992168A1/ru unknown
- 2018-03-15 CN CN201880018609.8A patent/CN110709398A/zh active Pending
- 2018-03-15 BR BR112019018966A patent/BR112019018966A2/pt active Search and Examination
- 2018-03-15 AR ARP180100611A patent/AR111182A1/es unknown
- 2018-03-15 PE PE2019001871A patent/PE20191819A1/es unknown
- 2018-03-15 SG SG11201908477Q patent/SG11201908477QA/en unknown
- 2018-03-15 TW TW107108832A patent/TWI772382B/zh active
- 2018-03-15 JP JP2019550774A patent/JP2020510073A/ja active Pending
- 2018-03-15 WO PCT/US2018/022562 patent/WO2018170214A1/en unknown
- 2018-03-15 EP EP18715393.7A patent/EP3596077A1/en active Pending
- 2018-03-15 UA UAA201910309A patent/UA127052C2/uk unknown
-
2019
- 2019-09-04 IL IL26913219A patent/IL269132A/en unknown
- 2019-09-13 CL CL2019002629A patent/CL2019002629A1/es unknown
- 2019-09-25 ZA ZA2019/06326A patent/ZA201906326B/en unknown
- 2019-09-25 US US16/582,362 patent/US11179386B2/en active Active
- 2019-10-10 CO CONC2019/0011271A patent/CO2019011271A2/es unknown
-
2021
- 2021-10-21 US US17/507,037 patent/US20220040170A1/en active Pending
- 2021-11-30 US US17/537,663 patent/US20220088006A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-05-18 AU AU2022203369A patent/AU2022203369B2/en active Active
- 2022-11-04 JP JP2022177578A patent/JP2023010754A/ja active Pending
-
2024
- 2024-01-30 JP JP2024011974A patent/JP2024050724A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20200016148A1 (en) | 2020-01-16 |
TW201840317A (zh) | 2018-11-16 |
JP2023010754A (ja) | 2023-01-20 |
US11179386B2 (en) | 2021-11-23 |
JP2024050724A (ja) | 2024-04-10 |
BR112019018966A2 (pt) | 2020-04-22 |
EA201992168A1 (ru) | 2020-03-16 |
US20220088006A1 (en) | 2022-03-24 |
AU2018236336B2 (en) | 2022-02-24 |
TWI772382B (zh) | 2022-08-01 |
IL269132A (en) | 2019-11-28 |
AR111182A1 (es) | 2019-06-12 |
KR20200003791A (ko) | 2020-01-10 |
WO2018170214A1 (en) | 2018-09-20 |
EP3596077A1 (en) | 2020-01-22 |
US20180263972A1 (en) | 2018-09-20 |
AU2018236336A1 (en) | 2019-10-24 |
AU2022203369B2 (en) | 2024-04-04 |
US11813232B2 (en) | 2023-11-14 |
CN110709398A (zh) | 2020-01-17 |
SG11201908477QA (en) | 2019-10-30 |
MX2019010913A (es) | 2020-01-20 |
CA3056612A1 (en) | 2018-09-20 |
KR20230003308A (ko) | 2023-01-05 |
JP2020510073A (ja) | 2020-04-02 |
CO2019011271A2 (es) | 2020-02-28 |
CL2019002629A1 (es) | 2020-01-24 |
ZA201906326B (en) | 2022-12-21 |
AU2022203369A1 (en) | 2022-06-09 |
PE20191819A1 (es) | 2019-12-27 |
US20220040170A1 (en) | 2022-02-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2022203369B2 (en) | Analogs of deutetrabenazine, their preparation and use | |
JP2020143072A (ja) | プリドピジンの類似体、それらの製造および使用 | |
US6780891B2 (en) | Tramadol analogs and uses thereof | |
EP2939669A1 (en) | 3-keto-n-propargyl-1-aminoindan | |
JP2018522032A (ja) | ムスカリンアゴニスト | |
CN108025004A (zh) | 毒蕈碱激动剂 | |
KR20140023872A (ko) | 중수소 농축 라사길린 | |
JP7513349B2 (ja) | GlyT1阻害剤の固体形態 | |
JP2014534195A (ja) | ラサギリンシトルアミド | |
SG175611A1 (en) | Solid forms comprising (-) o-desmethylvenlafaxine and uses thereof | |
NZ577311A (en) | The oxalate salt of 3-benzyl-2-methyl-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydrobenzo[d]isoxazol-4-one | |
HUE026673T2 (en) | Agomelatin hydrobromide hydrate and preparation process | |
EA044519B1 (ru) | Способ получения готовой лекарственной формы деутетрабеназина, содержащая его композиция и способ лечения субъекта, страдающего гиперкинетическим двигательным расстройством | |
CN106397411B (zh) | 5-羟色胺受体激动剂及其制备方法和用途 | |
CN116023305A (zh) | 一种咖啡酸-多巴胺-卡巴拉汀杂合化合物、制备方法和应用 | |
CA3232914A1 (en) | Lsd derivatives, synthesis & method for treatment of diseases and disorders | |
JP2024100792A (ja) | GlyT1阻害剤の固体形態 | |
CN118284607A (zh) | 用于治疗疾病和障碍的lsd衍生物、合成和方法 | |
CN109535149A (zh) | 甲磺酸替扎尼定化合物及其制备方法和用途 | |
HU205751B (en) | Process for producing new 1,3-oxazines and pharmaceutical compositions comprising same | |
MXPA97007834A (en) | Preparation of 5-aminocarbonil-5h-dibenzo - [a, d] ciclohepten- 5,10-quiral imines, through opt separation | |
TW201247602A (en) | O-demethylation of venlafaxine hydrochloride hydrate and their preparation method | |
EP2093218A1 (en) | Arylalkyl substituted imidazolidinones |