JP2021522202A - 化合物の結晶形態 - Google Patents
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Abstract
Description
別段の指示がない限り、本出願(本明細書及び特許請求の範囲を含む)において使用される下記の略語又は用語は、下記の意味を有する。本明細書及び請求項中の単数形及び物品「a」、「an」及び「the」は、明確に別段の指示がない限り、複数の引例を含むことに留意されたい。
本発明は、化合物(S)−4−アミノ−6−((1−(3−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルの新規な結晶形態、溶媒和物及びその結晶形態を提供する。
本発明は、式Aの化合物の形態Iを提供する。
方法A
本発明は、以下を含む、式Aの化合物の形態Iを製造する方法に関する:
(1)化合物(S)−4−アミノ−6−((1−(3−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルを少なくとも1つの溶解溶媒と混合し、該混合物を加熱還流して溶液を得る;例えば、前記少なくとも1つの溶解溶媒は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ブタノン、トルエン、ジクロロメタン、エタノールと酢酸の混合物、酢酸エチルとアセトンの混合物、酢酸エチルとi−プロパノールの混合物、又はブタノンとエタノールの混合物から選択される;
(2)工程(1)で得られた溶液を固体が沈殿するまで冷却する;
(3)単離して式Aの化合物の固体形態Iを得る;
(4)場合により工程(3)で得られた固体を乾燥する。
本発明は、以下を含む、式Aの化合物の形態Iを製造するさらなる方法を提供する:
(1)化合物(S)−4−アミノ−6−((1−(3−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルを、少なくとも1つの溶媒、又はテトラヒドロフラン及び水からなる混合溶媒と混合し、混合物を加熱還流して第1の溶液を得る;例えば、前記少なくとも1つの溶媒は、酢酸エチル、1,4−ジオキサン、エタノール及びテトラヒドロフランのうちの1つ以上から選択される;
(2)第1の溶液に少なくとも1つの溶解防止溶媒を添加して第2の溶液を得た後、第2の溶液を固体が沈殿するまで冷却するか、又は、第1の溶液を冷却した後、固体が沈殿するまで少なくとも1つの溶解防止溶媒を添加する;ただし、工程(1)の溶媒がエタノールの場合、溶解防止溶媒は水ではない;
(3)単離して式Aの化合物の固体形態Iを得る;
(4)場合により工程(3)で得られた固体を乾燥する。
本発明は、以下を含む、式Aの化合物の形態Iを製造するさらなる方法を提供する:
(1)化合物(S)−4−アミノ−6−((1−(3−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルの固体を溶媒中に懸濁させる;例えば、前記溶媒は、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、及びエタノールのうちの1つ以上から選択される;
(2)工程(1)で得られた懸濁液を撹拌する;ただし、工程(1)の溶媒がエタノールの場合は、撹拌時間が24時間未満であるべきではない;
(3)単離して式Aの化合物の固体形態Iを得る;
(4)場合により工程(3)で得られた固体を乾燥する。
本発明は、式Aの化合物の形態IVを提供する。
方法A
本発明は、以下を含む、式Aの化合物の形態IVを製造する方法に関する:
(1)化合物(S)−4−アミノ−6−((1−(3−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルを少なくとも1つの溶媒又は水混和性有機溶媒及び水からなる混合溶媒と混合し、混合物を加熱還流して溶液を得る;例えば、前記少なくとも1つの溶媒は、C1−6アルカノール、i−プロパノールと酢酸の混合物又はメタノールと酢酸の混合物から選択され;前記水混和性有機溶媒は、前記水混和性有機溶媒がt−ブタノールでなければ、C1−6アルカノールから選択される;
(2)工程(1)で得られた溶液を固体が沈殿するまで冷却する;
(3)単離して式Aの化合物の固体形態IVを得る;
(4)場合により工程(3)で得られた固体を乾燥する。
本発明は、以下を含む、式Aの化合物の形態IVを製造するさらなる方法を提供する:
(1)化合物(S)−4−アミノ−6−((1−(3−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルを少なくとも1つの溶媒又は水混和性有機溶媒及び水からなる混合溶媒と混合し、混合物を加熱還流して第1の溶液を得る;例えば、前記少なくとも1つの溶媒は、メタノール、エタノール、i−プロパノール、又は1,4−ジオキサンとエタノールの混合物から選択され;前記水混和性有機溶媒は、C1−6アルカノール、又はテトラヒドロフランとエタノールの混合物から選択される;
(2)前記第1の溶液に少なくとも1つの溶解防止溶媒を加えて第2の溶液を得た後、固体が沈殿するまで第2の溶液を冷却するか、又は、第1の溶液を冷却し、次に、固体が沈殿するまで、少なくとも1つの溶解防止溶媒を加える;
(3)単離して式Aの化合物の固体形態IVを得る;
(4)場合により工程(3)で得られた固体を乾燥する。
本発明は、以下を含む、式Aの化合物の形態IVを製造するさらなる方法を提供する:
(1)化合物(1−(S)−4−アミノ−4−((1−(3−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルの固体を溶媒中に懸濁させ;前記溶媒は、C1−6アルカノール、水、又は水混和性有機溶媒(メタノール、エタノール、及びi−プロパノールから選択されるものなど)及び水からなる混合溶媒から選択される;
(2)工程(1)で得られた懸濁液を撹拌する:ただし、工程(1)の溶媒がエタノールの場合は、撹拌時間が24時間未満であるべきである;
(3)単離して式Aの化合物の固体形態IVを得る;
(4)場合により工程(3)で得られた固体を乾燥する。
本発明は、式Aの化合物の形態Vを提供する。
方法A
本発明は、以下を含む、式Aの化合物の形態Vを製造する方法に関する:
(1)化合物(S)−4−アミノ−6−((1−(3−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルを少なくとも1つの溶媒又はアセトニトリルと水からなる混合溶媒と混合し、混合物を加熱還流して溶液を得る;例えば、前記少なくとも1つの溶媒は、アセトニトリル、アセトニトリルと酢酸の混合物、アセトニトリルと酢酸エチルの混合物、アセトニトリルとブタノンの混合物、アセトニトリルとテトラヒドロフランの混合物、又はアセトンとエタノールの混合物から選択される;
(2)工程(1)で得られた溶液を固体が沈殿するまで冷却する;
(3)単離して式Aの化合物の固体形態Vを得る;
(4)場合により工程(3)で得られた固体を乾燥する。
本発明は、以下を含む、式Aの化合物の形態Vを製造するさらなる方法を提供する:
(1)化合物(S)−4−アミノ−6−((1−(3−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルの固体をアセトニトリルに懸濁させる;
(2)工程(1)で得られた懸濁液を撹拌する;
(3)単離して式Aの化合物の固体形態Vを得る;
(4)場合により工程(3)で得られた固体を乾燥する。
本発明はさらに、式Aの化合物のアセトン溶媒和物を提供する。
方法A
本発明は、以下を含む、式Aの化合物の形態VIを製造する方法に関する:
(1)化合物(S)−4−アミノ−6−((1−(3−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルを少なくとも1つの溶媒又はアセトン及び水からなる混合溶媒と混合し、混合物を加熱還流して溶液を得て;前記少なくとも1つの溶媒がアセトンから選択されるか、又はアセトン及びi−プロパノールからなる混合溶媒から選択される;
(2)工程(1)で得られた溶液を固体が沈殿するまで冷却する;
(3)単離して式Aの化合物の固体形態VIを得る;
(4)場合により工程(3)で得られた固体を乾燥する。
本発明は、以下を含む、式Aの化合物の形態VIを製造するさらなる方法を提供する。
(1)化合物(S)−4−アミノ−4−((1−(3−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルの固体をアセトン又はアセトンと水との混合溶媒に懸濁させる;
(2)工程(1)で得られた懸濁液を撹拌する;
(3)単離して式Aの化合物の固体形態VIを得る;
(4)場合により工程(3)で得られた固体を任意で乾燥する。
本発明はさらに、式Aの化合物の水及びi−プロパノール溶媒和物を提供する。
本発明は、以下を含む、式Aの化合物の形態VIIIを製造する方法に関する:
(1)化合物(S)−4−アミノ−6−((1−(3−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルを、i−プロパノール及び水からなる混合溶媒と混合し、混合物を加熱還流して溶液を得る;
(2)工程(1)で得られた溶液を固体が沈殿するまで冷却し、混合物を撹拌する(72時間以上が望ましい);
(3)単離して式Aの化合物の固体形態VIIIを得る;
(4)場合により工程(3)で得られた固体を乾燥する。
式Aの化合物の結晶形態、式Aの化合物の溶媒和物、及びその結晶形態(例えば、形態I、形態IV、形態V、形態VI、及び形態VIII)は、自己免疫疾患、炎症性疾患、及び癌などの疾患の治療に有用である。癌は血液学的悪性腫瘍であることが好ましい。自己免疫疾患、炎症性疾患、及び癌には、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、喘息、リンパ腫(例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞細胞リンパ腫、小リンパ性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、NK細胞リンパ腫、及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫など)、白血病(慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病など)、多発性骨髄腫、及びワルデンストロームマクログロブリン血症が含まれるが、これらに限定されない。
実施例で使用した化合物(S)−4−アミノ−6−((1−(3−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル原料をWO2016/045591A1に従って調製した。
式Aの化合物0.86gを酢酸エチル28mLに加熱下に溶解し、撹拌した。次に、溶液を室温に冷却し、中程度の速度で17時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下60℃で1.5時間乾燥して固体0.53gを得た。
式Aの適当量の化合物を、それぞれ表1に列挙した適当量の溶媒中に懸濁した。懸濁液を表1にリストした温度に加熱して溶解させた。その後、溶液を20〜25℃に冷却した。次に、沈殿物をそれぞれ濾過して、各試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのX線粉末回折像は、実施例1で得られた式Aの化合物の形態Iのものと一致する。
式Aの適当量の化合物を、それぞれ表2に列挙した適当量の溶媒中に懸濁した。懸濁液を表2にリストした温度に加熱して溶解させた。次に、溶液を20〜25℃に冷却し、適度な速度で時間撹拌した。次に、沈殿物をそれぞれ濾過して、各試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのX線粉末回折像は、実施例1で得られた式Aの化合物の形態Iのものと一致する。
式Aの化合物0.55gを酢酸エチル15.5mLに懸濁し、70〜80℃に加熱して溶解した。次に、溶液を5〜10℃に冷却し、適度な速度で1時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下55℃で16時間乾燥して、0.36gの試料を得た。測定時に、得られた試料のX線粉末回折像は、実施例1で得られた式Aの化合物の形態Iのものと一致する。
式Aの化合物2.4gをトルエン265mLに懸濁し、100〜110℃に加熱して溶解した。その後、溶液を20〜25℃に冷却した。次に、沈殿物を濾過し、真空下55℃で16時間乾燥して、2.19gの試料を得た。測定時に、得られた試料のX線粉末回折像は、実施例1で得られた式Aの化合物の形態Iのものと一致する。
式Aの化合物130mgをジクロロメタン20mLに懸濁し、加熱して穏やかに還流して溶解した。この溶液を加熱還流下で1時間撹拌し、次に20〜25℃に冷却した。少量の固体が沈殿した。ジクロロメタン5mLを加え、4時間撹拌した。固体試料を濾過により得た。測定時に、得られた試料のX線粉末回折像は、実施例1で得られた式Aの化合物の形態Iのものと一致する。
式Aの化合物100mgを混合溶媒(テトラヒドロフラン/水、体積比4/1)2mLに懸濁し、60〜70℃に加熱して溶解した。この溶液を25〜30℃に冷却したが、1時間後に固形物は沈殿しなかった。次に水2mLを加え、18時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過して、試料を得た。測定時に、得られた試料のX線粉末回折像は、実施例1で得られた式Aの化合物の形態Iのものと一致する。
式Aの化合物1.08gを酢酸エチル37mLに懸濁し、70〜80℃に加熱して溶解した。次に、溶液を25〜30℃に冷却し、2時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下58℃で2時間乾燥し、最初のバッチの試料を得た。次に、100mLのイソプロピルエーテルを濾液に加え、17時間撹拌した。次に、沈殿物を再度濾過し、真空下58℃で2時間乾燥して、2番目のバッチの試料を得た。測定時に、得られた2バッチの試料のX線粉末回折像は、両方とも実施例1で得られた式Aの化合物の形態Iのものと一致する。
式Aの化合物120mgをエタノール4.5mLに懸濁し、75〜85℃に加熱して溶解し、熱時に濾過した。次に、6mLのn−ヘプタンを濾液に添加した。溶液を25〜30℃に冷却し、16時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過して、試料を得た。測定時に、得られた試料のX線粉末回折像は、実施例1で得られた式Aの化合物の形態Iのものと一致する。
式Aの化合物110mgを1,4−ジオキサン1.2mLに懸濁し、80〜85℃に加熱して溶解した。n−ヘプタン1mLを加えた。次に、溶液を20〜25℃に冷却し、18時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下55℃で4時間乾燥し、試料を得た。測定時に、得られた試料のX線粉末回折像は、実施例1で得られた式Aの化合物の形態Iのものと一致する。
式Aの化合物0.52gを酢酸エチル27mLに懸濁し、75〜85℃に加熱して溶解し、熱時ろ過して少量の不溶性物質を除去した。次に、濾液を75〜85℃に再加熱して全固体を溶解させ、n−ヘプタン5mLを加えた。その後、混合物を20〜25℃に冷却し、17時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下55℃で2時間乾燥し、試料を得た。測定時に、得られた試料のX線粉末回折像は、実施例1で得られた式Aの化合物の形態Iのものと一致する。
式Aの化合物の固体(形態IV及び形態Vの混合物)をそれぞれ酢酸エチル及びトルエンに懸濁し、加熱還流した。次に、式Aの化合物の固体(形態IV及び形態Vの混合物)を、過剰な固体が各系に存在するまで添加した。得られた懸濁液を加熱還流下で2時間撹拌し、20〜25℃に冷却し、18時間放置した。次に、固体をそれぞれ濾過して、各試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのX線粉末回折像は、実施例1で得られた式Aの化合物の形態Iのものと一致する。
式Aの化合物の固体(形態IV及び形態Vの混合物)をテトラヒドロフラン0.7mLに懸濁し、加熱還流した。次に、式Aの化合物の固体(形態IV及び形態Vの混合物)を、システム中に過剰な固体が存在するまで添加した。得られた懸濁液を加熱還流下で2時間撹拌し、10分間放置した。次に、上清0.5mLを別のバイアルに除去し、バイアル中のテトラヒドロフランを窒素パージにより除去し、次に真空下60℃で1時間乾燥して固体試料を得た。測定時に、得られた試料のX線粉末回折像は、実施例1で得られた式Aの化合物の形態Iのものと一致する。
式Aの化合物の適当量の固体(表3に列挙した形態)を、それぞれ表3に列挙した適当量の溶媒中に懸濁させた。懸濁液を25〜30℃で一定時間撹拌し、それぞれ濾過して各固体試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのX線粉末回折像は、実施例1で得られた式Aの化合物の形態Iのものと一致する。
式Aの化合物3.59gを90%エタノール100mLで70〜80℃に加熱して溶解した。次に、溶液を室温までゆっくりと冷却し、適度な速度で撹拌した。次に、沈殿物を濾過により集め、乾燥して固体1.64gを得た。
81.2mgの式Aの化合物を加熱還流下でエタノール3mLに溶解し、20分間撹拌した。 加熱を停止した後、溶液を20〜25℃に自然冷却し、適度な速度で1時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過して、試料を得た。測定時に、得られた試料のX線粉末回折像は、実施例15で得られた式Aの化合物の形態IVのものと一致する。
81.4mgの式Aの化合物を2.2mLの95%エタノールに加熱還流下に溶解し、30分間撹拌した。加熱を停止した後、溶液を20〜25℃に自然冷却し、適度な速度で1時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過して、試料を得た。測定時に、得られた試料のX線粉末回折像は、実施例15で得られた式Aの化合物の形態IVのものと一致する。
式Aの化合物の適当量を加熱条件下で種々の溶媒にそれぞれ溶解した。次に、得られた各溶液を所定の温度に冷却し、それぞれ適度な速度で時間撹拌した。次に、沈殿物をそれぞれ濾過して、各試料を得た(特定の条件を表4にリストした)。測定時に、得られた試料のそれぞれのX線粉末回折像は、実施例15で得られた式Aの化合物の形態IVのものと一致する。
式Aの化合物の適当量を加熱条件下で種々の溶媒にそれぞれ溶解した。次に、得られた各溶液を所定の温度に冷却し、それぞれ適度な速度で時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、乾燥させて、各試料を得た(特定の条件を表5に列挙した)。測定時に、得られた試料のそれぞれのX線粉末回折像は、実施例15で得られた式Aの化合物の形態IVのものと一致する。
式Aの化合物100mgをメタノール/水混合溶媒(8.0mL/1.5mL)に60〜65℃で溶解し、60〜65℃で30分間保持した。その後、溶液を20〜25℃に冷却したところ、少量の固体しか沈殿しなかった。次に、7mLの水を混合物に加え、撹拌を17時間続けた。次に、沈殿物を濾過して、試料を得た。測定時に、得られた試料のX線粉末回折像は、実施例15で得られた式Aの化合物の形態IVのものと一致する。
式Aの化合物0.99gを95%エタノール24mLに75〜85℃で溶解し、水40mLを加え、75〜85℃で30分間保存した。その後、混合物を20〜25℃に冷却し、さらに10mLの水を加え、1時間撹拌した。その後、混合物をさらに0〜5℃に冷却し、2時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下55℃で1.5時間乾燥して、0.80gの試料を得た。測定時に、得られた試料のX線粉末回折像は、実施例15で得られた式Aの化合物の形態IVのものと一致する。
式Aの化合物6.05gを80%エタノール90mLに加熱還流下に溶解した。0.5℃/minの冷却速度で70℃に冷却したところ、固形物は沈殿せず、80分以内に水90mLを徐々に加えると大量の固形物が沈殿した。混合物を70℃で100分間撹拌し、0.5℃/minの冷却速度で60℃まで冷却し、2時間撹拌した後、0.5℃/minの冷却速度で50℃まで冷却し、2時間撹拌した後、0.2℃/minの冷却速度で0℃まで冷却し、5.5時間撹拌した。その後、混合物を0〜5℃でさらに5時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、室温で3日間乾燥し、更に真空下55℃で2時間乾燥して試料を得た。測定時に、得られた試料のX線粉末回折像は、実施例15で得られた式Aの化合物の形態IVのものと一致する。
式Aの化合物5.04gを加熱還流下に70%のi−プロパノール65mLに溶解した。この溶液に水90mLを急速に加えた。次に、溶液を2℃/分の速度で20〜25℃に冷却し、5時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下55℃で16時間乾燥して、4.96gの試料を得た。測定時に、得られた試料のX線粉末回折像は、実施例15で得られた式Aの化合物の形態IVのものと一致する。
式Aの化合物190mgを混合溶媒(1,4−ジオキサン/エタノール、体積比1/5)3.3mLに80〜85℃で溶解した。この溶液に水6mLを加え、20〜25℃に冷却し、18時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下55℃で4時間乾燥し、試料を得た。測定時に、得られた試料のX線粉末回折像は、実施例15で得られた式Aの化合物の形態IVのものと一致する。
式Aの化合物4gを60mLの混合溶媒(テトラヒドロフラン/エタノール/水、体積比は、それぞれ1/99/25、5/95/25、10/90/25)に80〜85℃で30分間溶解し、撹拌した。次に、溶液をそれぞれ0.5℃/分の速度で60℃に冷却し、60℃で1.5時間撹拌した。水60mLを各溶液に滴下(添加時間は1時間)した。水を加えた後、60℃で1時間撹拌し、25℃までそれぞれ0.5℃/minで冷却し、17.5時間撹拌し、0℃までそれぞれ0.5℃/minで冷却し、2時間撹拌した。次に、固体をそれぞれ濾過し、5mLの40%エタノールで洗浄し、真空下55℃で18時間乾燥して、各試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのX線粉末回折像は、実施例15で得られた式Aの化合物の形態IVのものと一致する。
式Aの化合物(形態I)120mgの固体を水4mLで75〜85℃で1時間スラリーにした。その後、懸濁液を20〜25℃に冷却し、3時間撹拌した。0.8mLのエタノールを混合物に加え、16時間撹拌し続けた。次に、固体を濾過して生成物を得た。測定時に、得られた試料のX線粉末回折像は、実施例15で得られた式Aの化合物の形態IVのものと一致する。
表6に列挙した適量の溶媒をそれぞれ20〜25℃のフラスコに入れ、溶液中に過剰の固体が存在するまで式Aの化合物(形態IV及び形態Vの混合物)の固体を加えた。次に、混合物をそれぞれ表6に列挙した温度まで加熱し、式Aの化合物の固体(形態IV及び形態Vの混合物)を、各系に過剰な固体が存在するまで添加した。次に、混合物を、表6にリストした温度下で2時間撹拌し、20〜25℃に冷却し、そしてそれぞれ18時間放置した。次に、固体をそれぞれ濾過して、各試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのX線粉末回折像は、実施例15で得られた式Aの化合物の形態IVのものと一致する。
式Aの化合物の適当量の固体(表7に列挙した形態)を、それぞれ適当量の水に懸濁した。次に、懸濁液を一定の温度下で一定時間撹拌し、濾過して、各固体試料を得た(特定の条件は表7に列挙したとおりであった)。測定時に、得られた試料のそれぞれのX線粉末回折像は、実施例15で得られた式Aの化合物の形態IVのものと一致する。
式Aの化合物(形態VI)の適当量を真空下120℃で3時間加熱して試料を得た。あるいは、式Aの化合物(形態VI)の適当量を真空下でまず50℃で0.5時間乾燥し、次に55℃で4時間乾燥し、最後に120℃で0.5時間乾燥して試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのX線粉末回折像は、実施例15で得られた式Aの化合物の形態IVのものと一致する。
式Aの化合物0.83gをアセトニトリル85mLに懸濁し、70〜80℃に加熱して溶解した。次に、溶液を20〜25℃に冷却し、中程度の速度で17時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下60℃で1時間乾燥させ、固体0.62gを得た。
式Aの化合物700mgをアセトニトリル/酢酸の混合溶媒(20mL/1.4mL)に懸濁し、75〜80℃に加熱して溶解した。次に、溶液を20〜25℃に冷却し、適度な速度で1時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下55℃で1時間乾燥して、300mgの固体を得た。測定時に、得られた試料のX線粉末回折像は、実施例30で得られた式Aの化合物の形態Vのものと一致する。
式Aの化合物1gを90%アセトニトリル50mLに懸濁し、70〜80℃に加熱して溶解した。次に、溶液を20〜25℃に冷却し、中程度の速度で15時間撹拌した後、−10〜−5℃にさらに冷却し、中程度の速度で3時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下60℃で16時間乾燥させ、固体0.72gを得た。測定時に、得られた試料のX線粉末回折像は、実施例30で得られた式Aの化合物の形態Vのものと一致する。
式Aの適当量の化合物を、それぞれ表8に列挙した適当量の溶媒中に懸濁した。懸濁液を表8にリストした温度に加熱して溶解させた。次に、溶液を20〜25℃に冷却し、適度な速度で時間撹拌した。次に、沈殿物をそれぞれ濾過して、各試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのX線粉末回折像は、実施例30で得られた式Aの化合物の形態Vのものと一致する。
式Aの化合物の固体(形態IV及び形態Vの混合物)を適量のアセトニトリルに懸濁し、加熱還流した。次に、式Aの化合物の固体(形態IV及び形態Vの混合物)を、システム中に過剰な固体が存在するまで添加した。得られた懸濁液を加熱還流下で2時間撹拌し、20〜25℃に冷却し、18時間放置した。次に、固体を濾過して、試料を得た。測定時に、得られた試料のX線粉末回折像は、実施例30で得られた式Aの化合物の形態Vのものと一致する。
式Aの化合物160mg及び式Aの化合物180mgの試料をそれぞれ8mLのアセトニトリルと混合し、70〜80℃で4時間撹拌した後、22〜28℃に冷却し、7日間撹拌した。別の3mLのアセトニトリルを各混合物にそれぞれ添加した。混合物を70〜80℃に再加熱し、4時間撹拌した後、22〜28℃に冷却し、16時間撹拌した。次に、固体をそれぞれ濾過し、真空下50℃で30分間乾燥させて、各試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのX線粉末回折像は、実施例30で得られた式Aの化合物の形態Vのものと一致する。
式Aの化合物3gをアセトン130mLに懸濁し、55〜60℃に加熱して溶解した。次に、溶液を25〜30℃に冷却し、約18時間撹拌を続けた。次に、沈殿物を濾過し、空気中で30分間乾燥させ、生成物2.15gを得た。アセトン(ガスクロマトグラフィー、GC)の含量は10.86%である。
式Aの化合物を2.5mLの95%アセトンに40〜45℃で飽和まで溶解し、加熱しながら濾過して不溶性物質を除去した。その後、ろ液を20〜25℃に冷却し、2時間撹拌を続けた。次に、沈殿物を濾過して生成物を得た。測定時に、得られた試料のX線粉末回折像は、実施例36で得られた式Aの化合物の形態VIのものと一致する。
式Aの化合物80mgをアセトン3.7mLに懸濁し、50〜60℃に加熱して溶解し、30分間撹拌した。次に、混合物を濾過した。次に、溶液を氷浴で急速に0〜5℃に冷却し、さらに1時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過して、試料を得た。測定時に、得られた試料のX線粉末回折像は、実施例36で得られた式Aの化合物の形態VIのものと一致する。
式Aの化合物80mgをアセトン/i−プロパノール混合溶媒(体積比7/3)8mLに懸濁し、50〜60℃に加熱して溶解した。その後、加熱を停止し、20〜25℃まで自然冷却した。次に、沈殿物を濾過して、試料を得た。測定時に、得られた試料のX線粉末回折像は、実施例36で得られた式Aの化合物の形態VIのものと一致する。
式Aの化合物700mgを、アセトン/水の混合溶媒(体積比3/1)20mLに懸濁し、50〜60℃に加熱して溶解し、熱時に濾過した。次に、濾液を20〜25℃に冷却し、更に1時間撹拌し、更に0〜5℃に冷却し、30分間撹拌した。次に、少量の試料を濾過して、最初のバッチの試料を得た。その後、残りの混合物に水30mLを加え、20〜25℃で17時間撹拌を続けた。次に、沈殿物を濾過して、第2バッチの試料を得た。測定時に、得られた2バッチの試料のX線粉末回折像は、実施例36で得られた式Aの化合物の形態VIのものと一致する。
式Aの化合物の固体70mg(形態I及び形態Vの混合物)を、アセトン/水の混合溶媒(体積比3/1)0.9mLに懸濁し、25〜30℃で6日間撹拌し、濾過して固体を得た。測定時に、得られた試料のX線粉末回折像は、実施例36で得られた式Aの化合物の形態VIのものと一致する。
式Aの化合物10.2gを70%のi−プロパノール130mLと混合し、還流加熱して溶解し、75〜80℃で30分間撹拌した。次に、溶液を45〜55℃に冷却し、さらに2時間撹拌し、さらに23〜30℃に冷却し、約6日間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、空気中で100分間乾燥させ、生成物を得た。水(KF)含量は10.8%、i−プロパノール(ガスクロマトグラフィー、GC)含量は6.8%であった。
式Aの化合物の試料3.9gを70%のi−プロパノール50mLに懸濁し、室温で3日間撹拌して、試験のための最初のバッチの試料を得た。懸濁液をさらに3日間撹拌した。10mLの70%のi−プロパノールを懸濁液に添加し、撹拌を2日間続けた。次に、固体を濾過により回収し、室温で空気中で50分間乾燥させて、第2バッチの試料を得た。測定時に、得られた2バッチの試料のX線粉末回折像は、実施例42で得られた式Aの化合物の形態VIIIのものと一致する。
式Aの化合物の200mgのサンプルを、4mLの90%のi−プロパノールに懸濁した。混合物を20〜25℃で4日間撹拌し、濾過して固体を得た。測定時に、得られた試料のX線粉末回折像は、実施例42で得られた式Aの化合物の形態VIIIのものと一致する。
定量方法:形態I、形態IV及び式Aの化合物の形態Vの試験サンプルをそれぞれ培養皿上に置き、蓋を開け、密封した清浄な容器に入れた。容器を60℃、温度25℃、相対湿度92.5%±5%、照度4500lx±500lxの条件下で10日間置いた。次にサンプルを採取し、サンプルの純度と結晶形態を調べ、調査結果を比較した。結果を表9に示した。
定量方法:式Aの化合物の形態IVのサンプル50mgを、それぞれ200mgの賦形剤デンプン及び微結晶セルロースと混合した。混合物を試験サンプルとして使用し、培養皿上にそれぞれ置き、蓋を開け、密封された清潔な容器に入れた。その後、60℃、25℃、相対湿度92.5%±5%、照度4500lx±500lxの条件で30日間容器を置いた。その後、サンプルをサンプリングし、サンプルの結晶形態の変化を調べ、調査結果を比較した。結果を表10に示した。
定量方法:形態I、形態IV及び式Aの化合物の形態Vのサンプルの過剰量を、それぞれ異なるpHの緩衝液中に懸濁した。システムを一定温度の水浴中で37℃で一定時間振盪することにより飽和させた。次に、システムを濾過し、濾液をサンプルの溶解度を決定するために使用した。各形態の溶解度を表11に示した。異なるpHの緩衝液は、米国薬局方(USP40−NF35)に従って調製した。
定量方法:形態I、形態IV及び式Aの化合物の形態Vの試験サンプルを、それぞれ動的蒸気収着装置(DVS−INTRINSIC)のサンプル皿に入れた。その後、25℃で0〜95%の相対湿度で試料の吸湿による体重増加を測定した。結果を図16、図17及び図18に示した。
Claims (12)
- (S)−4−アミノ−6−((1−(3−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルの結晶形態であって、
前記形態が形態Iであり、形態IのX線粉末回折図は、以下の回折角(2θ):6.8、10.0、16.5、20.1及び22.6°を含み、測定された2θ値は、それぞれ約±0.2°(2θ)の誤差を有し;
又は、該形態が形態IVであり、形態IVのX線粉末回折図は、以下の回折角(2θ):4.6、9.2、15.5、17.8及び19.0°を含み、測定された2θ値は、それぞれ約±0.2°(2θ)の誤差を有し;
又は、該形態は形態Vであり、形態VのX線粉末回折図は、以下の回折角(2θ):7.3、11.6、14.6、19.3、及び23.4°を含み、測定された2θ値は、それぞれ約±0.2°(2θ)の誤差を有する、上記形態。 - 前記形態が形態Iであり、形態IのX線粉末回折図は、以下の回折角(2θ):6.8、10.0、13.7、14.4、15.3、16.5、20.1、21.3、及び22.6°を含み、測定された2θ値は、それぞれ約±0.2°(2θ)の誤差を有する、請求項1に記載の形態。
- 前記形態が形態IVであり、形態IVのX線粉末回折図は、以下の回折角(2θ):4.6、9.2、11.5、12.0、13.2、15.5、16.0、17.8、19.0、及び22.6°を含み、測定された2θ値は、それぞれ約±0.2°(2θ)の誤差を有する、請求項1に記載の形態。
- 前記形態が形態Vであり、形態VのX線粉末回折図は、以下の回折角(2θ):4.6、7.3、8.9、11.6、13.5、14.6、15.5、18.0、19.3、及び23.4°を含み、測定された2θ値は、それぞれ約±0.2°(2θ)の誤差を有する、請求項1に記載の形態。
- (S)−4−アミノ−6−((1−(3−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルの他の結晶形態の含有量が、40重量%未満、好ましくは30重量%未満、好ましくは20重量%未満、好ましくは10重量%未満、好ましくは5重量%未満、又は好ましくは1重量%未満である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の形態。
- 有効量の請求項1〜5のいずれか1項に記載の形態、及び医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
- 自己免疫疾患、炎症性疾患、及び癌(好ましくは血液学的悪性疾患)などのPI3K活性に関連する疾患を治療するための薬剤の製造における請求項1〜5のいずれか1項の形態の使用であって、前記自己免疫疾患、炎症性疾患、及び癌は、例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、喘息、リンパ腫(例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞細胞リンパ腫、小リンパ性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、NK細胞リンパ腫、及びびまん性大細胞B細胞リンパ腫)、白血病(例えば、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病)、多発性骨髄腫、及びワルデンストロームマクログロブリン血症から選択される、上記使用。
- 自己免疫疾患、炎症性疾患、及び癌(好ましくは血液学的悪性疾患)などのPI3K活性に関連する疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1〜5のいずれか1項に記載の形態を投与することを含み、ここで、前記自己免疫疾患、炎症性疾患、及び癌は、例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、喘息、リンパ腫(例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞細胞リンパ腫、小リンパ性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、NK細胞リンパ腫、及びびまん性大細胞B細胞リンパ腫)、白血病(例えば、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病)、多発性骨髄腫、及びワルデンストロームマクログロブリン血症から選択される、上記方法。
- 自己免疫疾患、炎症性疾患、及び癌(好ましくは血液学的悪性疾患)などのPI3K活性に関連する疾患の治療に使用するための請求項1〜5のいずれか1項の形態であって、例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、喘息、リンパ腫(例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞細胞リンパ腫、小リンパ性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、NK細胞リンパ腫、及びびまん性大細胞B細胞リンパ腫)、白血病(例えば、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病)、多発性骨髄腫、及びワルデンストロームマクログロブリン血症から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の形態。
- 請求項1又は2の形態を調製する方法であって、前記形態が形態Iであり、
(1)化合物(S)−4−アミノ−6−((1−(3−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルを、少なくとも1つの溶解溶媒(例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ブタノン、トルエン、ジクロロメタン、エタノールと酢酸の混合液、酢酸エチルとアセトンの混合液、酢酸エチルとi−プロパノールの混合液、又はブタノンとエタノールの混合液)と混合し、該混合物を加熱還流して溶液を得る工程;
(2)工程(1)で得られた溶液を、固体が沈殿するまで冷却する工程;
(3)単離して式Aの化合物の固体形態Iを得る工程;
(4)場合により工程(3)で得られた固体を乾燥する工程
を含み、あるいは、
(1)化合物(S)−4−アミノ−6−((1−(3−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルを少なくとも1つの溶解溶媒(例えば、酢酸エチル、1,4−ジオキサン、エタノール、又はテトラヒドロフラン)、又はテトラヒドロフラン及び水からなる混合溶媒と混合し、該混合物を加熱還流して第1の溶液を得る工程;
(2)前記第1の溶液に少なくとも1つの溶解防止溶媒(例えば、水;イソプロピルエーテル;又はC5−8直鎖若しくは分枝鎖アルカン、例えば、n−ヘプタン)を添加して、第2の溶液を得て、次に、固体が沈殿するまで第2の溶液を冷却するか;又は、第1の溶液を冷却し、次に、少なくとも1つの溶解防止溶媒(例えば、水;イソプロピルエーテル;又はC5−8直鎖又は分枝鎖アルカン、例えば、n−ヘプタン)を、固体が沈殿するまで添加する工程、ただし、工程(1)の前記溶解溶媒がエタノールである場合は、溶解防止溶媒は水ではない;
(3)単離して式Aの化合物の固体形態Iを得る工程;
(4)場合により工程(3)で得られた固体を乾燥する工程
を含み、あるいは、
(1)化合物(S)−4−アミノ−6−((1−(3−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルの固体(例えば、単結晶形態、例えば形態IV若しくは形態V;又は2種以上の結晶形態の混合物)を溶媒(例えば、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、又はエタノール)に懸濁させる工程;
(2)工程(1)で得られた懸濁液を撹拌する工程、ただし、工程(1)の前記溶媒がエタノールである場合は、撹拌時間は24時間未満であるべきではない;
(3)単離して式Aの化合物の固体形態Iを得る工程;
(4)場合により工程(3)で得られた固体を乾燥する工程
を含む、上記方法。 - 請求項1又は3の形態を調製する方法であって、前記形態が形態IVであり、
(1)化合物(S)−4−アミノ−6−((1−(3−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルを、少なくとも1つの溶解溶媒(例えば、C1−6アルカノール、例えばメタノール、エタノール、i−プロパノール、及びn−ブタノール;i−プロパノールと酢酸の混合物;又はメタノールと酢酸の混合物)、又は水混和性有機溶媒(例えば、C1−6アルカノール、例えばメタノール、エタノール、i−プロパノール、及びn−ブタノール)からなる混合溶媒と混合し、該混合物を加熱還流して溶液を得る工程;
(2)工程(1)で得られた溶液を、固体が沈殿するまで冷却する工程;
(3)単離して式Aの化合物の固体形態IVを得る工程;
(4)場合により工程(3)で得られた固体を乾燥する工程
を含み、あるいは、
(1)化合物(S)−4−アミノ−6−((1−3−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルを、少なくとも1つの溶解溶媒(例えば、メタノール、エタノール、i−プロパノール、又は1,4−ジオキサンとエタノールの混合物)、又は水混和性有機溶媒(例えば、C1−6アルカノール、例えばメタノール、エタノール、及びi−プロパノール;又はテトラヒドロフランとエタノールの混合物)及び水からなる混合溶媒と混合し、該混合物を加熱還流して第1の溶液を得る工程;
(2)前記第1の溶液に少なくとも1つの溶解防止溶媒(例えば、水)を添加して、第2の溶液を得て、次に、固体が沈殿するまで第2の溶液を冷却するか;又は、第1の溶液を最初に冷却し、次に、固体が沈殿するまで少なくとも1つの溶解防止溶媒(例えば、水)を添加する工程;
(3)単離して式Aの化合物の固体形態IVを得る工程;
(4)場合により工程(3)で得られた固体を乾燥する工程
を含み、あるいは、
(1)化合物(S)−4−アミノ−6−((1−(3−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルの固体(例えば、単結晶形態、例えば形態I、形態IV、形態V、形態VI、若しくは形態VIII;又は2種以上の結晶形態の混合物)を溶媒(例えば、メタノール、エタノール、i−プロパノール、水、又はメタノールと水の混合物)に懸濁させる工程;
(2)工程(1)で得られた懸濁液を撹拌する工程、ただし、工程(1)の前記溶媒がエタノールである場合は、撹拌時間は24時間未満であるべきである;
(3)単離して式Aの化合物の固体形態IVを得る工程;
(4)場合により工程(3)で得られた固体を乾燥する工程
を含む、上記方法。 - 請求項1又は4の形態を調製する方法であって、前記形態が形態Vであり、
(1)化合物(S)−4−アミノ−6−((1−(3−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルを、少なくとも1つの溶解溶媒(例えば、アセトニトリル、アセトニトリルと酢酸の混合液、アセトニトリルと酢酸エチルの混合液、アセトニトリルとブタノンの混合液、アセトニトリルとテトラヒドロフランの混合液、又はアセトンとエタノールの混合液)、又はアセトニトリル及び水からなる混合溶媒と混合し、該混合物を加熱還流して溶液を得る工程;
(2)工程(1)で得られた溶液を、固体が沈殿するまで冷却する工程;
(3)単離して式Aの化合物の固体形態Vを得る工程;
(4)場合により工程(3)で得られた固体を乾燥する工程
を含み、あるいは、
(1)化合物(S)−4−アミノ−6−((1−(3−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルの固体(例えば、単結晶形態、例えば形態I、形態IV、又は形態V;又は2つ以上の結晶形態の混合物)をアセトニトリルに懸濁させる工程;
(2)工程(1)で得られた懸濁液を撹拌する工程;
(3)単離して式Aの化合物の固体形態Vを得る工程;
(4)場合により工程(3)で得られた固体を乾燥する工程
を含む、上記方法。
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