TWI718105B - 6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-n,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺晶型 - Google Patents

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Abstract

本發明屬於藥學領域，提供了化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺的晶型、溶劑合物，及藥物組合物含其晶型、其溶劑合物，及其製備方法和應用。

Description

6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺晶型
本發明屬於藥學領域，提供了化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺的新晶型、溶劑合物及其晶型、其藥物組合物，及其製備方法和應用。
本發明相關化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺，其化學結構見式A，具有有效抑制KDR激酶的活性。血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)，及其受體VEGFR-2，也稱作激酶插入區受體(Kinase insert Domain-containing Receptor,KDR)，一起形成了一個很重要的血管生成途徑。研究表示，藉由抑制KDR可導致內皮細胞凋亡，從而抑制血管的形成(Rubin M.Tuder,Chest,2000；117：281)。因此，KDR抑制劑可用于治療血管生成異常有關的疾病，例如癌症、年齡相關性黃斑變性和慢性炎性疾病。研究表示化合物 6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺可用于血管增生相關的疾病，例如用於癌症的治療。
Figure 104129900-A0101-12-0002-2
化合物能夠以至少一種晶體結構或固體形態存在的現象稱為多晶型現象。很多化合物能夠以多種晶體形態存在，也可以以無定形的固體形式存在。在發現一種化合物的多晶型現象之前，很難預知(1)特定的化合物是否存在多晶型現象；(2)如何製得這些未知的多晶型；(3)這些多晶型的性質會是怎樣的，例如穩定性。參見J.Bernstein "Polymorphism in Molecular Crystals",Oxford University Press,(2002)。
由於任何固體的特性取決於結構和化合物本身的性質，因此，化合物的不同固體形式可以並經常表現出不同的物理和化學性質。化學性質的差異可以藉由多種分析技術手段來測定、分析和比較，而這些的差異最終可以用來區分這些存在的不同固體形態。物理性質的差異，例如溶解度和生物利用度，在描述藥物化合物的固體形態時也很重要。同樣地，在藥物化合物，例如式A化合物的開發中，藥物化合物的新晶體和無定形形態也很重要。
專利WO 2009/137797 A2揭示了化合物6- (6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺及其製備方法。
[概述]
經過大量探索研究，我們發現式A化合物(6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺)可以存在不同結晶型態，並可以與某些溶劑形成溶劑合物。我們對式A化合物的多晶型進行了大量研究，用來確定並製備得到符合藥用需求的結晶型態。基於這些研究，本發明提供了式A化合物的多種晶型、其溶劑合物及其晶型，它們分別指定為晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型VIII。
一方面，本發明提供的式A化合物或其溶劑合物的多晶型具有結晶性好、無吸濕性和穩定的特性。
首先，本發明提供了6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺的I型晶體，即式A化合物的晶型I。
其次，本發明提供了6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺的溶劑合物，其分別為式A化合物的乙醇合物、乙酸合物和二氧六環合物。
其次，本發明提供了6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺的溶劑合物，其分別為式A化合物的半乙醇合物、一乙酸合物和一二氧 六環合物。
再其次，本發明提供了6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺的半乙醇合物，即式A化合物的晶型II。
再其次，本發明提供了6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺的III型晶體，即式A化合物的晶型III。
再其次，本發明提供了6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺的一乙酸合物，即式A化合物的晶型IV。
再其次，本發明提供了6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺VII型晶體，即式A化合物的晶型VII。
再其次，本發明提供了6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺的一二氧六環合物，即式A化合物的晶型VIII。
另一方面，本發明提供了式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型VIII)的製備方法，這些製備方法是可重複的，並且易於操作。
又一方面，本發明提供了藥物組合物，所述的藥物組合物含有有效量的式A化合物的晶型和式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型VIII)中的一種或多種，以及餘量 的至少一種藥學上可接受的載體。
本發明還提供了治療方法，該方法可治療被認可有需要的個體的與KDR抑制相關的疾病，例如與血管生成異常有關的疾病，如癌症、年齡相關性黃斑變性和慢性炎性疾病。該方法包括向有需要的個體施用有效量的式A化合物，其中式A化合物以一種或多種本發明的式A化合物的晶型和/或式A化合物的溶劑合物或其晶型的形式存在，例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII或晶型VIII，和/或式A化合物的藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了用式A化合物的晶型和/或式A化合物的溶劑合物或其晶型(如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII或晶型VIII)用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療血管生成異常有關的疾病。在一些實施方案中所述血管生成異常有關的疾病選自癌症、年齡相關性黃斑變性和慢性炎性疾病。
[定義]
除非另有說明，否則本申請(包括說明書和申請專利範圍)中所用的下列簡稱或術語具有下文所給出的定義。必需注意到的是，本說明書和所附申請專利範圍中所用的單數形式也包括複數形式，除非上下文清楚顯示並非如此。
本文所使用的“本發明的晶型”指式A化合物或其溶劑合物的結晶形式晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII、晶型VIII，或是其中幾種形式的混合物。“晶型”、“結晶形式”和“多晶型”在此可互換使用。
本文所使用的“式A化合物”或“6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺”是指具有如下式A化學結構的化合物(也可稱為化合物A)：
Figure 104129900-A0101-12-0008-3
本文所使用的“C3-6烷基醇”是指具有3、4、5或6個碳原子的完全飽和的直鏈或支鏈烷基醇。其實例包括但不限於正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、正戊醇、異戊醇、正己醇等。
本文所使用的“C5-8支鏈或直鏈烷烴”是指具有5、6、7或8個碳原子的完全飽和的直鏈或支鏈烴。其實例包括但不限於正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷。
本文所使用的“不多於八個碳原子的有機酸酯”是指R1COOR2，其中R1和R2獨立地是飽和或不飽和的、直鏈或支鏈的、具有1、2、3、4、5、6或7個碳原子的烴基(C1-7烴基)且R1和R2中的碳原子總數小於或等於7。其實例包括但不限於乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯。
本文所使用的“少於三個碳原子的鹵代烷烴”是指具有1或2個碳原子的完全飽和的烴，其被一個或多個選自F、Cl、Br或I的鹵素原子取代。其實例包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等。
本文所使用的“約”是指偏離具體給定的數值至多±10%。
本文所使用的“基本不含有其他晶型”是 指所述其他晶型的含量以重量計小於40%，較佳係小於30%，較佳係小於20%，較佳係小於10%，較佳係小於5%，較佳係小於1%。
本文所使用的“溶液”指某種用途的一種或幾種溶質在一種或幾種溶劑中的混合物。溶液意指包括均相混合物，和多相混合物，如打漿液或其他含有不溶物的懸浮混合物。
本文所使用的“有機溶劑”泛指用於文中某種用途的任何恰當的有機溶劑。
本文所使用的“溶解溶劑”指在適當條件下，如適當的量，適當的溫度，如室溫或升溫等，任何可以部分或全部溶解溶質的恰當有機溶劑。
本文所使用的“反溶解溶劑”指任何恰當的有機溶劑，物質在其中的溶解度小於在溶解溶劑中的溶解度。
本文所使用的“藥學上可接受的鹽”包括但不限於與無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、亞磷酸、硫酸、亞硫酸、硝酸等形成的鹽，和與有機酸形成的鹽，如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、天門冬胺酸鹽、谷胺酸鹽、2-羥基-2-苯丙酸鹽、葡糖酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、樟腦磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、萘磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、β-羥丁酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽，和烷基酸鹽如乙酸鹽、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n為0-4)等 的鹽。類似的，藥學上可接受的陽離子包括但不限於鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和氨。
另外，如果文中提到的化合物在製備時得到的是某種酸的鹽，其游離鹼可以藉由鹼化該酸鹽的溶液得到。反之，如果合成製得的是游離鹼，上文提到的鹽可以藉由在適當的有機溶劑中溶解游離鹼，並用酸進行處理，按照通常的方法將鹼性化合物製備成相應的鹽。本領域普通技術人員會根據具體情況採用不同的合成方法和實驗操作來製備無毒的藥學上可接受的鹽。
式A化合物以及式A化合物的晶型、溶劑合物及其晶型的“有效量”，指給患者服用的一個藥物數量，在此數量下能有效的減輕、改善某種與KDR相關疾病的症狀，或阻止或延緩其進一步惡化，服用個體可以是人，也可以是動物等受試者，其中KDR相關疾病例如為血管生成異常有關的疾病，例如癌症、年齡相關性黃斑變性和慢性炎性疾病。“有效量”將隨著化合物、所治療的疾病狀態、所治療的疾病的嚴重程度、個體的年齡和相關健康狀況、施用途徑和形式、主治醫師或獸醫從業者的判斷等多種因素而變化。
本文所使用的“個體”意指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物意指哺乳動物類的任何成員，包括但不限於人；非人靈長類動物如黑猩猩和其它猿類和猴類；農場動物如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養動物如兔、犬和貓；實驗室動物，包括齧齒動物，如大鼠、小鼠和豚鼠； 等。非哺乳動物的實例包括但不限於鳥類等。術語“個體”並不表示特定的年齡或性別。
第1圖表示式A化合物的晶型I的粉末X-射線衍射圖，橫軸(X-軸)是衍射角度2 θ，縱軸(Y-軸)是衍射強度。
第2圖表示式A化合物的晶型I的差示掃描量熱圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是熱流。
第3圖表示式A化合物的晶型I的熱重分析圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是重量百分比。
第4圖表示式A化合物的半乙醇合物的晶型II的粉末 X-射線衍射圖，橫軸(X-軸)是衍射角度2 θ，縱軸(Y-軸)是衍射強度。
第5圖表示式A化合物的半乙醇合物的晶型II的差示掃描量熱圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是熱流。
第6圖表示式A化合物的半乙醇合物的晶型II的熱重分析圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是重量百分比。
第7圖表示式A化合物的晶型III的粉末X-射線衍射圖，橫軸(X-軸)是衍射角度2 θ，縱軸(Y-軸)是衍射強度。
第8圖表示式A化合物的晶型III的差示掃描量熱圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是熱流。
第9圖表示式A化合物的晶型III的熱重分析圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是重量百分比。
第10圖表示式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的粉末X-射線衍射圖，橫軸(X-軸)是衍射角度2 θ，縱軸(Y-軸)是衍射強度。
第11圖表示式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的差示掃描量熱圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是熱流。
第12圖表示式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的熱重分析圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是重量百分比。
第13圖表示式A化合物的晶型VII的粉末X-射線衍射圖，橫軸(X-軸)是衍射角度2 θ，縱軸(Y-軸)是衍射強度。
第14圖表示式A化合物的晶型VII的差示掃描量熱圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是熱流。
第15圖表示式A化合物的晶型VII的熱重分析圖，橫 軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是重量百分比。
第16圖表示式A化合物的一二氧六環合物的晶型VIII的粉末X-射線衍射圖，橫軸(X-軸)是衍射角度2 θ，縱軸(Y-軸)是衍射強度。
第17圖表示式A化合物的一二氧六環合物的晶型VIII的差示掃描量熱圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是熱流。
第18圖表示式A化合物的一二氧六環合物的晶型VIII的熱重分析圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是重量百分比。
本發明提供了化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺的新晶型和溶劑合物及其晶型。
本發明的晶型具有結晶性好、無吸濕性和穩定性好的特性。
如本文所述，本發明的晶型可以藉由一種或幾種固態分析的方法進行鑒定。例如，本發明的晶型可以藉由一種或多種方法，如粉末X-射線衍射、單晶的晶格參數、傅立葉紅外光譜、差示掃描量熱分析資料和/或熱重曲線進行鑒定。並且如果其中一種方法的鑒別分析結果與本發明的晶型一致，並不表示其他任何一種方法的鑒定結果是與本發明的晶型不一致。
如本文所述，新晶型可以藉由粉末X-射線衍射譜進行鑒定。然而，本領域技術人員知道，粉末X-射線衍射的峰強度和/或者峰情況可能會因為實驗條件的不同而不同，如不同的衍射測試條件和/或者取向優先等。同時由於不同儀器的精確度不同，測得的2 θ值會有約±0.2 2 θ的誤差。然而，已知的是峰的相對強度值比峰的位置更依賴於所測定樣品的某些性質，例如樣品中晶體的尺寸、結晶的取向作用和被分析的材料的純度，因此所顯示的峰強度偏差在約±20%或更大範圍是可能出現的。但是，儘管存在試驗誤差、儀器誤差和取向優先等，本領域技術人員還是可以從本專利提供的XRPD資料獲取足夠的鑒別晶型I和本發明其他各種晶型的資訊。
晶型I
本發明提供了式A化合物的晶型I。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型I可以藉由X-射線粉末衍射進行鑒別。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是5.3度、10.7度、13.9度、14.6度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是5.3度、7.3度、10.7度、13.9度、14.6度、19.9度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是5.3度、7.3度、10.7度、13.9度、14.6度、16.3度、19.9度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是5.3度、7.3度、10.7度、13.9度、14.6度、16.3度、19.9度、21.1度、21.4度和25.8度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型I 的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是5.3度、7.3度、10.7度、13.9度、14.6度、15.2度、16.3度、19.9度、21.1度、21.4度、23.1度、23.3度和25.8度，測得的2 θ值有約±0.22 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型I具有如第1圖所示的衍射譜圖。儘管存在試驗誤差、儀器誤差和取向優先等，本領域技術人員還是可以從本專利提供的XRPD資料獲取足夠的鑒別式A化合物的晶型I和其他各晶型的資訊。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型I可用差示掃描量熱分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的晶型I具有如第2圖所示的差示掃描量熱分析曲線。在DSC圖譜中，式A化合物的晶型I的吸熱峰在約247.3-248.3℃。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型I可用熱重分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的晶型I具有如第3圖所示的熱重分析曲線，其顯示該晶型I是無水物或純晶。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型I基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A化合物的晶型I重量含量至少達到99%，至少95%，至少90%，或更低至80%。又或者，式A化合物的晶型I重量含量至少達到70%，或至少60%。或更進一步，式A化合物的晶型I重量含量至少達到50%。
晶型I的製備方法 方法A
本專利涉及式A化合物的晶型I的製備方法，包括：(1)將化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺混合於至少一種溶解溶劑或混合溶解溶劑中，加熱該混合物至回流得溶液；其中，該等至少一種溶解溶劑選自甲醇、C3-6烷基醇、乙酸和非質子溶劑；該等混和溶解溶劑選自兩種及更多種非質子溶劑組成的混合物、或者水互溶性有機溶劑和水組成的混合物，其中水互溶性有機溶劑占該等混合溶解溶劑的體積百分數少於約50%；(2)慢慢冷卻步驟(1)得到的溶液到室溫；然後(3)分離得到式A化合物的晶型I固體；(4)乾燥步驟(3)所得固體。
在一些實施方案中，該等C3-6烷基醇，例如為正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第二丁醇、第三丁醇、正戊醇、正己醇等。
在一些實施方案中，該等非質子溶劑選自丙酮、丁酮、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二氯甲烷和C5-8支鏈或直鏈烷烴，例如正庚烷。
在一些實施方案中，該等水互溶性有機溶劑選自丙酮、甲醇、乙醇和乙腈。
在一些實施方案中，該等水互溶性有機溶劑占該等混合溶解溶劑的體積百分數少於約35%。
在一些實施方案中，該等水互溶性有機溶劑與水以適當比例混合。在一些實施方案中，水互溶性有機溶劑和水體積比約1：2，例如甲醇/水(體積比為約1：2)，乙醇/水(體積比為約1：2)，乙腈/水(體積比為約1：2)。
在一些實施方案中，該等至少一種溶解溶劑選自兩種或三種有機溶劑的混合物，例如丙酮/四氫呋喃(體積比為從約5：1到約1：7)，四氫呋喃/乙腈(體積比為從約1：3到約1：7)，二氯甲烷/乙酸/正庚烷(體積比為約4：1：5)等。
在一些實施方案中，所述冷卻溶液到室溫，可在攪拌下慢慢冷卻，例如在中速攪拌下，例如攪拌速度從50轉/分鐘到200轉/分鐘。
在一些實施方案中，所述乾燥溫度和乾燥時間要適當，以使固體得到充分乾燥並保持必要的性質。
方法B
本專利涉及式A化合物的晶型I的另一種製備方法，包括：(1)將化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺混合於至少一種溶解溶劑中，然後加熱混合物至回流得第1溶液；其中，該等溶解溶劑選自乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷，二甲基亞碸和N,N-二甲 基甲醯胺；(2)向所述第1溶液中加入至少一種反溶解溶劑，得到第2溶液；(3)將所述第2溶液慢慢自然冷卻至室溫；然後(4)分離得到6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺的晶型I固體；(5)乾燥步驟(4)所得固體。
在一些實施方案中，該等反溶解溶劑選自水、C5-8支鏈或直鏈烷烴(如正庚烷)，以及不多於八個碳原子的有機酸酯(如乙酸乙酯)。
在一些實施方案中，該等反溶解溶劑選自水、正庚烷和乙酸乙酯。
在一些實施方案中，該等溶解溶劑和反溶解溶劑的體積比是從約0.5：1到約2.5：1。
在一些實施方案中，所述方法B中的步驟(1)用到的至少一種溶解溶劑的體積(毫升)與式A化合物的重量(克)之比為約20到380毫升/克(體積質量比)。
方法C
本專利涉及式A化合物的晶型I的另一種製備方法，包括：(1)將化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺固體懸浮於適量的一種溶劑中；其中，所述溶劑選自溶解溶劑(例如丙酮)、或者水互溶性有 機溶劑和水組成的混合溶劑，其中水互溶性有機溶劑占所述混合溶劑的體積百分數少於約80%；(2)攪拌步驟(1)得到的懸浮液一段時間；(3)分離得到6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺的晶型I固體；(4)乾燥步驟(3)所得固體。
在一些實施方案中，所述步驟(1)所用化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺固體可以是一種單一晶型，例如晶型I，晶型II或晶型III，也可以是兩種或更多種這些晶型的混合物。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中，化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺在懸浮體系中未被完全溶解，即其中部分化合物是以固體形式存在的。
在一些實施方案中，該等水互溶性有機溶劑選自丙酮、甲醇、乙醇和乙腈。當所選水互溶性有機溶劑為乙醇時，乙醇所占體積百分比不多於約25%。
在一些實施方案中，該等水互溶性有機溶劑和水以適當比例混合。在一些實施方案中，水互溶性有機溶劑和水的體積比為約1：3到約1：9、或約1：1，例如乙醇/水(體積比為約1：3到約1：9)，丙酮/水(體積比為約1：1)。
在一些實施方案中，所述步驟(2)中，攪拌懸浮液的同時可以進行加熱，加熱溫度應不高於溶劑體系沸點，例如約40度、約60度和約70度。所述加熱可以促 進懸浮體系中固體轉變成式A化合物的晶型I。
乙醇合物
本發明還提供了式A化合物的乙醇合物。
在一些實施方案中，式A化合物的乙醇合物是半乙醇合物。
在一些實施方案中，式A化合物的半乙醇合物是晶型II。
在一些實施方案中，式A化合物的半乙醇合物的晶型II可以藉由X-射線粉末衍射進行鑒別。
在一些實施方案中，式A化合物的半乙醇合物的晶型II的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是8.2度、10.3度、12.1度和13.2度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的半乙醇合物的晶型II的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是4.2度、4.6度、8.2度、9.3度、10.3度、12.1度、13.2度和14.6度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的半乙醇合物的晶型II的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是4.2度、4.6度、7.2度、8.2度、9.3度、10.3度、12.1度、13.2度、14.6度和18.2度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的半乙醇合物的晶型II的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是4.2 度、4.6度、5.2度、7.2度、8.2度、9.3度、10.3度、12.1度、13.2度、14.6度、18.2度和23.5度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的半乙醇合物的晶型II的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是4.2度、4.6度、5.2度、7.2度、8.2度、8.9度、9.3度、10.3度、11.4度、12.1度、13.2度、14.6度、18.2度、18.9度、20.4度、22.1度、23.5度和26.2度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的半乙醇合物的晶型II具有如第4圖所示的衍射譜圖。儘管存在試驗誤差、儀器誤差和取向優先等，本領域技術人員還是可以從本專利提供的XRPD資料獲取足夠的鑒別式A化合物的半乙醇合物的晶型II和其他各晶型的資訊。
在一些實施方案中，式A化合物的半乙醇合物的晶型II可用差示掃描量熱分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的半乙醇合物的晶型II具有如第5圖所示的差示掃描量熱分析曲線。在DSC圖譜中，式A化合物的半乙醇合物的晶型II的吸熱峰在約245.7-247.0℃。
在一些實施方案中，式A化合物的半乙醇合物的晶型II可用熱重分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的半乙醇合物的晶型II具有如第6圖所示的熱重分析曲線，圖中曲線顯示該晶型II為半乙醇合物。
在一些實施方案中，式A化合物的半乙醇 合物的晶型II基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A化合物的半乙醇合物的晶型II重量含量至少達到99%，至少95%，至少90%，或更低至80%。又或者，式A化合物的半乙醇合物的晶型II重量含量至少達到70%，或至少60%。或更進一步，式A化合物的半乙醇合物的晶型II重量含量至少達到50%。
晶型II的製備方法 方法A
本專利涉及式A化合物的半乙醇合物的晶型II的製備方法，包括：(1)將化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺混合於至少一種溶解溶劑中，加熱混合物至回流得溶液；其中所述溶解溶劑選自乙醇，或者乙醇與非質子溶劑組成的混合溶劑，其中乙醇占所述混合溶劑的體積百分比不少於約65%；(2)慢慢冷卻步驟(1)得到的溶液到室溫；然後(3)分離得到6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺的晶型II固體；(4)乾燥步驟(3)所得固體。
在一些實施方案中，該等非質子溶劑為四氫呋喃或水。在一些實施方案中，該等乙醇和非質子溶劑以適當比例(例如)組成混合溶劑。在一些實施方案中，乙 醇與非質子溶劑的體積為約5：1或約2：1，例如乙醇/四氫呋喃(體積為約5：1)，乙醇/水(體積比為約2：1)。
在一些實施方案中，所述冷卻溶液到室溫，可在攪拌下慢慢冷卻，例如在中速攪拌下，如攪拌速度從50轉/分鐘到200轉/分鐘。
在一些實施方案中，所述乾燥溫度和乾燥時間要適當，以使固體得到充分乾燥並保持所要的晶型性質。
方法B
本專利涉及式A化合物的半乙醇合物的晶型II的另一種製備方法，包括：(1)將化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺混合於至少一種溶解溶劑中，然後加熱混合物至回流得第1溶液；其中，所述溶解溶劑選自乙醇，或者乙醇與弱有機酸組成的混合溶劑；(2)在回流溫度下，向所述第1溶液中加入至少一種反溶解溶劑，該等反溶解溶劑為C5-8支鏈或直鏈烷烴，如正庚烷，得到第2溶液；(3)將所述第2溶液慢慢自然冷卻至室溫；然後(4)分離得到6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺的晶型II固體；(5)乾燥步驟(4)所得固體。
在一些實施方案中，該等弱有機酸可以是 乙酸。在一些更具體的實施方案中，乙醇與乙酸的體積比為約1：3。
在一些實施方案中，該等乙醇所占溶劑體系(溶解溶劑和反溶劑的總量)的體積百分數不少於約30%。
在一些實施方案中，該等由乙醇和弱有機酸組成的溶解溶劑體系的體積(毫升)與步驟(1)中化合物A的重量(克)的比例是60到300毫升/克(體積質量比)。
方法C
本專利涉及式A化合物的半乙醇合物的晶型II的另一種製備方法，包括：(1)懸浮化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺固體於適量的溶劑中；其中，該等溶劑選自乙醇，或者乙醇與C5-8支鏈或直鏈烷烴(如正庚烷)組成的混合溶劑，或者乙醇與水組成的混合溶劑，其中，乙醇占乙醇與水組成的混合溶劑的體積百分數不少於約80%；(2)在一定的溫度範圍內，攪拌步驟(1)得到的懸浮液一段時間；(3)分離得到6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺的晶型II。
在一些實施方案中，所述步驟(1)所用化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃 -3-甲醯胺固體可以是一種單一晶型，如晶型I，晶型II，晶型III或晶型IV，也可以是兩種或更多種這些晶型的混合物。
在一些實施方案中，該等混合溶劑中，乙醇與C5-8支鏈或直鏈烷烴(如正庚烷)的體積比為約1：4。在一些實施方案中，該等乙醇和水的合適比例為約4：1。
如文中所述，攪拌時的溫度應低於溶劑體 系沸點溫度，例如，室溫、約40度和約60度；
晶型III
本發明還提供了式A化合物的晶型III。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型III可以藉由X-射線粉末衍射進行鑒別。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型III的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是7.2度、8.6度、14.4度和15.2度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型III的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是4.9度、7.2度、8.6度、12.0度、14.4度、15.2度、25.4度和26.1度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型III的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是4.9度、7.2度、8.6度、12.0度、14.4度、15.2度、25.4度、26.1度和29.1度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型III的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是4.9度、7.2度、8.6度、12.0度、14.4度、15.2度、16.2度、20.4度、22.4度、25.4度、26.1度、29.1度和32.7度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型III的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是4.9度、7.2度、8.6度、12.0度、14.4度、15.2度、16.2度、17.3度、19.9度、20.4度、22.4度、24.0度、24.3度、24.9度、25.4度、26.1度、29.1度和32.7度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型III具有如第7圖所示的衍射圖譜。儘管存在試驗誤差、儀器誤差和取向優先等，本領域技術人員還是可以從本專利提供的XRPD資料獲取足夠的鑒別晶型III和其他各晶型的資訊。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型III可用差示掃描量熱分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的晶型III具有如第8圖所示的差示掃描量熱分析曲線。在DSC圖譜中，式A化合物的晶型III的吸熱峰在約248.0-249.0℃。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型III可用熱重分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的晶型III具有如第9圖所示的熱重分析曲線，其顯示該晶型III是無水物或純晶。
在一些實施方案中，所述式A化合物的晶型III基本不含有本文中所述的其他晶型。例如晶型III重量含量至少達到99%，至少95%，至少90%，或更低至80%。又或者，晶型III重量含量至少達到70%，或至少60%。或更進一步，晶型III重量含量至少達到50%。
晶型III的製備方法
本專利涉及式A化合物的晶型III的製備方法，包括：(1)將化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺混合於由非質子溶劑和水組成的混合溶劑中，其中所述混合溶劑中非質子溶劑和水的體積比不少於約1：2.5，加熱混合物至得到溶液；(2)慢慢冷卻步驟(1)得到的溶液到室溫；然後(3)分離得到6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺的晶型III。
在一些實施方案中，該等非質子溶劑選自四氫呋喃和乙腈。
在一些實施方案中，該等非質子溶劑和水按適當的體積比組成溶解溶劑。例如，該等非質子溶劑和水的體積比為約1：1到約7：1，例如四氫呋喃/水(體積比約1：1到約3：1)，乙腈/水(體積比約1：1到約7：1)。
在一些實施方案中，在所述步驟(1)中加熱混合物至回流或例如約72℃。
如文中所述，冷卻溶液到室溫，可以在攪 拌下慢慢冷卻，例如在中速攪拌下冷卻，例如攪拌速度為50轉/分鐘到200轉/分鐘。
乙酸合物
本發明還提供了式A化合物的乙酸合物。
在一些實施方案中，式A化合物的乙酸合物是一乙酸合物。
在一些實施方案中，式A化合物的一乙酸合物是晶型IV。
在一些實施方案中，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV可以藉由粉末X-射線衍射進行鑒別。
在一些實施方案中，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是5.7度、7.6度、10.5度和11.5度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是5.7度、7.6度、10.1度、10.5度、11.5度、13.3度、15.4度和17.3度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是5.7度、7.6度、10.1度、10.5度、11.5度、13.3度、15.4、17.3度和20.2度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的一乙酸 合物的晶型IV的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是5.7度、7.6度、10.1度、10.5度、11.5度、13.3度、15.4、17.3度、20.2度、21.2度、22.7度、26.4度、26.9度、31.0度和32.9度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是5.7度、7.6度、10.1度、10.5度、11.5度、13.3度、15.4、16.3度、17.3度、18.1度、20.2度、21.2度、22.1度、22.7度、26.4度、26.9度、29.7度、31.0度、32.0度和32.9度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV具有如第10圖所示的衍射譜圖。儘管存在試驗誤差、儀器誤差，和取向優先等，本領域技術人員還是可以從本專利提供的XRPD資料獲取足夠的鑒別式A化合物的一乙酸合物的晶型IV和其他各晶型的資訊。
在一些實施方案中，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV可用差示掃描量熱分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV具有如第11圖所示的差示掃描量熱分析曲線。在DSC圖譜中，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的吸熱峰在約245.1-247.4℃。
在一些實施方案中，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV可用熱重分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV具有如第12圖所 示的熱重分析曲線，圖中曲線顯示該晶型IV為一乙酸合物。
在一些實施方案中，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A化合物的一乙酸合物的晶型IV重量含量至少達到99%，至少95%，至少90%，或更低至80%。又或者，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV重量含量至少達到70%，或至少60%。或更進一步，式A化合物的一乙酸合物的晶型IV重量含量至少達到50%。
晶型IV的製備方法
本專利涉及式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的製備方法，包括：(1)將化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺混合於含有乙酸的溶劑體系中，加熱混合物至回流得第1溶液；(2)向第1溶液中加入至少一種反溶解溶劑，得到第2溶液；(3)將第2溶液慢慢自然冷卻至室溫；然後(4)分離得到6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺的晶型IV。
在一些實施方案中，該等溶劑體系選自乙酸和少於三個碳原子的鹵代烷烴(例如二氯甲烷)組成的混合溶劑，或者單獨使用乙酸作為溶劑體系。在一些更具體 的實施方案中，乙酸占該等溶劑體系的百分數不低於5%。在一些更具體的實施方案中，乙酸和二氯甲烷的體積比為約5：1。
在一些實施方案中，該等反溶解溶劑選自C5-8支鏈或直鏈烷烴，例如正庚烷。
在一些實施方案中，該等反溶解溶劑所占溶劑體系的比例不少於約1：1。
在一些實施方案中，所述方法中步驟(1)用到的溶劑體積(毫升)與化合物A的重量(克)之比為約20到30毫升/克(體積質量比)。
晶型VII
本發明還提供了式A化合物的晶型VII。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型VII可以藉由X-射線粉末衍射進行鑒別。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型VII的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是9.0度、11.8度和13.6度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型VII的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是6.8度、9.0度、11.8度、13.6度、14.9度和18.2度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型VII的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是5.9度、6.8度、7.1 度、9.0度、11.8度、13.6度、14.9度和18.2度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型VII的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是5.9度、6.8度、7.1度、9.0度、11.8度、13.6度、14.9度、18.2度、21.4度、23.7度和26.0度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型VII的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是5.9度、6.8度、7.1度、9.0度、11.8度、13.6度、14.9度、18.2度、19.1度、19.7度、21.4度、23.7度、26.0度、27.5度、28.1度、29.1度和30.0度，測得的2 θ值有約±0.2度2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型VII具有如第13圖所示的衍射圖譜。儘管存在試驗誤差、儀器誤差和取向優先等，本領域技術人員還是可以從本專利提供的XRPD資料獲取足夠的鑒別式A化合物的晶型VII和其他各晶型的資訊。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型VII可用差示掃描量熱分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的晶型VII具有如第14圖所示的差示掃描量熱分析曲線。在DSC圖譜中，式A化合物的晶型VII的吸熱峰在約245.4-247.8℃。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型VII可用熱重分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的晶型VII具有如第15圖所示的熱重分析曲線，其顯示該 晶型VII是無水物或純晶。
在一些實施方案中，式A化合物的晶型VII基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A化合物的晶型VII重量含量至少達到99%，至少95%，至少90%，或更低至80%。又或者，式A化合物的晶型VII重量含量至少達到70%，或至少60%。或更進一步，式A化合物的晶型VII重量含量至少達到50%。
晶型VII的製備方法
本專利涉及式A化合物的晶型VII的的製備方法，包括：(1)將化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺混合於由非質子溶劑和水組成的混合溶劑中，非質子溶劑和水在該等混合溶劑中的體積比為約1：1，加熱混合物至回流得溶液；(2)慢慢冷卻步驟(1)得到的溶液到室溫；然後(3)分離從步驟(2)得到的固體沉澱；(4)乾燥得到6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺的晶型VII。
在一些實施方案中，該等非質子溶劑選自四氫呋喃。
在一些實施方案中，冷卻溶液到室溫，可以在攪拌下慢慢冷卻，例如在中速攪拌下冷卻，例如攪拌速度為50轉/分鐘到200轉/分鐘。
在一些實施方案中，步驟(4)中乾燥條件可選自常壓至真空的條件，其中溫度可以是室溫到約55℃，乾燥時間是約16小時到約48小時。
二氧六環合物
本發明提供了式A化合物的二氧六環合物。
在一些實施方案中，式A化合物的二氧六環合物是一二氧六環合物。
在一些實施方案中，式A化合物的一二氧六環合物是晶型VIII。
在一些實施方案中，式A化合物的一二氧六環合物的晶型VIII可以藉由X-射線粉末衍射進行鑒別。
在一些實施方案中，式A化合物的一二氧六環合物的晶型VIII的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是9.0度、14.5度、16.3度和16.8度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的一二氧六環合物的晶型VIII的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是5.7度、8.2度、9.0度、11.4度、14.5度、16.3度和16.8度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的一二氧六環合物的晶型VIII的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是5.7度、8.2度、9.0度、11.4度、12.7度、14.5度、16.3度、16.8度、22.9度和25.9度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ 的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的一二氧六環合物的晶型VIII的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是5.7度、8.2度、9.0度、11.4度、12.7度、14.5度、16.3度、16.8度、17.9度、22.9度、25.9度和29.8度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的一二氧六環合物的晶型VIII的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2 θ)是5.7度、8.2度、9.0度、11.4度、12.7度、14.5度、16.3度、16.8度、17.9度、20.3度、21.6度、21.9度、22.9度、23.7度、24.5度、25.9度、29.2度、29.8度33.9度和37.4度，測得的2 θ值有約±0.2 2 θ的誤差。
在一些實施方案中，式A化合物的一二氧六環合物的晶型VIII具有如第16圖所示的衍射圖譜。儘管存在試驗誤差、儀器誤差和取向優先等，本領域技術人員還是可以從本專利提供的XRPD資料獲取足夠的鑒別式A化合物的一二氧六環合物的晶型VIII和其他各晶型的資訊。
在一些實施方案中，式A化合物的一二氧六環合物的晶型VIII可用差示掃描量熱分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的一二氧六環合物的晶型VIII具有如第17圖所示的差示掃描量熱分析曲線。在DSC圖譜中，式A化合物的一二氧六環合物的晶型VIII的吸熱峰在約245.6-248.3℃。
在一些實施方案中，式A化合物的一二氧六環合物的晶型VIII可用熱重分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A化合物的一二氧六環合物的晶型VIII具有如第18圖所示的熱重分析曲線，其顯示該晶型VIII是一二氧六環合物。
在一些實施方案中，式A化合物的一二氧六環合物的晶型VIII基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A化合物的一二氧六環合物的晶型VIII重量含量至少達到99%，至少95%，至少90%，或更低至80%。又或者，式A化合物的一二氧六環合物的晶型VIII重量含量至少達到70%，或至少60%。或更進一步，式A化合物的一二氧六環合物的晶型VIII重量含量至少達到50%。
晶型VIII的製備方法
本專利涉及式A化合物的一二氧六環合物的晶型VIII的製備方法，包括：(1)將化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺混合於二氧六環中，加熱混合物至回流得溶液；(2)慢慢冷卻步驟(1)得到的溶液到室溫；然後(3)分離得到6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺的晶型VIII。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中用到的二氧六環的體積(毫升)與式A化合物的重量(克)之比不少 於約80毫升/克(體積質量比)。
涉及式A化合物或其溶劑合物的各晶型的上述製備方法的各個實施方案中的特徵可以任意進行相互組合，這些相互組合得到的各個方案包括在本發明的範圍內，就如同在本文中具體地且逐一地列出這些相互組合得到的方案一樣。
藥物組合物和治療方法
式A化合物晶型、其溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型VIII)可用於治療KDR介導的疾病，如血管生成異常有關的疾病。
例如，血管生成異常有關的疾病包括年齡相關的血管退化性病變，例如年齡相關性黃斑變性，癌症以及慢性炎性疾病等。該等癌症包括但不限於，肺癌，頭頸癌，大腸癌，胰腺癌，結腸癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，胃癌，腎癌，肝癌，腦癌，骨癌和肉瘤，如軟組織肉瘤，以及白血病。
本文提供了治療與KDR相關的疾病的方法，例如血管生成異常有關的疾病，包括施用由式A化合物形成的活性藥物成分，或者是其藥學上可接受的鹽，或者是本發明的式A化合物的一種或多種晶型和/或式A化合物的溶劑合物或其晶型，例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII或晶型VIII。
在一些實施方案中，這種治療方法至少針 對一種KDR相關的疾病，例如血管生成異常有關的疾病，如癌症。其中，向有需要的個體施用有效量的本發明的藥物組合物進行治療，該等藥物組合物中包含至少一種藥學可接受載體，以及式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII或晶型VIII)中的一種或多種。
選自式A化合物和/或其藥學上可接受的鹽、或式A化合物的晶型、或式A化合物的溶劑合物或其晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII或晶型VIII)的至少一種活性藥物成分達到預期生理作用的給藥量取決於多種因素，例如，使用目的，給藥方式，以及病人的臨床狀況。每天的劑量可能是，例如，範圍從0.01mg到3g每天(如從0.05mg到2g每天，甚至從100mg到1g每天)。可口服給藥的單位劑量製劑包括，例如片劑或膠囊。
為達到以上提到的治療目的，選自式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型的至少一種活性藥物成分可以以化合物本身的形式給藥，但是通常它們都以與一種或多種可藥用載體或輔料組成藥物組合物的形式來使用。
代表性的載體或輔料應該是與組合物中其它成分相容的，並且不會危害患者的健康。載體或輔料可以是固體或液體，或是兩者都有，它們與式A化合物的晶型和/或式A化合物的溶劑合物或其晶型(例如晶型I、晶型 II、晶型III、晶型IV、晶型VII和/或晶型VIII)組成藥物組合物或單位劑型(例如，片劑、膠囊劑)，它可含以重量計0.05%到95%的式A化合物。本發明中所述的藥物組合物可由已知的藥物製備方法製得，例如方法中包括與藥學上可接受的載體和/或輔料及稀釋劑的混合等。
在一些實例中，代表性的載體或輔料包括但不限於：微晶纖維素，乳糖，檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸氫鈣，甘胺酸，崩解劑如澱粉，交聯羧甲基纖維素鈉，複合矽酸鹽及高分子量的聚乙二醇，造粒粘合劑(如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明膠，阿拉伯膠)，和潤滑劑(例如硬脂酸鎂，甘油和滑石粉)。
在一些實例中，選自式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型VIII)的至少一種活性藥物成分可與至少一種組成分組合起來，該等組成分例如是載體和/或輔料和/或稀釋劑，其可以選自甜味劑、矯味劑、著色劑、染料和乳化劑。
在一些實例中，式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型VIII)不會在與一種或多種藥學上可接受的載體和/或輔料和/或稀釋劑製成製劑時發生轉化。在另一些實例中，式A化合物的晶型、或式A化合物的溶劑合物或其晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII或晶型VIII)在與一種或多種藥學上可接受的 載體和/或輔料和/或稀釋劑製成製劑時可能會轉化，其全部或部分地轉化成一種或多種晶型，包括轉化成非固態形式。示例性的載體和/或輔料和/或稀釋劑包括但不限於：水、乙醇、丙二醇、甘油和它們的混合物。在一些實例中，本發明的晶型I或其他晶型在製成藥物組合物時可以被溶解。因此，在這些“溶解”的實例中，晶型I或其他晶型在藥物組合物中已不再以它們各自的晶型存在。
在一些實例中，至少一種選自式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型VIII)的活性藥物成分被製成合適的製劑形式給藥。
本發明所描述的藥物組合物可以是那些適用於口服和經口(如舌下)的給藥方式的劑型，而合適的給藥方式可能取決於每個病例的病情以及治療情況的嚴重性，也取決於選自式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型VIII)的在製備藥物組合物中使用的具體形式的性質。本發明所描述的藥物組合物也可以是包衣劑型及包衣緩釋劑型。酸性的及抗胃液的劑型也是可能的。適用的抗胃液的包衣物質包括鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸、羥丙甲基鄰苯二甲酸纖維素、甲基丙烯酸的陰離子聚合物、甲基丙烯酸甲酯。
由選自式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、 晶型VII和晶型VIII)的至少一種活性藥物成分來製成用於口服的合適的藥物組合物也可能是單位劑型的形式，例如，膠囊，扁囊和片劑，包括可吸吮的片劑，每一種都由至少一種本發明所述的活性藥物成分定量地製得；其製劑形式也可以選自粉末，顆粒，溶液，在水或非水液體的懸浮劑，水包油和油包水的乳劑。這些組合物也可如上文所述由任何適用的藥物製劑的製備方法製得，例如，這些方法包括以下步驟：將選自式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型VIII)的至少一種活性藥物成分以及載體和/或輔料和/或稀釋劑(可由一個或更多的添加成分組成)混合起來。這些組合物通常可由選自式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型VIII)的至少一種活性藥物成分和液體或經精細分割的固體載體均勻地、均相地混合製備而成，其產品是可以做成一定形狀的。
本發明所述的組合物可以是局部地或全身地給藥。
可適用於口服(包括舌下)給藥的藥物組合物可以製成可吸吮的片劑，其包含選自式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型VIII)的至少一種活性藥物成分與矯味劑。矯味劑通常選自蔗糖、阿拉伯樹膠、黃蓍膠等。
本發明所述的藥物組合物也可以是指那些可以胃腸外給藥的形式，例如吸入噴霧劑，或植入性的儲槽。其中使用的固體載體物例如包括澱粉、乳糖、微晶纖維素、鋁矽酸鹽，以及任何適用的成分。液體載體例如包括注射用水、聚乙烯醇、非離子表面活性劑和玉米油，以及任何適用的成分。另一些通常用於藥物製劑輔料包括著色劑、防腐劑、矯味劑和抗氧化劑，例如維生素E、維生素A、BHT和BHA。
本發明所述的式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型也可以藉由腹膜內給藥。所述化合物的溶液劑和懸浮劑可藉由把這些化合物溶解或懸浮於含表面活性劑的水中來製備。分散的懸浮劑可用甘油、聚乙二醇(PEG)或它們與適用的油的混合物製備而得。在這些製劑中可以加入防腐成分以阻止在使用中微生物的生長。
可注射的劑型包括無毒的水溶液劑或懸浮劑以及無毒的粉末。所有這些情況，這些劑型必須是無毒的、可輕易從注射器中轉移的，在生產及倉儲條件下是穩定的，同時也是免於被污染及微生物感染的。載體可以是溶劑或分散劑，包括水、醇以及一些適用的油類。
選自式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型VIII)的至少一種活性藥物成分也可以與一種或更多其它活性成分組合使用(例如在協同治療中)。當被組合使用時，活性成分可以是分開的組合物，用於在治 療中藉由相同或不同的施用途徑同時施用或者在不同時間分別(例如以任何次序相繼施用)施用，或者它們也可以在同一藥物組合物中一起施用。
在一些實例中，選自式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型VIII)的至少一種活性藥物成分可以和一種或多種已知有治療作用的其它活性成分同時施用，如用於治療KDR相關的疾病，例如與血管生成有關的疾病。
這裡所說的“組合使用”是用來定義選自式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型VIII)的至少一種活性藥物成分與一種或多種其它活性成分的聯用，如在抗腫瘤方法中聯用。此處，“抗腫瘤方法”可指任何以治療癌症為目的的方法。抗腫瘤方法的實例包括但不限於：放療法、免疫法、致DNA損傷的化療法、破壞細胞複製的化療法。
致DNA損傷的化療藥物有很多，包括但不限於以下所述，例如，拓撲異構酶I抑制劑(例如，伊立替康、拓撲替康、喜樹鹼及其類似物或代謝產物與阿黴素)；拓撲異構酶II抑制劑(例如，依託泊苷、替尼泊苷、柔紅黴素)；烷化劑(例如，馬法蘭、苯丁酸氮芥、白消安、塞替派、環磷醯胺、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲菌素、達卡巴嗪、甲氨蝶呤、絲裂黴素、環磷醯胺)；DNA嵌入劑(例如，順鉑、奧沙利鉑和卡鉑)；DNA嵌入劑及自由基發生劑如博來黴素；和核苷類似物(如5-氟脲嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、阿糖胞苷、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁、羥基脲)。
破壞細胞複製的化療藥物，包括但不限於：紫杉醇、多西紫杉醇和相關類似物；長春新鹼、長春鹼、有關類似物；沙利度胺和相關類似物(例如，CC-5013和CC-4047)；蛋白酪胺酸激酶抑制劑(例如，甲磺酸伊馬替尼和吉非替尼)；蛋白酶抑制劑(例如，硼替佐米)；NF-κ B的抑制劑，包括I κ B的激酶抑制劑；與癌症中過度分泌蛋白質結合的抗體，其可以下調細胞複製(例如，利妥昔單抗，西妥昔單抗，貝伐單抗等)；其他已知的在癌症中上調的或過度表達的或啟動的蛋白質或酶的抑制劑，其藉由抑制這些蛋白質或酶，可以下調細胞複製。
因此，本文所述的方法不限於給藥的順序，可以同時給藥或給藥之前或之後給予一種或多種的其他活性成分。上文所述的組合中，至少一種藥物活性成分來自於式A化合物的晶型、式A化合物的溶劑合物及其晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型VIII)。
以下為非限制性的實例。
[實施例]
實施例中所用的式A化合物原料根據WO 2009/137797 A2製備得到。
本發明所用的所有試劑(除了中間體)均為商業市場購得。所有化合物的名稱(除了試劑)由軟體ChemBioDraw Ultra 12.0產生。
除另有註明外，粉末X射線衍射光譜是藉由德國Bruker D8 ADVANCE(靶：Cu，電壓：40kV，電流：40mA，掃描速度：4度/分鐘，步長：0.02度，測定範圍：3-45度)測定。
差示掃描量熱分析測定是藉由Perkin Elmer公司的DSC7(吹掃氣體：氮氣，流速：50mL min-1，升溫速度：5-10℃/分鐘，測定範圍：25℃→200℃)測定，樣品測量使用了軋孔鋁盤，使用銦進行溫度校正。
熱重分析藉由Perkin Elmer公司的TGA7(吹掃氣體：氮氣，流速：50mL min-1，升溫速度：10℃/分鐘)測定。
實施例1 式A化合物的晶型I的製備
在加熱和攪拌下將95mg式A化合物溶解於36ml丙酮中，熱過濾，濾液自然冷卻到室溫；將析出的固體濾出，60℃真空乾燥，得白色粉末64mg，產率：67.4%。熔點(DSC)：247.31-248.33℃。
所得粉末樣品為式A化合物的晶型I，其粉末X-射線衍射圖譜如第1圖所示，其中的主要資料如下表1所示。從中擇出的峰有以下值：5.302、7.313、10.684、 13.862、14.590、15.194、16.304、17.528、19.165、19.876、21.137、21.394、23.145、25.809、26.458，每個不同的角度誤差±0.2度(2 θ)，其中特徵峰為5.302、10.684、13.862和14.590。DSC測試顯示晶型I的熔點範圍為247.31-248.33℃。
Figure 104129900-A0101-12-0044-5
實施例2 式A化合物的晶型I的製備
在加熱和攪拌下將100mg式A化合物溶解于25ml丁酮中，停止加熱，溶液自然冷卻到室溫；將析出的固體濾出，得式A化合物的晶型I樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例3 式A化合物的晶型I的製備
在加熱和攪拌下將100mg式A化合物溶解於20ml正丙醇中，停止加熱，溶液自然冷卻到室溫；將析出的固體濾出，得式A化合物的晶型I樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例4 式A化合物的晶型I的製備
在加熱和攪拌下將96.5mg式A化合物溶解於25ml甲苯中，溶液自然冷卻到室溫；將析出的固體濾出，60℃真空乾燥，得白色粉末75.8mg，產率：78.5%。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例5 式A化合物的晶型I的製備
在加熱和攪拌下將524.5mg式A化合物溶解於18ml N,N-二甲基甲醯胺中，溶液自然冷卻到室溫，60℃左右開始析出結晶，繼續攪拌過夜；濾出析出的固體，得白色粉 末449.2mg，產率：85.6%。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例6 式A化合物的晶型I的製備
在加熱和攪拌下將0.5g式A化合物溶解於由250ml甲醇和500ml水組成的混合溶劑中，溶液自然冷卻到室溫；濾出析出的固體，得白色粉末0.42g，產率：84%。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例7 式A化合物的晶型I的製備
在加熱和攪拌下將100mg式A化合物溶解於由22ml乙醇和44ml水組成的混合溶劑中，溶液自然冷卻到室溫；濾出析出的固體。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例8 式A化合物的晶型I的製備
在加熱和攪拌下將0.51g式A化合物溶解於由200ml乙睛和400ml水組成的混合溶劑中，溶液自然冷卻到室溫；濾出析出的固體，得白色粉末0.36g，產率：70%。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例9 式A化合物的晶型I的製備
於裝有式A化合物的燒瓶中緩慢加入預先混合好的體積比為5：1的丙酮和四氫呋喃混合溶劑，加熱至輕微回流，並攪拌使式A化合物溶解，不斷加入上述混合溶劑，使式A化合物最終全部溶解；溶液自然冷卻到室溫，濾出析出的固體，得白色粉末。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例10 式A化合物的晶型I的製備
於裝有式A化合物的燒瓶中緩慢加入預先混合好的體積比為1：7的丙酮和四氫呋喃混合溶劑，加熱至輕微回流，並攪拌使式A化合物溶解，不斷加入混合溶劑，使式A化合物最終全部溶解；溶液自然冷卻到室溫，濾出析出的固體，得白色粉末。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例11 式A化合物的晶型I的製備
在加熱和攪拌下將50mg式A化合物溶解於6ml由四氫呋喃和乙睛(體積比1：3)組成的混合溶劑中；停止加熱，溶液自然冷卻到室溫；靜置析晶，過濾析出的固體，得式A化合物的晶型I樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例12 式A化合物的晶型I的製備
在加熱和攪拌下將200mg式A化合物溶解於26ml由 四氫呋喃和乙睛(體積比1：7)組成的混合溶劑中；停止加熱，溶液自然冷卻到25℃；將混合物超聲15分鐘；之後加熱混合物到60-65℃使大部分沉澱溶解，冷至室溫；再次加熱至60-65℃使大部分沉澱溶解，冷至室溫，靜置析晶，過濾析出的固體。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例13 式A化合物的晶型I的製備
將0.5g式A化合物在室溫攪拌下溶解於由20ml二氯甲烷、5ml乙酸和25ml正庚烷組成的混合溶劑中，並繼續攪拌5-6小時，析出固體，25-30℃下繼續攪拌48小時；過濾，乾燥的固體樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例14 式A化合物的晶型I的製備
在加熱和攪拌下將79mg式A化合物溶解於16ml異丙醇中，慢慢向其中加入20ml水；溶液自然冷卻到室溫，濾出析出的固體，60℃真空乾燥，得白色粉末77.5mg，產率：98.1%。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例15 式A化合物的晶型I的製備
將100mg式A化合物在加熱和攪拌下溶解於10ml二氯甲烷中，慢慢於其中加入20ml乙酸乙酯；溶液自然冷卻 到40℃使固體析出，過濾得固體樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例16 式A化合物的晶型I的製備
將2g式A化合物在加熱和攪拌下溶解於688ml丙酮中，熱過濾；將濾液加熱至回流，並在攪拌下慢慢於其中加入752ml正庚烷；停止加熱，攪拌下溶液自然冷卻3-4小時，使固體析出；過濾得固體樣品，60℃真空乾燥2小時，得白色結晶性固體。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例17 式A化合物的晶型I的製備
將100mg式A化合物在加熱和攪拌下溶解於10ml二氯甲烷中，慢慢於其中加入10ml正庚烷，固體析出，過濾得固體樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例18 式A化合物的晶型I的製備
將0.2g式A化合物在加熱和攪拌下溶解於20ml二甲亞碸中，慢慢於其中加入9ml水，冷卻至室溫，固體析出，過濾得固體樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例19 式A化合物的晶型I的製備
將88mg式A化合物在加熱和攪拌下溶解於2ml N,N-二甲基甲醯胺中，慢慢於其中加入1.5ml水，加熱溶解的澄清溶液，冷卻至室溫，固體析出，過濾，60℃真空乾燥，得固體樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例20 式A化合物的晶型I的製備
將94mg式A化合物在加熱和攪拌下溶解於35ml丙酮中，慢慢於其中加入40ml水，冷卻至室溫，固體析出，過濾，60℃真空乾燥過夜，得固體樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例21 式A化合物的晶型I的製備
將2.8g式A化合物在加熱和攪拌下溶解於600ml乙醇中，慢慢於其中加入1200ml水，並在保持溶液溫度不低於60℃溫度下熱過濾，除去不溶物；濾液在室溫下攪拌過夜，固體析出，過濾，60℃真空乾燥過夜，得固體樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例22 式A化合物的晶型I的製備
將111.54mg式A化合物懸浮於22ml由丙酮和水(體積 比1：1)組成的混合溶劑中，在60℃下攪拌20小時；停止加熱，過濾，得固體樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例23 式A化合物的晶型I的製備
分別將50mg式A化合物晶型I和2.5mg式A化合物晶型II懸浮於5ml由乙醇和水(體積比1：3)組成的混合溶劑中，在60℃下攪拌20小時；停止加熱，過濾，得固體樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例24 式A化合物的晶型I的製備
分別將91.6mg式A化合物晶型I和92.0mg式A化合物晶型III懸浮於8ml由乙醇和水(體積比1：9)組成的混合溶劑中，在40℃下攪拌過夜；停止加熱，過濾，得固體樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例25 式A化合物的晶型I的製備
分別將3.1g由晶型I和晶型III組成的式A化合物的混合晶型樣品懸浮於77.5ml丙酮中，在回流溫度下攪拌16小時；停止加熱，過濾，得固體樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A化合物的晶型I樣品一致。
實施例26 式A化合物的半乙醇合物的晶型II的製備
將1.0g式A化合物懸浮於600ml乙醇中，攪拌下加熱至回流使式A化合物溶解；隨後將溶液冷卻至室溫，過濾析出的固體，55℃真空乾燥6小時，得式A化合物的半乙醇合物的晶型II樣品。熔點(DSC)：245.7-247.0℃。
所得粉末樣品為式A化合物的半乙醇合物的晶型II，其粉末X-射線衍射圖譜如第4圖所示，其中的主要資料如下表2所示。從中擇出的峰有以下值：4.243、4.600、5.172、7.243、8.231、8.862、9.259、10.343、11.430、12.080、13.165、13.995、14.586、16.148、17.113、18.239、18.911、20.372、22.087、23.488、24.772和26.176，每個不同的角度誤差±0.2度(2 θ)，其中特徵峰為8.231、10.343、12.080和13.165。差示掃描量熱曲線如第5圖所示，顯示晶型II的熔點範圍為245.7-247.0℃。熱重分析曲線如第6圖所示，圖中曲線顯示該晶型II為半乙醇合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(s,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.56(s,1H),7.38(d,J=2.1Hz,1H),7.32(s,1H),7.19(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),4.06(d,J=3.3Hz,7H),3.70(d,J=7.9Hz,1H),3.05(d,J=4.9Hz,3H),2.72(s,3H),1.27(s,1H),1.22(t,J=7.0Hz,1H)。
Figure 104129900-A0101-12-0053-6
實施例27 式A化合物的半乙醇合物的晶型II的製備
將112.7mg式A化合物在加熱攪拌下溶解於35ml乙醇中，隨後於溶液中慢慢加入70ml正庚烷，冷卻溶液至室溫，攪拌過夜，過濾析出的固體，得式A化合物的半乙醇合物的晶型II樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例26中所得式A化合物的半乙醇合物的晶型II樣品一致。
實施例28 式A化合物的半乙醇合物的晶型II的製備
將0.6g式A化合物在加熱攪拌下溶解於由36ml乙醇和12ml乙酸組成的混合溶劑中，隨後向溶液中慢慢加入48ml正庚烷，冷卻溶液至室溫，繼續攪拌3小時，過濾析出的固體，室溫乾燥得樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例26中所得式A化合物的半乙醇合物的晶型II樣品一致。
實施例29 式A化合物的半乙醇合物的晶型II的製備
將1.3g式A化合物懸浮於450ml乙醇/四氫呋喃(體積比2/1)混合溶劑中，加熱至回流使溶解，隨後慢慢冷卻溶液至20-30℃，並繼續在20-30℃下攪拌16小時，過濾析出的固體，室溫乾燥24小時後，繼續55℃真空條件下乾燥5小時，得樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例26中所得式A化合物的半乙醇合物的晶型II樣品一致。
實施例30 式A化合物的半乙醇合物的晶型II的製備
將1.0g式A化合物懸浮於306ml乙醇/四氫呋喃(體積比5/1)混合溶劑中，加熱至回流使溶解，隨後慢慢冷卻溶液至20-30℃，並繼續在20-30℃下攪拌16小時，過濾析出的固體，得樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例26中所得式A化合物的半乙醇合物的晶型II樣品一致。
實施例31 式A化合物的半乙醇合物的晶型II的製備
將86mg晶型IV式A化合物懸浮於2ml乙醇中，並在40℃下攪拌3天，過濾其中的固體，得樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例26中所得式A化合物的半乙醇合物的晶型II樣品一致。
實施例32 式A化合物的半乙醇合物的晶型II的製備
將由25mg晶型I和25mg晶型II組成的混合晶型式A化合物樣品懸浮於由2ml正庚烷和0.5ml乙醇組成的混合溶劑中，並在室溫下攪拌3天，過濾其中的固體，得樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例26中所得式A化合物的半乙醇合物的晶型II樣品一致。
實施例33 式A化合物的半乙醇合物的晶型II的製備
將由50mg晶型I、50mg晶型II和50mg晶型III組成的混合晶型式A化合物樣品懸浮於由2ml乙醇和0.5ml水 組成的混合溶劑中，加熱至60℃，並在60℃下攪拌24小時，過濾其中的固體，得樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例26中所得式A化合物的半乙醇合物的晶型II樣品一致。
實施例34 式A化合物的晶型III的製備
將1.2g式A化合物懸浮於適量混合溶劑四氫呋喃和水(體積比為1：1)中，攪拌下加熱至回流使式A化合物溶解；隨後將溶液冷卻至室溫，並繼續攪拌20小時，過濾析出的固體，得式A化合物的晶型III樣品。熔點(DSC)：248.04-249.00℃。
所得粉末樣品為式A化合物的晶型III，其粉末X-射線衍射圖譜如第7圖所示，其中的主要資料如下表3所示。從中擇出的峰有以下值：4.872、7.199、8.619、9.756、10.586、12.028、14.415、15.163、16.189、20.426、22.357、24.253、24.882、25.411和26.082，每個不同的角度誤差±0.2度(2 θ)，其中特徵峰為7.199、8.619、14.415和15.163。差示掃描量熱曲線如第8圖所示，顯示式A化合物的晶型III的熔點範圍為248.04-249.00℃。
Figure 104129900-A0101-12-0057-7
實施例35 式A化合物的晶型III的製備
將1.7g式A化合物懸浮於70ml四氫呋喃和水(體積比 3：1)混合溶劑中，攪拌下加熱至回流使式A化合物溶解；隨後慢慢將溶液冷卻至室溫，過濾析出的固體，得樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例34中所得式A化合物的晶型III樣品一致。
實施例36 式A化合物的晶型III的製備
將1.25g式A化合物懸浮於500ml四氫呋喃和水(體積比1：2.57)混合溶劑中，攪拌下加熱至回流使式A化合物溶解；隨後慢慢將溶液冷卻至室溫，並繼續在20-30℃下攪拌16小時，過濾析出的固體，得樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例34中所得式A化合物的晶型III樣品一致。
實施例37 式A化合物的晶型III的製備
將40mg式A化合物懸浮於13ml乙睛和水(體積比1：1)混合溶劑中，攪拌下加熱至72℃使式A化合物溶解；隨後慢慢將溶液冷卻至室溫，過濾析出的固體，得樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例34中所得式A化合物的晶型III樣品一致。
實施例38 式A化合物的晶型III的製備
將53mg式A化合物懸浮於5.2ml乙睛和水(體積比7：1)混合溶劑中，攪拌下加熱至72℃使式A化合物溶解；隨後慢慢將溶液冷卻至室溫，過濾析出的固體，得樣品。此方 法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例34中所得式A化合物的晶型III樣品一致。
實施例39 式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的製備
將3.0g式A化合物懸浮於60ml二氯甲烷中，攪拌下加熱至回流，並向其中加入12ml乙酸，混合物溶解成澄清溶液；隨後回流溫度下向其中滴加120ml正庚烷；加完後將所得溶液在回流溫度下攪拌1小時，隨後慢慢將溶液冷卻至20-30℃，並繼續在20-30℃下攪拌16小時，過濾析出的固體，室溫乾燥1天得式A化合物的一乙酸合物的晶型IV樣品。熔點(DSC)：245.1-247.4℃。
所得粉末樣品為式A化合物的一乙酸合物的晶型IV，其粉末X-射線衍射圖譜如第10圖所示，其中的主要資料如下表4所示。從中擇出的峰有以下值：5.724、7.601、10.071、10.501、11.488、13.322、15.358、16.305、17.331、18.098、20.152、21.202、22.720、26.373和26.865，每個不同的角度誤差±0.2度(2 θ)，其中特徵峰為5.724、7.601、10.501和11.488。差示掃描量熱曲線如第11圖所示，顯示式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的熔點範圍為245.1-247.4℃。熱重分析曲線如第12圖所示，圖中曲線顯示該晶型IV為一乙酸合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.60(s,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.39(d,J=2.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.20(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),4.07(d,J=2.1Hz,7H),3.06(d,J= 4.9Hz,3H),2.73(s,3H),2.08(s,3H)。
Figure 104129900-A0101-12-0060-8
實施例40 式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的製備
將0.5g式A化合物懸浮於10ml二氯甲烷和2ml乙酸組成的混合溶劑中，攪拌下加熱至回流使溶解，隨後回流溫度下於其中加入20ml正庚烷，並繼續回流5小時，大量固體析出；隨後慢慢將體系冷卻至20-30℃，並繼續攪拌18小時，過濾析出的固體，得樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例39中所得式A化合物的一乙酸合物的晶型IV樣品一致。
實施例41 式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的製備
將0.5g式A化合物懸浮於10ml乙酸中，攪拌下加熱至90℃使溶解，隨後向其中加入20ml正庚烷，並在90℃下繼續攪拌1小時；隨後慢慢將體系冷卻至20-30℃，析出大量固體，再加熱到90℃並攪拌2小時；然後再次將體系冷卻至20-30℃並繼續攪拌18小時，過濾析出的固體，得樣品。此方法所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例39中所得式A化合物的一乙酸合物的晶型IV樣品一致。
實施例42 式A化合物的晶型VII的製備
將2.0g式A化合物懸浮於180ml四氫呋喃和水(體積比1：1)混合溶劑中，攪拌下加熱使其溶解；隨後慢慢將溶液冷卻至室溫，過濾析出的固體，室溫乾燥3天后，繼續55℃真空乾燥16小時，得式A化合物的晶型VII樣品。熔 點(DSC)：245.4-247.8℃。
所得粉末樣品為式A化合物的晶型VII，其粉末X-射線衍射圖譜如第13圖所示，其中的主要資料如下表5所示。從中擇出的峰有以下值：5.883、6.751、7.145、8.981、11.784、13.620、14.942、18.160、21.356、23.687、27.476、28.129和29.077，每個不同的角度誤差±0.2度(2 θ)，其中特徵峰為8.981、11.784和13.620。差示掃描量熱曲線如第14圖所示，其顯示式A化合物的晶型VII的熔點範圍為245.4-247.8℃。
Figure 104129900-A0101-12-0063-9
實施例43 式A化合物的一二氧六環合物的晶型VIII的製備
將1.2g式A化合物懸浮於100ml二氧六環中，攪拌下加熱使其溶解；隨後慢慢將溶液冷卻至室溫，過濾析出的固體，室溫乾燥2天後，得式A化合物的一二氧六環合物的晶型VIII樣品。熔點(DSC)：245.6-248.3℃。
所得粉末樣品為式A化合物的一二氧六環合物的晶型VIII，其粉末X-射線衍射圖譜如第16圖所示，其中的主要資料如下表6所示。從中擇出的峰有以下值：5.723、8.151、9.040、14.507、16.304、16.797、17.923、21.894、22.859、23.744、24.535、25.897、29.154和29.846，每個不同的角度誤差±0.2度(2 θ)，其中特徵峰為9.040、14.507、16.304和16.797。差示掃描量熱曲線如第17圖所示，其顯示式A化合物的一二氧六環合物的晶型VIII的熔點範圍為245.6-248.3℃。熱重分析曲線如第18圖所示，其顯示該晶型VIII是一二氧六環合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.60(s,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.39(s,1H),7.32(s,1H),7.20(d,J=8.5Hz,1H),4.06(s,7H),3.69(s,6H),3.06(d,J=4.9Hz,3H),2.73(s,3H)。
Figure 104129900-A0101-12-0065-10
實施例44 晶型I在高溫、高濕、光照條件下的穩定性：
測定方法：取以上實施例1中製備的晶型I的供試品置培養皿中，開口裸露放置于密封潔淨容器中，分別在60℃溫度、25℃且相對濕度為92.5%±5%、和照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，取樣，對樣品的純度和晶型進行考察，並比較考察結果，結果見下表。
晶型I的影響因素實驗結果(10天)
Figure 104129900-A0101-12-0066-11
 結論：表中資料說明，晶型I在高溫、高濕和光照條件下放置10天，其化學純度和晶型均沒有發生改變，晶型I是穩定的。
應當理解的是，本文所述的實施例和實施方案僅用於解釋說明目的，有鑑於此的各種改進或變化會提示給本領域技術人員，它們包括在本申請的主旨和範圍以及所附申請專利範圍的範圍內。藉由引用的方式將本文所引用的所有出版物、專利和專利申請合併入本文並用於所有目的。
Figure 104129900-A0101-11-0002-1
由於本案的圖為試驗結果數據，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims (22)

  1. 一種化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺的晶型I，其中，該等晶體在使用CuKa射線得到的粉末X射線衍射圖譜中的下述2 θ角有特徵峰：5.3、10.7、13.9和14.6°，每個2 θ值約有±0.2°的誤差。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的晶型I，其中該等晶體在使用CuKa射線得到的粉末X射線衍射圖譜中的下述2 θ角有特徵峰：5.3、7.3、10.7、13.9、14.6、19.9°，每個2 θ值約有±0.2°的誤差。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的晶型I，其中該等晶體在使用CuKa射線得到的粉末X射線衍射圖譜中的下述2 θ角有特徵峰：5.3、7.3、10.7、13.9、14.6、16.3、19.9°，每個2 θ值約有±0.2°的誤差。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的晶型I，其中該等晶體在使用CuKa射線得到的粉末X射線衍射圖譜中的下述2 θ角有特徵峰：5.3、7.3、10.7、13.9、14.6、16.3、19.9、21.1、21.4和25.8°，每個2 θ值約有±0.2°的誤差。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的晶型I，其中該等晶體在使用CuKa射線得到的粉末X射線衍射圖譜中的下述2 θ角有特徵峰：5.3、7.3、10.7、13.9、14.6、15.2、16.3、19.9、21.1、21.4、23.1、23.3和25.8°，每個2 θ值約有±0.2°的誤差。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的晶型I，其中該等晶體在 使用CuKa射線得到的如圖1所示的粉末X射線衍射圖譜。
  7. 一種藥物組合物，其中，該等藥物組合物含有有效量的申請專利範圍第1至6項中任意一項所述的晶型，以及至少一種藥學上可接受的載體。
  8. 一種組合，其包含第1至6項中任意一項所述化合物的晶型與一種或多種具有治療作用的其它活性成分。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的組合，其中，該一種或多種具有治療作用的其它活性成分選自抗腫瘤藥物。
  10. 如申請專利範圍第8項所述的組合，其中，該一種或多種具有治療作用的其它活性成分選自致DNA損傷的化療藥物和/或破壞細胞複製的化療藥物，
  11. 如申請專利範圍第8項所述的組合，其中，該一種或多種具有治療作用的其它活性成分選自拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑、烷化劑、DNA嵌入劑、DNA嵌入劑及自由基發生劑、核苷類似物、蛋白酪胺酸激酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、NF-κ B的抑制劑；與癌症中過度表達蛋白質結合的抗體，其可以下調細胞複製；其他已知的在癌症中上調的或過度表達的或激活的蛋白質或酶的抑制劑，其藉由抑制這些蛋白質或酶，可以下調細胞複製。
  12. 如申請專利範圍第8項所述的組合，其中，該一種或多種具有治療作用的其它活性成分選自伊立替康、拓撲替康、喜樹鹼、阿黴素、依託泊苷、替尼泊苷、柔紅黴 素、馬法蘭、苯丁酸氮芥、白消安、塞替派、環磷醯胺、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲菌素、達卡巴嗪、甲氨蝶呤、絲裂黴素、環磷醯胺、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、博來黴素、5-氟脲嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、阿糖胞苷、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁、羥基脲、紫杉醇、多西紫杉醇、長春新鹼、長春鹼、沙利度胺、CC-5013、CC-4047、甲磺酸伊馬替尼、吉非替尼、硼替佐米、I κ B的激酶抑制劑、利妥昔單抗，西妥昔單抗和貝伐單抗。
  13. 一種如申請專利範圍第1至6項中任意一項所述的晶型、申請專利範圍第7項所述的藥物組合物或申請專利範圍第8至12項中任意一項所述的组合的用途，其用於製備治療血管生成異常有關的疾病的藥物。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的用途，其中，該疾病為癌症、年齡相關性黃斑變性和慢性炎性疾病。
  15. 一種如申請專利範圍第1至6項中任意一項所述的晶型、申請專利範圍第7項所述的藥物組合物或申請專利範圍第8至12項中任意一項所述的组合的用途，其用於製備治療選自肺癌、頭頸癌、大腸癌、胰腺癌、結腸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌，胃癌，腎癌，肝癌，腦癌，骨癌和肉瘤，以及白血病的癌症的藥物。
  16. 一種如申請專利範圍第1至6項中任意一項所述的晶型的用途，其用於製備治療與KDR抑制相關的疾病的藥物。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的用途，其中，該疾病為與血管生成異常有關的疾病。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的用途，其中，該與血管生成異常有關的疾病為癌症、年齡相關性黃斑變性和慢性炎性疾病。
  19. 一種如申請專利範圍第1至6項中任意一項所述的晶型I的製備方法，包括：(1)將化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺混合於至少一種溶解溶劑或混合溶解溶劑中，加熱該混合物至回流得溶液；其中，該等至少一種溶解溶劑選自甲醇、C3-6烷基醇、乙酸和非質子溶劑；該等混和溶解溶劑選自兩種及更多種非質子溶劑組成的混合物、或者水互溶性有機溶劑和水組成的混合物，其中水互溶性有機溶劑占該等混合溶解溶劑的體積百分數少於約50%；(2)慢慢冷卻步驟(1)得到的溶液到室溫；然後(3)分離得到6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺的晶型I固體；(4)乾燥步驟(3)所得固體。
  20. 一種如申請專利範圍第1至6項中任意一項所述的晶型I的製備方法，包括：(1)將化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺混合於至少一種溶解溶劑中，然後加熱混合物至回流得第1溶液；其中，所述 溶解溶劑選自乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷、二甲基亞碸和N,N-二甲基甲醯胺；(2)向所述第1溶液中加入至少一種反溶解溶劑，得到第2溶液；(3)將所述第2溶液慢慢自然冷卻至室溫；然後(4)分離得到6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺的晶型I固體；(5)乾燥步驟(4)所得固體。
  21. 一種如申請專利範圍第1至6項中任意一項的晶型I的製備方法，包括：(1)將化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺固體懸浮於適量的一種溶劑中；其中，該等溶劑選自溶解溶劑、或者水互溶性有機溶劑和水組成的混合溶劑，其中水互溶性有機溶劑占該等混合溶劑的體積百分數少於約80%；(2)攪拌步驟(1)得到的懸浮液一段時間；(3)分離得到6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯並呋喃-3-甲醯胺的晶型I固體；(4)乾燥步驟(3)所得固體。
  22. 如申請專利範圍第21項的晶型I的製備方法，其中所述溶解溶劑是丙酮。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105461702A (zh) * 2014-09-10 2016-04-06 和记黄埔医药（上海）有限公司 6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺晶型
CN111164085B (zh) 2017-09-29 2023-04-04 杭州领业医药科技有限公司 瑞博西林的共晶和瑞博西林单琥珀酸盐的共晶、其制备方法、组合物和用途
CN116987070A (zh) * 2018-03-30 2023-11-03 杭州领业医药科技有限公司 呋喹替尼的共晶、其制备方法、组合物和用途
CN111184698A (zh) 2018-11-15 2020-05-22 和记黄埔医药（上海）有限公司 呋喹替尼制剂及其应用
EP3951086B1 (en) 2019-03-28 2024-04-10 Sumitomo Heavy Industries, Ltd. Excavator
CN113200966B (zh) * 2021-04-06 2022-07-22 深圳大学 一种呋喹替尼衍生物、药物组合物和用途
GB202211142D0 (en) * 2022-07-29 2022-09-14 Macfarlan Smith Ltd Polymorphs, co-crystals and solvates of fruquintinib, processes for the preparation and use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101575333B (zh) * 2008-05-09 2011-06-22 和记黄埔医药（上海）有限公司 一种喹唑啉衍生物及其医药用途
US7829574B2 (en) 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
CN105461702A (zh) * 2014-09-10 2016-04-06 和记黄埔医药（上海）有限公司 6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺晶型

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