TW202012407A

TW202012407A - 化合物的晶型

Info

Publication number: TW202012407A
Application number: TW108113604A
Authority: TW
Inventors: 振平吳; 李文姬; 馮玲
Original assignee: 大陸商和記黃埔醫藥（上海）有限公司
Priority date: 2018-04-20
Filing date: 2019-04-18
Publication date: 2020-04-01
Also published as: US20210238180A1; WO2019201298A1; CL2020002703A1; PE20211597A1; AU2019254995A1; SG11202010236WA; CN110386937A; AU2019254995B2; US20230151015A1; BR112020021394A2; EA202092120A1; US11584750B2; JP2021522202A; EP3781569A1; KR20210005021A; MX2020011070A; EP3781569A4; PH12020551736A1; IL278054A; JP2024040206A

Abstract

本發明屬於藥學領域，提供了化合物(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈的晶型、溶劑合物及其晶型，其藥物組合物、及其製備方法和應用。

Description

化合物的晶型

本發明屬於藥學領域，提供了化合物(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈的新晶型、溶劑合物及其晶型，及其藥物組合物，及其製備方法和應用。

PI₃K(磷脂醯肌醇-3-激酶)是一個脂質激酶家族，其介導的信號通路異常在多種惡性腫瘤的發生、發展中具有重要作用。在癌症細胞中已經發現PI₃K/AKT信號通路的失調和過度活躍。其中PI₃Kδ也參與哺乳動物的免疫系統功能，包括B細胞、T細胞、肥大細胞、樹突細胞、嗜中性粒細胞、NK細胞和單核/巨噬細胞的信號傳導。研究表明，抑制PI₃K、包括選擇性抑制PI₃Kδ的活性可以用來治療自身免疫性疾病或炎症性疾病如：系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多發性硬化、變應性鼻炎、慢性阻塞性肺病、銀屑病和哮喘。抑制PI₃K、包括選擇性抑制PI₃Kδ的活性也可以用來治療癌症、特別是血液系統惡性腫瘤如：淋巴瘤、白血病和多發性骨髓瘤。

本發明相關化合物(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈，其化學結構見式A，具有有效抑制PI₃K、特別是抑制PI₃Kδ活性的作用。因此，可用於對抑制PI₃K活性有回應的疾病的治療，例如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症的治療。

化合物能夠以兩種或兩種以上晶體結構存在的現象稱為多晶型現象。很多化合物能夠以多種晶體形態存在，也可以以無定形的固體形式存在。但是，在發現一種化合物的多晶型現象之前，很難預知(1)特定的化合物是否存在多晶型現象；(2)如何制得這些未知的多晶型；(3)這些多晶型的性質會是怎樣的，例如穩定性。參見J.Bernstein "Polymorphism in Molecular Crystals",Oxford University Press,(2002)。

由於固體的特性取決於結構和化合物本身的性質，因此，化合物的不同固體形式經常表現出不同的物理和化學性質以及不同的生物藥劑學性質。化學性質的差異可以通過多種分析技術手段來測定、分析和比較，而這些差異最終可以用來區分這些存在的不同固體形態。物理性質如溶解度和生物藥劑學性質如生物利用度的差異在描述藥物化合物的固體形態時也很重要。同樣地，在藥物化合物，例如式A化合物的開發中，藥物化合物的新晶型和無定型形態也很重要。

專利申請WO2016045591A1揭示了化合物(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈及其製備方法。

概述

經過大量探索研究，我們發現式A化合物(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈可以存在不同結晶型(即多晶型)，並可以與某些溶劑形成溶劑合物。我們對式A化合物的多晶型進行了大量研究，確定並製備得到了符合藥用需求的結晶型。基於這些研究，本發明提供了式A化合物的多種晶型、其溶劑合物及其晶型，它們分別指定為晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI和晶型VIII。

一方面，本發明提供了式A化合物或其溶劑合物的多晶型，其具有結晶性好、無吸濕性和穩定性好的特性。

首先，本發明提供了(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈的I型晶體，即式A化合物的晶型I。

其次，本發明提供了(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈的IV型晶體，即式A化合物的晶型IV。

再其次，本發明提供了(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈的V型晶體，即式A化合物的晶型V。

再其次，本發明提供了(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈的溶劑合物，其分別為式A化合物的丙酮合物、以及水和異丙醇合物。

再其次，本發明提供了(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈的溶劑合物，其分別為式A化合物的一丙酮合物、以及含3分子水和0.5分子異丙醇的水和異丙醇合物。

再其次，本發明提供了(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈的一丙酮合物，為式A化合物的晶型VI。

再其次，本發明提供了(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈的水和異丙醇合物(含3分子水和0.5分子異丙醇)，為式A化合物的晶型VIII。

另一方面，本發明提供了式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI和晶型VIII)的製備方法，這些製備方法是可重複的，並且易於操作。

又一方面，本發明提供了藥物組合物，所述的藥物組合物含有有效量的式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI和晶型VIII)中的一種或多種，以及餘量的至少一種藥學上可接受的載體。

本發明還提供了一種治療對抑制PI₃K活性有回應的疾病的方法。該方法包括向有需要的個體施用有效量的一種或多種本發明的式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI或晶型VIII)。

本發明還提供了式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(如晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI或晶型VIII)用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療對抑制PI₃K活性有回應的疾病。在一些實施方案中，所述對抑制PI₃K活性有回應的疾病選自自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(較佳血液系統惡性腫瘤)。在一些實施方案中，所述自身免疫性疾病或炎症性疾病選自系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多發性硬化、變應性鼻炎、慢性阻塞性肺病、銀屑病和哮喘。在一些實施方案中，所述癌症選自淋巴瘤(如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、NK細胞淋巴瘤和彌散性大B細胞淋巴瘤)、白血病(如慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病和慢性髓性白血病)、多發性骨髓瘤和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症。

第1圖表示式A化合物的晶型I的粉末X-射線衍射圖，橫軸(X-軸)是衍射角度2θ，縱軸(Y-軸)是衍射強度。

第2圖表示式A化合物的晶型I的差示掃描量熱圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是熱流。

第3圖表示式A化合物的晶型I的熱重分析圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是重量百分數。

第4圖表示式A化合物的晶型IV的粉末X-射線衍射圖，橫軸(X-軸)是衍射角度2θ，縱軸(Y-軸)是衍射強度。

第5圖表示式A化合物的晶型IV的差示掃描量熱圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是熱流。

第6圖表示式A化合物的晶型IV的熱重分析圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是重量百分數。

第7圖表示式A化合物的晶型V的粉末X-射線衍射圖，橫軸(X-軸)是衍射角度2θ，縱軸(Y-軸)是衍射強度。

第8圖表示式A化合物的晶型V的差示掃描量熱圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是熱流。

第9圖表示式A化合物的晶型V的熱重分析圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是重量百分數。

第10圖表示式A化合物的一丙酮合物的晶型VI的粉末X-射線衍射圖，橫軸(X-軸)是衍射角度2θ，縱軸(Y-軸)是衍射強度。

第11圖表示式A化合物的一丙酮合物的晶型VI的差示掃描量熱圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是熱流。

第12圖表示式A化合物的一丙酮合物的晶型VI的熱重分析圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是重量百分數。

第13圖表示式A化合物的水和異丙醇合物的晶型VIII的粉末X-射線衍射圖，橫軸(X-軸)是衍射角度2θ，縱軸(Y-軸)是衍射強度。

第14圖表示式A化合物的水和異丙醇合物的晶型VIII的差示掃描量熱圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是熱流。

第15圖表示式A化合物的水和異丙醇合物的晶型VIII的熱重分析圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是重量百分數。

第16圖表示式A化合物的晶型I的動態氣體吸附等溫曲線圖，橫軸(X-軸)是相對濕度，縱軸(Y-軸)是重量變化百分數。

第17圖表示式A化合物的晶型IV的動態氣體吸附等溫曲線圖，橫軸(X-軸)是相對濕度，縱軸(Y-軸)是重量變化百分數。

第18圖表示式A化合物的晶型V的動態氣體吸附等溫曲線圖，橫軸(X-軸)是相對濕度，縱軸(Y-軸)是重量變化百分數。

定義

除非另有說明，否則本申請(包括說明書和申請專利範圍)中所用的下列簡稱或術語具有下文所給出的定義。必需注意到的是，本說明書和所附申請專利範圍中所用的單數形式也包括複數形式，除非上下文清楚顯示並非如此。

本文所使用的“本發明的晶型”指式A化合物或其溶劑合物的晶體形式晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI或晶型VIII，或是其中幾種形式的混合物。“晶型”、“晶體形式”和“多晶型”在此可互換使用。

本文所使用的“式A化合物”或“(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈”是指具有如下式A化學結構的化合物(也可稱為化合物A)：

本文所使用的“C_1-6烷基醇”是指具有1、2、3、4、5或6個碳原子的完全飽和的直鏈或支鏈烷基醇。其實例包括但不限於甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、正戊醇、異戊醇、正己醇等。

本文所使用的“C_5-8支鏈或直鏈烷烴”是指具有5、6、7或8個碳原子的完全飽和的直鏈或支鏈烴。其實例包括但不限於正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷等。

本文所使用的“約”是指偏離具體給定的數值至多±10%。

本文所使用的“基本不含有其他晶型”是指所述其他晶型的含量以重量計占晶型總重量的小於50%、較佳小於40%，較佳小於30%，較佳小於20%，較佳小於10%，較佳小於5%，較佳小於1%。

本文所使用的“溶液”指某種用途的一種或多種溶質在一種或多種溶劑中的混合物。溶液意指包括均相混合物，和多相混合物，如打漿液或其他含有不溶物的混懸混合物。

本文所使用的“有機溶劑”泛指用於文中某種用途的任何恰當的有機溶劑。

本文所使用的“溶解溶劑”指在適當條件下，如適當的量，適當的溫度，如室溫或升溫等，任何可以部分或全部溶解溶質的恰當有機溶劑。

本文所使用的“反溶解溶劑”指任何恰當的有機溶劑，物質在其中的溶解度小於在溶解溶劑中的溶解度。

式A化合物以及式A化合物的晶型、溶劑合物及其晶型的“有效量”，指施用於個體的能有效地減輕或改善對抑制PI₃K活性有回應的疾病如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(較佳血液系統惡性腫瘤)的量，施用對象可以是人，也可以是動物等受治療者，其中對抑制PI₃K活性有回應的疾病如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(較佳血液系統惡性腫瘤)可以是，但不限於系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多發性硬化、變應性鼻炎、慢性阻塞性肺病、銀屑病、哮喘、淋巴瘤(如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、NK細胞淋巴瘤和彌散性大B細胞淋巴瘤)、白血病(如慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病和慢性髓性白血病)、多發性骨髓瘤和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症等。“有效量”將隨著化合物、所治療的疾病狀態、所治療的疾病的嚴重程度、個體的年齡和相關健康狀況、施用途徑和形式、主治醫師或獸醫從業者的判斷等多種因素而變化。

本文所使用的“個體”意指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物意指哺乳動物類的任何成員，包括但不限於人；非人靈長類動物如黑猩猩和其它猿類和猴類；農場動物如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養動物如兔、犬和貓；實驗室動物，包括齧齒動物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳動物的實例包括但不限於鳥類等。術語“個體”並不表示特定的年齡或性別。

發明詳述

本發明提供了化合物(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈的新晶型、溶劑合物及其晶型。

本發明提供的晶型具有結晶性好、無吸濕性和穩定性好的特性。本發明的晶型重現性好，可以實現重複性放大生產；而且其在普通製劑中穩定，因而方便製劑生產和治療疾病時使用。另外，本發明的晶型純度高；溶劑殘留少，符合原料藥質量要求，例如ICH Q3A的要求。

本領域技術人員可以基於藥典中公開的測試方法、其變通方法或本領域的常規方法對本發明晶型的以上優勢進行驗證。

如本文所述，本發明的晶型可以通過一種或幾種固態分析的方法進行鑒定。例如，本發明的晶型可以通過一種或多種方法，如粉末X-射線衍射、單晶的晶格參數、傅裡葉紅外光譜、差示掃描量熱分析數據和/或熱重曲線進行鑒定。並且如果其中一種方法的鑒別分析結果與本發明的晶型一致，並不表示其他任何一種方法的鑒定結果是與本發明的晶型一致。

如本文所述，新晶型可以通過粉末X-射線衍射譜進行鑒定。然而，本領域技術人員知道，粉末X-射線衍射的峰強度和/或者峰情況可能會因為實驗條件的不同而不同，如不同的衍射測試條件和/或者優先取向等。同時由於不同儀器的精確度不同，測得的2θ值會有約±0.2 2θ的誤差。然而，已知的是峰的相對強度值比峰的位置更依賴於所測定樣品的某些性質，例如樣品中晶體的尺寸、結晶的取向作用和被分析的材料的純度，因此所顯示的峰強度偏差在約±20%或更大範圍是可能出現的。但是，儘管存在試驗誤差、儀器誤差和優先取向等，本領域技術人員還是可以從本文提供的XRPD數據獲取足夠的鑒別晶型I和本發明其他各種晶型的信息。

晶型I

本發明提供了式A化合物的晶型I。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型I可以通過X-射線粉末衍射進行鑒別。在一些實施方案中，式A化合物的晶型I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括6.8度、10.0度、16.5度、20.1度和22.6度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括6.8度、10.0度、13.7度、14.4度、15.3度、16.5度、20.1度、21.3度和22.6度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括6.8度、8.0度、10.0度、12.1度、13.7度、14.4度、15.0度、15.3 度、16.5度、18.7度、20.1度、21.3度和22.6度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括6.8度、7.6度、8.0度、10.0度、12.1度、12.6度、13.7度、14.4度、15.0度、15.3度、16.2度、16.5度、17.0度、18.7度、20.1度、21.3度和22.6度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括6.8度、7.6度、8.0度、10.0度、12.1度、12.6度、13.7度、14.4度、15.0度、15.3度、16.2度、16.5度、17.0度、17.9度、18.7度、20.1度、21.3度、22.6度、23.1度、25.4度、26.1度和29.0度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型I具有如第1圖所示的衍射譜圖。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型I可用差示掃描量熱分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的晶型I具有如第2圖所示的差示掃描量熱分析曲線。在DSC譜圖中，式A化合物的晶型I的吸熱峰在約261.2-262.1℃。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型I可用熱重分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的晶型I具有如第3圖所示的熱重分析曲線，其顯示該晶型I是無水物或純晶。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型I基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A化合物的晶型I重量含量達到至少99%，至少95%，至少90%，或更低至80%。又或者，式A化合物的晶型I重量含量達到至少70%，或至少60%。或更進一步，式A化合物的晶型I重量含量至少達到50%。

晶型I的製備方法方法A

本文涉及式A化合物的晶型I的製備方法，包括：(1)將化合物(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈混合於至少一種溶解溶劑中，加熱該混合物至回流得溶液；例如，所述至少一種溶解溶劑選自乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、丁酮、甲苯、二氯甲烷、乙醇和醋酸的混合溶劑、乙酸乙酯和丙酮的混合溶劑、乙酸乙酯和異丙醇的混合溶劑、或丁酮和乙醇的混合溶劑；(2)冷卻步驟(1)得到的溶液至析出固體；(3)分離得到式A化合物的晶型I固體；(4)視需要地，乾燥步驟(3)所得固體。

在一些實施方案中，所述至少一種溶解溶劑選自乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、丁酮、甲苯和二氯甲烷。

在一些實施方案中，所述至少一種溶解溶劑選自乙醇/醋酸(體積比為約25/4)，乙酸乙酯/丙酮(體積比為從約7/3到約3/7)，乙酸乙酯/異丙醇(體積比為從約7/3到約3/7)，丁酮/乙醇(體積比為從約1/1到約1/4)等。

在一些實施方案中，所述冷卻溶液，可在攪拌下慢慢冷卻，例如在中速攪拌下，例如攪拌速度從50轉/分鐘到200轉/分鐘。

在一些實施方案中，所述冷卻溶液，可自然冷卻或控溫冷卻至室溫或更低的溫度，例如25-30℃、20-25℃、5-10℃等。

在一些實施方案中，所述乾燥溫度和乾燥時間是本領域技術人員可以常規確定的，其使固體得到充分乾燥並保持所要的晶型性質。在一些實施方案中，乾燥溫度為55-60℃，例如55℃、58℃或60℃。在一些實施方案中，乾燥時間為1-24小時，例如1小時，1.5小時，2小時或16小時。

方法B

本文涉及式A化合物的晶型I的另一種製備方法，包括：(1)將化合物(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈混合於至少一種溶解溶劑或由四氫呋喃和水組成的混合溶劑中，加熱該混合物至回流得第1溶液；例如，所述至少一種溶解溶劑選自乙酸乙酯、1,4-二噁烷、乙醇和四氫呋喃中的一種或多種；(2)向所述第1溶液中加入至少一種反溶解溶劑，得到第2溶液，然後將其冷卻至析出固體；或者先冷卻所述第1溶液，再加入至少一種反溶解溶劑至析出固體；條件是當所述步驟(1)中的溶解溶劑為乙醇時，反溶解溶劑不為水；(3)分離得到式A化合物的晶型I固體；(4)視需要地，乾燥步驟(3)所得固體。

在一些實施方案中，所述四氫呋喃和水以適當比例混合。在一些實施方案中，四氫呋喃和水的體積比為約4/1。

在一些實施方案中，所述反溶解溶劑選自水、C_5-8支鏈或直鏈烷烴(例如正庚烷)和異丙醚。

在一些實施方案中，所述至少一種溶解溶劑或由四氫呋喃和水組成的混合溶劑和所述至少一種反溶解溶劑的體積比是從約1/3到約6/1，例如1/2.7，1/1.33，1/1，1.2/1，5.4/1。

方法C

本文涉及式A化合物的晶型I的另一種製備方法，包括：(1)將化合物(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈固體混懸於溶劑中；例如，所述溶劑選自乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃和乙醇中的一種或多種；(2)攪拌步驟(1)得到的混懸液，條件是當所述步驟(1)中的溶劑為乙醇時，攪拌時間應不少於24小時；(3)分離得到式A化合物的晶型I固體；(4)視需要地，乾燥步驟(3)所得固體。

在一些實施方案中，所述步驟(1)所用化合物(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈固體可以是任意形式，例如一種單一的晶型或無定型，例如晶型IV或晶型V，或者晶型或無定型中的兩種或更多種的混合物。

在一些實施方案中，所述步驟(1)中，化合物(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈在混懸體系中未被完全溶解，即其中部分化合物是以固體形式存在的。

在一些實施方案中，所述溶劑選自乙酸乙酯和甲苯中的一種或多種。

在一些實施方案中，所述步驟(2)中，攪拌混懸液的同時可以進行加熱，加熱溫度應不高於溶劑體系沸點，例如加熱至回流。

可以理解，式A化合物的晶型I可以通過上述方法中的一種或多種來製備。

晶型IV

本發明提供了式A化合物的晶型IV。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型IV可以通過X-射線粉末衍射進行鑒別。在一些實施方案中，式A化合物的晶型IV的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括4.6度、9.2度、15.5度、17.8度和19.0度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型IV的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括4.6度、9.2度、11.5度、12.0度、13.2度、15.5度、16.0度、17.8度、19.0度和22.6度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型IV的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括4.6度、9.2度、9.7度、11.3度、11.5度、12.0度、13.2度、13.8度、14.7度、15.5度、16.0度、17.8度、19.0度、22.3度和22.6度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型IV的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括4.6度、7.2度、8.2度、9.2度、9.7度、11.3度、11.5度、12.0度、13.2度、13.8度、14.4度、14.7度、15.5度、16.0度、16.5度、17.8度、19.0度、22.3度和22.6度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型IV的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括4.6度、7.2度、8.2度、9.2度、9.7度、11.3度、11.5度、12.0度、13.2度、13.8度、14.4度、14.7度、15.5度、16.0度、16.5度、17.8度、18.2度、19.0度、19.5度、21.1度、21.6度、22.3度、22.6度和23.6度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型IV具有如第4圖所示的衍射譜圖。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型IV可用差示掃描量熱分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的晶型IV具有如第5圖所示的差示掃描量熱分析曲線。在DSC譜圖中，式A化合物的晶型IV的吸熱峰在約261.8-263.8℃。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型IV可用熱重分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的晶型IV具有如第6圖所示的熱重分析曲線，其顯示該晶型IV是無水物或純晶。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型IV基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A化合物的晶型IV重量含量達到至少99%，至少95%，至少90%，或更低至80%。又或者，式A化合物的晶型IV重量含量達到至少70%，或至少60%。或更進一步，式A化合物的晶型IV重量含量至少達到50%。

晶型IV的製備方法方法A

本文涉及式A化合物的晶型IV的製備方法，包括： (1)將化合物(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈混合於至少一種溶解溶劑或由水互溶性有機溶劑和水組成的混合溶劑中，加熱該混合物至回流得溶液；例如，所述至少一種溶解溶劑選自C_1-6烷基醇、異丙醇和醋酸的混合溶劑、或甲醇和醋酸的混合溶劑；所述水互溶性有機溶劑選自C_1-6烷基醇，條件是所述水互溶性有機溶劑不為第三丁醇；(2)冷卻步驟(1)得到的溶液至析出固體；(3)分離得到式A化合物的晶型IV固體；(4)視需要地，乾燥步驟(3)所得固體。

在一些實施方案中，所述C_1-6烷基醇選自甲醇、乙醇、異丙醇和正丁醇。在一些實施方案中，所述C_1-6烷基醇選自甲醇、乙醇和異丙醇。在一些實施方案中，所述C_1-6烷基醇選自乙醇。

在一些實施方案中，所述水互溶性有機溶劑選自乙醇、異丙醇和正丁醇。

在一些實施方案中，所述水互溶性有機溶劑占所述混合溶劑的體積百分數不大於約95%，例如95%、90%、80%、70%等。

在一些實施方案中，所述至少一種溶解溶劑選自異丙醇/醋酸(體積比為約22/1)，甲醇/醋酸(體積比為約25/3)等。

在一些實施方案中，所述冷卻溶液，可在攪拌下慢慢冷卻，例如在中速攪拌下，例如攪拌速度從50轉/分鐘到200轉/分鐘。在一些實施方案中，溶液冷卻後可以進行攪拌，攪拌時間較佳不超過24小時。

在一些實施方案中，所述冷卻溶液，可自然冷卻或控溫冷卻(例如冷卻速率為0.2℃/分鐘、0.5℃/分鐘、2℃/分鐘等)，冷卻至室溫或更低的溫度，例如20-25℃、0-5℃等。

在一些實施方案中，所述乾燥溫度和乾燥時間是本領域技術人員可以常規確定的，其使固體得到充分乾燥並保持所要的晶型性質。在一些實施方案中，乾燥溫度為50-60℃，例如55℃。在一些實施方案中，乾燥時間為1-24小時，例如1.5小時，2小時，5小時或17小時。

方法B

本文涉及式A化合物的晶型IV的另一種製備方法，包括：(1)將化合物(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈混合於至少一種溶解溶劑或由水互溶性有機溶劑和水組成的混合溶劑中，加熱該混合物至回流得第1溶液；例如，所述至少一種溶解溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、或1,4-二噁烷和乙醇的混合溶劑；所述水互溶性有機溶劑選自C_1-6烷基醇、或四氫呋喃和乙醇的混合溶劑；(2)向所述第1溶液中加入至少一種反溶解溶劑，得到第2溶液，然後將其冷卻至析出固體；或者先冷卻所述第1溶液，再加入至少一種反溶解溶劑至析出固體；(3)分離得到式A化合物的晶型IV固體；(4)視需要地，乾燥步驟(3)所得固體。

在一些實施方案中，所述至少一種溶解溶劑選自1,4-二噁烷/乙醇(體積比為約1/5)等。

在一些實施方案中，所述水互溶性有機溶劑選自C_1-6烷基醇，例如甲醇、乙醇和異丙醇。在一些實施方案中，所述水互溶性有機溶劑占所述由水互溶性有機溶劑和水組成的混合溶劑的體積百分數不大於約95%，例如95%、80%、70%等。

在一些實施方案中，所述水互溶性有機溶劑和水以適當比例混合。在一些實施方案中，水互溶性有機溶劑和水的體積比為從約6/1到4/1，例如甲醇/水(體積比為約16/3)，四氫呋喃/乙醇/水(體積比為約1/99/25、約5/95/25或約10/90/25)。

在一些實施方案中，所述反溶解溶劑選自水。

在一些實施方案中，所述至少一種溶解溶劑或由水互溶性有機溶劑和水組成的混合溶劑和所述至少一種反溶解溶劑的體積比是從約1/3到約2/1，例如1/2.1，1/1.4，1/1，1.36/1。

在一些實施方案中，所述反溶解溶劑可一次性全部加入或分批加入。

方法C

本文涉及式A化合物的晶型IV的另一種製備方法，包括：(1)將化合物(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈固體混懸於溶劑中；其中，所述溶劑選自C_1-6烷基醇、水或由水互溶性有機溶劑(例如選自甲醇、乙醇和異丙醇)和水組成的混合溶劑；(2)攪拌步驟(1)得到的混懸液，條件是當所述步驟(1)中的溶劑為乙醇時，攪拌時間應少於24小時； (3)分離得到式A化合物的晶型IV固體；(4)視需要地，乾燥步驟(3)所得固體。

在一些實施方案中，所述步驟(1)所用化合物(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈固體可以是任意形式，例如一種單一的晶型或無定型，例如晶型I，晶型IV，晶型V，晶型VI或晶型VIII，或者晶型或無定型中的兩種或更多種的混合物。

在一些實施方案中，所述C_1-6烷基醇選自甲醇、乙醇和異丙醇。

在一些實施方案中，所述水互溶性有機溶劑選自甲醇。在一些實施方案中，所述水互溶性有機溶劑占所述混合溶劑的體積百分數小於約25%，例如10%。

在一些實施方案中，所述步驟(2)中，攪拌混懸液的同時可以進行加熱，加熱溫度應不高於溶劑體系沸點，例如60-70℃、70-80℃和75-85℃等。所述加熱可以促進混懸體系中固體轉變成式A化合物的晶型IV。

可以理解，式A化合物的晶型IV可以通過上述方法中的一種或多種來製備。

晶型V

本發明提供了式A化合物的晶型V。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型V可以通過X-射線粉末衍射進行鑒別。在一些實施方案中，式A化合物的晶型V的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括7.3度、11.6度、14.6度、19.3度和23.4度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型V的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括4.6度、7.3度、8.9度、11.6度、13.5度、14.6度、15.5度、18.0度、19.3度和23.4度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型V的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括4.6度、7.3度、8.9度、10.0度、11.2度、11.6度、13.5度、14.6度、15.5度、16.0度、18.0度、19.3度、20.0度和23.4度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型V的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括4.6度、7.3度、8.9度、10.0度、11.2度、11.6度、13.5度、14.6度、15.5度、16.0度、18.0度、19.3度、20.0度、22.7度、23.4度、25.1度、26.0度和27.2度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型V的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括4.6度、7.3度、8.9度、10.0度、11.2度、11.6度、13.5度、14.6度、15.5度、16.0度、17.7度、18.0度、19.3度、20.0度、22.7度、23.4度、24.0度、25.1度、26.0度、27.2度、28.4度和29.7度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型V具有如第7圖所示的衍射譜圖。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型V可用差示掃描量熱分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的晶型V具有如第8圖所示的差示掃描量熱分析曲線。在DSC譜圖中，式A化合物的晶型V的吸熱峰在約261.4-262.4℃。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型V可用熱重分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的晶型V具有如第9圖所示的熱重分析曲線，其顯示該晶型V是無水物或純晶。

在一些實施方案中，式A化合物的晶型V基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A化合物的晶型V重量含量達到至少99%，至少95%，至少90%，或更低至80%。又或者，式A化合物的晶型V重量含量達到至少70%，或至少60%。或更進一步，式A化合物的晶型V重量含量至少達到50%。

晶型V的製備方法方法A

本文涉及式A化合物的晶型V的製備方法，包括：(1)將化合物(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈混合於至少一種溶解溶劑或由乙腈和水組成的混合溶劑中，加熱該混合物至回流得溶液；例如，所述至少一種溶解溶劑選自乙腈、乙腈和醋酸的混合溶劑、乙腈和乙酸乙酯的混合溶劑、乙腈和丁酮的混合溶劑、乙腈和四氫呋喃的混合溶劑、或丙酮和乙醇的混合溶劑；(2)冷卻步驟(1)得到的溶液至析出固體；(3)分離得到式A化合物的晶型V固體； (4)視需要地，乾燥步驟(3)所得固體。

在一些實施方案中，所述至少一種溶解溶劑選自乙腈。

在一些實施方案中，在所述由乙腈和水組成的混合溶劑中，所述乙腈占所述混合溶劑的體積百分數為90%。

在一些實施方案中，所述至少一種溶解溶劑選自乙腈/醋酸(體積比為約14/1)，乙腈/乙酸乙酯(體積比為約7/3)，乙腈/丁酮(體積比為約1/1)，乙腈/四氫呋喃(體積比為約7/3)，丙酮/乙醇(體積比為約1/4)等。

在一些實施方案中，所述冷卻溶液，可自然冷卻或控溫冷卻至室溫或更低的溫度，例如20-25℃、-10 - -5℃等。

在一些實施方案中，所述乾燥溫度和乾燥時間是本領域技術人員可以常規確定的，其使固體得到充分乾燥並保持所要的晶型性質。在一些實施方案中，乾燥溫度為50-60℃，例如50℃或60℃。在一些實施方案中，乾燥時間為1-24小時，例如1小時或16小時。

方法B

本文涉及式A化合物的晶型V的另一種製備方法，包括：(1)將化合物(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈固體混懸於乙腈中；(2)攪拌步驟(1)得到的混懸液；(3)分離得到式A化合物的晶型V固體； (4)視需要地，乾燥步驟(3)所得固體。

在一些實施方案中，所述步驟(1)所用化合物(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈固體可以是任意形式，例如一種單一的晶型或無定型，例如晶型I、晶型IV或晶型V，或者晶型或無定型中的兩種或更多種的混合物。

在一些實施方案中，所述步驟(2)中，攪拌混懸液的同時可以進行加熱，加熱溫度應不高於溶劑體系沸點，例如70-80℃。

可以理解，式A化合物的晶型V可以通過上述方法中的一種或多種來製備。

丙酮合物

本發明還提供了式A化合物的丙酮合物。

在一些實施方案中，式A化合物的丙酮合物是一丙酮合物。

在一些實施方案中，式A化合物的一丙酮合物是晶型VI。

在一些實施方案中，式A化合物的一丙酮合物的晶型VI可以通過X-射線粉末衍射進行鑒別。晶型VI的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括8.6度、10.4度、12.0度、15.0度和19.7度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。

在一些實施方案中，式A化合物的一丙酮合物的晶型VI的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括6.9度、8.6度、9.8度、10.4度、12.0度、13.4 度、15.0度、19.7度、20.6度、23.8度和29.8度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。

在一些實施方案中，式A化合物的一丙酮合物的晶型VI的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括6.9度、8.6度、9.8度、10.4度、12.0度、13.4度、15.0度、15.8度、16.8度、18.0度、19.7度、20.6度、23.3度、23.8度、26.2度和29.8度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。

在一些實施方案中，式A化合物的一丙酮合物的晶型VI的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括6.9度、8.6度、9.8度、10.4度、12.0度、13.4度、15.0度、15.8度、16.8度、18.0度、19.4度、19.7度、20.6度、21.0度、22.5度、23.0度、23.3度、23.8度、25.0度、26.2度和29.8度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。

在一些實施方案中，式A化合物的一丙酮合物的晶型VI的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括6.9度、8.6度、9.0度、9.8度、10.4度、12.0度、13.4度、15.0度、15.8度、16.2度、16.8度、17.3度、18.0度、18.2度、18.9度、19.4度、19.7度、20.6度、21.0度、21.6度、22.5度、23.0度、23.3度、23.8度、24.5度、25.0度、26.2度和29.8度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。

在一些實施方案中，式A化合物的一丙酮合物的晶型VI具有如第10圖所示的衍射譜圖。

在一些實施方案中，式A化合物的一丙酮合物的晶型VI可用差示掃描量熱分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的一丙酮合物的晶型VI具有如第11圖所示的差示掃描量熱分析曲線。在DSC譜圖中，式A化合物的一丙酮合物的晶型VI的吸熱峰在約97.3-106.0℃和約262.3-265.0℃。

在一些實施方案中，式A化合物的一丙酮合物的晶型VI可用熱重分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的一丙酮合物的晶型VI具有如第12圖所示的熱重分析曲線，圖中曲線顯示該晶型VI為溶劑合物。進一步的氣相色譜(GC)的測試結果顯示該晶型中含有1分子丙酮。該晶型VI為一丙酮合物。

在一些實施方案中，式A化合物的一丙酮合物的晶型VI基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A化合物的一丙酮合物的晶型VI重量含量達到至少99%，至少95%，至少90%，或更低至80%。又或者，式A化合物的一丙酮合物的晶型VI重量含量達到至少70%，或至少60%。或更進一步，式A化合物的一丙酮合物的晶型VI重量含量至少達到50%。

晶型VI的製備方法方法A

本文涉及式A化合物的晶型VI的製備方法，包括：(1)將化合物(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈混合於至少一種溶解溶劑或由丙酮和水組成的混合溶劑中，加熱該混合物至回流得溶液；其中，所述至少一種溶解溶劑選自丙酮或由丙酮和異丙醇組成的混合溶劑；(2)冷卻步驟(1)得到的溶液至析出固體；(3)分離得到式A化合物的晶型VI固體；(4)視需要地，乾燥步驟(3)所得固體。

在一些實施方案中，在所述由丙酮和水組成的混合溶劑中，所述丙酮占所述混合溶劑的體積百分數為95%或75%。

在一些實施方案中，所述丙酮和異丙醇以適當比例混合。在一些實施方案中，所述丙酮和異丙醇的體積比為約7/3。

在一些實施方案中，所述冷卻溶液，可自然冷卻或控溫冷卻至室溫或更低的溫度，例如25-30℃、20-25℃、0-5℃等。

在一些實施方案中，所述乾燥溫度和乾燥時間是本領域技術人員可以常規確定的，其使固體得到充分乾燥並保持所要的晶型性質。在一些實施方案中，乾燥條件為空氣中晾30分鐘。

方法B

本文涉及式A化合物的晶型VI的另一種製備方法，包括：(1)將化合物(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈固體混懸於丙酮或由丙酮和水組成的混合溶劑中；(2)攪拌步驟(1)得到的混懸液；(3)分離得到式A化合物的晶型VI固體；(4)視需要地，乾燥步驟(3)所得固體。

在一些實施方案中，所述步驟(1)所用化合物(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈固體可以是任意形式，例如一種單一的晶型或無定型，例如晶型I或晶型V，或者晶型或無定型中的兩種或更多種的混合物。

在一些實施方案中，所述丙酮和水以適當比例混合。在一些實施方案中，所述丙酮和水的體積比為約3/1。

在一些實施方案中，所述步驟(2)中，攪拌混懸液的時間不少於48小時，例如6天。

可以理解，式A化合物的晶型VI可以通過上述方法中的一種或多種來製備。

水和異丙醇合物

本發明還提供了式A化合物的水和異丙醇合物。

在一些實施方案中，式A化合物的水和異丙醇合物含3分子水和0.5分子異丙醇。

在一些實施方案中，式A化合物的水和異丙醇合物(含3分子水和0.5分子異丙醇)是晶型VIII。

在一些實施方案中，式A化合物的水和異丙醇合物的晶型VIII可以通過X-射線粉末衍射進行鑒別。晶型VIII的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括7.0度、8.3度、11.4度、15.3度和23.1度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。

在一些實施方案中，式A化合物的水和異丙醇合物的晶型VIII的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括7.0度、8.3度、9.8度、10.7度、11.4度、15.3度、15.7度、22.4度和23.1度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。

在一些實施方案中，式A化合物的水和異丙醇合物的晶型VIII的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括7.0度、8.3度、9.8度、10.7度、11.4度、13.3度、14.2度、15.3度、15.7度、17.7度、22.4度、23.1度、25.4度和26.9度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。

在一些實施方案中，式A化合物的水和異丙醇合物的晶型VIII的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括7.0度、8.3度、9.8度、10.7度、11.4度、13.3度、13.8度、14.2度、15.3度、15.7度、17.7度、19.0度、19.4度、20.3度、22.4度、23.1度、23.5度、25.4度和26.9度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。

在一些實施方案中，式A化合物的水和異丙醇合物的晶型VIII的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括7.0度、8.3度、9.8度、10.7度、11.4度、13.3度、13.8度、14.2度、15.3度、15.7度、17.7度、19.0度、19.4度、19.6度、20.3度、21.4度、22.4度、23.1度、23.5度、24.0度、25.0度、25.4度、26.9度和27.2度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。

在一些實施方案中，式A化合物的水和異丙醇合物的晶型VIII具有如第13圖所示的衍射譜圖。

在一些實施方案中，式A化合物的水和異丙醇合物的晶型VIII可用差示掃描量熱分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的水和異丙醇合物的晶型VIII具有如第14圖所示的差示掃描量熱分析曲線。在DSC譜圖中，式A化合物的水和異丙醇合物的晶型VIII的吸熱峰在約64.1-81.7℃和約261.5-262.2℃。

在一些實施方案中，式A化合物的水和異丙醇合物的晶型VIII可用熱重分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的水和異丙醇合物的晶型VIII具有如第15圖所示的熱重分析曲線，圖中曲線顯示該晶型VIII為溶劑合物。進一步的卡爾-費休水分測試(KF)和氣相色譜(GC)的測試結果顯示該晶型中含有3分子水和0.5分子異丙醇。該晶型VIII為含3分子水和0.5分子異丙醇的水和異丙醇合物。

在一些實施方案中，式A化合物的水和異丙醇合物的晶型VIII基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A化合物的水和異丙醇合物的晶型VIII重量含量達到至少99%，至少95%，至少90%，或更低至80%。又或者，式A化合物的水和異丙醇合物的晶型VIII重量含量達到至少70%，或至少60%。或更進一步，式A化合物的水和異丙醇合物的晶型VIII重量含量至少達到50%。

晶型VIII的製備方法

本文涉及式A化合物的晶型VIII的製備方法，包括：(1)將化合物(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈混合於由異丙醇和水組成的混合溶劑中，加熱該混合物至回流得溶液；(2)冷卻步驟(1)得到的溶液至析出固體，然後攪拌(較佳不少於72小時)；(3)分離得到式A化合物的晶型VIII固體；(4)視需要地，乾燥步驟(3)所得固體。

在一些實施方案中，在所述由異丙醇和水組成的混合溶劑中，所述異丙醇占所述混合溶劑的體積百分數為70%。

在一些實施方案中，所述乾燥溫度和乾燥時間是本領域技術人員可以常規確定的，其使固體得到充分乾燥並保持所要的晶型性質。在一些實施方案中，乾燥條件為空氣中晾50-100分鐘。

涉及式A化合物或其溶劑合物的各晶型的上述製備方法的各個實施方案中的特徵可以任意進行相互組合，這些相互組合得到的各個方案包括在本發明的範圍內，就如同在本文中具體地且逐一地列出這些相互組合得到的方案一樣。

藥物組合物和治療方法

式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI和晶型VIII)可用於治療疾病，如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症。所述癌症較佳血液系統惡性腫瘤。所述自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症包括但不限於系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多發性硬化、變應性鼻炎、慢性阻塞性肺病、銀屑病、哮喘、淋巴瘤(如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、NK細胞淋巴瘤和彌散性大B細胞淋巴瘤)、白血病(如慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病和慢性髓性白血病)、多發性骨髓瘤和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症。

本文提供了治療對抑制PI₃K活性有回應的疾病的方法，包括施用由式A化合物形成的活性藥物成分，或者是本發明的式A化合物的晶型、式A 化合物的溶劑合物及其晶型(如晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI或晶型VIII)中的一種或多種。

在一些實施方案中，這種治療方法至少針對一種對抑制PI₃K活性有回應的疾病的方法，如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(較佳血液系統惡性腫瘤)。其中，向有需要的個體施用有效量的本發明的藥物組合物進行治療，所述藥物組合物中包含至少一種藥學可接受載體，以及式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI或晶型VIII)中的一種或多種。

選自式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI或晶型VIII)的至少一種活性藥物成分達到預期生理作用的給藥量取決於多種因素，例如，使用目的，給藥方式，以及病人的臨床狀況。每天的劑量可能是例如範圍從0.01mg到3g每天(如從0.05mg到2g每天，甚至從100mg到1g每天)。可口服給藥的單位劑量製劑包括例如片劑或膠囊。

為達到以上提到的治療目的，選自式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型的至少一種活性藥物成分可以以化合物本身的形式給藥，但是通常它們都以與一種或多種可藥用載體或輔料組成藥物組合物的形式來使用。

代表性的載體或輔料應該是與組合物中其它成分相容的，並且不會危害患者的健康。載體或輔料可以是固體或液體，或是兩者都有，它們與式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型IV、晶型I、晶型V、晶型VI和/或晶型VIII)組成藥物組合物或單位劑型(例如，片劑、膠囊劑)，它可含以重量計0.05%到95%的式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物或其晶型。本發明中所述的藥物組合物可由已知的藥物製備方法制得，例如方法中包括與藥學上可接受的載體和/或輔料及稀釋劑的混合等。

在一些實例中，選自式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI和晶型VIII)的至少一種活性藥物成分可與至少一種組分組合起來，所述組分例如是載體和/或輔料和/或稀釋劑，其可以選自甜味劑、矯味劑、著色劑、染料和乳化劑。

在一些實例中，式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI和晶型VIII)不會在與一種或多種藥學上可接受的載體和/或輔料和/或稀釋劑製成製劑時發生轉化。在另一些實例中，式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI或晶型VIII)在與一種或多種藥學上可接受的載體和/或輔料和/或稀釋劑製成製劑時可能會轉化，其全部或部分地轉化成一種或多種晶型或無定型，或者轉化成非固態形式。在一些實例中，本發明的晶型I或其他晶型在製成藥物組合物時可以被溶解。因此，在這些“溶解”的實例中，晶型I或其他晶型在藥物組合物中已不再以它們各自的形式存在。

在一些實例中，至少一種選自式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI和晶型VIII)的活性藥物成分被製成合適的製劑形式給藥。

本發明所描述的藥物組合物可以是那些適用於口服和經口(如舌下)的給藥方式的劑型，而合適的給藥方式可能取決於每個病例的病情以及治療情況的嚴重性，也取決於選自式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI和晶型VIII)的活性藥物成分在製備藥物組合物中使用的具體形式的性質。

由選自式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI和晶型VIII)的至少一種活性藥物成分來製成用於口服的合適的藥物組合物也可能是單位劑型的形式，例如，膠囊，扁囊和片劑，包括可吮吸的片劑，每一種都由至少一種本發明所述的活性藥物成分定量地制得；其製劑形式也可以選自粉末，顆粒，溶液，在水或非水液體的混懸劑，水包油和油包水的乳劑。這些組合物也可如上文所述由任何適用的藥物製劑的製備方法制得，例如，這些方法包括以下步驟：將選自式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI和晶型VIII)的至少一種活性藥物成分以及載體和/或輔料和/或稀釋劑(可由一種或更多的添加成分組成)混合起來。這些組合物通常可由選自式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI和晶型VIII)的至少一種活性藥物成分和液體或經精細分割的固體載體均勻地、均相地混合製備而成，其產品是可以做成一定形狀的。

選自式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI和晶型VIII)的至少一種活性藥物成分也可以與一種或更多其它活性成分組合使用(例如在協同治療中)。當被組合使用時，活性成分可以是分開的組合物，用於在治療中通過相同或不同的施用途徑同時施用或者在不同時間分別(例如以任何次序相繼施用)施用，或者它們也可以在同一藥物組合物中一起施用。

在一些實例中，選自式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI和晶型VIII)的至少一種活性藥物成分可以和一種或多種已知有治療作用的其它活性成分同時施用，如用於治療對抑制PI₃K活性有回應的疾病，例如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(較佳血液系統惡性腫瘤)。

這裡所說的“組合使用”是用來定義選自式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI和晶型VIII)的至少一種活性藥物成分與一種或多種其它活性成分的聯用。例如，可與抗免疫製劑、類固醇聯用，用於治療自身免疫性疾病或炎症性疾病；又例如，可與BTK抑制劑、SYK抑制劑、JAK抑制劑、Bcl-2抑制劑、抗CD20單株抗體、來那度胺(Lenalidomide)聯用，用於治療癌症，特別是血液系統惡性腫瘤。所述BTK抑制劑的實例包括但不限於依魯替尼(Ibrutinib)、ACP-196(Acalabrutinib)、CC-292(Spebrutinib)、ONO-4059(Tirabrutinib)、BGB-3111和GDC-0853。所述SYK抑制劑的實例包括但不限於GS-9973(Entospletinib)和HMPL-523。所述JAK抑制劑的實例包括但不限於魯索替尼(Ruxolitinib)。所述Bcl-2抑制劑的實例包括但不限於維奈妥拉(Venetoclax，ABT-199)、ABT-263(Navitoclax)和BCL201(S55746)。所述抗CD20單株抗體的實例包括但不限於利妥昔單抗(Rituximab)、奧法木單抗(Ofatumumab)和奧濱尤妥珠單抗(Obinutuzumab)。

抗免疫製劑的實例包括但不限於腎上腺皮質激素類藥物(如丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、曲安奈德或布地奈德)、疾病修飾劑(如抗瘧藥、甲胺蝶呤、水楊酸偶氮磺胺吡啶、馬沙拉嗪、咪唑硫嘌呤、6-巰基嘌呤、甲硝噠唑、D-青黴胺)、非甾體抗炎藥(如對乙醯胺基酚、阿司匹林、水楊酸鈉、咳樂鈉、水楊酸鎂、膽鹼水楊酸鎂、雙水楊酸、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、二氟苯水楊酸、依託度酸、非諾洛芬鈣、氟比洛芬、吡羅昔康、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸胺丁三醇、甲氯滅酸的結合鹼、甲氯滅酸鈉、甲滅酸、萘普酮、奧沙普秦、丁基苯基硝酮、舒林酸、或甲苯醯吡咯乙酸)、COX-2抑制劑、細胞因子合成/釋放抑制劑(如抗細胞因子抗體、抗細胞因子受體抗體等等)。

類固醇的實例包括但不限於糖皮質激素，例如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、環索奈德或糠酸莫米松等。

此外，選自本發明的晶型、溶劑合物及其晶型的至少一種活性藥物成分還可與其它抗腫瘤藥劑聯用。此處，“抗腫瘤藥劑”可指任何可用於治療癌症的藥劑。抗腫瘤藥劑的實例包括但不限於：放療劑、免疫療法製劑、DNA損傷的化療劑和干擾細胞複製的化療劑。

DNA損傷的化療劑的非限定性例子包括拓撲異構酶I抑制劑(例如依立替康、托泊替康、喜樹鹼及其類似物或代謝物以及阿黴素)；拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷、替尼泊苷、米托蒽醌、去甲氧基柔紅黴素和道諾黴素)；烷化劑(例如美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、異環磷醯胺、亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、甲基環己亞硝脲、鏈脲黴素、胺烯咪胺、甲胺喋呤、絲裂黴素C和環磷醯胺)；DNA嵌入劑(例如順鉑、奧沙利鉑和卡波鉑)；DNA嵌入劑和自由基產生劑如博來黴素；以及核苷類似物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、阿糖胞苷、阿紮胞苷、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和羥基脲)。

干擾細胞複製的化療劑的非限定性例子包括：紫杉醇、紫杉萜及有關的類似物；長春新鹼、長春鹼及有關的類似物；沙利度胺及有關的類似物(例如CC-5013和CC-4047)；蛋白酪胺酸激酶抑制劑(例如甲磺酸伊馬替尼和吉非替尼)；蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)；NF-κ B抑制劑，包括I κ B激酶抑制劑；與癌症中過度表達的蛋白結合從而下調細胞複製的抗體(例如曲妥單抗、利妥昔單抗、西妥昔單抗和貝伐單抗)；以及其他的蛋白或酶抑制劑，已知這些蛋白或酶在癌症中會被上調、過度表達或激活，並且對它們的抑制能夠下調細胞複製。

此外，本文所述的方法不限於給藥的順序，可以同時給藥或給藥之前或之後給予一種或多種的其他活性成分。上文所述的組合中，至少一種藥物活性成分來自於式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI和晶型VIII)。

以下為非限制性的實例。

實驗部分

實施例中所用的化合物(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈原料根據WO2016045591A1製備得到。

本發明所用的所有試劑(除了中間體)均為商業市場購得。所有化合物的名稱(除了試劑)由軟件ChemDraw Professional 16.0產生。

除另有註明外，粉末X射線衍射光譜是通過德國Bruker D8 ADVANCE(靶：Cu，電壓：40kV，電流：40mA，掃描速度：4度/分鐘，步長：0.02度，測定範圍：3-45度)測定。

除另有註明外，差示掃描量熱分析是通過德國耐馳公司的DSC 204F1(吹掃氣體：氮氣，流速：20-60mL min^-1，升溫速度：5-10℃/分鐘，測定範圍：30℃→300℃)測定，樣品測量使用了軋孔鋁盤，使用銦進行溫度校正；或者是通過美國TA公司的DSC Q2000測定。

除另有註明外，熱重分析是通過德國耐馳公司的TGA209F1(吹掃氣體：氮氣，升溫速度：10℃/分鐘)測定；或者是通過美國TA公司的TG Q500測定。

實施例1 式A化合物的晶型I的製備

在加熱和攪拌下將0.86克式A化合物溶解於28毫升乙酸乙酯中；溶液冷卻到室溫，中速攪拌17小時；將析出的固體濾出，60℃真空乾燥1.5小時，得0.53克固體。

所得粉末樣品為式A化合物的晶型I，其粉末X-射線衍射圖譜如第1圖所示。從中擇出的峰有以下值：6.8度、7.6度、8.0度、10.0度、12.1度、12.6度、13.7度、14.4度、15.0度、15.3度、16.2度、16.5度、17.0度、17.9度、18.7度、20.1度、21.3度、22.6度、23.1度、25.4度、26.1度和29.0度，每個不同的角度誤差±0.2度(2θ)，其中特徵峰為6.8度、10.0度、16.5度、20.1度和22.6度。DSC測試結果如第2圖所示，顯示晶型I的吸熱峰在約261.2-262.1℃。

實施例2 式A化合物的晶型I的製備

將適量式A化合物分別混懸於表1所列的適量溶劑中，加熱至表1所列的溫度溶解，溶液冷卻到20-25℃；將析出的固體分別濾出，得各樣品。經檢測，所得各樣品的X射線粉末衍射譜均與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。

實施例3 式A化合物的晶型I的製備

將適量式A化合物分別混懸於表2所列的適量溶劑中，加熱至表2所列的溫度溶解，溶液冷卻到20-25℃，中速攪拌一定時間；將析出的固體分別濾出，得各樣品。經檢測，所得各樣品的X射線粉末衍射譜均與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。

實施例4 式A化合物的晶型I的製備

將0.55克式A化合物混懸於15.5毫升乙酸乙酯中，加熱至70-80℃溶解；溶液冷卻到5-10℃，中速攪拌1小時；將析出的固體濾出，55℃真空乾燥16小時，得0.36克樣品。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。

實施例5 式A化合物的晶型I的製備

將2.4克式A化合物混懸於265毫升甲苯中，加熱至100-110℃溶解，溶液冷卻到20-25℃；將析出的固體濾出，55℃真空乾燥16小時，得2.19克樣品。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。

實施例6 式A化合物的晶型I的製備

將130毫克式A化合物混懸於20毫升二氯甲烷中，加熱至弱回流條件下溶解，攪拌下回流1小時，然後降溫至20-25℃，析出少量沉澱，加入5毫升二氯甲烷後繼續攪拌4小時，過濾得固體樣品。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。

實施例7 式A化合物的晶型I的製備

將100毫克式A化合物混懸於2毫升混合溶劑(四氫呋喃/水，體積比4/1)中，加熱至60-70℃溶解；溶液冷卻到25-30℃，1小時無固體析出；添加2毫升水並攪拌18小時，將析出的固體濾出，得樣品。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。

實施例8 式A化合物的晶型I的製備

將1.08克式A化合物混懸於37毫升乙酸乙酯中，加熱至70-80℃溶解；溶液冷卻到25-30℃，攪拌2小時，將析出的固體濾出，58℃真空乾燥2小時，得第一批樣品；向濾液中加100毫升異丙醚，攪拌17小時；將析出的固體再次過濾，58℃真空乾燥2小時，得第二批樣品。經檢測，所得兩批樣品的X射線粉末衍射譜均與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。

實施例9 式A化合物的晶型I的製備

將120毫克式A化合物混懸於4.5毫升乙醇中，加熱至75-85℃溶解，趁熱過濾；濾液中加入6毫升正庚烷，將溶液冷卻到25-30℃，並攪拌16小時；將析出的固體濾出，得樣品。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。

實施例10 式A化合物的晶型I的製備

將110毫克式A化合物混懸於1.2毫升1,4-二噁烷中，加熱至80-85℃溶解，加入1毫升正庚烷；溶液冷卻到20-25℃，並攪拌18小時；將析出的固體濾出，55℃真空乾燥4小時，得樣品。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。

實施例11 式A化合物的晶型I的製備

將0.52克式A化合物混懸於27毫升乙酸乙酯中，加熱至75-85℃溶解；熱過濾去除少量不溶物；濾液再加熱至75-85℃使固體全部溶解，加入5毫升正庚烷；然後降溫至20-25℃，攪拌17小時；過濾出固體，55℃真空乾燥2小時，得樣品。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。

實施例12 式A化合物的晶型I的製備

將式A化合物固體(晶型IV和晶型V混合物)分別混懸於乙酸乙酯和甲苯中；然後分別升溫至回流，添加式A化合物固體(晶型IV和晶型V混合物)直至體系中存在過量固體，於回流條件下攪拌2小時，降溫至20-25℃，靜置18小時，分別濾出固體，得各樣品。經檢測，所得各樣品的X射線粉末衍射譜均與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。

實施例13 式A化合物的晶型I的製備

將式A化合物固體(晶型IV和晶型V混合物)混懸於0.7毫升四氫呋喃中，然後升溫至回流，添加式A化合物固體(晶型IV和晶型V混合物)直至體系中存在過量固體，於回流溫度下攪拌2小時，靜置10分鐘，取出0.5毫升上清液於另一小瓶中，氮氣吹掃去除四氫呋喃，然後60℃真空乾燥1小時，得固體樣品。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。

實施例14 式A化合物的晶型I的製備

將適量式A化合物固體(晶型如表3所列)分別混懸於適量表3所列的溶劑中，於25-30℃下攪拌一定時間，分別過濾，得各固體樣品。經檢測，所得各樣品的X射線粉末衍射譜均與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。

實施例15 式A化合物的晶型IV的製備

將3.59克式A化合物用100毫升90%乙醇加熱至70-80℃溶解，然後緩慢降溫至室溫中速攪拌，過濾收集固體，乾燥後得到1.64克固體。

所得固體樣品為式A化合物的晶型IV，其粉末X-射線衍射圖譜如第4圖所示。從中擇出的峰有以下值：4.6度、7.2度、8.2度、9.2度、9.7度、11.3度、11.5度、12.0度、13.2度、13.8度、14.4度、14.7度、15.5度、16.0度、16.5度、17.8度、18.2度、19.0度、19.5度、21.1度、21.6度、22.3度、22.6度和23.6度，每個不同的角度誤差±0.2度(2θ)，其中特徵峰為4.6度、9.2度、15.5度、17.8度和19.0度。DSC測試結果如第5圖所示，顯示晶型IV的吸熱峰在約261.8-263.8℃。

實施例16 式A化合物的晶型IV的製備

將81.2毫克式A化合物於加熱回流條件下溶於3毫升乙醇，攪拌20分鐘，停止加熱，溶液自然冷卻到20-25℃，中速攪拌1小時；將析出的固體濾出，得樣品。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例15中所得式A化合物的晶型IV樣品一致。

實施例17 式A化合物的晶型IV的製備

將81.4毫克式A化合物於加熱回流條件下溶於2.2毫升95%乙醇，攪拌30分鐘，停止加熱，溶液自然冷卻到20-25℃，中速攪拌1小時；將析出的固體濾出，得樣品。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例15中所得式A化合物的晶型IV樣品一致。

實施例18 式A化合物的晶型IV的製備

將適量式A化合物分別於加熱條件下溶於各種溶劑中，各溶液分別冷卻到一定溫度，中速攪拌一定時間；將析出的固體分別濾出，得各樣品(具體的條件如表4所列)。經檢測，所得各樣品的X射線粉末衍射譜均與實施例15中所得式A化合物的晶型IV樣品一致。

實施例19 式A化合物的晶型IV的製備

將適量式A化合物分別於加熱條件下溶於各種溶劑中，各溶液分別冷卻到一定溫度，中速攪拌一定時間；將析出的固體分別濾出，乾燥得各樣品(具體的條件如表5所列)。經檢測，所得各樣品的X射線粉末衍射譜均與實施例15中所得式A化合物的晶型IV樣品一致。

實施例20 式A化合物的晶型IV的製備

將100毫克式A化合物於60-65℃條件下溶於甲醇/水(8.0毫升/1.5毫升)混合溶劑，並在60-65℃保持30分鐘，溶液冷卻到20-25℃，析出固體極少；加7毫升水，繼續攪拌17小時；將析出的固體濾出，得樣品。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例15中所得式A化合物的晶型IV樣品一致。

實施例21 式A化合物的晶型IV的製備

將0.99克式A化合物於75-85℃條件下溶於24毫升95%乙醇，加40毫升水，於75-85℃保持30分鐘，冷卻到20-25℃，再加10毫升水，攪拌1小時；進一步冷卻至0-5℃，攪拌2小時；將析出的固體濾出，55℃真空乾燥1.5小時得0.80克樣品。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例15中所得式A化合物的晶型IV樣品一致。

實施例22 式A化合物的晶型IV的製備

將6.05克式A化合物於加熱回流條件下溶於90毫升80%乙醇，溶液以0.5℃/分鐘的冷卻速率冷卻到70℃，無固體析出；80分鐘內緩慢加入90毫升水，大量固體析出，70℃保溫攪拌100分鐘；溶液以0.5℃/分鐘的冷卻速率冷卻到60℃，攪拌2小時；溶液以0.5℃/分鐘的冷卻速率冷卻到50℃，攪拌2小時；溶液以0.2℃/分鐘的冷卻速率冷卻到0℃，攪拌5.5小時；再在0-5℃繼續攪拌5小時；將析出的固體濾出，室溫晾3天，然後55℃真空乾燥2小時得樣品。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例15中所得式A化合物的晶型IV樣品一致。

實施例23 式A化合物的晶型IV的製備

將5.04克式A化合物於加熱回流條件下溶於65毫升70%異丙醇，快速加入90毫升水，溶液以2℃/分鐘冷卻到20-25℃，攪拌5小時；將析出的固體濾出，55℃真空乾燥16小時得4.96克樣品。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例15中所得式A化合物的晶型IV樣品一致。

實施例24 式A化合物的晶型IV的製備

將190毫克式A化合物於80-85℃條件下溶於3.3毫升混合溶劑(1,4-二噁烷/乙醇，體積比1/5)；加入6毫升水，冷卻到20-25℃，攪拌18小時；將析出的固體濾出，55℃真空乾燥4小時得樣品。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例15中所得式A化合物的晶型IV樣品一致。

實施例25 式A化合物的晶型IV的製備

將4克式A化合物於80-85℃條件下分別溶於60毫升混合溶劑(四氫呋喃/乙醇/水，體積比分別為1/99/25、5/95/25和10/90/25)，在80-85℃攪拌30分鐘；然後分別以0.5℃/分鐘的速率降到60℃，並在60℃攪拌1.5小時；分別滴加60毫升水(滴加時間1小時)，水滴加完畢後在60℃攪拌1小時；再分別以0.5℃/分鐘的速率降至25℃，攪拌17.5小時；分別以0.5℃/分鐘的速率降至0℃，攪拌2小時；分別過濾出固體，用5毫升40%乙醇洗滌，55℃真空乾燥18小時得各樣品。經檢測，所得各樣品的X射線粉末衍射譜均與實施例15中所得式A化合物的晶型IV樣品一致。

實施例26 式A化合物的晶型IV的製備

將120毫克式A化合物固體(晶型I)用4毫升水於75-85℃打漿1小時；然後降溫至20-25℃攪拌3小時；添加0.8毫升乙醇繼續攪拌16小時；過濾出固體即得產品。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例15中所得式A化合物的晶型IV樣品一致。

實施例27 式A化合物的晶型IV的製備

於20-25℃分別取適量的表6所列的溶劑於玻璃瓶中，加入式A化合物固體(晶型IV和晶型V混合物)至溶液中有過量固體；然後分別升溫至表6所列的溫度，添加式A化合物固體(晶型IV和晶型V混合物)直至體系中存在過量固體，在表6所列的溫度下攪拌2小時，分別降溫至20-25℃，靜置18小時，分別濾出固體，得各樣品。經檢測，所得各樣品的X射線粉末衍射譜均與實施例15中所得式A化合物的晶型IV樣品一致。

實施例28 式A化合物的晶型IV的製備

將適量式A化合物固體(晶型如表7所列)分別混懸於適量水中，在一定溫度下攪拌一定時間，分別過濾，得各固體樣品(具體的條件如表7所列)。經檢測，所得各樣品的X射線粉末衍射譜與實施例15中所得式A化合物的晶型IV樣品一致。

實施例29 式A化合物的晶型IV的製備

將適量式A化合物固體(晶型VI)在120℃真空加熱3小時，得樣品。或者將適量式A化合物固體(晶型VI)首先在50℃真空乾燥0.5小時，然後在55℃真空乾燥4小時，最後在120℃真空乾燥0.5小時，得樣品。經檢測，所得各樣品的X射線粉末衍射譜與實施例15中所得式A化合物的晶型IV樣品一致。

實施例30 式A化合物的晶型V的製備

將0.83克式A化合物混懸於85毫升乙腈中，加熱至70-80℃攪拌溶解，溶液冷卻到20-25℃，中速攪拌17小時；將析出的固體濾出，60℃真空乾燥1小時，得0.62克固體。

所得粉末樣品為式A化合物的晶型V，其粉末X-射線衍射圖譜如第7圖所示。從中擇出的峰有以下值：4.6度、7.3度、8.9度、10.0度、11.2度、11.6度、13.5度、14.6度、15.5度、16.0度、17.7度、18.0度、19.3度、20.0度、22.7度、 23.4度、24.0度、25.1度、26.0度、27.2度、28.4度和29.7度，每個不同的角度誤差±0.2度(2θ)，其中特徵峰為7.3度、11.6度、14.6度、19.3度和23.4度。DSC測試結果如第8圖所示，顯示晶型V的吸熱峰在約261.4-262.4℃。

實施例31 式A化合物的晶型V的製備

將700毫克式A化合物混懸於乙腈/醋酸(20毫升/1.4毫升)混合溶劑中，加熱至75-80℃攪拌溶解，溶液冷卻到20-25℃，中速攪拌1小時；將析出的固體濾出，55℃真空乾燥1小時，得300毫克固體。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例30中所得式A化合物的晶型V樣品一致。

實施例32 式A化合物的晶型V的製備

將1克式A化合物混懸於50毫升90%乙腈中，加熱至70-80℃攪拌溶解，溶液冷卻到20-25℃，中速攪拌15小時；進一步冷卻到-10 - -5℃，中速攪拌3小時；將析出的固體濾出，60℃真空乾燥16小時，得0.72克固體。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例30中所得式A化合物的晶型V樣品一致。

實施例33 式A化合物的晶型V的製備

將適量式A化合物分別混懸於表8所列的適量溶劑中，加熱至表8所列的溫度溶解，溶液冷卻到20-25℃，中速攪拌一定時間；將析出的固體分別濾出，得各樣品。經檢測，所得各樣品的X射線粉末衍射譜與實施例30中所得式A化合物的晶型V樣品一致。

實施例34 式A化合物的晶型V的製備

將式A化合物固體(晶型IV和晶型V混合物)混懸於適量的乙腈中，然後升溫至回流，添加式A化合物固體(晶型IV和晶型V混合物)直至體系中存在過量固體，於回流條件下攪拌2小時，降溫至20-25℃，靜置18小時，濾出固體，得樣品。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例30中所得式A化合物的晶型V樣品一致。

實施例35 式A化合物的晶型V的製備

將160毫克式A化合物的晶型I樣品和180毫克式A化合物的晶型IV樣品分別與8毫升乙腈混合，在70-80℃下攪拌4小時，然後冷卻到22-28℃，攪拌7天；分別補加3毫升乙腈，再次加熱至70-80℃攪拌4小時，然後冷卻到22-28℃，攪拌16小時，分別過濾，50℃真空乾燥30分鐘，得各樣品。經檢測，所得各樣品的X射線粉末衍射譜均與實施例30中所得式A化合物的晶型V樣品一致。

實施例36 式A化合物的晶型VI的製備

將3克式A化合物混懸於130毫升丙酮中，加熱至55-60℃溶解，然後冷卻到25-30℃，繼續攪拌約18小時；將析出的固體濾出，空氣中晾30分鐘，得2.15克產品。丙酮含量(氣相色譜，GC)：10.86%。

所得粉末樣品為式A化合物的晶型VI，其粉末X-射線衍射圖譜如第10圖所示。從中擇出的峰有以下值：6.9度、8.6度、9.0度、9.8度、10.4度、12.0度、13.4度、15.0度、15.8度、16.2度、16.8度、17.3度、18.0度、18.2度、18.9度、19.4度、19.7度、20.6度、21.0度、21.6度、22.5度、23.0度、23.3度、23.8度、24.5度、25.0度、26.2度和29.8度，每個不同的角度誤差±0.2度(2θ)，其中特徵峰為8.6度、10.4度、12.0度、15.0度和19.7度。DSC測試結果如第11圖所示，顯示晶型VI的吸熱峰在約97.3-106.0℃和約262.3-265.0℃。

實施例37 式A化合物的晶型VI的製備

將式A化合物在40-45℃下溶解於2.5毫升95%丙酮至飽和，熱過濾除去不溶解物質，濾液冷卻到20-25℃並繼續攪拌2小時；將析出的固體濾出，得產品。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例36中所得式A化合物的晶型VI樣品一致。

實施例38 式A化合物的晶型VI的製備

將80毫克式A化合物混懸於3.7毫升丙酮，加熱至50-60℃溶解，攪拌30分鐘後過濾；溶液用冰浴快速冷卻到0-5℃，並繼續攪拌1小時；將析出的固體濾出，得樣品。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例36中所得式A化合物的晶型VI樣品一致。

實施例39 式A化合物的晶型VI的製備

將80毫克式A化合物混懸於8毫升丙酮/異丙醇(體積比7/3)混合溶劑中，加熱至50-60℃溶解；停止加熱，溶液自然冷卻到20-25℃；將析出的固體濾出，得樣品。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例36中所得式A化合物的晶型VI樣品一致。

實施例40 式A化合物的晶型VI的製備

將700毫克式A化合物混懸於20毫升丙酮/水(體積比3/1)混合溶劑中，加熱至50-60℃溶解，趁熱過濾；濾液冷卻到20-25℃，繼續攪拌1小時；進一步冷卻至0-5℃，攪拌30分鐘，取少量樣品過濾，得第一批樣品。向餘下的混合液中添加30毫升水，並在20-25℃繼續攪拌17小時；將析出的固體濾出，得第二批樣品。經檢測，所得兩批樣品的X射線粉末衍射譜均與實施例36中所得式A化合物的晶型VI樣品一致。

實施例41 式A化合物的晶型VI的製備

將70毫克式A化合物固體(晶型I和晶型V混合物)混懸於0.9毫升丙酮/水(體積比3/1)混合溶劑中，在25-30℃下攪拌6天，過濾得固體。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例36中所得式A化合物的晶型VI樣品一致。

實施例42 式A化合物的晶型VIII的製備

將10.2克式A化合物與130毫升70%異丙醇混合，加熱至回流溶解，並於75-80℃攪拌30分鐘；然後將溶液冷卻到45-55℃並繼續攪拌2小時；再降溫至23-30℃並攪拌約6天；將析出的固體濾出，空氣中晾100分鐘得產品。水分含量(KF)：10.8%；異丙醇含量(氣相色譜，GC)：6.8%。

所得粉末樣品為式A化合物的晶型VIII，其粉末X-射線衍射圖譜如第13圖所示。從中擇出的峰有以下值：7.0度、8.3度、9.8度、10.7度、11.4度、13.3度、13.8度、14.2度、15.3度、15.7度、17.7度、19.0度、19.4度、19.6度、20.3度、21.4度、22.4度、23.1度、23.5度、24.0度、25.0度、25.4度、26.9度和27.2度，每個不同的角度誤差±0.2度(2θ)，其中特徵峰為7.0度、8.3度、11.4度、15.3度和23.1度。DSC測試結果如第14圖所示，顯示晶型VIII的吸熱峰在約64.1-81.7℃和約261.5-262.2℃。

實施例43 式A化合物的晶型VIII的製備

將3.9克式A化合物的晶型IV樣品混懸於50毫升70%異丙醇中，室溫攪拌3天，取第一批樣品檢測；繼續打漿3天后補加10毫升70%異丙醇，繼續打漿2天；過濾收集固體，室溫空氣中晾50分鐘得第二批樣品。經檢測，所得兩批樣品的X射線粉末衍射譜均與實施例42中所得式A化合物的晶型VIII樣品一致。

實施例44 式A化合物的晶型VIII的製備

將200毫克式A化合物的晶型IV樣品混懸於4毫升90%異丙醇中，在20-25℃下攪拌4天，過濾得固體。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例42中所得式A化合物的晶型VIII樣品一致。

實施例45 晶型I、晶型IV和晶型V在高溫、高濕、光照條件下的穩定性

測定方法：分別將式A化合物的晶型I、晶型IV和晶型V供試品置於培養皿中，開口裸露放置於密封潔淨容器中，分別在60℃溫度、25℃且相對濕度為92.5%±5%、和照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，取樣，對樣品的純度和晶型進行考察，並比較考察結果，結果見表9。

結論：表9中數據說明，式A化合物的晶型I、晶型IV和晶型V在高溫、高濕和光照條件下放置10天，其化學純度和晶型均沒有發生改變，表明晶型I、晶型IV和晶型V是穩定的。

實施例46 晶型IV與輔料混合後的穩定性

測定方法：將50毫克式A化合物的晶型IV樣品分別和200毫克輔料澱粉和微晶纖維素混合，分別將各混合物作為供試品置於培養皿中，開口裸露放置於密封潔淨容器中，分別在60℃溫度、25℃且相對濕度為92.5%±5%、和照度為4500lx±500lx的條件下放置30天，取樣，對樣品的晶型變化進行考察，並比較考察結果，結果見表10。

結論：表10中數據說明，式A化合物的晶型IV與澱粉或微晶纖維素的混合物在高溫、高濕和光照條件下均穩定，說明在該試驗條件下晶型IV是穩定的。

實施例47 晶型I、晶型IV和晶型V在不同緩衝液中的溶解度

測定方法：分別將過量式A化合物的晶型I、晶型IV和晶型V樣品混懸於不同pH緩衝液中，在恒溫水浴中在37℃下振搖一定時間飽和，過濾，取濾液測定溶解度。各晶型的溶解度如表11所示。其中不同pH緩衝液是根據美國藥典(USP40-NF35)配製。

結論：表11中數據說明，在測試的緩衝液中，式A化合物的晶型I、晶型IV和晶型V均具有較好的溶解度。

實施例48 晶型I、晶型IV和晶型V的吸濕性

測定方法：取式A化合物的晶型I、晶型IV和晶型V供試品分別置於動態水分吸附儀(DVS-INTRINSIC)的樣品皿中，於25℃下在相對濕度0-95%範圍內測試樣品的吸濕增重。結果見第16圖、第17圖和第18圖。

結論：第16圖、第17圖和第18圖中曲線說明，式A化合物的晶型I、晶型IV和晶型V均沒有吸濕性。

應當理解的是，本文所述的實施例和實施方案僅用於解釋說明目的，有鑑於此的各種改進或變化會提示給本領域技術人員，它們包括在本申請的主旨和範圍以及所附申請專利範圍的範圍內。通過引用的方式將本文所引用的所有出版物、專利和專利申請合併入本文並用於所有目的。

Claims

一種化合物( S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2- b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈的晶型，其特徵在於，所述晶型為晶型I，其在粉末X射線衍射圖譜中包括下述衍射角(2θ)：6.8度、10.0度、16.5度、20.1度和22.6度，每個2θ值約有±0.2°的誤差；或者為晶型IV，其在粉末X射線衍射圖譜中包括下述衍射角(2θ)：4.6度、9.2度、15.5度、17.8度和19.0度，每個2θ值約有±0.2°的誤差；或者為晶型V，其在粉末X射線衍射圖譜中包括下述衍射角(2θ)：7.3度、11.6度、14.6度、19.3度和23.4度，每個2θ值約有±0.2°的誤差。
如申請專利範圍第1項所述的晶型，其中，所述晶型為晶型I，其在粉末X射線衍射圖譜中包括下述衍射角(2θ)：6.8度、10.0度、13.7度、14.4度、15.3度、16.5度、20.1度、21.3度和22.6度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
如申請專利範圍第1項所述的晶型，其中，所述晶型為晶型IV，其在粉末X射線衍射圖譜中包括下述衍射角(2θ)：4.6度、9.2度、11.5度、12.0度、13.2度、15.5度、16.0度、17.8度、19.0度和22.6度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
如申請專利範圍第1項所述的晶型，其中，所述晶型為晶型V，其在粉末X射線衍射圖譜中包括下述衍射角(2θ)：4.6度、7.3度、8.9度、11.6度、13.5度、14.6度、15.5度、18.0度、19.3度和23.4度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
如申請專利範圍第1至4項中任意一項所述的晶型，其中，化合物( S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2- b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈的其他晶型的重量含量少於40%，較佳少於30%、較佳少於20%、較佳少於10%、較佳少於5%或較佳少於1%。
一種藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物含有有效量的申請專利範圍第1-5中任意一項所述的晶型中的一種或多種，以及藥學上可接受的載體。
一種申請專利範圍第1至5項中任意一項所述的晶型在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療與PI ₃K活性相關的疾病，例如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(較佳血液系統惡性腫瘤)的治療，所述自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症例如選自系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多發性硬化、變應性鼻炎、慢性阻塞性肺病、銀屑病、哮喘、淋巴瘤(如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、NK細胞淋巴瘤和彌散性大B細胞淋巴瘤)、白血病(如慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病和慢性髓性白血病)、多發性骨髓瘤和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症。
一種治療與PI ₃K活性相關的疾病、例如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(較佳血液系統惡性腫瘤)的方法，該方法包括向有需要的個體施用有效量的申請專利範圍第1至5項中任意一項所述的晶型，所述自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症例如選自系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多發性硬化、變應性鼻炎、慢性阻塞性肺病、銀屑病、哮喘、淋巴瘤(如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、NK細胞淋巴瘤和彌散性大B細胞淋巴瘤)、白血病(如慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病和慢性髓性白血病)、多發性骨髓瘤和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症。
如申請專利範圍第1至5項中任意一項所述的晶型，其用於治療與PI ₃K活性相關的疾病，例如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(較佳血液系統惡性腫瘤)的治療，所述自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症例如選自系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多發性硬化、變應性鼻炎、慢性阻塞性肺病、銀屑病、哮喘、淋巴瘤(如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、NK細胞淋巴瘤和彌散性大B細胞淋巴瘤)、白血病(如慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病和慢性髓性白血病)、多發性骨髓瘤和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症。
一種製備申請專利範圍第1或2項所述的晶型的方法，所述晶型為晶型I，其包括：(1)將化合物( S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2- b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈混合於至少一種溶解溶劑(例如乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、丁酮、甲苯、二氯甲烷、乙醇和醋酸的混合溶劑、乙酸乙酯和丙酮的混合溶劑、乙酸乙酯和異丙醇的混合溶劑、或丁酮和乙醇的混合溶劑)中，加熱該混合物至回流得溶液；(2)冷卻步驟(1)得到的溶液至析出固體；(3)分離得到式A化合物的晶型I固體；(4)視需要地，乾燥步驟(3)所得固體；或者， (1)將化合物( S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2- b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈混合於至少一種溶解溶劑(例如乙酸乙酯、1,4-二噁烷、乙醇或四氫呋喃)或由四氫呋喃和水組成的混合溶劑中，加熱該混合物至回流得第1溶液；(2)向所述第1溶液中加入至少一種反溶解溶劑(例如水、異丙醚、或C _5-8支鏈或直鏈烷烴如正庚烷)，得到第2溶液，然後將其冷卻至析出固體；或者先冷卻所述第1溶液，再加入至少一種反溶解溶劑(例如水、異丙醚、或C _5-8支鏈或直鏈烷烴如正庚烷)至析出固體，條件是當所述步驟(1)中的溶解溶劑為乙醇時，反溶解溶劑不為水；(3)分離得到式A化合物的晶型I固體；(4)視需要地，乾燥步驟(3)所得固體；或者，(1)將化合物( S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2- b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈固體(例如一種單一晶型如晶型IV或晶型V，或兩種或更多種晶型的混合物)混懸於溶劑(例如乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃或乙醇)中；(2)攪拌步驟(1)得到的混懸液，條件是當所述步驟(1)中的溶劑為乙醇時，攪拌時間應不少於24小時；(3)分離得到式A化合物的晶型I固體；(4)視需要地，乾燥步驟(3)所得固體。
一種製備申請專利範圍第1或3項所述的晶型的方法，其中所述晶型為晶型IV，其包括：(1)將化合物( S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2- b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈混合於至少一種溶解溶劑(例如C _1-6烷基醇如甲醇、乙醇、異丙醇和正丁醇，異丙醇和醋酸的混合溶劑，或甲醇和醋酸的混合溶劑)或由水互溶性有機溶劑(例如C _1-6烷基醇如甲醇、乙醇、異丙醇和正丁醇)和水組成的混合溶劑中，加熱該混合物至回流得溶液；(2)冷卻步驟(1)得到的溶液至析出固體；(3)分離得到式A化合物的晶型IV固體；(4)視需要地，乾燥步驟(3)所得固體；或者，(1)將化合物( S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2- b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈混合於至少一種溶解溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、或1,4-二噁烷和乙醇的混合溶劑)或由水互溶性有機溶劑(例如C _1-6烷基醇如甲醇、乙醇和異丙醇，或四氫呋喃和乙醇的混合溶劑)和水組成的混合溶劑中，加熱該混合物至回流得第1溶液；(2)向所述第1溶液中加入至少一種反溶解溶劑(例如水)，得到第2溶液，然後將其冷卻至析出固體；或者先冷卻所述第1溶液，再加入至少一種反溶解溶劑(例如水)至析出固體；(3)分離得到式A化合物的晶型IV固體；(4)視需要地，乾燥步驟(3)所得固體；或者，(1)將化合物( S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2- b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈固體(例如一種單一晶型如晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI或晶型VIII，或兩種或更多種晶型的混合物)混懸於溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、水、或甲醇和水的混合溶劑)中； (2)攪拌步驟(1)得到的混懸液，條件是當所述步驟(1)中的溶劑為乙醇時，攪拌時間應少於24小時；(3)分離得到式A化合物的晶型IV固體；(4)視需要地，乾燥步驟(3)所得固體。
一種製備申請專利範圍第1或4項所述的晶型的方法，其中所述晶型為晶型V，其包括：(1)將化合物( S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2- b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈混合於至少一種溶解溶劑(例如乙腈、乙腈和醋酸的混合溶劑、乙腈和乙酸乙酯的混合溶劑、乙腈和丁酮的混合溶劑、乙腈和四氫呋喃的混合溶劑、或丙酮和乙醇的混合溶劑)或由乙腈和水組成的混合溶劑中，加熱該混合物至回流得溶液；(2)冷卻步驟(1)得到的溶液至析出固體；(3)分離得到式A化合物的晶型V固體；(4)視需要地，乾燥步驟(3)所得固體；或者，(1)將化合物( S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2- b]噠嗪-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈固體(例如一種單一晶型如晶型I、晶型IV或晶型V，或兩種或更多種晶型的混合物)混懸於乙腈中；(2)攪拌步驟(1)得到的混懸液；(3)分離得到式A化合物的晶型V固體；(4)視需要地，乾燥步驟(3)所得固體。