CN101486655A - 甲磺酸雷沙吉兰晶形及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新型的甲磺酸雷沙吉兰的晶形I及其制备工艺，药物制剂和药疗上的用途。甲磺酸雷沙吉兰晶形I用异丙醇、乙醇、丙酮、乙酸乙脂、乙晴等溶剂重结晶甲磺酸雷沙吉兰制得。

Description

甲磺酸雷沙吉兰晶形及其制备方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2006年12月26日申请的美国临时申请号30/877,038的优先权，并将该文献全文加入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及一种新型的甲磺酸雷沙吉兰的晶形及其制备工艺，药物制剂和药疗上的用途。

背景技术

甲磺酸雷沙吉兰，化学名称为(R)-(+)-N-2-丙炔基-1-氢化茚胺甲磺酸，具有如下所示的化学结构：

美国专利US 5,532,415，US 5,786,390 US 5,994,408和US 6,126,968公开了甲磺雷沙吉兰及其盐为选择性的单胺氧化酶MAO-B的抑制剂，用于治疗帕金森病及其它症状。美国专利申请US2006/0188,581公开了一种药物组合物，指出用晶体颗粒小于250微米的原料药，可制备均匀性度较高的制剂。在先文件中没有描述或公开甲磺酸雷沙吉兰的多晶形。

药物的新晶形可能具有不同的熔点，吸水性，稳定性，溶解度及溶出度，晶形特性，生物利用度等。在制备有效的药物制剂中，这些药物的性质是其它许多性质中必须考虑的。所以，药品管理机构通常要求严格控制固体药物制剂中活性组份的晶形。

依此，有必要寻找甲磺酸雷沙吉兰的新晶形，尤其是具有人体生理上可接受和制备药物制剂中有优势的新晶形。本发明的甲磺酸雷沙吉兰新晶形可满足这些及其它需要。

发明概述

本发明人意外地发现了一种甲磺酸雷沙吉兰新晶形(本发明定义为晶形I)，它合适于大规模制备优良的药物制剂。此外，本发明还涉及甲磺酸雷沙吉兰的晶形I和其高效及可重复的制备工艺。

本发明的一个实施方案，提供了一种新型的(R)-(+)-N-2-丙炔基-1-氢化茚胺甲磺酸(甲磺酸雷沙吉兰)多晶形(晶形I)。

本发明的另一个实施方案，提供一种制备甲磺酸雷沙吉兰晶形I的方法.

本发明的另一个实施方案，提供了一种药物制剂，它含有甲磺酸雷沙吉兰晶形I，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋型剂。

本发明的另一个实施方案，提供了用甲磺酸雷沙吉兰晶形I治疗如下疾病患者的方法：单药治疗早期帕金森病和作为中、晚期帕金森病左旋多巴(levodoba)疗法的附加用药，以及其它涉及选择性单胺氧化酶MAO-B抑制剂的病症。

图表简要说明

图1：是实施例1制备的甲磺酸雷沙吉兰晶形I的X射线粉末衍射图谱(X-RPD)。

图2：是实施例1制备的甲磺酸雷沙吉兰晶形I的差示扫描热量(DSC)图谱。

图3：是实施例1制备的甲磺酸雷沙吉兰晶形I的红外光谱(FT-IR)图谱。

发明内容

除非另有说明，以下定义用来描述和定义各种用于描述本发明术语的意义和范围。

术语“多晶形体，晶形，晶形体”指甲磺酸雷沙吉兰的晶体结构空间取向性变化。它们可用X射线粉末衍射(X-RPD)，红外光谱(FI-IR)，差示扫描热量分析(DSC)，测定熔点或其它方法来确定。

术语“药学上可接受的”是指用于制备药物组合物，无毒性，生物学上可接受，并适合用于动物和人体药品。

术语“药物组合物”或“药物制剂”包括一种含活性组份及药学上可接受的辅料或载体的药物成品，以及任何通过直接或间接组合，结合或聚集两种或多种组份而制成的药物制剂。依此，本发明的药物组合物包括通过混合活性组份，活性组份分散组合物，和其它另加的活性组份和药学上可接受的辅料而制成的任何组合物。

术语“组合物”包括任何一种特定的纯的晶形，或一种特定纯晶形与其它晶形，溶剂化物，无定形物，水合物或共晶物的混合物。

根据本发明的一个实施方案，提供(R)-(+)-N-2-丙炔基-1-氢化茚胺甲磺酸(甲磺酸雷沙吉兰)多晶形的一种新型的晶形，在这里定义为晶形I，其X-射线粉末衍射图谱基本上与图1所示的相同。本发明的甲磺酸雷沙吉兰晶形I可以用X-射线粉末衍射图谱来确定，并在以下一种或多种位置上有特征峰(以2θ±0.2°2θ表示)：9.02，13.56，16.24，18.14，22.72，24.34，27.38和36.82。更具体地讲，本发明的甲磺酸雷沙吉兰晶形I的X-射线粉末衍射图谱在以下一种或多种位置上有特征峰(以2θ±0.2°2θ表示)：4.48，9.02，13.56，14.22，16.24，16.68，18.14，21.08，21.54，22.12，22.72，23.94，24.34，25.12，26.12，26.54，27.38，27.98，29.52，31.96，33.04，34.84，36.12或36.82.

本发明中的甲磺酸雷沙吉兰晶形I的X-射线粉末衍射图图谱特征数据如图1所示。

本发明中的甲磺酸雷沙吉兰晶形I的差示扫描热量分析(DSC)如图2所示，在约156-158℃处显示吸热峰。

本发明中的甲磺酸雷沙吉兰晶形I还可进一步用红外光谱来鉴定，如图3所示。它在以下一种或多种位置上有特征峰：约3278，3016，2987，2958，2933，2766，2668，2606，2444，1627，1484，1458，1446，1425，1353，1338，1324，1208，1152，1048，1015，944，779，761，751，714，646，558，541，528，450或429cm^-1.。

在一个优选的实施方案中，本发明中的甲磺酸雷沙吉兰晶形I的X-射线粉末衍射图谱(X-RPD)基本上与图1所示的相同。

在一个优选的实施方案中，本发明中的甲磺酸雷沙吉兰晶形I的差示扫描热量分析(DSC)基本上与图2所示的相同。

在一个优选的实施方案中，本发明中的甲磺酸雷沙吉兰晶形I的FT-红外光谱(FT-IR)基本上与图3所示的相同。

本发明的甲磺酸雷沙吉兰晶形I包括分离得到纯的晶形I，还包括含有它和其它物质，如其它该化合物的晶形(例如无定形，溶剂化物或其它晶形)等的一种固体组合物。甲磺酸雷沙吉兰晶形I在固体组合物中所占重量百份比(w/w)超过60％，优选超过80％，更优选超过95％，最优选超过98％。

本发明的一个实施方案中，甲磺酸雷沙吉兰晶形I分离得到的是固体形式的物质。

本发明的另一个实施方案中，甲磺酸雷沙吉兰晶形I是纯的晶形。纯的晶形是指晶形I超过95％(重量百份比)，优选超过98％(重量百份比)，更优选超过99％(重量百份比)。

本发明的另一个实施方案中，甲磺酸雷沙吉兰晶形I与一种或多种甲磺酸雷沙吉兰的其它结晶、溶剂化物、无定形物形成组合物或混合物。例如，这种组合物可以包括晶形I以及一种或多种甲磺酸雷沙吉兰的其它晶形体，例如无定形物，水合物，溶剂化物，或其它晶形以及它们的混合物。更具体地说，该组合物可以包括从含痕量至高达100％(重量百份比)的晶形I，或者其间的任意量，例如，以该组合物中甲磺酸雷沙吉兰的总量为基础，该组合物可以包括低于0.1％，0.5％，1％，2/％，5％，10％，20％，30/％，40％或50/％重量的晶形I。或者，以组合物中甲磺酸雷沙吉兰的总量为基础，该组合物可以含有至少50％，60％，70％，80％，90％，95％，97％，98％，99％，99.5％或99.9％重量的晶形I。

本发明的另一个实施方案中，甲磺酸雷沙吉兰晶形I是晶体型态。

本发明的一个优选方案中，甲磺酸雷沙吉兰晶形I颗粒直径约为0.01-350微米(μm)，优选5-250微米，更优选50-150微米。这种晶体颗粒具有更高的稳定性，更好的物体流动性，提高药物制剂的均匀性，因此适合于大规模药品的制备。

在又一实施方案中，本发明提供了甲磺酸雷沙吉兰晶形I的制备方法。甲磺酸雷沙吉兰晶形I可通过浆化粗的或纯的甲磺酸雷沙吉兰初始原料于加热中的丙酮或乙酸乙酯(甲磺酸雷沙吉兰初始原料可由美国专利US 5,532,415，US 5,786,390，US 5,994,408和US6,126,968中的制备方法而制得)来制备。加热上述混合物至一定的温度，如约45℃至85℃，或约50℃至75℃，例如约70℃，直至所有固体物质全部溶解。热的澄清溶液冷却至室温，过滤、冷却后的溶液置于-5℃-20℃重结晶，优选约2℃至10℃，更优选约5℃。甲磺酸雷沙吉兰晶形I于1至5小的之内形成。晶形I的晶体用过滤方法从溶剂中分离得到。所得晶形I产品进一步在真空加热炉中于约20℃至60℃干燥，优选约35℃至50℃，更优选约38℃至42℃，干燥时间为约6-48小时，以除去溶剂杂质。甲磺酸雷沙吉兰在溶液中的浓度(重量百份比)约0.5％-15％，优选约1-10％，更优选1.5-5％。在共溶剂中，丙酮和乙酸乙酯的体积比为约100:1-200，优选约100:5-50，更优选约100:10-30，最优选约100:15-25。也可用甲磺酸雷沙吉兰晶形I作为晶种加入溶液中。

在又一实施方案中，本发明提供了甲磺酸雷沙吉兰晶形I的制备方法。甲磺酸雷沙吉兰晶形I可通过浆化粗的或纯的甲磺酸雷沙吉兰初始原料于加热中乙晴或醇类溶剂如乙醇或异丙醇(甲磺酸雷沙吉兰初始原料可由美国专利US 5,532,415，US 5,786,390，US 5,994,408和US 6,126,968中的制备方法而制得)来制备。甲磺酸雷沙吉兰溶解于热的乙晴或醇类溶剂中，加热上述混合物至一定的温度，如约45℃至85℃，或约50℃至75℃，例如约70℃，直至所有固体物质全部溶解。热的澄清溶液冷却至室温，过滤、冷却后的溶液置于-5℃-20℃重结晶，优选约2℃至10℃，更优选约5℃。甲磺酸雷沙吉兰晶形I于1至5小时之内形成，晶形I的晶体用过滤方法从溶剂中分离得到。所得晶形I产品进一步在真空加热炉中于约20℃至60℃干燥，优选约35℃至50℃，更优选约38℃至42℃，干燥时间为约6-48小时，以除去溶剂杂质。甲磺酸雷沙吉兰在溶液中的浓度(重量百份比)约0.5％-15％，优选约1-10％，更优选1.5-5％。也可用甲磺酸雷沙吉兰晶形I作为晶种加入溶液中。

由上述方法制得的甲磺酸雷沙吉兰用X射线粉末衍射图谱方式进行鉴定，其基本上与图1所示相同。

由上述方法制得的甲磺酸雷沙吉兰用差示扫描热量方法(DSC)测定，其基本上与图2所示相同。

由上述方法制得的甲磺酸雷沙吉兰用FT-红外光谱(FT-IR)测定，其基本上与图3所示相同。

用上述制备工艺得到的甲磺酸雷沙吉兰晶形I的晶体可有不同的晶体特性(如型状)，表面面积，密度，颗粒度，但它们仍然属于一种甲磺酸雷沙吉兰的新晶形，即晶形I，其可用X射线粉末衍射图谱方法，红外光谱(FT-IR)和差示扫描热量分析(DSC)来鉴定。

根据另一个实施方案，本发明提供一种含治疗上有效量的其基本上如上所述的甲磺酸雷沙吉兰晶形I的药物组合物和一种或多种药学上可接受的载体，如稀释剂或辅料、添加物、润滑剂、溶剂、粘合剂或稳定剂，也可选择另含有一种或多种其它活性组份。

此处术语“治疗上有效量”是指甲磺酸雷沙吉兰晶形I或其无定形物(基本上如本发明所述)的量，其有效地用于和预防治疗如下疾病患及上述所有相关的疾病。

“药学上可接受的组合物”是指载体，稀释剂或辅料，它们与本发明中的甲磺酸雷沙吉兰晶形I或无定形甲文拉法辛是兼容的，互不排斥的。

本发明的药物组合物可用公开的工艺和已知和易得的辅料来制备。在制备药物组合物时，本发明中的甲磺酸雷沙吉兰晶形I或无定形物，与一种或多种载体，辅料，稀释剂，添加剂，慎料，崩解剂，粘合剂等，并可与一种或多种其它活性组份混合。

本发明中的药物组合物可以是片剂，药丸，栓剂，粉剂，胶囊，悬浮剂，乳化剂，喷雾剂溶液，或针剂，其中含有达70％重量比的晶形I或无定形物。

合适的载体，辅料或稀释剂包括糖或乳糖，果胶，糊精，黄蓍糖，淀粉，明胶，磷酸钙，凝胶，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，甲基纤维素，甲基丙羟基乙苯酸酯，滑石，硬脂酸镁等。药物组合物还可以另外包含有润滑剂，湿化剂，乳化剂，悬浮剂，防腐剂，甜味剂和调味剂。

根据再一个实施方案，本发明的药物组合物含有效剂量的甲磺酸雷沙吉兰，其中甲磺酸雷沙吉兰含有至少一定量的晶形I(以组合物中甲磺酸雷沙吉兰的总量为基础—即甲磺酸雷沙吉兰的总量为100％)。换句话说，在药物组合中，至少有一定量的甲磺酸雷沙吉兰是以晶形I形式存在的，其余的甲磺酸雷沙吉兰可以是不同的晶形，包括(但不局限于)其它晶体，溶剂化物或无定形物。

本发明的药物组合物可配制成速释，迟释或缓释的含甲磺酸雷沙吉兰晶形I或无定形物的剂型并以本领域已知的方法给药。本发明的药物组合物也可配制成速释、迟释、延长释放或缓释的含甲磺酸雷沙吉兰晶形I或无定形的甲磺酸雷沙吉兰作为活性成份另加上适用于制备这些速释，迟释或缓释片剂的辅料。

根据本发明的一个优选实施方案，药物组合物为延长释放制剂。例如：该延长释放剂形可含有甲磺酸雷沙吉兰的晶形I，微晶纤维素和任选的羟丙甲基纤维素组成的微球，微球优选用由乙基纤维素和羟丙甲基纤维素组成的薄膜包衣组合物包衣。

按照本发明的另一个优选实施方案，药物组合物是缓释剂型(例如：片剂形式)该缓释剂型可含有甲磺酸雷沙吉兰晶形I或无定形物、控速聚合物材料(即控制甲磺酸雷沙吉兰晶形I或无定形物释放速度的材料)和任选的其它辅料。

合适的控速聚合物材料包括但不限于羟基烷基纤维素，如羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素(HPMC)；聚(亚乙基)氧化物；烷基纤维素；如乙基纤维素和甲基纤维素；羧甲基纤维素；亲水性纤维素衍生物和聚乙二醇及其衍生物，羧乙烯聚合物(如Carbopol 971p)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及其衍生物。

缓释制剂含有约10-500mg的甲磺酸雷沙吉兰晶形I或无定形物和约15％ w/w至约70％ w/w的释放控速聚合物材料。优选的缓释制剂含有约0.5-100mg甲磺酸雷沙吉兰晶形I和约30％w/w至约66％w/w的羟丙甲基纤维素。一般来说，该缓释制剂在至少16或20小时内提供了缓释的治疗有效的血浆浓度。在16或20小时内的峰值血浆浓度一般不超过50ng/ml。

药物组合物优选制成单位制剂的形式，每剂含有约0.2至100毫克，通常为约0.5至5毫克的甲磺酸雷沙吉兰晶形I。术语“单位制剂”指物理结构可拆分的单位，其作为单位剂型适合用于人体或动物，每剂含有计算好的预定量的活性成份，以达到疗效预期的效果，并含有相应的合适的药物载体。

本发明的另一个实施方案，提供了一种用本发明的甲磺酸雷沙吉兰晶形I以其药物组合物治疗或预防用于治疗帕金森病及其它症状，如精神分裂症，痴呆症，精神功能障碍以及某些并发症，治疗或预防用于治疗与此类病症相似的哺乳类动物。

本发明进一步提供用甲磺酸雷沙吉兰晶形I来制造药品以治疗和预防患以下疾病的患者，用于治疗帕金森病用于治疗帕金森病帕金森氏病和其他病症，如癫痫，惊厥，精神分裂症，痴呆症，精神功能障碍及其它相关疾病。

本发中的甲磺酸雷沙吉兰晶形I可以根据病人的特殊情况来选用合适的剂量、给药途径、或根椐疾病进展情况来决定。

本发明的甲磺酸雷沙吉兰晶形I给药途径有多种，包括但不限于口服、静脉注射、粘膜、透皮肌肉注射、吸入和皮下给药。每天的剂量约为0.005毫克/公斤至10毫克/公斤的甲磺酸雷沙吉兰晶形I。选择每天剂量约为0.05至5毫克/公斤，理想剂量约为0.1至2毫克/公斤。

尽管本已描述了本发明的具体实施方式，本领域人员可以在不背离本发的精神和范围的情况下根本发明容进行各种改进。以下实施例只是用来说明和帮助理解本发明，不是用来限制本发明。

实验

热示分析(TGA)用(Pyris I of TGA Perkin-Elmer(TGA7))仪在通氮气下测定。样品加热从40℃至约220℃，加热扫描速度为每分钟10℃。

差示扫描热量(DSC)分析用TA仪器测定，应用封闭盘，以每分钟10℃的扫描速度，在通氮气中加热从40℃至280℃。

X-射线粉末衍射数据(X-RPD)用ARC X-射线粉末衍射化XTRA-030获得。电扫描范围为3-50度2θ。连续扫描，速率为3度每分钟。峰位置的精确度为±0.2θ。

甲磺酸雷沙吉兰晶形I的红外吸收光谱用FI红外光谱仪(Perkin-Elmer，分辫率为4，扫描次数为32)。

实施例

实施例1

甲磺酸雷沙吉兰晶形I的制备

1.5g甲磺酸雷沙吉兰悬浮于70毫升加热中的丙酮(HPLC，高效液相级)，10毫升加热中的无水乙醇中，加热直至所有固体物质全部溶解。所有溶液冷却至室温，于5℃重结晶3小时。所形成的晶体用过滤法分离得到，置于真空炉中于约40℃干燥2小时，约25℃干燥48小时，约40℃干燥6小时，得到白色晶体物质(约1.2克)。用DSC，FT-IR和X-射线粉末衍射方法鉴定所得产品。DSC实验表明所得产品在约157.02℃处有吸热峰，如图2所示。所得产品的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，红外光谱(FT-IR)如图3所示。由气相色谱方法确定的丙酮和乙醇在所得产品中的含量分别为0.1％和0.2％。由KF方法测定的产品中水的含量为0.3％。

实施例2

甲磺酸雷沙吉兰晶形I的制备

1.5g甲磺酸雷沙吉兰悬浮于70毫升加热中的乙酸乙酯(HPLC，高效液相级)，10毫升加热中的无水乙醇中，加热直至所有固体物质全部溶解。所有溶液冷却至室温，于5℃重结晶3小时。所形成的晶体用过滤法分离得到，置于真空炉中于约40℃干燥2小时，约25℃干燥48小时，约40℃干燥6小时，得到白色晶体物质(约1.0克)。用DSC，FT-IR和X-射线粉末衍射方法鉴定所得产品。DSC实验表明所得产品在约157.22℃处有吸热峰，基本上如图2所示。所得产品的X-射线粉末衍射图谱基本上如图1所示，红外光谱(FT-IR)基本上如图3所示。由气相色谱测定的乙酸乙酯和乙醇在所得产品中的含量分别为0.1％和0.2％，水KF方法测定的产品中水的含量为0.2％。

实施例3

甲磺酸雷沙吉兰晶形I的制备

1.5g甲磺酸雷沙吉兰悬浮于80毫升加热中的乙晴(HPLC，高效液相级)中，加热直至所有固体物质全部溶解。所有溶液冷却至室温，于5℃重结晶3小时。所形成的晶体用过滤法分离得到，置于真空炉中于约40℃干燥2小时，约25℃干燥48小时，约40℃干燥6小时，得到白色晶体物质(约1.1克)。用DSC，FT-IR和X-射线粉末衍射方法鉴定所得产品。DSC实验表明所得产品在约157.20℃处有吸热峰，基本上如图2所示。所得产品的X-射线粉末衍射图谱基本上如图1所示，红外光谱(FT-IR)基本上如图3所示。由气相色谱(GC)测定的产品中乙晴的含量为0.1％，由KF方法测定的产品中水的含量为0.2％。

实施例4

甲磺酸雷沙吉兰晶形I的制备

1.5g甲磺酸雷沙吉兰悬浮于80毫升加热中的异丙醇(HPLC，高效液相级)中，加热直至所有固体物质全部溶解。所有溶液冷却至室温，于5℃重结晶3小时。所形成的晶体用过滤法分离得到，置于真空炉中于约40℃干燥2小时，约25℃干燥48小时，约40℃干燥6小时，得到白色晶体物质(约1.32克)。用DSC，FT-IR和X-射线粉末衍射方法鉴定所得产品。DSC实验表明所得产品在约157.07℃处有吸热峰，基本上如图2所示。所得产品的X-射线粉末衍射图谱基本上如图1所示，红外光谱(FT-IR)基本上如图3所示。由气相色谱方法测定所得产品中异丙醇的含量为0.2％，由KF方法测定的产品中水的含量为0.3％。

Claims (13)

1.甲磺酸雷沙吉兰晶形I，其特征是X-射线粉末衍射图谱在以下一种或多种位置上有特征峰(以2θ±0.2°2θ表示)：约4.48，9.02，13.56，14.22，16.24，16.68，18.14，21.08，21.54，22.12，22.72，23.94，24.34，25.12，26.12，26.54，27.38，27.98，29.52，31.96，33.04，34.84，36.12或36.82.

2.如权利要求书1所述的晶形I，其特征是X-射线粉末衍射图谱基本与图1所示的相同。

3.如权利要求书1所述的晶形I，其特征是差示扫描量热图(DSC)在约156-158℃具有吸热峰。

4.如权利要求书1所述的晶形I，其特征是红外光谱(FT-IR)图基本上与图3所示的相同。

5.一种药物制剂，其特征是含有权利要求1至4任项的甲磺酸雷沙吉兰晶形I，以及一种或多种药用载体或赋形剂。

6.如权利要求5所述的药物制剂，其特征是药物组合物配制成口服剂型。

7.如权利要求5所述的药物制剂，其特征是剂型为片剂或胶囊。

8.如权利要求7所述的药物制剂，其特征是剂型为缓释制剂。

9.如权利要求8所述的缓释制剂，其特征是其控制释放速率聚合物材料选自羟烷基纤维素，聚(亚乙基)氧化物，烷基纤维素，羧甲基纤维素，羧乙烯聚合物，亲水纤维素及其衍生物，聚乙二醇及其衍生物或聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物。

10.一种药物组合物，其特征是以甲磺酸雷沙吉兰的总重量为基础，含有低于0.1％到至少99.9％重量的甲磺酸雷沙吉兰晶形I。

11.如权利要求10所述的药物组合物，其特征是以甲磺酸雷沙吉兰的总重量为基础，含有低于0.1％重量的甲磺酸雷沙吉兰晶形I。

12.如权利要求10所述的药物组合物，其特征是以甲磺酸雷沙吉兰的总重量为基础，含有至少99.9％重量的甲磺酸雷沙吉兰晶形I。

13.一种制备甲磺酸雷沙吉兰晶形I的方法，其特征是结晶溶剂为乙晴，异丙醇，乙酸乙酯混合溶剂，或丙酮与乙醇混合溶剂。

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