TW201840317A - 氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine)之類似物、其製備方法及用途 - Google Patents
氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine)之類似物、其製備方法及用途 Download PDFInfo
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Abstract
本發明係關於氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine)類似物、包含其等之組合物及偵測包含氘代丁苯那嗪之組合物中之氘代丁苯那嗪的方法。
Description
丁苯那嗪(NITOMAN™、XENAZINE™、Ro 1-9569) (1,3,4,6,7,11b-六氫-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹啉)為囊狀單胺轉運體2 (VMAT2)抑制劑。丁苯那嗪通常係經醫生開藥用於治療亨廷頓氏病(Huntington’s disease) (Savani等人, Neurology 2007, 68(10), 797；及Kenney等人, Expert Review of Neurotherapeutics 2006, 6(1), 7-17)。 丁苯那嗪
d6
-丁苯那嗪(USAN及INN：氘代丁苯那嗪)係丁苯那嗪之氘化類似物，在美國係以商品名AUSTEDO®行銷。當相較於非氘化藥物時，其具有經改良藥物動力學特性。參見例如US 8,524,733。 d6
- 丁苯那嗪 ( 氘代丁苯那嗪 )
氘代丁苯那嗪之合成方法揭示於美國公開申請案第2015/0152099號中。包含氘代丁苯那嗪之醫藥組合物揭示於美國專利9,233,959中。美國公開申請案第2016/0287574號揭示用於治療異常的非自主運動障礙之氘代丁苯那嗪。雖然氘代丁苯那嗪具有理想的及有益的效果，但仍存在對於治療前述病症之優質組合物的持續需求。 為確保藥品如預期起作用，尋求銷售批准之申請者需要概述藥品中經識別之雜質，如使用所提出的商業製造製程產生之雜質以及儲存後之雜質兩者。申請者必須確定藥品在製造後及儲存後的雜質經識別之含量在生物學上是安全的。含有可接受之雜質描述說明的藥品是有必要的。
本發明係關於包含氘代丁苯那嗪原料藥及醫藥學上可接受之載劑之混雜物的醫藥組合物，其中氘代丁苯那嗪原料藥包含：氘代丁苯那嗪；基於HPLC方法之測定，相對於氘代丁苯那嗪之濃度的0.5面積%或更少的化合物1；及基於HPLC方法之測定，相對於氘代丁苯那嗪之濃度的0.15面積%或更少的化合物2；且其中當在室溫下儲存一個月至二十四個月時，醫藥組合物為穩定的。提供化合物1及化合物2之化學結構：化合物1、化合物2 本發明係關於具有化合物1或化合物2之結構的經分離化合物、以及其之鹽及立體異構體。 亦描述包含化合物1及/或化合物2之組合物，以及使用化合物作為參考標準之方法。 本發明亦針對用於測試包含氘代丁苯那嗪之組合物的樣本是否含有非所要雜質的方法。亦描述用於產生氘代丁苯那嗪藥品之方法，以及分配包含氘代丁苯那嗪原料藥之氘代丁苯那嗪藥品之方法。描述用於驗證含有用於分配的氘代丁苯那嗪及醫藥學上可接受之載劑之醫藥產品的方法。 亦描述使用本文中所描述之化合物及組合物治療罹患過動性運動障礙之個體的方法。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2017年3月15日申請之美國臨時申請案第62/471,484號之權益，其全部內容以引用之方式併入本文中。 在本發明中，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個引用，且特定數值之引用至少包括該特定值。因此，例如，「一種材料」之引用為熟習此項技術者已知之此等材料及其等效物中之至少一者之引用，以此類推。 當藉由使用描述詞「約」來將值表達為近似值時，將理解，特定值形成另一實施例。一般而言，使用術語「約」指示可視試圖由所揭示之主題獲得之所要特性而變化的近似值，且基於其功能在使用其之特定情形中加以解釋。在本發明之一些態樣中，「約」係指為所述值之±10%的值之範圍。舉例而言，「約10」係指「9至11」以及「10」。熟習此項技術者將能夠按常規對此加以解釋。在一些情況下，用於特定值之有效數字的數目可為判定字語「約」之程度的一個非限制性方法。在其他情況下，用於一系列數值之漸變可用於判定針對各值可供術語「約」使用之預期範圍。在存在之情況下，所有範圍均為包括性的且可組合。亦即，對按範圍陳述之值的引用包括該範圍內之每一值。應理解，當提供參數範圍時，本發明亦提供在該範圍內之所有整數及其十分之一。舉例而言，「20至40 mg」包括20.0 mg、20.1 mg、20.2 mg、20.3 mg等直至40.0 mg。 當展示清單時，除非另外陳述，否則應理解，該清單中之各個別要素及該清單之每一組合應解釋為獨立實施例。舉例而言，展示為「A、B或C」之實施例的清單應解釋為包括以下實施例：「A」、「B」、「C」、「A或B」、「A或C」、「B或C」或「A、B或C」。 應瞭解，出於明晰之目的而在獨立實施例之情形中於本文中所描述之本發明之某些特徵亦可以組合形式提供於單一實施例中。亦即，除非明顯地不相容或已排除，否則認為各個別實施例可與任何其他實施例組合，且將此組合視為另一實施例。反之，出於簡潔之目的，在單一實施例之情況中描述之本發明之各種特徵亦可分別地或以任何子組合提供。應進一步注意，申請專利範圍可經起草以排除任何視情況選用之要素。因此，此陳述意欲充當前提基礎以供使用與所主張要素之引述結合之此類排他性術語(如「僅僅(solely)」、「僅(only)」及其類似術語)或使用「負值」限制。最後，儘管實施例可描述為一系列步驟之部分或更通用結構之部分，但亦可將各該步驟視為單獨的實施例本身。 本發明涉及在室溫下儲存時處於穩定的氘代丁苯那嗪醫藥組合物。在一些態樣中，當在室溫下儲存約一個月至約二十四個月時，醫藥組合物為穩定的。在一些態樣中，當在室溫下儲存約一個月至約十八個月時，醫藥組合物為穩定的。在一些態樣中，當在室溫下儲存約一個月至約十二個月時，醫藥組合物為穩定的。在一些態樣中，當在室溫下儲存約一個月至約六個月時，醫藥組合物為穩定的。在一些態樣中，當在室溫下儲存約一個月至約三個月時，醫藥組合物為穩定的。在一些態樣中，當在室溫下儲存約一個月時，醫藥組合物為穩定的。舉例而言，當在室溫下儲存約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或約24個月時，本發明之醫藥組合物為穩定的。 本發明之醫藥組合物包含氘代丁苯那嗪原料藥及醫藥學上可接受之載劑的混雜物。根據本發明，氘代丁苯那嗪原料藥包含氘代丁苯那嗪、化合物1及化合物2。在尤佳態樣中，氘代丁苯那嗪原料藥包含：氘代丁苯那嗪；基於HPLC方法之測定，相對於氘代丁苯那嗪之濃度的0.5面積%或更少的化合物1；及基於HPLD方法之測定，相對於氘代丁苯那嗪之濃度的0.15面積%或更少的化合物2。 在較佳態樣中，基於HPLC方法之測定，除氘代丁苯那嗪之外，氘代丁苯那嗪原料藥包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.5面積%或更少的化合物1。例示性HPLC方法為本文中所揭示。在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，氘代丁苯那嗪原料藥包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.1面積%至約0.5面積%之化合物1。在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，氘代丁苯那嗪原料藥包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.1面積%至約0.4面積%之化合物1。在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，氘代丁苯那嗪原料藥包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.1面積%至約0.3面積%之化合物1。在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，氘代丁苯那嗪原料藥包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.1面積%至約0.2面積%之化合物1。在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，氘代丁苯那嗪原料藥包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.1面積%之化合物1。在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，氘代丁苯那嗪原料藥包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.15面積%之化合物1。在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，氘代丁苯那嗪原料藥包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.2面積%之化合物1。在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，氘代丁苯那嗪原料藥包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.25面積%之化合物1。在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，氘代丁苯那嗪原料藥包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.3面積%之化合物1。在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，氘代丁苯那嗪原料藥包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.35面積%之化合物1。在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，氘代丁苯那嗪原料藥包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.4面積%之化合物1。在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，氘代丁苯那嗪原料藥包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.45面積%之化合物1。在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，氘代丁苯那嗪原料藥包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.5面積%之化合物1。 在較佳態樣中，基於HPLC方法之測定，除氘代丁苯那嗪之外，氘代丁苯那嗪原料藥包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.15面積%或更少的化合物2。例示性HPLC方法為本文中所揭示。在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，氘代丁苯那嗪原料藥包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.05面積%至約0.15面積%之化合物2。在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，氘代丁苯那嗪原料藥包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.05面積%至約0.1面積%之化合物2。在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，氘代丁苯那嗪原料藥包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.15面積%之化合物2。在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，氘代丁苯那嗪原料藥包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.1面積%之化合物2。在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，氘代丁苯那嗪原料藥包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.05面積%之化合物2。 在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，本發明之醫藥組合物包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約3面積%或更少的化合物1。在其他態樣中，基於HPLC方法之測定，本發明之醫藥組合物包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.4面積%或更少的化合物2。在又其他態樣中，基於HPLC方法之測定，本發明之醫藥組合物包含各自相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約3面積%或更少的化合物1及約0.4面積%或更少的化合物2。 在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，本發明之醫藥組合物包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.007面積%至3面積%之化合物1。在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，本發明之醫藥組合物包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的0.01面積%至3面積%之化合物1。在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，本發明之醫藥組合物包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.1面積%至3面積%之化合物1。在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，本發明之醫藥組合物包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的1面積%至3面積%之化合物1。舉例而言，基於HPLC方法之測定，本發明之醫藥組合物包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9或3面積%之化合物1。 在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，本發明之醫藥組合物包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.007面積%至0.4面積%之化合物2。在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，本發明之醫藥組合物包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.03面積%至0.4面積%之化合物2。在一些態樣中，基於HPLC方法之測定，本發明之醫藥組合物包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的約0.1面積%至0.4面積%之化合物2。舉例而言，基於HPLC方法之測定，本發明之醫藥組合物包含相對於氘代丁苯那嗪之濃度的0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35或0.4面積%之化合物2。 根據本發明，本發明之醫藥組合物包括具有不低於約50%之氘富集的氘代丁苯那嗪原料藥。在本發明之一些態樣中，本發明之醫藥組合物包括具有不低於約90%之氘富集的氘代丁苯那嗪原料藥。在一些態樣中，本發明之醫藥組合物包括具有不低於約95%之氘富集的氘代丁苯那嗪原料藥。在一些態樣中，本發明之醫藥組合物包括具有不低於約98%之氘富集的氘代丁苯那嗪原料藥。 在本發明之一些態樣中，本發明之氘代丁苯那嗪原料藥中之氘代丁苯那嗪在甲氧基部分中之每一者處具有不低於約50%之氘富集。在本發明之一些態樣中，本發明之氘代丁苯那嗪原料藥中之氘代丁苯那嗪在甲氧基部分中之每一者處具有不低於約90%之氘富集。在本發明之一些態樣中，本發明之氘代丁苯那嗪原料藥中之氘代丁苯那嗪在甲氧基部分中之每一者處具有不低於約95%之氘富集。在本發明之一些態樣中，本發明之氘代丁苯那嗪原料藥中之氘代丁苯那嗪在甲氧基部分中之每一者處具有不低於約98%之氘富集。 在本發明之一些態樣中，本發明之氘代丁苯那嗪原料藥中之化合物1在甲氧基部分中之每一者處具有不低於約50%之氘富集。在本發明之一些態樣中，本發明之氘代丁苯那嗪原料藥中之化合物1在甲氧基部分中之每一者處具有不低於約90%之氘富集。在本發明之一些態樣中，本發明之氘代丁苯那嗪原料藥中之化合物1在甲氧基部分中之每一者處具有不低於約95%之氘富集。在本發明之一些態樣中，本發明之氘代丁苯那嗪原料藥中之化合物1在甲氧基部分中之每一者處具有不低於約98%之氘富集。 在本發明之一些態樣中，本發明之氘代丁苯那嗪原料藥中之化合物2在甲氧基部分中之每一者處具有不低於約50%之氘富集。在本發明之一些態樣中，本發明之氘代丁苯那嗪原料藥中之化合物2在甲氧基部分中之每一者處具有不低於約90%之氘富集。在本發明之一些態樣中，本發明之氘代丁苯那嗪原料藥中之化合物2在甲氧基部分中之每一者處具有不低於約95%之氘富集。在本發明之一些態樣中，本發明之氘代丁苯那嗪原料藥中之化合物2在甲氧基部分中之每一者處具有不低於約98%之氘富集。 本發明亦針對具有以下結構之經分離化合物：及以及其之鹽及立體異構體。 在本發明之一實施例中，經分離化合物具有以下結構：化合物1 在本發明之一實施例中，經分離化合物具有以下結構：化合物2 本發明進一步提供經分離化合物1或2，其中表示為D之各位置具有不低於約10%之氘富集。較佳地，不低於約50%。更佳地，不低於約90%。最佳地，不低於約98%。 本發明亦提供包含氘代丁苯那嗪及具有以下結構之至少一種化合物的組合物：或其中組合物中化合物之重量相對於氘代丁苯那嗪之重量的比為99:1至1:99。 在一實施例中，組合物中化合物之重量相對於氘代丁苯那嗪之重量的比為90:10至10:90或85:15至15:85。舉例而言，在一些態樣中，組合物中化合物之重量相對於氘代丁苯那嗪之重量的比為95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:45、50:50、45:55、40:60、35:65、30:70、25:75、20:80、15:85、10:90或5:95。在其他態樣中，組合物中化合物之重量相對於氘代丁苯那嗪之重量的比為5:95、10:90、15:85、20:80、25:75、30:70、35:65、40:60、45:55、50:50、55:45、60:40、65:35、70:30、75:25、88:20、85:15、90:10或95:5。 本發明亦提供包含具有以下結構之至少一種化合物的組合物：或其中該組合物大體上不含氘代丁苯那嗪。如本文中所使用，「大體上不含氘代丁苯那嗪」係指具有小於1 wt%之氘代丁苯那嗪，較佳地小於0.1 wt%之氘代丁苯那嗪。如本文中所使用，「不含氘代丁苯那嗪」係指如藉由HPLC方法所測定不具有氘代丁苯那嗪。 化合物1為氘代丁苯那嗪之非對映異構體。其可作為製造製程之副產物出現在原料藥中。當儲存原料藥或藥品(醫藥組合物)時，化合物1之量會隨時間推移增加。根據本發明，為確保醫藥組合物(基於HPLC方法之測定，該醫藥組合物不含有相對於氘代丁苯那嗪濃度的超過3面積%之化合物1)隨時間推移之穩定性，已基於HPLC方法之測定來測定用於製備醫藥組合物之氘代丁苯那嗪原料藥應具有相對於氘代丁苯那嗪之濃度的0.5面積%或更少的化合物1。 化合物2可由氧化/去氫化氘代丁苯那嗪形成。其可作為製造製程之副產物出現在原料藥中。當儲存原料藥(醫藥組合物)或藥品時，化合物2之量會隨時間推移增加。根據本發明，為確保醫藥組合物(基於HPLC方法之測定，該醫藥組合物不含有相對於氘代丁苯那嗪之濃度的超過0.4面積%之化合物2)隨時間推移之穩定性，已基於HPLC方法之測定來測定用於製備醫藥組合物之氘代丁苯那嗪原料藥應具有相對於氘代丁苯那嗪之濃度的0.15面積%或更少的化合物2。 根據本發明，為確保醫藥組合物(基於HPLC方法之測定，該醫藥組合物不含有各自相對於氘代丁苯那嗪之濃度的超過3面積%之化合物1及0.4面積%之化合物2)隨時間推移之穩定性，已基於HPLC方法之測定來測定用於製備醫藥組合物之氘代丁苯那嗪原料藥應具有各自相對於氘代丁苯那嗪之濃度的0.5面積%或更少的化合物1及0.15面積%或更少的化合物2。 本發明亦提供包含一定量之氘代丁苯那嗪以及化合物1及化合物2中至少一者的醫藥組合物，其中 a) 基於HPLC方法之測定，化合物1以相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過10面積%的量存在於醫藥組合物中，或 b) 基於HPLC方法之測定，化合物2以相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過10面積%的量存在於醫藥組合物中。 本發明亦提供包含一定量之氘代丁苯那嗪以及化合物1及化合物2中至少一者的醫藥組合物，其中 a) 基於HPLC方法之測定，化合物1以相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過3面積%的量存在於醫藥組合物中，或 b) 基於HPLC方法之測定，化合物2以相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過0.4面積%的量存在於醫藥組合物中。 在一個實施例中，化合物1及化合物2中至少一者存在於所描述之醫藥組合物中。 在一實施例中，醫藥組合物呈膠囊、錠劑或液體懸浮液之形式。在另一實施例中，醫藥組合物呈口服單位劑型。 在一實施例中，醫藥組合物包含5-30 mg之間的氘代丁苯那嗪。在另一實施例中，醫藥組合物包含6-24 mg之間的氘代丁苯那嗪。在另一實施例中，醫藥組合物包含約6 mg氘代丁苯那嗪。在另一實施例中，醫藥組合物包含約9 mg氘代丁苯那嗪。在另一實施例中，醫藥組合物包含約12 mg氘代丁苯那嗪。在另一實施例中，醫藥組合物包含約15 mg氘代丁苯那嗪。在另一實施例中，醫藥組合物包含約18 mg氘代丁苯那嗪。在另一實施例中，醫藥組合物包含約21 mg氘代丁苯那嗪。在另一實施例中，醫藥組合物包含約24 mg氘代丁苯那嗪。 在另一實施例中，醫藥組合物經製備以供每天投與一次。在另一實施例中，醫藥組合物經製備以供每天投與超過一次，例如，每天兩次、每天三次、每天四次等。 本發明亦提供一種用於分離化合物1之方法，其包含自乙醇再結晶氘代丁苯那嗪及化合物1之混合物以產生化合物1。 本發明亦提供一種用於製備化合物2之方法，其包含氧化氘代丁苯那嗪以形成化合物2。 本發明亦提供一種用於測試包含氘代丁苯那嗪之組合物之樣本是否含有非所要雜質(亦即，非所要量之化合物1及/或化合物2)的方法，其包含測定樣本是否含有具有以下結構之化合物的步驟：及/或本發明亦提供一種用於產生氘代丁苯那嗪藥品之方法，其包含獲得氘代丁苯那嗪原料藥且將氘代丁苯那嗪原料藥與適合賦形劑混合以便產生氘代丁苯那嗪藥品，其中氘代丁苯那嗪原料藥包含： i) 氘代丁苯那嗪原料藥中一定量之化合物1，其基於HPLC方法之測定，為相對於氘代丁苯那嗪之濃度的不超過0.5面積%的化合物1，或 ii) 氘代丁苯那嗪原料藥中一定量之化合物2，其基於HPLC方法之測定，為相對於氘代丁苯那嗪之濃度的不超過0.15面積%的化合物2。 在一個實施例中，該方法進一步包含基於HPLC方法之測定來測定氘代丁苯那嗪原料藥中之化合物1及化合物2中的至少一者的量。 本發明亦提供一種產生用於商業銷售及/或人類投與之氘代丁苯那嗪藥品的方法，其包含獲得一批次氘代丁苯那嗪藥品，該氘代丁苯那嗪藥品包含： i) 該批次氘代丁苯那嗪藥品中一定量之化合物1，其基於HPLC方法之判定，為相對於氘代丁苯那嗪之濃度的不超過3面積%的化合物1，或 ii) 該批次氘代丁苯那嗪藥品中一定量之化合物2，其基於HPLC方法之判定，為相對於氘代丁苯那嗪之濃度的不超過0.4面積%的化合物2，及 製備用於商業銷售及/或人類投與之該批次氘代丁苯那嗪藥品。 在一個實施例中，該方法進一步包含測定氘代丁苯那嗪藥品中化合物1及化合物2之至少一者的量。 本發明亦提供一種分配包含氘代丁苯那嗪原料藥之氘代丁苯那嗪藥品的方法，其包含： a)獲得氘代丁苯那嗪藥品，其中氘代丁苯那嗪原料藥包含： i) 氘代丁苯那嗪原料藥中一定量之化合物1，其基於HPLC方法之測定，為相對於氘代丁苯那嗪之濃度的不超過0.5面積%的化合物1，或 ii) 氘代丁苯那嗪原料藥中一定量之化合物2，其基於HPLC方法之測定，為相對於氘代丁苯那嗪之濃度的不超過0.15面積%的化合物2；及 b)分配包含氘代丁苯那嗪原料藥之氘代丁苯那嗪藥品。 本發明亦提供一種分配氘代丁苯那嗪藥品之方法，其包含 a)獲得氘代丁苯那嗪藥品，該氘代丁苯那嗪藥品包含： i) 氘代丁苯那嗪藥品中一定量之化合物1，其基於HPLC方法之測定，為相對於氘代丁苯那嗪之濃度的不超過3面積%的化合物1，或 ii) 氘代丁苯那嗪藥品中一定量之化合物2，其基於HPLC方法之測定，為相對於氘代丁苯那嗪之濃度的不超過0.4面積%的化合物2；及 b)分配氘代丁苯那嗪藥品。 本發明亦提供一種雜質，其用作用以偵測包含氘代丁苯那嗪之醫藥組合物中之雜質之痕量的參考標準，其中該雜質為化合物1或化合物2。 本發明亦提供一種測定包含氘代丁苯那嗪之組合物中雜質濃度的方法，該方法包含： a) 由醫藥組合物製備樣本溶液， b) 製備包含乙腈之稀釋劑溶液， c) 製備包含氘代丁苯那嗪及稀釋劑溶液之標準溶液， d) 製備包含氘代丁苯那嗪及雜質的離析溶液， e) 藉由將770 mg之乙酸銨溶解於1000 mL水中來製備緩衝溶液， f) 將稀釋劑溶液、離析溶液、標準溶液及樣本溶液注入於HPLC中， g) 使用190-400 nm (較佳220 nm)的緩衝液及稀釋劑下的紫外線吸收作為移動相進行HPLC，其中梯度程序以80%緩衝液/20稀釋劑開始且在20分鐘內斜升至100%緩衝液， h) 測定樣本溶液之層析圖中之雜質之滯留時間(RT)及峰面積，及 i) 對樣本溶液之層析圖中之相應峰進行雜質定量， 其中雜質為化合物1或化合物2。 本發明亦提供一種測定包含氘代丁苯那嗪及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物中雜質濃度的方法，該方法包含 a) 由醫藥組合物製備樣本溶液， b) 製備包含異丙醇及乙腈之稀釋劑溶液， c) 製備包含氘代丁苯那嗪及稀釋劑溶液之標準溶液， d) 製備包含氘代丁苯那嗪及雜質的離析溶液， e) 藉由將乙酸銨溶解於水中來製備緩衝溶液， f) 將稀釋劑溶液、離析溶液、標準溶液及樣本溶液注入於HPLC中， g) 在190-400 nm或220 nm處使用紫外線吸收及作為移動相的緩衝溶液及乙腈之混合物進行HPLC， h) 測定樣本溶液之層析圖中之雜質之滯留時間(RT)及峰面積，及 i) 對樣本溶液之層析圖中之相應峰進行雜質定量， 其中雜質為化合物1或化合物2。 本發明亦提供一種治療罹患過動性運動障礙之個體的方法，其包含向個體投與本發明之醫藥組合物。 本發明亦提供一種治療罹患亨廷頓氏病之個體的方法，其包含向個體投與本發明之醫藥組合物。 本發明亦提供一種治療罹患與亨廷頓氏病相關之舞蹈症之個體的方法，其包含向個體投與本發明之醫藥組合物。 本發明亦提供一種治療罹患遲發性運動不能之個體的方法，其包含向個體投與本發明之醫藥組合物。 本發明亦提供一種治療罹患與妥瑞症候群相關聯之抽搐之個體的方法，其包含向個體投與本發明之醫藥組合物。 本發明亦提供一種用於驗證含有用於分配之氘代丁苯那嗪及醫藥學上可接受之載劑之批次醫藥產品的方法，其包含： a) 基於HPLC方法之測定，測定化合物1及化合物2中至少一者的量；及 b) 僅在以下情況下驗證用於分配之該批次醫藥產品： i) 基於HPLC方法之測定，該批次醫藥產品經測定具有相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過3面積%的化合物1，或 ii) 基於HPLC方法之測定，該批次醫藥產品經測定具有相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過0.4面積%的化合物2。 本發明亦提供一種用於製備包含氘代丁苯那嗪之經驗證醫藥組合物的方法，其包含： a) 獲得一批次氘代丁苯那嗪原料藥； b) 基於HPLC方法之測定，測定化合物1及化合物2中至少一者的量；及 c) 僅在以下情況下由該批次醫藥產品製備該醫藥組合物： i) 基於HPLC方法之測定，該批次醫藥產品經測定具有相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過0.5%的化合物1，或 ii) 基於HPLC方法之測定，該批次醫藥產品經測定具有相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過0.15%的化合物2。 本文中所揭示之各實施例預期適用於其他所揭示之實施例中之每一者。由此，本文中所描述之各種要素之所有組合均在本發明之範疇內。 舉例而言，封裝及醫藥組合物實施例中所引述之要素可用於本文中所描述之方法及用途實施例中。術語
如本文中所使用且除非另外說明，否則以下術語中之每一者應具有以下所陳述之定義。 不對稱中心存在於本文中所揭示之化合物中。視圍繞對掌性碳原子之取代物的組態而定，此等中心由符號「R」或「S」表示。應理解，本發明涵蓋所有立體化學異構體形式，包括非對映異構體、對映異構體及差向異構體形式以及D型異構體及L型異構體，及其混合物。化合物之個別立體異構體可由含有對掌性中心之可商購的起始材料合成地製備，或藉由製備對映異構體產物之混合物，隨後分離，諸如轉化為非對映異構體之混合物，隨後分離或再結晶，層析技術，在對掌性層析柱上直接分離對映異構體，或此項技術中已知的任何其他適當的方法。特定立體化學之起始化合物為可商購的或可藉由此項技術中已知之技術製備及溶解。另外，本文中所揭示之化合物可以幾何異構體之形式存在。本發明包括所有順式、反式、同側、對側、異側(entgegen；E)及同側(zusammen；Z)異構體以及其適當的混合物。另外，化合物可以互變異構體之形式存在；所有互變異構體由本發明提供。另外，本文中所揭示之化合物可以非溶劑化形式以及具有諸如水、乙醇及類似物之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑化形式存在。一般而言，溶劑化形式被視為等效於非溶劑化形式。 術語「3S,11bS對映異構體」或術語「3R,11bR對映異構體」係指具有下文所展示結構式之氘代丁苯那嗪立體異構體中之任一者：(3S, 11bS)-對映異構體(3R, 11bR)-對映異構體。 在某些實施例中，化學結構可繪製為3S,11bS對映異構體或3R,11bR對映異構體，但本說明書之文本可指示可意欲描述3S,11bS對映異構體、3R,11bR對映異構體、其外消旋混合物(其可描述為(RR, SS)-d6-丁苯那嗪)或前述所有。 如本文中所使用，「原料藥」係指藥品中之活性成分或係指含有在配製成藥品之前的活性成分之組合物，其在診斷、治癒、緩解、治療或預防疾病時提供藥理學活性或其他直接效果，或影響人類或動物之結構或任何功能。 如本文中所使用，「藥品」係指含有原料藥以及至少一種醫藥學上可接受之載劑的配製或成品劑型。 如本文中所使用，「經分離」化合物為在肯定分離作用之後自粗反應混合物分離之化合物。分離作用涉及將化合物與粗反應混合物之其他已知組分分離，且允許保留一些雜質、未知副產物及粗反應混合物中殘餘量之其他已知組分。純化為肯定分離作用之實例。 如本文中所使用，關於氘代丁苯那嗪之術語「穩定」意謂氘代丁苯那嗪，其中當在特定溫度下保持特定時間段時，特定雜質(例如，化合物1、化合物2或其組合)之量並不會增加至超過特定限制。更特定而言，術語「穩定」意謂氘代丁苯那嗪，其中當在室溫下保持約1個月至約24個月時，如由HPLC所量測，化合物1之量不會增加至超過氘代丁苯那嗪面積之總量的3%，或其中如由HPLC所量測，化合物2之量不會增加至超過氘代丁苯那嗪面積之總量的0.4%。 如本文中所使用，「室溫」係指溫度範圍介於約20℃至約30℃。 如本文中所使用，「穩定性測試」係指在特定時間間隔且在各種環境條件(例如，溫度及濕度)下進行測試以得知藥品是否在其指定存放期內分解且達到何種分解程度。測試之特定條件及時間為使得其促進藥品在其存放期內預期所遇到之狀況的條件及時間。舉例而言，成品藥物之穩定性測試之詳細要求整理於21 C.F.R §211.166中，其全部內容在此以引用之方式併入。 如本文中所使用，「大約」在數值或範圍之情形下意謂所述或所主張的數值或範圍之±5%。 如本文中所使用，如以毫克量測之化合物的「量」係指存在於製劑中化合物之毫克數，而不管製劑之形式。「為40 mg之化合物之量」意謂製劑中化合物之量為40 mg，而不管製劑之形式。因此，當呈載劑之形式時，由於載劑之存在，為提供劑量為40 mg化合物所需要之載劑的重量將大於40 mg。 如本文中所使用，「治療(treating/treatment)」涵蓋例如誘導抑制、消退或停滯疾病、病症或病狀，或改善或緩解疾病、病症或病狀之症狀。如本文所使用，「改善」或「緩解」病症或病況應意謂減輕或減少彼病症或病況之症狀。如本文中所使用，「抑制」個體之疾病進展或疾病併發症意謂在個體中預防或減少疾病進展及/或疾病併發症。 「向個體投與」意謂向個體給予、分配或施用藥品、藥物或治療法以減輕、治癒或減少與病狀(例如，病理性病狀)相關聯之症狀。 本發明之原料藥(例如，氘代丁苯那嗪)可以與相對於預期之投與形式適當選擇之適合醫藥稀釋劑、增效劑、賦形劑或載劑(在本文中被統稱為醫藥學上可接受之載劑)及與習知的醫藥上之實踐一致的形式混合投與。膠囊或錠劑可含有合適之黏合劑、潤滑劑、崩解劑、稀釋劑、著色劑、引流劑及融化劑。 用於本發明方法之化合物的劑量單位可包含單一化合物或其與額外治療劑之混合物。 如以毫克量測之氘代丁苯那嗪之「劑量」或「劑量單位」或「單位劑量」係指存在於製劑中氘代丁苯那嗪的毫克數，而不管製劑之形式。劑量單位可包含單一化合物或其化合物之混合物。劑量單位可製備為經口劑型，諸如錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、液體懸浮液及顆粒劑。舉例而言，氘代丁苯那嗪之「劑量」或「劑量單位」可為6、9、12、15、18、21或24 mg。 如本文中所使用，「醫藥學上可接受之」組分為適合與人類及/或動物一起使用且無與合理的益處/風險比率相稱的不當有害副作用(諸如毒性、刺激及過敏性反應)的組分。 本發明亦意欲包括在本文中所揭示之化合物上出現的原子之所有同位素，包括雜質。同位素包括原子數相同但質量數不同之彼等原子。作為一般實例但非限制性地，氫之同位素包括氚及氘。碳之同位素包括C-12、C-13及C-14。 如本文中所使用，用於篩檢或測試樣本中化合物之存在的分析方法之「偵測極限」為臨限值，在該臨限值下不能藉由所使用之分析方法偵測到樣本中化合物。用於偵測含有氘代丁苯那嗪之樣本中雜質的給定HPLC方法之偵測極限可基於該方法及所偵測到之一或多種雜質而變化。舉例而言，用於偵測化合物1之典型HPLC方法之偵測極限為0.01面積%，且用於偵測化合物2之偵測極限為0.03面積%。 如本文中所使用，用於篩檢或測試樣本中化合物之存在的分析方法之「定量極限」為臨限值，在該臨限值下無法藉由所使用之分析方法定量樣本中化合物。用於偵測含有氘代丁苯那嗪之樣本中雜質的給定HPLC方法之定量極限可基於所偵測到之一或多種雜質而變化。舉例而言，用於定量化合物1之典型HPLC方法之定量極限為0.007面積%，且用於化合物2之定量極限為0.007面積%。 化合物之特徵係指化合物展現例如峰或滯留時間之任何品質，如藉由1H核磁光譜法、質譜法、紅外線、紫外線或螢光分光光度法、氣相層析、薄層層析、高效液相層析(HPLC)、元素分析、埃姆斯測試(Ames test)、溶解性、穩定性所測定，及可藉由分析方法測定之任何其他品質。一旦已知化合物之特徵，即可使用該資訊來例如篩檢或測試樣本中化合物之存在。 如本文中所使用，「NMT」意謂不超過。如本文中所使用，「LT」意謂小於。 除非另外規定，否則雜質之量係藉由逆相HPLC來量測。 如本文中所使用，術語「有效量」係指在按本發明之方式使用時足以產生所要治療反應且無與合理的益處/風險比率相稱的不當有害副作用(諸如毒性、刺激或過敏反應)的組分之數量，亦即治療有效量。特定有效量將隨諸如以下因素而變化：待治療之特定病症、患者之身體狀況、待治療之哺乳動物之類型、治療之持續時間、並行療法(若存在)之性質及所採用之特定調配物及化合物或其衍生物之結構。 如本文中所使用，「製備用於商業銷售之藥品」意謂進行製備以用於商業銷售之活動。實例包括但不限於使藥品著色、編碼、壓印、封裝該藥品。 如本文中所使用，「氘富集」係指在分子之給定位置氘代替氫的併入百分比。舉例而言，在給定位置之1%之氘富集意謂在給定樣本中1%分子在特定位置含有氘。由於氘之自然存在的分佈約0.0156%，因此使用非富集起始材料合成之化合物中之任何位置處的氘富集約0.0156%。氘富集可使用一般熟習此項技術者所已知之習知分析方法(包括質譜法及核磁共振光譜法)來判定。 如本文中所使用，「係氘」在用於描述分子中之給定位置時，或符號「D」在用於表示分子結構圖式中之給定位置時，意謂特定位置富集有高於自然存在之氘分佈的氘。在一個實施例中，氘富集在特定位置處不小於約1%，在另一實施例中不小於約5%，在另一實施例中不小於約10%，在另一實施例中不小於約20%，在另一實施例中不小於約50%，在另一實施例中不小於約70%，在另一實施例中不小於約80%，在另一實施例中不小於約90%或在另一實施例中不小於約98%的氘。醫藥組合物
儘管根據本發明使用之化合物可以原始化合物之形式投與，但較佳將活性成分(視情況呈生理學上可接受之鹽之形式)與一或多種佐劑、賦形劑、載劑、緩衝劑、稀釋劑及/或其他慣用醫藥助劑一起引入醫藥組合物中。 在一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽或衍生物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑，且因此視需要包含此項技術中已知及使用的其他治療性及/或預防性成分。載劑必須在與調配物中之其他成分相容且對其接受者無害的意義上為「可接受」的。 表1展示化合物1-2之結構。表 1
參考以下實驗細節將更好地理解本發明，然而熟習此項技術者將容易瞭解，詳述之特定實驗僅為說明本發明，其在其後之申請專利範圍中得到更充分描述。實驗細節 實例 實例 1 製備化合物 1 藉由用EtOH (2 × 3V)再結晶來純化自氘代丁苯那嗪之母液獲得之粗物質(10 g)，以獲得2.5 g呈灰白色固體之化合物1。化合物 1 之 NMR 一致性分析
化合物1： 使用300 MHz NMR儀，使用化合物1於CDCl3
(99.9% D原子)中之樣本來測定表2中之以下資料。參見圖2及圖3。 表2：1
H NMR及13
C NMRa,c
之分配 a
分配係基於自HSQC (異核單量子相干波譜分析)及HMBC (異核多鍵相關性)實驗提取之化學位移及1H-13C偶合。b
參考NMR溶劑峰校準光譜。實例 2 製備化合物 2 向氘代丁苯那嗪(31.7 g，10.0 mmol)及四氯醌(26 g，10.5 mmol)中添加甲苯(300 mL)，且在回流下加熱混合物2.5 h。向深色溶液中添加甲苯(500 mL)，且用300 mL之2 N NaOH及H2
O洗滌混合物。甲苯溶液經乾燥(Na2
SO4
)、過濾且蒸發至乾燥。殘餘物自乙酸乙酯中結晶以獲得21 g (66%)呈灰白色結晶固體之化合物2。化合物 2 之 NMR 一致性分析
化合物2： 使用300 MHz NMR儀使用化合物2於CDCl3
(99.9% D原子)中之樣本來測定表3中之以下資料。 表3：1
H NMR及13
C NMRa,b
之分配 a
分配係基於信號之偶合模式、偶合常數及化學位移。b
參考NMR溶劑峰校準光譜。 參見圖6及圖7實例 3 - 製備粗製氘代丁苯那嗪 步驟 1 ： 碘化 2 - 乙醯基 - N , N , N , 4 - 四甲基 - 1 - 戊烷銨：
將3-[(二甲胺基)甲基]-5-甲基-己-2-酮(90 g，0.526 mol，1.00 eq)中裝入甲基第三丁基醚(1.35 L，15.0 vol)且在0-10℃下冷卻。向反應混合物中緩慢添加碘代甲烷(171 g，1.209 mol，2.3 eq)且在25-35℃下攪拌15小時。使該反應物升溫至35-40℃維持2小時。在氮氣下過濾經沈澱固體且用甲基第三丁基醚(900 mL，10.0 vol)洗滌。藉由在乙酸乙酯(1.46 L，10 vol)中漿化來進一步純化粗製產物且過濾，以獲得呈白色固體之碘化2-乙醯基-N
,N
,N
,4-四甲基-1-戊烷銨(146 g)。步驟 2 ：
將含有d6
-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉(鹽酸鹽或游離鹼，1.00 eq)及溶劑之懸浮液裝入碘化2-乙醯基-N
,N
,N
,4-四甲基-1-戊烷銨。(若使用鹽酸d6
-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉，則在室溫下向反應混合物中添加鹼。)在適當的溫度下攪拌反應混合物，冷卻，且添加水。過濾反應物質，且用水洗滌固體並乾燥以獲得產物。實例 4 - 氘代丁苯那嗪原料藥之樣本中化合物 1 及 2 之量的分析。
化合物1及2可用於測定含有氘代丁苯那嗪之組合物之純度。參見圖4及圖8 表4：裝置
移動相A：10 mM乙酸銨水溶液 移動相B：乙腈 稀釋劑：乙腈 表5：梯度方案：
表6：用於測定相關物質之滯留時間及相對滯留時間： 實例 4 ： 傅里葉變換紅外光譜 ( FTIR ) 分析
化合物1及2之FTIR光譜描繪於圖1及圖5中。實例 4 - 氘代丁苯那嗪藥品之長期穩定性
表7：儲存於室溫下之7.5 mg錠劑
表8：儲存於室溫下之15 mg錠劑 實例 5
用化合物1進行90天的GLP普通大鼠毒理學研究。在彼研究中，氘代丁苯那嗪之未觀測到的不良反應水準(NOAEL)劑量為10 毫克/公斤/天。彼等劑量經展示在大鼠中提供0.346 mg之化合物1/公斤/天，其接近0.056 mg/kg之人類等效劑量。實例 6
用化合物1進行3天的GLP小鼠微核子研究。彼研究包括用化合物1對氘代丁苯那嗪進行GLP細菌逆向突變分析。彼研究亦包括經培養人類周邊血液淋巴球之活體外染色體畸變測試。在研究中，80 毫克/公斤/天之氘代丁苯那嗪之最高量在雄性及雌性中均無遺傳毒性。彼劑量水準經預測向小鼠提供2.77 mg化合物1/公斤/天，其接近0.23 mg/kg之人類等效劑量。態樣
態樣1. 一種經分離化合物，其具有以下結構：化合物1或化合物2 或其鹽或立體異構體。 態樣2. 如態樣1之經分離化合物，其具有以下結構：或其鹽或立體異構體。 態樣3. 如態樣1之經分離化合物，其具有以下結構：或其鹽或立體異構體。 態樣4. 一種包含氘代丁苯那嗪及至少一種化合物之組合物，其具有以下結構：或， 其中組合物中化合物之重量相對於氘代丁苯那嗪之重量的比為99:1至1:99。 態樣5. 一種組合物，其包含具有以下結構之化合物：或其中該組合物大體上不含氘代丁苯那嗪。 態樣6. 如態樣4或5中任一者之組合物，其中化合物具有以下結構：。 態樣7. 如態樣4或5中任一者之組合物，其中化合物具有以下結構：。 態樣8. 一種包含一定量之氘代丁苯那嗪及化合物1及化合物2中至少一者的醫藥組合物，其中 a)基於HPLC方法之測定，化合物1以相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過10面積%的量存在於醫藥組合物中，或 b)基於HPLC方法之測定，化合物2以相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過10面積%的量存在於醫藥組合物中。 態樣9. 如態樣8之醫藥組合物，其中 a)基於HPLC方法之測定，化合物1以相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過3面積%的量存在於醫藥組合物中，或 b)基於HPLC方法之測定，化合物2以相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過0.4面積%的量存在於醫藥組合物中。 態樣10. 如態樣9之醫藥組合物，其中 a)基於HPLC方法之測定，化合物1以相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過0.15面積%的量存在於醫藥組合物中，或 b)基於HPLC方法之測定，化合物2以相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過0.15面積%的量存在於醫藥組合物中。 態樣11. 如態樣9之醫藥組合物，其中 a)基於HPLC方法之測定，化合物1以相對於氘代丁苯那嗪濃度大於0.01面積%且不超過3面積%的量存在於醫藥組合物中，或 b)基於HPLC方法之測定，化合物2以相對於氘代丁苯那嗪濃度大於0.01面積%且不超過0.4面積%的量存在於醫藥組合物中。 態樣12. 如態樣9之醫藥組合物，其中 a)基於HPLC方法之測定，化合物1以相對於氘代丁苯那嗪濃度大於0.01面積%且不超過0.15面積%的量存在於醫藥組合物中，或 b)基於HPLC方法之測定，化合物2以相對於氘代丁苯那嗪濃度大於0.01面積%且不超過0.15面積%的量存在於醫藥組合物中。 態樣13. 如態樣11至12中之任一者之醫藥組合物，其中 a)基於HPLC方法之測定，化合物1以相對於氘代丁苯那嗪濃度小於0.04面積%的量存在於醫藥組合物中，或 b)基於HPLC方法之測定，化合物2以相對於氘代丁苯那嗪濃度小於0.04面積%的量存在於醫藥組合物中。 態樣14. 如態樣9之醫藥組合物，其中 a)基於HPLC方法之測定，化合物1以相對於氘代丁苯那嗪濃度小於0.01面積%的量存在於醫藥組合物中，或 b)基於HPLC方法之測定，化合物2以相對於氘代丁苯那嗪濃度小於0.01面積%的量存在於醫藥組合物中。 態樣15. 如態樣8至14中之任一者之醫藥組合物，其包含化合物1及化合物2。 態樣16. 如態樣8至14中之任一者之醫藥組合物，其包含化合物1。 態樣17. 如態樣8至14中之任一者之醫藥組合物，其包含化合物2。 態樣18. 如態樣8至17中之任一者之醫藥組合物，其包含氘代丁苯那嗪。 態樣19. 如態樣8至18中之任一者之醫藥組合物，其呈膠囊、錠劑或液體懸浮液之形式。 態樣20. 如態樣19之醫藥組合物，其呈口服單位劑型。 態樣21. 如態樣20之醫藥組合物，其包含5-30 mg之間的氘代丁苯那嗪。 態樣22. 如態樣21之醫藥組合物，其包含6-24 mg之間的氘代丁苯那嗪。 態樣23. 如態樣22之醫藥組合物，其包含約6 mg氘代丁苯那嗪。 態樣24. 如態樣22之醫藥組合物，其包含約9 mg氘代丁苯那嗪。 態樣25. 如態樣22之醫藥組合物，其包含約12 mg氘代丁苯那嗪。 態樣26. 如態樣22之醫藥組合物，其包含約15 mg氘代丁苯那嗪。 態樣27. 如態樣22之醫藥組合物，其包含約18 mg氘代丁苯那嗪。 態樣28. 如態樣22之醫藥組合物，其包含約21 mg氘代丁苯那嗪。 態樣29. 如態樣22之醫藥組合物，其包含約24 mg氘代丁苯那嗪。 態樣30. 如態樣22之醫藥組合物，其經製備以供每天投與一次。 態樣31. 如態樣22之醫藥組合物，其經製備以供每天投與超過一次。 態樣32. 一種用於測試包含氘代丁苯那嗪之組合物之樣本是否含有非所要雜質的方法，其包含基於HPLC方法之測定來判定樣本是否含有具有以下結構的至少一種化合物的步驟：或。 態樣33. 一種用於產生氘代丁苯那嗪藥品的方法，其包含獲得氘代丁苯那嗪原料藥，且將氘代丁苯那嗪原料藥與適合賦形劑混合以便產生氘代丁苯那嗪藥品，其中氘代丁苯那嗪原料藥包含： i)氘代丁苯那嗪原料藥中一定量之化合物1，其基於HPLC方法之測定，為相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過0.5面積%的化合物1，或 ii)氘代丁苯那嗪原料藥中一定量之化合物2，其基於HPLC方法之測定，為相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過0.15面積%的化合物2。 態樣34. 如態樣33之方法，其中該方法進一步包含測定氘代丁苯那嗪原料藥中化合物1及化合物2中至少一者的量。 態樣35. 一種產生用於商業銷售之氘代丁苯那嗪藥品的方法，其包含獲得一批次氘代丁苯那嗪藥品，該氘代丁苯那嗪藥品包含： i) 該批次氘代丁苯那嗪藥品中一定量之化合物1，其基於HPLC方法之判定，為相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過3面積%的化合物1，或 ii)該批次氘代丁苯那嗪藥品中一定量之化合物2，其基於HPLC方法之判定，為相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過0.4面積%的化合物2，及 製備用於商業銷售之該批次氘代丁苯那嗪藥品。 態樣36. 如態樣35之方法，其中該方法進一步包含測定該批次氘代丁苯那嗪藥品中之化合物1及化合物2中至少一者的量。 態樣37. 一種分配包含氘代丁苯那嗪原料藥之氘代丁苯那嗪藥品的方法，其包含： a)獲得氘代丁苯那嗪藥品，其中氘代丁苯那嗪原料藥包含： i)氘代丁苯那嗪原料藥中一定量之化合物1，其基於HPLC方法之測定，為相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過0.5面積%的化合物1，或 ii)氘代丁苯那嗪原料藥中一定量之化合物2，其基於HPLC方法之測定，為相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過0.15面積%的化合物2；及 b)分配包含氘代丁苯那嗪原料藥之氘代丁苯那嗪藥品。 態樣38. 一種分配氘代丁苯那嗪藥品之方法，其包含 a)獲得氘代丁苯那嗪藥品，該氘代丁苯那嗪藥品包含： i)氘代丁苯那嗪藥品中一定量之化合物1，其基於HPLC方法之判定，為相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過3面積%的化合物1，或 ii)氘代丁苯那嗪藥品中一定量之化合物2，其基於HPLC方法之判定，為相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過0.4面積%的化合物2；及 b)分配氘代丁苯那嗪藥品。 態樣39. 一種雜質，其用作用以偵測包含氘代丁苯那嗪之醫藥組合物中之雜質之痕量的參考標準，其中該雜質為或。 態樣40. 一種治療罹患過動性運動障礙之個體的方法，其包含向個體投與態樣8至31中之任一者之醫藥組合物。 態樣41. 如態樣40之方法，其中過動性運動障礙為亨廷頓氏病。 態樣42. 如態樣40之方法，其中過動性運動障礙為與亨廷頓氏病相關之舞蹈症。 態樣43. 如態樣40之方法，其中過動性運動障礙為遲發性運動不能。 態樣44. 如態樣40之方法，其中過動性運動障礙為與妥瑞症候群相關聯之抽搐。 態樣45. 一種用於驗證含有用於分配之氘代丁苯那嗪及醫藥學上可接受之載劑之一批次醫藥產品的方法，其包含： a)測定該批次醫藥產品中化合物1及化合物2中之至少一者的量；及 b)僅在以下情況下驗證用於分配之該批次醫藥產品： i)該批次醫藥產品經測定具有相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過3面積%的化合物1，或 ii)該批次醫藥產品經測定具有相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過0.4面積%的化合物2。 態樣46. 一種用於製備包含氘代丁苯那嗪之經驗證醫藥組合物的方法，其包含： a)獲得一批次氘代丁苯那嗪原料藥； b)測定該批次醫藥產品中化合物1及化合物2之至少一者的量；及 c)僅在以下情況下由該批次醫藥產品製備該醫藥組合物： i)該批次醫藥產品經測定具有相對於氘代丁苯那嗪之濃度的不超過0.5%的化合物1，或 ii)該批次醫藥產品經測定具有相對於氘代丁苯那嗪之濃度的不超過0.15%的化合物2。
圖1：化合物1之FTIR光譜。 圖2：化合物1之1
H NMR。 圖3：化合物1之13
C NMR。 圖4：化合物1之代表性層析圖。 圖5：化合物2之FTIR光譜。 圖6：化合物2之1
H NMR。 圖7：化合物2之13
C NMR。 圖8：化合物2之代表性層析圖。
Claims (28)
- 一種醫藥組合物，其包含氘代丁苯那嗪原料藥及醫藥學上可接受之載劑的混雜物，其中該氘代丁苯那嗪原料藥包含： 氘代丁苯那嗪； 基於HPLC方法之測定，相對於氘代丁苯那嗪之濃度的0.5面積%或更少的化合物1，及 基於該HPLC方法之測定，相對於氘代丁苯那嗪之濃度的0.15面積%或更少的化合物2氘代丁苯那嗪化合物1化合物2 且其中當該醫藥組合物於室溫下儲存一個月至二十四個月時，其為穩定的。
- 如請求項1之醫藥組合物，其中當該醫藥組合物於室溫下儲存一個月時，其為穩定的。
- 如請求項1或請求項2之醫藥組合物，其包含基於該HPLC方法之測定，相對於氘代丁苯那嗪之濃度的3面積%或更少的化合物1；及基於該HPLC方法之測定，相對於氘代丁苯那嗪之濃度的0.4面積%或更少的化合物2。
- 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其包含基於該HPLC方法之測定，相對於氘代丁苯那嗪之濃度的2面積%或更少的化合物1；及基於該HPLC方法之測定，相對於氘代丁苯那嗪之濃度的0.3面積%或更少的化合物2。
- 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其包含基於該HPLC方法之測定，相對於氘代丁苯那嗪之濃度的1面積%或更少的化合物1；及基於該HPLC方法之測定，相對於氘代丁苯那嗪之濃度的0.25面積%或更少的化合物2。
- 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其包含基於該HPLC方法之測定，相對於氘代丁苯那嗪之濃度的0.5面積%或更少的化合物1；及基於該HPLC方法之測定，相對於氘代丁苯那嗪之濃度的0.2面積%或更少的化合物2。
- 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該氘代丁苯那嗪原料藥之氘富集度不小於約90%，不小於95%或不小於98%。
- 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其呈膠囊、錠劑或液體懸浮液之形式。
- 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其呈口服單位劑型。
- 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其包含5-30 mg之間的氘代丁苯那嗪、6-24 mg之間的氘代丁苯那嗪、6 mg氘代丁苯那嗪、9 mg氘代丁苯那嗪、12 mg氘代丁苯那嗪、15 mg氘代丁苯那嗪、18 mg氘代丁苯那嗪、21 mg氘代丁苯那嗪或24 mg氘代丁苯那嗪。
- 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其經製備以供每天投與一次。
- 如請求項1至10中任一項之醫藥組合物，其經製備以供每天投與超過一次。
- 一種治療罹患過動性運動障礙之個體的方法，其包含向該個體投與如前述請求項中任一項之醫藥組合物。
- 如請求項13之方法，其中該過動性運動障礙為亨廷頓氏病(Huntington’s disease)。
- 如請求項13之方法，其中該過動性運動障礙為與亨廷頓氏病相關之舞蹈症。
- 如請求項13之方法，其中該過動性運動障礙為遲發性運動不能。
- 如請求項13之方法，其中該過動性運動障礙為與妥瑞症候群(Tourette syndrome)相關聯之抽搐。
- 一種用於製備醫藥組合物之方法，其包含 將原料藥與醫藥學上可接受之載劑混雜，該原料藥包含 氘代丁苯那嗪； 基於HPLC方法之測定，相對於氘代丁苯那嗪之濃度的0.5面積%或更少的化合物1，及 基於該HPLC方法之測定，相對於氘代丁苯那嗪之濃度的0.15面積%或更少的化合物2。
- 一種醫藥組合物，其根據請求項18之方法製備。
- 一種經分離化合物，其具有以下結構：化合物1或化合物2 或其鹽或立體異構體。
- 如請求項20之經分離化合物，其具有以下結構：或其鹽或立體異構體。
- 如請求項20之經分離化合物，其具有以下結構：或其鹽或立體異構體。
- 一種組合物，其包含具有以下結構之化合物：或其中該組合物大體上不含氘代丁苯那嗪。
- 如請求項23之組合物，其中該化合物具有以下結構：。
- 如請求項23之組合物，其中該化合物具有以下結構：。
- 一種用於測試包含氘代丁苯那嗪之組合物樣本中非所要雜質的方法，其包含基於HPLC方法之測定來判定該樣本是否含有具有以下結構的至少一種化合物之步驟：或。
- 一種用於驗證用以於分配之含有氘代丁苯那嗪及醫藥學上可接受之載劑之批次醫藥產品的方法，該方法包含： a)測定該批次醫藥產品中化合物1及化合物2之至少一者的量；及 b)僅在以下情況下驗證用於分配該批次醫藥產品： i)該批次醫藥產品經測定具有相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過3面積%的化合物1，或 ii)該批次醫藥產品經測定具有相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過0.4面積%的化合物2。
- 一種用於製備包含氘代丁苯那嗪之經驗證醫藥組合物的方法，該方法包含： a)獲得一批次氘代丁苯那嗪原料藥； b)測定該批次醫藥產品中化合物1及化合物2之至少一者的量；及 c)僅在以下情況下由該批次醫藥產品製備該醫藥組合物： iii)該批次醫藥產品經測定具有相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過0.5%的化合物1，或 iv)該批次醫藥產品經測定具有相對於氘代丁苯那嗪濃度不超過0.15%的化合物2。
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