TW201912642A - 化合物的鹽及其晶型 - Google Patents

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Abstract

本發明屬於藥學領域，提供了化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺的藥學上可接受的鹽及其晶型、溶劑合物及晶型、其醫藥組成物，及其製備方法和應用。

Description

化合物的鹽及其晶型
本發明屬於藥學領域，提供了化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺的藥學上可接受的鹽及其晶型、溶劑合物及晶型，及其醫藥組成物，及其製備方法和應用。
脾酪胺酸激酶(Syk)是一種非受體型酪胺酸激酶，在許多細胞的免疫受體及整合素介導的信號中發揮重要的作用，這些細胞包括B細胞、巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞、T細胞、自然殺傷細胞、血小板及破骨細胞。
Syk對於B細胞受體信號介導的B細胞活化是必要的。Syk與磷酸化的B細胞受體結合後被激活，繼而啟動B細胞受體信號通路，從而介導多種生物學效應，反過來這一信號通路又依賴於B細胞的發育階段。必須嚴格調控B細胞受體信號的強度和持續時間。異常的B細胞受體信號通路會導致B細胞的活化失調或形成病理性的自身抗體，導致多發性自身免疫性或炎症性疾病。缺陷Syk的小鼠B細 胞的成熟障礙，免疫球蛋白的產生減少，不依賴於T細胞的免疫反應減弱，B細胞受體激活所引起的鈣離子信號明顯減弱。
大量證據表明B細胞和體液免疫系統在自身免疫性疾病和炎症性疾病的發病機制中發揮著重要作用。自身抗體和它們所產生的免疫複合物參與自身免疫性疾病和炎症性疾病的病理過程。對這些抗體的病理性反應依賴於Fc受體的藉由激活Syk介導的信號通路。由於Syk在B細胞活化中的作用及在Fc信號通路中的作用，因此可以藉由抑制Syk來抑制B細胞介導的病理活性，包括自身抗體的產生。因此，可以藉由抑制細胞內Syk酶的活性來抑制自身抗體的產生，從而達到治療自身免疫性疾病的目的。
綜上所述，抑制Syk的活性可以用來治療自身免疫性疾病和炎症性疾病如：系統性紅斑狼瘡，類風濕性關節炎，舍格林氏綜合症，IgA腎病，自身免疫性溶血性貧血，多發性硬化症，特發性血小板減少性紫癜，重症肌無力，過敏性鼻炎，慢性阻塞性肺疾病，成人呼吸窘迫綜合症，及哮喘。而且，據報道Syk介導B細胞受體介導的配體非依賴性的信號通路，也是已知的B細胞生存的重要信號通路。因此，抑制Syk的活性可以用來治療癌症、較佳為血液系統惡性腫瘤如：淋巴瘤、白血病和多發性骨髓瘤。
本發明相關化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺具有有效抑制Syk激酶活性的作用。因此，可用於對抑制Syk 激酶活性有響應的疾病的治療，例如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症的治療。
化合物能夠以兩種或兩種以上晶體結構存在的現象稱為多晶型現象。很多化合物能夠以多種晶體形態存在，也可以以無定形的固體形式存在。在發現一種化合物的多晶型現象之前，很難預知(1)特定的化合物是否存在多晶型現象；(2)如何製得這些未知的多晶型；(3)這些多晶型的性質會是怎樣的，例如穩定性。參見J.Bernstein"Polymorphism in Molecular Crystals",Oxford University Press,(2002)。
藉由成鹽不會改變化合物本身的生物活性，但是可以改變化合物的理化性質，例如溶解性、穩定性、結晶性、多晶型等，但具體哪些性質會改變以及改變的程度是無法預知的。對於某一化合物或其與酸/鹼形成的鹽是否能得到晶體還是無定型、形成何種晶體、某種晶體如何形成、形成的晶體是否具有某特定性質也是無法預期的。
由於固體的特性取決於結構和化合物本身的性質，因此，化合物的不同固體形式經常表現出不同的物理和化學性質以及不同的生物藥劑學性質。化學性質的差異可以藉由多種分析技術手段來測定、分析和比較，而這些差異最終可以用來區分這些存在的不同固體形態。物理性質如溶解度和生物藥劑學性質如生物利用度的差異在描述藥物化合物的固體形態時也很重要。同樣地，在藥物化合物，例如化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎 啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺的開發中，藥物化合物的鹽、新晶型和無定型形態也很重要。
專利申請WO2012167733A1揭示了化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺及其製備方法。
概述
經過大量探索研究，我們發現化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺可以被製備成各種藥學上可接受的鹽，其化學結構見式A。研究結果表明式A鹽相對於其游離鹼的溶解度明顯增加，有利於改善化合物的藥物代謝動力學特徵，提高化合物在體內的生物利用度。我們也發現式A鹽可以存在不同結晶型(即多晶型)，並可以與某些溶劑形成溶劑合物。我們對式A鹽的多晶型進行了大量研究，確定並製備得到了符合藥用需求的結晶型。基於這些研究，本發明提供了化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺的藥學上可接受的鹽的多種晶型、其溶劑合物及其晶型，它們分別指定為晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III。
其中，n為0.5或1；M為藥學上可接受的酸分子。
一方面，本發明提供了式A鹽或其溶劑合物的多晶型，其具有結晶性好、溶解度高和穩定性好的特性。
首先，本發明提供了(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺的藥學上可接受的鹽。
其次，本發明提供了如式A所示的(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺的藥學上可接受的鹽，即式A鹽。
再其次，本發明提供了如式A所示的(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺的藥學上可接受的鹽，其分別為醋酸鹽、對甲苯磺酸鹽和蘋果酸鹽。
再其次，本發明提供了如式A所示的(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺的藥學上可接受的鹽，其分別為一醋酸鹽、一對甲苯磺酸鹽、一蘋果酸鹽和半蘋果酸鹽。
再其次，本發明提供了(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶 -4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺一醋酸鹽的A-I型晶體，即式A鹽(其中，n為1，M為醋酸)的晶型A-I。
再其次，本發明提供了(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺一對甲苯磺酸鹽的B-I型晶體，即式A鹽(其中，n為1，M為對甲苯磺酸)的晶型B-I。
再其次，本發明提供了(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺一對甲苯磺酸鹽的B-II型晶體，即式A鹽(其中，n為1，M為對甲苯磺酸)的晶型B-II。
再其次，本發明提供了(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺對甲苯磺酸鹽的溶劑合物，其為式A鹽(其中，n為1，M為對甲苯磺酸)的水合物。
再其次，本發明提供了(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺對甲苯磺酸鹽的水合物，其為式A鹽(其中，n為1，M為對甲苯磺酸)的半水合物。
再其次，本發明提供了(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺對甲苯磺酸鹽的水合物，其為式A鹽(其中，n為1，M為對甲苯磺酸)的半水合物，其為晶型B-III。
再其次，本發明提供了(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶 -4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺一蘋果酸鹽的C-I型晶體，即式A鹽(其中，n為1，M為蘋果酸)的晶型C-I。
再其次，本發明提供了(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺蘋果酸鹽的溶劑合物，其為式A鹽(其中，n為0.5，M為蘋果酸)的水合物。
再其次，本發明提供了(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺蘋果酸鹽的水合物，其分別為式A鹽(其中，n為0.5，M為蘋果酸)的含0.75分子水的水合物和一水合物。
再其次，本發明提供了(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺蘋果酸鹽的水合物，其為式A鹽(其中，n為0.5，M為蘋果酸)的含0.75分子水的水合物，其為晶型C-II。
再其次，本發明提供了(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺蘋果酸鹽的水合物，其為式A鹽(其中，n為0.5，M為蘋果酸)的一水合物，其為晶型C-III。
另一方面，本發明提供了式A鹽或其溶劑合物或者式A鹽或其溶劑合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)的製備方法，這些製備方法是可重複的，並且易於操作。
又一方面，本發明提供了醫藥組成物，所述的醫藥組 成物含有有效量的式A鹽或其溶劑合物或者式A鹽或其溶劑合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)中的一種或多種，以及餘量的至少一種藥學上可接受的載體。
本發明還提供了一種治療對抑制Syk激酶活性有響應的疾病的方法。該方法包括向有需要的個體施用有效量的一種或多種本發明的式A鹽或其溶劑合物或者式A鹽或其溶劑合物的晶型，例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II或晶型C-III。
本發明還提供了式A鹽或其溶劑合物或者式A鹽或其溶劑合物的晶型(如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II或晶型C-III)用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療對抑制Syk激酶活性有響應的疾病如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(較佳為血液系統惡性腫瘤)，如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、舍格林氏綜合症、IgA腎病、自身免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化症、重症肌無力、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫綜合症、哮喘、淋巴瘤(如B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤)、白血病(如慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病和急性髓性白血病)和多發性骨髓瘤。
第1圖表示式A鹽的晶型A-I的粉末X-射線衍射圖，橫軸(X-軸)是衍射角度2θ，縱軸(Y-軸)是衍射強度。
第2圖表示式A鹽的晶型A-I的差示掃描量熱圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是熱流。
第3圖表示式A鹽的晶型A-I的熱重分析圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是重量百分數。
第4圖表示式A鹽的晶型B-I的粉末X-射線衍射圖，橫軸(X-軸)是衍射角度2θ，縱軸(Y-軸)是衍射強度。
第5圖表示式A鹽的晶型B-I的差示掃描量熱圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是熱流。
第6圖表示式A鹽的晶型B-I的熱重分析圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是重量百分數。
第7圖表示式A鹽的晶型B-II的粉末X-射線衍射圖，橫軸(X-軸)是衍射角度2θ，縱軸(Y-軸)是衍射強度。
第8圖表示式A鹽的晶型B-II的差示掃描量熱圖和熱重分析圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是熱流和重量百分數。
第9圖表示式A鹽的半水合物的晶型B-III的粉末X-射線衍射圖，橫軸(X-軸)是衍射角度2θ，縱軸(Y-軸)是衍射強度。
第10圖表示式A鹽的半水合物的晶型B-III的差示掃描量熱圖和熱重分析圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是熱流和重量百分數。
第11圖表示式A鹽的晶型C-I的粉末X-射線衍射圖，橫軸(X-軸)是衍射角度2θ，縱軸(Y-軸)是衍射強度。
第12圖表示式A鹽的晶型C-I的差示掃描量熱圖， 橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是熱流。
第13圖表示式A鹽的晶型C-I的熱重分析圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是重量百分數。
第14圖表示式A鹽的水合物的晶型C-II的粉末X-射線衍射圖，橫軸(X-軸)是衍射角度2θ，縱軸(Y-軸)是衍射強度。
第15圖表示式A鹽的水合物的晶型C-II的差示掃描量熱圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是熱流。
第16圖表示式A鹽的水合物的晶型C-II的熱重分析圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是重量百分數。
第17圖表示式A鹽的一水合物的晶型C-III的粉末X-射線衍射圖，橫軸(X-軸)是衍射角度2θ，縱軸(Y-軸)是衍射強度。
第18圖表示式A鹽的一水合物的晶型C-III的差示掃描量熱圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是熱流。
第19圖表示式A鹽的一水合物的晶型C-III的熱重分析圖，橫軸(X-軸)是溫度，縱軸(Y-軸)是重量百分數。
定義
除非另有說明，否則本申請(包括說明書和申請專利範圍)中所用的下列簡稱或術語具有下文所給出的定義。必需注意到的是，本說明書和所附申請專利範圍中所用的單數形式也包括複數形式，除非上下文清楚顯示並非如此。
本文所使用的“本發明的晶型”指式A鹽或其溶劑合物 的晶體形式晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II或晶型C-III，或是其中幾種形式的混合物。“晶型”、“晶體形式”和“多晶型”在此可互換使用。
本文所使用的“式A鹽”是指具有如下式A化學結構的鹽(也可稱為鹽A)：
其中，n為0.5或1；M為藥學上可接受的酸分子。
本文所使用的“C1-6烷基醇”是指具有1、2、3、4、5或6個碳原子的完全飽和的直鏈或支鏈烷基醇。其實例包括但不限於甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、正戊醇、異戊醇、正己醇等。
本文所使用的“少於三個碳原子的鹵烷烴”是指具有1或2個碳原子的完全飽和的烴，其被一個或多個選自F、Cl、Br或I的鹵素原子取代。其實例包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等。
本文所使用的“約”是指偏離具體給定的數值至多±10%。
本文所使用的“基本不含有其他晶型”是指所述其他晶型的含量以重量計占晶型總重量的小於50%、較佳小於 40%，較佳小於30%，較佳小於20%，較佳小於10%，較佳小於5%，較佳小於1%。
本文所使用的“溶液”指某種用途的一種或多種溶質在一種或多種溶劑中的混合物。溶液意指包括均相混合物，和多相混合物，如打漿液或其他含有不溶物的混懸混合物。
本文所使用的“有機溶劑”泛指用於文中某種用途的任何恰當的有機溶劑。
本文所使用的“溶解溶劑”指在適當條件下，如適當的量，適當的溫度，如室溫或升溫等，任何可以部分或全部溶解溶質的恰當有機溶劑。
本文所使用的“反溶解溶劑”指任何恰當的有機溶劑，物質在其中的溶解度小於在溶解溶劑中的溶解度。
本文所使用的“藥學上可接受的鹽”包括但不限於與無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、亞磷酸、硫酸、亞硫酸、硝酸等形成的鹽，和與有機酸形成的鹽，如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、天門冬胺酸鹽、谷胺酸鹽、2-羥基-2-苯丙酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、樟腦磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、萘磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、β-羥丁酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽和烷基羧酸鹽如醋酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n為0-4)等的鹽。
式A鹽以及式A鹽的晶型、溶劑合物及其晶型的“有效量”，指施用於個體的能有效地減輕或改善對抑制Syk 激酶活性有響應的疾病如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(較佳為血液系統惡性腫瘤)的量，施用對象可以是人，也可以是動物等受治療者，其中對抑制Syk激酶活性有響應的疾病如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(較佳為血液系統惡性腫瘤)可以是，但不限於系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、舍格林氏綜合症、IgA腎病、自身免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化症、重症肌無力、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫綜合症、哮喘、淋巴瘤(如B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤)、白血病(如慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病和急性髓性白血病)和多發性骨髓瘤等。“有效量”將隨著化合物、所治療的疾病狀態、所治療的疾病的嚴重程度、個體的年齡和相關健康狀況、施用途徑和形式、主治醫師或獸醫從業者的判斷等多種因素而變化。
本文所使用的“個體”意指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物意指哺乳動物類的任何成員，包括但不限於人；非人靈長類動物如黑猩猩和其它猿類和猴類；農場動物如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養動物如兔、犬和貓；實驗室動物，包括齧齒動物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳動物的實例包括但不限於鳥類等。術語“個體”並不表示特定的年齡或性別。
發明詳述
本發明提供了化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺的 藥學上可接受的鹽及其晶型、其溶劑合物及晶型。
本發明提供的晶型具有結晶性好、溶解度高和穩定性好的特性。本發明的晶型重現性好，可以實現重複性放大生產；而且其在普通製劑中穩定，因而方便製劑生產和治療疾病時使用。另外，本發明的晶型純度高；溶劑殘留少，符合原料藥質量要求，例如ICH Q3A的要求。
本領域技術人員可以基於藥典中公開的測試方法、其變通方法或本領域的常規方法對本發明晶型的以上優勢進行驗證。
如本文所述，本發明的晶型可以藉由一種或幾種固態分析的方法進行鑒定。例如，本發明的晶型可以藉由一種或多種方法，如粉末X-射線衍射、單晶的晶格參數、傅裡葉紅外光譜、差示掃描量熱分析數據和/或熱重曲線進行鑒定。並且如果其中一種方法的鑒別分析結果與本發明的晶型一致，並不表示其他任何一種方法的鑒定結果是與本發明的晶型一致。
如本文所述，新晶型可以藉由粉末X-射線衍射譜進行鑒定。然而，本領域技術人員知道，粉末X-射線衍射的峰強度和/或者峰情況可能會因為實驗條件的不同而不同，如不同的衍射測試條件和/或者優先取向等。同時由於不同儀器的精確度不同，測得的2θ值會有約±0.2 2θ的誤差。然而，已知的是峰的相對強度值比峰的位置更依賴於所測定樣品的某些性質，例如樣品中晶體的尺寸、結晶的取向作用和被分析的材料的純度，因此所顯示的峰強度偏差在約 ±20%或更大範圍是可能出現的。但是，儘管存在試驗誤差、儀器誤差和優先取向等，本領域技術人員還是可以從本文提供的XRPD數據獲取足夠的鑒別晶型A-I和本發明其他各種晶型的信息。
晶型A-I
本發明提供了式A鹽(其中，n為1，M為醋酸)的晶型A-I。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型A-I可以藉由X-射線粉末衍射進行鑒別。在一些實施方案中，式A鹽的晶型A-I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括6.2度、9.4度、16.3度、17.2度和19.0度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型A-I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括6.2度、9.4度、10.8度、16.3度、17.2度、19.0度、20.1度、21.7度、24.6度和29.2度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，晶型A-I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括6.2度、9.4度、10.8度、12.1度、15.8度、16.3度、17.2度、19.0度、20.1度、21.7度、22.7度、24.6度、25.4度和29.2度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型A-I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括6.2度、9.4度、10.8度、12.1度、14.1度、15.8度、16.3度、17.2度、19.0度、19.3度、20.1度、21.1度、21.7度、22.2度、22.7度、24.6度、25.4度 和29.2度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型A-I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括6.2度、9.4度、10.8度、12.1度、14.1度、15.8度、16.3度、17.2度、19.0度、19.3度、20.1度、21.1度、21.7度、22.2度、22.7度、24.6度、25.4度、26.8度、27.2度、27.5度、29.2度、30.6度和31.8度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型A-I具有如第1圖所示的衍射譜圖。儘管存在試驗誤差、儀器誤差和優先取向等，本領域技術人員還是可以從本文提供的XRPD數據獲取足夠的鑒別式A鹽的晶型A-I的信息。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型A-I可用差示掃描量熱分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A鹽的晶型A-I具有如第2圖所示的差示掃描量熱分析曲線。在DSC譜圖中，式A鹽的晶型A-I的吸熱峰在約162.8-179.6℃和217.0-219.4℃。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型A-I可用熱重分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A鹽的晶型A-I具有如第3圖所示的熱重分析曲線，其顯示在100-170℃之間有約10.96%的失重，為受熱失去醋酸過程，該晶型A-I是無水物或純晶。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型A-I基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A鹽的晶型A-I重量含量達到至少99%，至少95%，至少90%，或更低至80%。又或 者，式A鹽的晶型A-I重量含量達到至少70%，或至少60%。或更進一步，式A鹽的晶型A-I重量含量至少達到50%。
晶型A-I的製備方法 方法A
本文涉及式A鹽的晶型A-I的製備方法，包括：(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺與醋酸反應形成鹽，使所形成的鹽在至少一種溶解溶劑中或在由水互溶性有機溶劑和水組成的混合溶劑中攪拌；(2)分離得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺醋酸鹽的晶型A-I固體；(3)視需要地，乾燥步驟(2)所得固體。
在一些實施方案中，所述醋酸與化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺的莫耳比不少於約1：1。在一些實施方案中，莫耳比為約1.5：1。在一些實施方案中，莫耳比為約2：1。在一些實施方案中，莫耳比為約3：1。在一些實施方案中，莫耳比為約10：1。在一些實施方案中，莫耳比為約25：1。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中的溶解溶劑或混合溶劑的體積(毫升)與化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺的重量(克)之比不少於約10毫升/克(體積質量比)，例如13 毫升/克，18毫升/克，23毫升/克，24毫升/克，25毫升/克，31毫升/克，35毫升/克，90毫升/克，100毫升/克。
在一些實施方案中，所述溶解溶劑選自C1-6烷基醇、四氫呋喃、二噁烷、少於三個碳原子的鹵烷烴、丙酮、丁酮和乙腈。在一些實施方案中，所述溶解溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇、二噁烷、丙酮和乙腈。在一些實施方案中，所述溶解溶劑選自乙醇、異丙醇和二噁烷。
在一些實施方案中，所述水互溶性有機溶劑占所述混合溶劑的體積百分數小於約95%。
在一些實施方案中，所述水互溶性有機溶劑選自丙酮、C1-6烷基醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇)、二噁烷和乙腈。在一些實施方案中，所述水互溶性有機溶劑選自丙酮、乙醇和二噁烷。
在一些實施方案中，所述水互溶性有機溶劑和水以適當比例混合。在一些實施方案中，水互溶性有機溶劑和水的體積比為從約15：1到3：1，例如乙醇/水(體積比為約11.6：1)，丙酮/水(體積比為約11：1)，二噁烷/水(體積比為約8：1)。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中，鹽的形成在加熱和/或攪拌下進行，加熱溫度應不高於溶劑體系沸點，例如約40-50攝氏度、約60-70攝氏度和約80-85攝氏度。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中，使所形成的鹽在冷卻、較佳為自然冷卻下進行攪拌，例如冷卻至室溫或更低的溫度，例如約20-25攝氏度、約5-10攝氏度和約0-5 攝氏度。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中，使所形成的鹽攪拌1-120小時，例如至少1小時，至少2小時，至少12小時，至少17小時，至少24小時，至少72小時，至少120小時。
在一些實施方案中，所述步驟(3)中，乾燥溫度和乾燥時間要適當，以使固體得到充分乾燥並保持所要的晶型性質。在一些實施方案中，乾燥溫度為55攝氏度。在一些實施方案中，乾燥溫度為60攝氏度。
方法B
本文涉及式A鹽的晶型A-I的另一種製備方法，包括：(1)將化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺與醋酸加入適量的至少一種溶解溶劑或由水互溶性有機溶劑和水組成的混合溶劑中，使其反應形成鹽，得到第1溶液；(2)向所述第1溶液中加入至少一種反溶解溶劑，得到第2溶液；(3)分離得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺醋酸鹽的晶型A-I固體；(4)視需要地，乾燥步驟(3)所得固體。
在一些實施方案中，所述溶解溶劑選自C1-6烷基醇(例如乙醇、異丙醇)和二氯甲烷。
在一些實施方案中，所述水互溶性有機溶劑選自C1-6烷基醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇)、二噁烷、丙酮和乙腈。在一些實施方案中，所述水互溶性有機溶劑選自乙醇，乙醇占混合溶劑的體積百分比不少於約50%，例如86.4%，95%。
在一些實施方案中，所述反溶解溶劑選自丙酮、異丙醚和甲基第三丁基醚。
在一些實施方案中，所述溶解溶劑或混合溶劑和反溶解溶劑的體積比是從約1：2到約30：1，例如1：2.3，3.2：1，4：1，27.5：1。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中，進行攪拌並且同時可以進行加熱，加熱溫度應不高於溶劑體系沸點，例如約40-50攝氏度、約60-64攝氏度和約80攝氏度。
晶型B-I
本發明提供了式A鹽(其中，n為1，M為對甲苯磺酸)的晶型B-I。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型B-I可以藉由X-射線粉末衍射進行鑒別。在一些實施方案中，式A鹽的晶型B-I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括4.9度、5.5度、9.6度、14.4度、16.4和19.8度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型B-I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括4.9度、5.5度、9.6度、14.4度、15.9度、16.4度、17.3度、18.4度、19.3度和19.8度， 測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，晶型B-I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括4.9度、5.5度、6.8度、9.6度、10.1度、14.4度、14.8度、15.9度、16.4度、17.3度、18.4度、19.3度、19.8度、22.5度和23.2度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型B-I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括4.9度、5.5度、6.8度、9.6度、10.1度、14.4度、14.8度、15.9度、16.4度、17.3度、18.4度、19.3度、19.8度、20.7度、21.4度、22.5度、23.2度、25.0度、26.1度、27.0度和29.0度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型B-I具有如第4圖所示的衍射譜圖。儘管存在試驗誤差、儀器誤差和優先取向等，本領域技術人員還是可以從本文提供的XRPD數據獲取足夠的鑒別式A鹽的晶型B-I的信息。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型B-I可用差示掃描量熱分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A鹽的晶型B-I具有如第5圖所示的差示掃描量熱分析曲線。在DSC譜圖中，式A鹽的晶型B-I的吸熱峰在約205.7-209.6℃。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型B-I可用熱重分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A鹽的晶型B-I具有如第6圖所示的熱重分析曲線，其顯示該晶型B-I是無水物或純晶。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型B-I基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A鹽的晶型B-I重量含量達到至少99%，至少95%，至少90%，或更低至80%。又或者，式A鹽的晶型B-I重量含量達到至少70%，或至少60%。或更進一步，式A鹽的晶型B-I重量含量至少達到50%。
晶型B-I的製備方法 方法A
本文涉及式A鹽的晶型B-I的製備方法，包括：(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺與對甲苯磺酸反應形成鹽，使所形成的鹽在由水互溶性有機溶劑和水組成的混合溶劑中攪拌；(2)分離得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺對甲苯磺酸鹽的晶型B-I固體；(3)視需要地，乾燥步驟(2)所得固體。
在一些實施方案中，所述對甲苯磺酸與化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺的莫耳比不少於約1：1。在一些實施方案中，莫耳比為約1.1：1。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中的混合溶劑的體積(毫升)與化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺的重量(克) 之比不少於約10毫升/克(體積質量比)，例如25毫升/克，32毫升/克，33.5毫升/克，37毫升/克，42毫升/克，52毫升/克。
在一些實施方案中，所述水互溶性有機溶劑占所述混合溶劑的體積百分數小於約96%。
在一些實施方案中，所述水互溶性有機溶劑選自C1-6烷基醇(例如乙醇、異丙醇)和丙酮。在一些實施方案中，所述水互溶性有機溶劑選自乙醇和異丙醇。
在一些實施方案中，所述水互溶性有機溶劑和水以適當比例混合。在一些實施方案中，水互溶性有機溶劑和水的體積比為從約22：1到4：1，例如乙醇/水(體積比為約4.3：1、約7.7：1或約13：1)，異丙醇/水(體積比為約4.3：1或約17.4：1)，丙酮/水(體積比為約22：1)。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中，鹽的形成在加熱和/或攪拌下進行，加熱溫度應不高於溶劑體系沸點，例如約50-60攝氏度和約80-90攝氏度。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中，使所形成的鹽在冷卻、較佳自然冷卻下進行攪拌，例如冷卻至室溫或更低的溫度，例如約15-20攝氏度。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中，使所形成的鹽攪拌1-120小時，例如至少3小時，至少16小時，至少72小時。
在一些實施方案中，所述步驟(3)中，乾燥溫度和乾燥時間要適當，以使固體得到充分乾燥並保持所要的晶型性 質。在一些實施方案中，乾燥溫度為室溫。在一些實施方案中，乾燥溫度為60攝氏度。
方法B
本文涉及式A鹽的晶型B-I的另一種製備方法，包括：將式A鹽的晶型B-II於約95%乙醇中在約10-30℃的溫度、例如於室溫攪拌，得到晶型B-I。
在一些實施方案中，所述攪拌的時間為4天。
晶型B-II
本發明提供了式A鹽(其中，n為1，M為對甲苯磺酸)的晶型B-II。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型B-II可以藉由X-射線粉末衍射進行鑒別。在一些實施方案中，式A鹽的晶型B-II的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括5.1度、6.0度、10.2度、17.1度和19.1度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型B-II的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括5.1度、6.0度、9.5度、10.2度、14.8度、15.8度、17.1度、19.1度和22.4度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，晶型B-II的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括5.1度、6.0度、9.5度、10.2度、14.3度、14.8度、15.8度、17.1度、19.1度、20.2度、20.8度、22.4度和26.0度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型B-II的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括5.1度、6.0度、9.5度、10.2度、14.3度、14.8度、15.3度、15.8度、17.1度、17.9度、19.1度、19.7度、20.2度、20.8度、22.4度、23.4度、26.0度和27.2度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型B-II具有如第7圖所示的衍射譜圖。儘管存在試驗誤差、儀器誤差和優先取向等，本領域技術人員還是可以從本文提供的XRPD數據獲取足夠的鑒別式A鹽的晶型B-II的信息。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型B-II可用差示掃描量熱分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A鹽的晶型B-II具有如第8圖所示的差示掃描量熱分析曲線。在DSC譜圖中，式A鹽的晶型B-II的吸熱峰在約203.0-211.4℃。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型B-II可用熱重分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A鹽的晶型B-II具有如第8圖所示的熱重分析曲線，其顯示該晶型B-II是無水物或純晶。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型B-II基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A鹽的晶型B-II重量含量達到至少99%，至少95%，至少90%，或更低至80%。又或者，式A鹽的晶型B-II重量含量達到至少70%，或至少60%。或更進一步，式A鹽的晶型B-II重量含量至少達到50%。
晶型B-II的製備方法
本文涉及式A鹽的晶型B-II的製備方法，包括：(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺與對甲苯磺酸反應形成鹽，使所形成的鹽在由甲醇和水組成的混合溶劑中攪拌；(2)分離得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺對甲苯磺酸鹽的晶型B-II固體；(3)視需要地，乾燥步驟(2)所得固體。
在一些實施方案中，所述對甲苯磺酸與化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺的莫耳比不少於約1：1。在一些實施方案中，莫耳比為約1.1：1。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中的混合溶劑的體積(毫升)與化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺的重量(克)之比不少於約10毫升/克(體積質量比)，例如約32毫升/克。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中的甲醇和水的體積比為約13：1。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中，鹽的形成在加熱和/或攪拌下進行，加熱溫度應不高於溶劑體系沸點。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中，使所形成的鹽在冷卻、較佳自然冷卻下進行攪拌，例如冷卻至室溫。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中，使所形成的鹽攪拌1-120小時，例如至少72小時。
水合物(晶型B-III)
本發明還提供了式A鹽(其中，n為1，M為對甲苯磺酸)的水合物。
在一些實施方案中，式A鹽(其中，n為1，M為對甲苯磺酸)的水合物是半水合物。
在一些實施方案中，式A鹽(其中，n為1，M為對甲苯磺酸)的半水合物是晶型B-III。
在一些實施方案中，式A鹽的半水合物的晶型B-III可以藉由X-射線粉末衍射進行鑒別。晶型B-III的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括5.3度、5.9度、10.7度、13.6度和15.6度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A鹽的半水合物的晶型B-III的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括5.3度、5.9度、9.9度、10.7度、11.8度、13.6度、14.9度、15.6度和17.6度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A鹽的半水合物的晶型B-III的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括5.3度、5.9度、9.9度、10.7度、11.8度、13.6度、14.9度、15.6度、16.0度、17.6度、20.0度和22.8度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A鹽的半水合物的晶型B-III的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括5.3度、5.9度、9.9 度、10.7度、11.8度、13.6度、14.9度、15.6度、16.0度、17.6度、18.9度、20.0度、21.6度、22.8度、25.0度和27.0度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A鹽的半水合物的晶型B-III具有如第9圖所示的衍射譜圖。儘管存在試驗誤差、儀器誤差和優先取向等，本領域技術人員還是可以從本文提供的XRPD數據獲取足夠的鑒別式A鹽的半水合物的晶型B-III的信息。
在一些實施方案中，式A鹽的半水合物的晶型B-III可用差示掃描量熱分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A鹽的半水合物的晶型B-III具有如第10圖所示的差示掃描量熱分析曲線。在DSC譜圖中，式A鹽的半水合物的晶型B-III在約168.1-172.5℃有放熱峰，在約199.6-208.3℃有明顯的吸熱峰。
在一些實施方案中，式A鹽的半水合物的晶型B-III可用熱重分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A鹽的半水合物的晶型B-III具有如第10圖所示的熱重分析曲線，圖中曲線顯示該晶型B-III為半水合物。
在一些實施方案中，式A鹽的半水合物的晶型B-III基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A鹽的半水合物的晶型B-III重量含量達到至少99%，至少95%，至少90%，或更低至80%。又或者，式A鹽的半水合物的晶型B-III重量含量達到至少70%，或至少60%。或更進一步，式A鹽的半水合物的晶型B-III重量含量至少達到50%。
晶型B-III的製備方法 方法A
本文涉及式A鹽的水合物的晶型B-III的製備方法，包括：(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺與對甲苯磺酸反應形成鹽，使所形成的鹽在水中攪拌；(2)分離得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺對甲苯磺酸鹽的晶型B-III固體；(3)視需要地，乾燥步驟(2)所得固體。
在一些實施方案中，所述對甲苯磺酸與化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺的莫耳比不少於約1：1。在一些實施方案中，莫耳比為約1.1：1。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中的水的體積(毫升)與化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺的重量(克)之比為約54毫升/克(體積質量比)。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中，鹽的形成在加熱和/或攪拌下進行，加熱溫度應適當，例如約80-85攝氏度。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中，使所形成的鹽在冷卻、較佳自然冷卻下進行攪拌，例如冷卻至室溫。
方法B
本文涉及式A鹽的水合物的晶型B-III的另一種製備方法，包括：將式A鹽的晶型B-I於水中在約10-30℃的溫度下、例如於室溫下攪拌，過濾收集固體，視需要進行乾燥，得到晶型B-III。
在一些實施方案中，所述攪拌的時間為4天。
在一些實施方案中，所述乾燥為真空乾燥。在一些實施方案中，所述乾燥溫度和乾燥時間要適當，以使固體得到充分乾燥並保持所要的晶型性質。在一些實施方案中，乾燥溫度為60攝氏度。在一些實施方案中，乾燥時間為2小時。
晶型C-I
本發明提供了式A鹽(其中，n為1，M為蘋果酸)的晶型C-I。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型C-I可以藉由X-射線粉末衍射進行鑒別。在一些實施方案中，式A鹽的晶型C-I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括8.6度、14.3度、15.5度、19.5度和22.2度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型C-I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括8.6度、10.8度、14.3度、15.5度、16.4度、17.7度、18.4度、19.5度、22.2度和23.8度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，晶型C-I的粉末X-射線衍射特徵 衍射角(2θ)包括8.6度、10.8度、14.3度、15.5度、16.4度、17.2度、17.7度、18.4度、19.5度、20.9度、22.2度、22.6度、23.8度、29.2度、29.8度和30.7度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型C-I的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括8.6度、10.8度、11.8度、13.5度、14.3度、15.5度、16.4度、17.2度、17.7度、18.1度、18.4度、19.5度、20.9度、22.2度、22.6度、23.8度、25.8度、26.7度、27.8度、29.2度、29.8度和30.7度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型C-I具有如第11圖所示的衍射譜圖。儘管存在試驗誤差、儀器誤差和優先取向等，本領域技術人員還是可以從本文提供的XRPD數據獲取足夠的鑒別式A鹽的晶型C-I的信息。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型C-I可用差示掃描量熱分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A鹽的晶型C-I具有如第12圖所示的差示掃描量熱分析曲線。在DSC譜圖中，式A鹽的晶型C-I的吸熱峰在約211.1-214.9℃。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型C-I可用熱重分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A鹽的晶型C-I具有如第13圖所示的熱重分析曲線，其顯示該晶型C-I是無水物或純晶。
在一些實施方案中，式A鹽的晶型C-I基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A鹽的晶型C-I重量含量達 到至少99%，至少95%，至少90%，或更低至80%。又或者，式A鹽的晶型C-I重量含量達到至少70%，或至少60%。或更進一步，式A鹽的晶型C-I重量含量至少達到50%。
晶型C-I的製備方法
本文涉及式A鹽的晶型C-I的製備方法，包括：(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺與蘋果酸反應形成鹽，使所形成的鹽在至少一種溶解溶劑中或在由水互溶性有機溶劑和水組成的混合溶劑中攪拌；(2)分離得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺蘋果酸鹽的晶型C-I固體；(3)視需要地，乾燥步驟(2)所得固體。
在一些實施方案中，所述蘋果酸與化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺的莫耳比不少於約1：1。在一些實施方案中，莫耳比為約1.1：1。在一些實施方案中，莫耳比為約1.5：1。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中的溶解溶劑或混合溶劑的體積(毫升)與化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺的重量(克)之比不少於約30毫升/克(體積質量比)，例如38毫升/克，53毫升/克，67毫升/克，86毫升/克，135毫升/克。
在一些實施方案中，所述溶解溶劑選自C1-6烷基醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇)和四氫呋喃。在一些實施方案中，所述溶解溶劑選自乙醇。
在一些實施方案中，所述水互溶性有機溶劑選自C1-6烷基醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇)和四氫呋喃。
在一些實施方案中，所述水互溶性有機溶劑和水以適當比例混合。在一些實施方案中，水互溶性有機溶劑和水的體積比為從約12：1到1：1，例如乙醇/水(體積比為約1.5：1)，甲醇/水(體積比為約1.5：1)，異丙醇/水(體積比為約1.4：1)，四氫呋喃/水(體積比為約12：1)。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中，鹽的形成在加熱和/或攪拌下進行，加熱溫度應不高於溶劑體系沸點，例如約40-50攝氏度、約60-70攝氏度和約75-85攝氏度。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中，使所形成的鹽在冷卻、較佳自然冷卻下進行攪拌，例如冷卻至室溫或更低的溫度，例如約15-20攝氏度。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中，使所形成的鹽攪拌1-120小時，例如至少12小時，至少14小時，至少20小時，至少72小時。
在一些實施方案中，所述步驟(3)中，乾燥溫度和乾燥時間要適當，以使固體得到充分乾燥並保持所要的晶型性質。在一些實施方案中，乾燥溫度為60攝氏度。
水合物(晶型C-II)
本發明還提供了式A鹽(其中，n為0.5，M為蘋果酸) 的水合物。
在一些實施方案中，式A鹽(其中，n為0.5，M為蘋果酸)的水合物含0.75分子水。
在一些實施方案中，式A鹽(其中，n為0.5，M為蘋果酸)的含0.75分子水的水合物是晶型C-II。
在一些實施方案中，式A鹽的水合物的晶型C-II可以藉由X-射線粉末衍射進行鑒別。晶型C-II的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括11.3度、11.6度、17.0度、20.0度、21.6度和23.1度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A鹽的水合物的晶型C-II的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括5.3度、9.5度、10.0度、11.3度、11.6度、17.0度、20.0度、21.6度、23.1度、26.9度和28.3度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A鹽的水合物的晶型C-II的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括5.3度、9.5度、10.0度、10.6度、11.3度、11.6度、12.4度、12.8度、17.0度、20.0度、21.6度、23.1度、24.9度、26.4度、26.9度和28.3度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A鹽的水合物的晶型C-II的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括5.3度、9.5度、10.0度、10.6度、11.3度、11.6度、12.4度、12.8度、13.6度、15.9度、17.0度、18.4度、20.0度、20.9度、21.6度、23.1度、24.9度、26.4度、26.9度和28.3度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A鹽的水合物的晶型C-II具有如第14圖所示的衍射譜圖。儘管存在試驗誤差、儀器誤差和優先取向等，本領域技術人員還是可以從本文提供的XRPD數據獲取足夠的鑒別式A鹽的水合物的晶型C-II的信息。
在一些實施方案中，式A鹽的水合物的晶型C-II可用差示掃描量熱分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A鹽的水合物的晶型C-II具有如第15圖所示的差示掃描量熱分析曲線。在DSC譜圖中，式A鹽的水合物的晶型C-II的吸熱峰在約70.2-90.4℃和約202.6-215.0℃。
在一些實施方案中，式A鹽的水合物的晶型C-II可用熱重分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A鹽的水合物的晶型C-II具有如第16圖所示的熱重分析曲線，圖中曲線顯示在30-90℃附近失重為2.61%，該晶型C-II為含0.75分子水的水合物。
在一些實施方案中，式A鹽的水合物的晶型C-II基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A鹽的水合物的晶型C-II重量含量達到至少99%，至少95%，至少90%，或更低至80%。又或者，式A鹽的水合物的晶型C-II重量含量達到至少70%，或至少60%。或更進一步，式A鹽的水合物的晶型C-II重量含量至少達到50%。
晶型C-II的製備方法
本文涉及式A鹽的水合物的晶型C-II的製備方法，包括： (1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺與蘋果酸反應形成鹽，使所形成的鹽在由乙腈和水組成的混合溶劑中攪拌；(2)分離得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺蘋果酸鹽的晶型C-II固體；(3)視需要地，乾燥步驟(2)所得固體。
在一些實施方案中，所述蘋果酸與化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺的莫耳比不少於約1：1。在一些實施方案中，莫耳比為約1.1：1。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中的混合溶劑的體積(毫升)與化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺的重量(克)之比為約88毫升/克(體積質量比)。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中的水和乙腈的體積比不少於約6：1。在一些實施方案中，體積比為約6：1。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中，鹽的形成在加熱和/或攪拌下進行，加熱溫度應不高於溶劑體系沸點，例如約80-85攝氏度。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中，使所形成的鹽在冷卻、較佳自然冷卻下進行攪拌，例如冷卻至室溫。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中，使所形成的鹽攪 拌1-120小時，例如至少18小時。
水合物(晶型C-III)
本發明還提供了式A鹽(其中，n為0.5，M為蘋果酸)的水合物。
在一些實施方案中，式A鹽(其中，n為0.5，M為蘋果酸)的水合物是一水合物。
在一些實施方案中，式A鹽(其中，n為0.5，M為蘋果酸)的一水合物是晶型C-III。
在一些實施方案中，式A鹽的一水合物的晶型C-III可以藉由X-射線粉末衍射進行鑒別。晶型C-III的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括5.3度、10.6度、17.0度、17.9度和25.2度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A鹽的一水合物的晶型C-III的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括5.3度、10.6度、12.8度、17.0度、17.9度、20.3度、21.7度、22.5度和25.2度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A鹽的一水合物的晶型C-III的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括5.3度、10.6度、11.8度、12.8度、16.0度、17.0度、17.9度、18.9度、20.3度、21.7度、22.5度和25.2度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A鹽的一水合物的晶型C-III的粉末X-射線衍射特徵衍射角(2θ)包括5.3度、10.6度、11.8度、12.8度、16.0度、17.0度、17.9度、18.6度、18.9 度、20.3度、21.7度、22.5度、23.1度、25.2度、25.6度和27.4度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
在一些實施方案中，式A鹽的一水合物的晶型C-III具有如第17圖所示的衍射譜圖。儘管存在試驗誤差、儀器誤差和優先取向等，本領域技術人員還是可以從本文提供的XRPD數據獲取足夠的鑒別式A鹽的一水合物的晶型C-III的信息。
在一些實施方案中，式A鹽的一水合物的晶型C-III可用差示掃描量熱分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A鹽的一水合物的晶型C-III具有如第18圖所示的差示掃描量熱分析曲線。在DSC譜圖中，式A鹽的一水合物的晶型C-III的吸熱峰在約69.9-88.5℃和約201.6-206.7℃。
在一些實施方案中，式A鹽的一水合物的晶型C-III可用熱重分析進行鑒定。在一些實施方案中，式A鹽的一水合物的晶型C-III具有如第19圖所示的熱重分析曲線，圖中曲線顯示在30-90℃附近失重為3.2%，該晶型C-III為一水合物。
在一些實施方案中，式A鹽的一水合物的晶型C-III基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式A鹽的一水合物的晶型C-III重量含量達到至少99%，至少95%，至少90%，或更低至80%。又或者，式A鹽的一水合物的晶型C-III重量含量達到至少70%，或至少60%。或更進一步，式A鹽的一水合物的晶型C-III重量含量至少達到50%。
晶型C-III的製備方法
本文涉及式A鹽的水合物的晶型C-III的製備方法，包括：(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺與蘋果酸反應形成鹽，使所形成的鹽在由乙醇和水組成的混合溶劑中攪拌；(2)分離得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺蘋果酸鹽的晶型C-III固體；(3)視需要地，乾燥步驟(2)所得固體。
在一些實施方案中，所述蘋果酸與化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺的莫耳比不少於約1：1。在一些實施方案中，莫耳比為約1.5：1。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中的混合溶劑的體積(毫升)與化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺的重量(克)之比為約55毫升/克(體積質量比)。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中的水和乙醇的體積比不少於約4：1。在一些實施方案中，體積比為約4：1。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中，鹽的形成在加熱和/或攪拌下進行，加熱溫度應不高於溶劑體系沸點，例如約80攝氏度。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中，使所形成的鹽在 冷卻、較佳自然冷卻下進行攪拌，例如冷卻至室溫或更低的溫度，例如約15-20攝氏度。
在一些實施方案中，所述步驟(1)中，使所形成的鹽攪拌1-120小時，例如至少12小時。
涉及式A鹽或其溶劑合物的各晶型的上述製備方法的各個實施方案中的特徵可以任意進行相互組合，這些相互組合得到的各個方案包括在本發明的範圍內，就如同在本文中具體地且逐一地列出這些相互組合得到的方案一樣。
醫藥組成物和治療方法
式A鹽或其溶劑合物或者式A鹽或其溶劑合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)可用於治療疾病，如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症。所述癌症較佳為血液系統惡性腫瘤。所述自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症包括但不限於系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、舍格林氏綜合症、IgA腎病、自身免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化症、重症肌無力、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫綜合症、哮喘、淋巴瘤(如B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤)、白血病(如慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病和急性髓性白血病)和多發性骨髓瘤。
本文提供了治療對抑制Syk激酶活性有響應的疾病的方法，包括施用由式A鹽形成的活性藥物成分，或者是本發明的式A鹽或其溶劑合物或者式A鹽或其溶劑合物的晶 型如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II或晶型C-III中的一種或多種。
在一些實施方案中，這種治療方法至少針對一種對抑制Syk激酶活性有響應的疾病，如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(較佳為血液系統惡性腫瘤)。其中，向有需要的個體施用有效量的本發明的醫藥組成物進行治療，所述醫藥組成物中包含至少一種藥學可接受載體，以及式A鹽或其溶劑合物或者式A鹽或其溶劑合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II或晶型C-III)中的一種或多種。
選自式A鹽、或式A鹽的晶型、或式A鹽的溶劑合物或其晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II或晶型C-III)的至少一種活性藥物成分達到預期生理作用的給藥量取決於多種因素，例如，使用目的，給藥方式，以及病人的臨床狀況。每天的劑量可能是例如範圍從0.01mg到3g每天(如從0.05mg到2g每天，甚至從100mg到1g每天)。可口服給藥的單位劑量製劑包括例如片劑或膠囊。
為達到以上提到的治療目的，選自式A鹽或其溶劑合物或者式A鹽或其溶劑合物的晶型的至少一種活性藥物成分可以以化合物本身的形式給藥，但是通常它們都以與一種或多種可藥用載體或輔料組成醫藥組成物的形式來使用。
代表性的載體或輔料應該是與組成物中其它成分相 容的，並且不會危害患者的健康。載體或輔料可以是固體或液體，或是兩者都有，它們與式A鹽或其溶劑合物或者式A鹽或其溶劑合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和/或晶型C-III)組成醫藥組成物或單位劑型(例如，片劑、膠囊劑)，它可含以重量計0.05%到95%的式A鹽。本發明中所述的醫藥組成物可由已知的藥物製備方法製得，例如方法中包括與藥學上可接受的載體和/或輔料及稀釋劑的混合等。
在一些實例中，選自式A鹽或其溶劑合物或者式A鹽或其溶劑合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)的至少一種活性藥物成分可與至少一種組分組合起來，所述組分例如是載體和/或輔料和/或稀釋劑，其可以選自甜味劑、矯味劑、著色劑、染料和乳化劑。
在一些實例中，式A鹽或其溶劑合物或者式A鹽或其溶劑合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)不會在與一種或多種藥學上可接受的載體和/或輔料和/或稀釋劑製成製劑時發生轉化。在另一些實例中，式A鹽或其溶劑合物或者式A鹽或其溶劑合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II或晶型C-III)在與一種或多種藥學上可接受的載體和/或輔料和/或稀釋劑製成製劑時可能會轉化，其全部或部分地轉化成一種或多種晶型，包括轉化成非固態形式。在一些實例中，本發 明的晶型A-I或其他晶型在製成醫藥組成物時可以被溶解。因此，在這些“溶解”的實例中，晶型A-I或其他晶型在醫藥組成物中已不再以它們各自的晶型存在。
在一些實例中，至少一種選自式A鹽或其溶劑合物或者式A鹽或其溶劑合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)的活性藥物成分被製成合適的製劑形式給藥。
本發明所描述的醫藥組成物可以是那些適用於口服和經口(如舌下)的給藥方式的劑型，而合適的給藥方式可能取決於每個病例的病情以及治療情況的嚴重性，也取決於選自式A鹽或其溶劑合物或者式A鹽或其溶劑合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)的活性藥物成分在製備醫藥組成物中使用的具體形式的性質。
由選自式A鹽或其溶劑合物或者式A鹽或其溶劑合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)的至少一種活性藥物成分來製成用於口服的合適的醫藥組成物也可能是單位劑型的形式，例如，膠囊、扁囊和片劑，包括可吮吸的片劑，每一種都由至少一種本發明所述的活性藥物成分定量地制得；其製劑形式也可以選自粉末、顆粒、溶液、在水或非水液體的混懸劑、水包油和油包水的乳劑。這些組成物也可如上文所述由任何適用的藥物製劑的製備方法制得，例如，這些方法包括以下步驟：將選自式A鹽或其溶劑合物 或者式A鹽或其溶劑合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)的至少一種活性藥物成分以及載體和/或輔料和/或稀釋劑(可由一種或更多的添加成分組成)混合起來。這些組成物通常可由選自式A鹽或其溶劑合物或者式A鹽或其溶劑合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)的至少一種活性藥物成分和液體或經精細分割的固體載體均勻地、均相地混合製備而成，其產品是可以做成一定形狀的。
選自式A鹽或其溶劑合物或者式A鹽或其溶劑合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)的至少一種活性藥物成分也可以與一種或更多其它活性成分組合使用(例如在協同治療中)。當被組合使用時，活性成分可以是分開的組成物，用於在治療中藉由相同或不同的施用途徑同時施用或者在不同時間分別(例如以任何次序相繼施用)施用，或者它們也可以在同一醫藥組成物中一起施用。
在一些實例中，選自式A鹽或其溶劑合物或者式A鹽或其溶劑合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)的至少一種活性藥物成分可以和一種或多種已知有治療作用的其它活性成分同時施用，如用於治療對抑制Syk激酶活性有響應的疾病，例如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(較佳為血液系統惡性腫瘤)。
這裡所說的“組合使用”是用來定義選自式A鹽或其溶劑合物或者式A鹽或其溶劑合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)的至少一種活性藥物成分與一種或多種其它活性成分的聯用，如在治療自身免疫性疾病或炎症性疾病中聯用(例如，可與抗免疫製劑、類固醇聯用)、在抗腫瘤方法中聯用(例如，可與BTK抑制劑、PI3K δ抑制劑、Bcl-2抑制劑、來那度胺(Lenalidomide)聯用)。BTK抑制劑的實例包括但不限於依魯替尼(Ibrutinib)、ACP-196(Acalabrutinib)、CC-292(Spebrutinib)、ONO-4059(Tirabrutinib)、BGB-3111和GDC-0853。PI3K δ抑制劑的實例包括但不限於艾代拉利司(Idelalisib)、IPI-145(Duvelisib)、TGR-1202(Umbralisib)、GS-9820(Acalisib)和INCB-050465。Bcl-2抑制劑的實例包括但不限於維奈妥拉(Venetoclax，ABT-199)和ABT-263(Navitoclax)。此處，“抗腫瘤方法”可指任何以治療癌症(包括血液系統惡性腫瘤)為目的的方法。抗腫瘤方法的實例包括但不限於：化療法、放療法、靶向治療和免疫療法。
抗免疫製劑的實例包括但不限於腎上腺皮質激素類藥物(如丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、曲安奈德或布地奈德)、疾病修飾劑(如抗瘧藥、甲胺蝶呤、水楊酸偶氮磺胺吡啶、馬沙拉嗪、咪唑硫嘌呤、6-巰基嘌呤、甲硝噠唑、D-青黴胺)、非甾體抗炎藥(如對乙醯胺基酚、阿司匹林、水楊酸鈉、咳樂鈉、水楊酸鎂、膽鹼水楊 酸鎂、雙水楊酸、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、二氟苯水楊酸、依託度酸、非諾洛芬鈣、氟比洛芬、吡羅昔康、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸胺丁三醇、甲氯滅酸的結合鹼、甲氯滅酸鈉、甲滅酸、萘普酮、奧沙普秦、丁基苯基硝酮、舒林酸、或甲苯醯吡啶乙酸)、COX-2抑制劑、細胞因子合成/釋放抑制劑(如抗細胞因子抗體、抗細胞因子受體抗體等等)。
因此，本文所述的方法不限於給藥的順序，可以同時給藥或給藥之前或之後給予一種或多種的其他活性成分。上文所述的組合中，至少一種藥物活性成分來自於式A鹽或其溶劑合物或者式A鹽或其溶劑合物的晶型(例如晶型A-I、晶型B-I、晶型B-II、晶型B-III、晶型C-I、晶型C-II和晶型C-III)。
以下為非限制性的實例。
實驗部分
實施例中所用的化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺原料根據WO2012167733A1製備得到。
本發明所用的所有試劑(除了中間體)均為商業市場購得。所有化合物的名稱(除了試劑)由軟體ChemBioDraw Ultra 16.0產生。
除另有注明外，粉末X射線衍射光譜是藉由德國Bruker D8 ADVANCE(靶：Cu，電壓：40kV，電流：40mA，掃描速度：4度/分鐘，步長：0.02度，測定範圍：3-45度) 測定。
除另有注明外，差示掃描量熱分析測定是藉由德國耐馳公司的DSC 204F1(吹掃氣體：氮氣，流速：20-60mL min-1，升溫速度：5-10℃/分鐘，測定範圍：30℃→300℃)測定，樣品測量使用了軋孔鋁盤，使用銦進行溫度校正。
除另有注明外，熱重分析藉由德國耐馳公司的TGA 209F1(吹掃氣體：氮氣，升溫速度：10℃/分鐘)測定。
第8圖和第10圖的差示掃描量熱分析和熱重分析是分別藉由美國TA公司的DSC Q2000和TG Q500測定。
實施例1 式A鹽的晶型A-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克，0.21毫莫耳)懸浮於1毫升乙醇中，攪拌下加熱至微微回流，向其中加入1M的醋酸水溶液0.315毫升，溶液澄清，停止加熱。室溫下攪拌5天，過濾，乾燥得黃色固體71.52毫克。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ 8.88(d,J=1.9Hz,1H),8.59(d,J=1.9Hz,1H),8.12(d,J=8.3Hz,2H),7.53(s,1H),7.33(d,J=8.3Hz,2H),7.07(t,J=5.6Hz,1H),4.06-3.94(m,4H),3.89(tdd,J=6.6,3.9,2.4Hz,1H),3.70(dtd,J=10.9,6.9,4.5Hz,2H),3.11(dd,J=12.3,2.0Hz,2H),2.93(dd,J=10.4,3.0Hz,2H),2.85(d,J=1.7Hz,3H),2.83-2.75(m,2H),2.74-2.63(m,1H),2.05(s,2H),2.02(d,J=13.9Hz,2H),1.97-1.83(m,2H)。
所得粉末樣品為式A鹽的晶型A-I，其粉末X-射線衍 射圖譜如第1圖所示。從中擇出的峰有以下值：6.2度、9.4度、10.8度、12.1度、14.1度、15.8度、16.3度、17.2度、19.0度、19.3度、20.1度、21.1度、21.7度、22.2度、22.7度、24.6度、25.4度、26.8度、27.2度、27.5度、29.2度、30.6度和31.8度，每個不同的角度誤差±0.2度(2θ)，其中特徵峰為6.2度、9.4度、16.3度、17.2度和19.0度。DSC測試結果如第2圖所示，顯示晶型A-I在約162.8-179.6℃和約217.0-219.4℃有明顯的吸熱峰。
實施例2 式A鹽的晶型A-I的製備
將冰醋酸(0.124毫升，2.1毫莫耳)和(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克，0.21毫莫耳)加入到2毫升乙醇中，攪拌下加熱溶解後停止加熱，向其中加入0.5毫升異丙醚，繼續室溫攪拌過夜，過濾，乾燥得黃色固體60毫克。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A鹽的晶型A-I樣品一致。
實施例3 式A鹽的晶型A-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克，0.21毫莫耳)與1M的醋酸水溶液0.5毫升在95%乙醇(5毫升)中混合，攪拌下加熱溶解後將混合液溫度降至室溫，再向其中加入0.2毫升異丙醚，室溫攪拌過夜，過濾，乾燥得20毫克黃色固體。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A鹽的晶型A-I樣品一致。
實施例4 式A鹽的晶型A-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克，2.1毫莫耳)加入到4毫升乙醇中，攪拌下加熱至50-55℃，向其中加入3毫升冰醋酸，得到澄清溶液。向其中滴加9毫升甲基第三丁基醚，於50-55℃保溫30分鐘後降溫至20-25℃，繼續攪拌17小時，過濾，55℃真空乾燥5小時，得產品0.98克，收率：87%，純度：99.55%。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A鹽的晶型A-I樣品一致。
實施例5 式A鹽的晶型A-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(4.0克，8.29毫莫耳)加入到由16毫升乙醇和10毫升水形成的混合溶劑中，攪拌下加熱至70-75℃，向其中加入1.42毫升冰醋酸，得到澄清溶液。向其中慢慢加入100毫升乙醇，攪拌下於70-75℃保溫30分鐘後慢慢降溫至0-5℃，過濾析出的固體，55℃真空乾燥17小時，得產品3.8g，收率：84%，純度：99.77%。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A鹽的晶型A-I樣品一致。
實施例6 式A鹽的晶型A-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克，2.1毫莫耳)加入到4毫升異丙醇中，攪拌下加熱至50-55℃，向其中加 入3毫升冰醋酸，得到澄清溶液。向其中滴加9毫升甲基第三丁基醚，於50-55℃保溫30分鐘後降溫至20-25℃，繼續攪拌17小時，過濾，55℃真空乾燥5小時，得產品0.99克，收率：88%，純度：99.54%。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A鹽的晶型A-I樣品一致。
實施例7 式A鹽的晶型A-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(48毫克，0.1毫莫耳)混懸於4毫升異丙醇中，攪拌下加熱至80℃，向其中加入1M醋酸水溶液0.32毫升，得澄清溶液。冷卻至室溫後攪拌過夜，過濾，乾燥得固體40毫克。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A鹽的晶型A-I樣品一致。
實施例8 式A鹽的晶型A-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克，2.1毫莫耳)混懸於10毫升異丙醇中，加熱至80-85℃，加入1M的醋酸水溶液3.11毫升，得到澄清溶液。向其中加入10毫升異丙醇，並將反應體系溫度降至室溫，攪拌過夜。過濾收集固體，濾餅用異丙醇洗滌，60℃真空乾燥2小時，得產品880毫克，純度：99.2%。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A鹽的晶型A-I樣品一致。
實施例9 式A鹽的晶型A-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克，0.21毫莫耳)懸浮於1毫升乙腈中，攪拌下加熱至微微回流，向其中加入1M的醋酸水溶液0.315毫升，溶液澄清，停止加熱，室溫下攪拌過夜，向其中加入1毫升乙腈，繼續攪拌5天，過濾，乾燥得黃色固體38.54毫克。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A鹽的晶型A-I樣品一致。
實施例10 式A鹽的晶型A-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(48毫克，0.1毫莫耳)混懸於4.5毫升乙腈中，加熱至80-85℃，加入1M的醋酸水溶液0.2毫升和水0.1毫升，得到澄清溶液，再將反應體系溫度降至室溫，攪拌過夜。過濾收集固體，乾燥得產品39.4毫克。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A鹽的晶型A-I樣品一致。
實施例11 式A鹽的晶型A-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克，0.21毫莫耳)混懸於1毫升丙酮中，加熱至微微回流，加入1M的醋酸水溶液0.315毫升，得到澄清溶液，停止加熱。反應體系室溫攪拌過夜，產品析出，繼續室溫攪拌5天。過濾收集固體，室溫乾燥得產品76.04毫克。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A鹽的晶型A-I樣 品一致。
實施例12 式A鹽的晶型A-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克，2.1毫莫耳)在60-64℃下溶於冰醋酸3毫升，向其中滴加第三丁醇18毫升，加畢，繼續攪拌30分鐘；降溫至20-25℃後繼續攪拌17小時，過濾收集固體，60℃真空乾燥6小時，得產品1.04克，收率：92%，純度：98.74%。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A鹽的晶型A-I樣品一致。
實施例13 式A鹽的晶型A-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克，2.1毫莫耳)混懸於由二噁烷6毫升和水2毫升組成的混合溶劑中，攪拌下加熱至45-50℃，加入冰醋酸0.36毫升，得澄清溶液。於50-55℃下向其中加入二噁烷10毫升。反應體系降溫至20-25℃，並繼續攪拌2小時。過濾收集固體，55℃真空乾燥得產品0.7克，收率：62%，純度：99.83%。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A鹽的晶型A-I樣品一致。
實施例14 式A鹽的晶型A-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克，2.1毫莫耳)在40-50℃下溶於冰醋酸3毫升，向其中滴加二噁烷35毫升， 加畢，反應體系降溫至20-25℃，攪拌1小時，繼續降溫至5-10℃並攪拌1小時，過濾收集固體，55℃真空乾燥17小時，得產品0.23克。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A鹽的晶型A-I樣品一致。
實施例15 式A鹽的晶型A-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(0.5克，1.04毫莫耳)在40-45℃下溶於二氯甲烷9.5毫升中，攪拌下向其中加入冰醋酸0.12毫升，再加入甲基第三丁基醚3毫升，於40-45℃保溫攪拌10分鐘，隨後降至20-25℃並繼續攪拌17小時。過濾收集固體，55℃真空乾燥4小時，得產品0.5克，純度：99.56%。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A鹽的晶型A-I樣品一致。
實施例16 式A鹽的晶型A-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(48毫克，0.1毫莫耳)混懸於1毫升甲醇中，加熱至70℃，加入1M的醋酸水溶液0.2毫升，得到澄清溶液。將反應體系溫度降至室溫，攪拌過夜。過濾收集固體，乾燥得產品30.2毫克。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A鹽的晶型A-I樣品一致。
實施例17 式A鹽的晶型A-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.5克，3.11毫莫耳)和 冰醋酸0.37克懸浮於由丙酮6毫升和水3毫升組成的混合溶劑中，加熱至50℃，在此溫度下攪拌20分鐘後慢慢向其中加入丙酮27毫升，升溫至60℃攪拌2小時，然後自然降溫至室溫並攪拌過夜，過濾收集固體，乾燥得產品1.4克，純度：99.72%。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例1中所得式A鹽的晶型A-I樣品一致。
實施例18 式A鹽的晶型B-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克，2.1毫莫耳)混懸於由異丙醇30毫升和水4.6毫升組成的混合溶劑中，攪拌下加熱到80-85℃，加入1M的對甲苯磺酸水溶液2.3毫升，反應體系溶清後降溫至15-20℃，繼續攪拌16小時。過濾收集固體，乾燥，得產品1.06克。
1H NMR(400MHz,dmso)δ 8.03-7.99(m,J=2.0Hz,1H),7.76-7.73(m,J=2.0Hz,1H),7.18-7.11(m,J=8.4Hz,2H),7.06-6.99(m,J=6.0Hz,1H),6.58-6.55(m,1H),6.47-6.42(m,2H),6.41-6.36(m,J=8.4Hz,2H),6.10-6.05(m,J=7.8Hz,2H),3.13-3.04(m,1H),3.04-2.96(m,J=12.5,3.2Hz,1H),2.83-2.64(m,7H),2.18-2.11(m,J=12.2Hz,1H),2.08-1.96(m,J=12.5,8.7Hz,1H),1.89(s,3H),1.86-1.78(m,J=12.0,9.6Hz,3H),1.74-1.66(m,J=12.0Hz,1H),1.25(s,3H),0.94-0.85(m,J=12.6Hz,2H),0.77-0.64(m,2H)。
所得粉末樣品為式A鹽的晶型B-I，其粉末X-射線衍 射圖譜如第4圖所示。從中擇出的峰有以下值：4.9度、5.5度、6.8度、9.6度、10.1度、14.4度、14.8度、15.9度、16.4度、17.3度、18.4度、19.3度、19.8度、20.7度、21.4度、22.5度、23.2度、25.0度、26.1度、27.0度和29.0度，每個不同的角度誤差±0.2度(2θ)，其中特徵峰為4.9度、5.5度、9.6度、14.4度、16.4和19.8度。DSC測試結果如第5圖所示，顯示晶型B-I的吸熱峰在約205.7-209.6℃。
實施例19 式A鹽的晶型B-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(48毫克，0.1毫莫耳)在80℃下混懸於95%乙醇1.5毫升中，向其中加入1M的對甲苯磺酸水溶液0.11毫升，得到澄清溶液。將反應體系降溫至15-20℃後繼續攪拌3小時。過濾，乾燥得產品。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例18中所得式A鹽的晶型B-I樣品一致。
實施例20 式A鹽的晶型B-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克，0.21毫莫耳)懸浮於1毫升乙醇中，攪拌下加熱至微微回流，向其中加入1M的對甲苯磺酸水溶液0.23毫升，溶液澄清，停止加熱析出油狀物，加入乙醇2毫升後繼續室溫下攪拌3天，過濾，乾燥得固體124.36毫克。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例18中所得式A鹽的晶型B-I樣 品一致。
實施例21 式A鹽的晶型B-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克，0.21毫莫耳)混懸於由乙醇2毫升和水0.23毫升組成的混合溶劑中，加熱至80-90℃，向其中加入1M的對甲苯磺酸水溶液0.23毫升後得到澄清溶液。冷卻至室溫並繼續攪拌16小時。過濾收集固體，室溫乾燥，得產品85毫克。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例18中所得式A鹽的晶型B-I樣品一致。
實施例22 式A鹽的晶型B-I的製備
將約50毫克式A鹽的晶型B-II樣品混懸於95%乙醇約0.5毫升中在20℃攪拌4天，過濾收集固體，得產品。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例18中所得式A鹽的晶型B-I樣品一致。
實施例23 式A鹽的晶型B-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克，0.21毫莫耳)懸浮於1毫升異丙醇中，攪拌下加熱至微微回流，向其中加入1M的對甲苯磺酸水溶液0.23毫升，溶液澄清，停止加熱析出油狀物，加入異丙醇3毫升後繼續室溫下攪拌3天，過濾，乾燥得固體131.92毫克。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例18中所得式A鹽的晶型B-I樣品一致。
實施例24 式A鹽的晶型B-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克，0.21毫莫耳)懸浮於1毫升丙酮中，攪拌下加熱至微微回流，向其中加入1M的對甲苯磺酸水溶液0.23毫升，溶液澄清，停止加熱析出油狀物，加入丙酮4毫升後繼續室溫下攪拌3天，過濾，乾燥得固體94.77毫克。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例18中所得式A鹽的晶型B-I樣品一致。
實施例25 式A鹽的晶型B-II的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克，0.21毫莫耳)懸浮於1毫升甲醇中，攪拌下加熱至微微回流，向其中加入1M的對甲苯磺酸水溶液0.23毫升，溶液澄清，停止加熱析出油狀物，加入甲醇2毫升後繼續室溫下攪拌3天，過濾，乾燥得固體71.66毫克。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ 8.88(d,J=1.9Hz,1H),8.57(d,J=1.9Hz,1H),8.07(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.2Hz,2H),7.55(s,1H),7.31(d,J=8.3Hz,2H),7.07(d,J=7.9Hz,2H),6.95(t,J=6.0Hz,1H),4.21-4.12(m,1H),4.04-3.88(m,6H),3.47(dd,J=42.8,12.1Hz,2H),3.12-3.03(m,1H),2.98(t,J=11.8Hz,1H),2.83(s,3H),2.80-2.75(m,2H),2.71-2.62(m,1H),2.28(s,3H),1.98(d,J=12.4Hz,2H),1.92-1.84(m,2H)。
所得粉末樣品為式A鹽的晶型B-II，其粉末X-射線衍射圖譜如第7圖所示。從中擇出的峰有以下值：5.1度、6.0度、9.5度、10.2度、14.3度、14.8度、15.3度、15.8度、17.1度、17.9度、19.1度、19.7度、20.2度、20.8度、22.4度、23.4度、26.0度和27.2度，每個不同的角度誤差±0.2度(2θ)，其中特徵峰為5.1度、6.0度、10.2度、17.1度和19.1度。DSC測試結果如第8圖所示，顯示晶型B-II的吸熱峰在約203.0-211.4℃。
實施例26 式A鹽的晶型B-III的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(48毫克，0.1毫莫耳)在80-85℃下混懸於水2.5毫升中，向其中加入1M的對甲苯磺酸水溶液0.11毫升後得澄清溶液，攪拌下降溫至室溫，析出沉澱，過濾，乾燥得固體。
所得粉末樣品為式A鹽的晶型B-III，其粉末X-射線衍射圖譜如第9圖所示。從中擇出的峰有以下值：5.3度、5.9度、9.9度、10.7度、11.8度、13.6度、14.9度、15.6度、16.0度、17.6度、18.9度、20.0度、21.6度、22.8度、25.0度和27.0度，每個不同的角度誤差±0.2度(2θ)，其中特徵峰為5.3度、5.9度、10.7度、13.6度和15.6度。DSC測試結果如第10圖所示，顯示晶型B-III在約168.1-172.5℃有放熱峰，在約199.6-208.3℃有明顯的吸熱峰。
實施例27 式A鹽的晶型B-III的製備
將約50毫克式A鹽的晶型B-I樣品混懸於水0.5毫升 中，室溫下攪拌4天，過濾收集固體，60℃真空乾燥2小時，得產品。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例26中所得式A鹽的晶型B-III樣品一致。
實施例28 式A鹽的晶型C-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(96.5毫克，0.2毫莫耳)混懸於異丙醇3毫升中，攪拌下加熱至80-85℃，向其中加入1M的蘋果酸水溶液0.3毫升和水1.8毫升，反應體系變為澄清溶液。冷卻至室溫，攪拌過夜。過濾收集固體，乾燥得產品97.7毫克。
1H NMR(400MHz,dmso)δ 9.03(d,J=2.0Hz,1H),8.77(d,J=2.0Hz,1H),8.17(d,J=8.4Hz,2H),7.98(t,J=6.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),4.07-3.94(m,3H),3.91(dd,J=9.8,4.2Hz,1H),3.78-3.61(m,8H),3.07-2.66(m,14H),2.33(dd,J=15.6,4.2Hz,1H),1.93(d,J=13.2Hz,2H),1.74(dt,J=12.5,8.9Hz,2H)。
所得粉末樣品為式A鹽的晶型C-I，其粉末X-射線衍射圖譜如第11圖所示。從中擇出的峰有以下值：8.6度、10.8度、11.8度、13.5度、14.3度、15.5度、16.4度、17.2度、17.7度、18.1度、18.4度、19.5度、20.9度、22.2度、22.6度、23.8度、25.8度、26.7度、27.8度、29.2度、29.8度和30.7度，每個不同的角度誤差±0.2度(2θ)，其中特徵峰為8.6度、14.3度、15.5度、19.5度和22.2度。DSC測試結果如第12圖所示，顯示晶型C-I的吸熱峰在約 211.1-214.9℃。
實施例29 式A鹽的晶型C-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克，2.1毫莫耳)混懸於乙醇20毫升中，加熱至80℃，向其中加入1M的蘋果酸水溶液3.1毫升，再加入水12毫升，反應體系變為澄清溶液。然後再加入乙醇3毫升，冷卻反應體系溫度至15-20℃，並繼續攪拌14小時。過濾，60℃真空乾燥2小時，得產品1.03克，純度99.7%。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例28中所得式A鹽的晶型C-I樣品一致。
實施例30 式A鹽的晶型C-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(96.5毫克，0.2毫莫耳)與四氫呋喃7毫升、水0.7毫升和1M的蘋果酸水溶液0.3毫升混合加熱溶解，得澄清溶液，然後將反應體系冷卻至15-20℃後，加入四氫呋喃5毫升，並繼續攪拌3天，過濾，乾燥得產品87.9毫克。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例28中所得式A鹽的晶型C-I樣品一致。
實施例31 式A鹽的晶型C-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(96.5毫克，0.2毫莫耳)與甲醇5毫升、水3毫升和1M的蘋果酸水溶液0.3毫升混合加熱至75-80℃，得澄清溶液，然後將反應體系攪拌 下慢慢冷卻至15-20℃後，過濾，乾燥得產品104毫克。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例28中所得式A鹽的晶型C-I樣品一致。
實施例32 式A鹽的晶型C-I的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(48毫克，0.1毫莫耳)混懸於乙醇3毫升中，向其中加入混懸於乙醇0.2毫升的蘋果酸14.8毫克，反應體系在40℃保溫攪拌20小時，攪拌下冷卻至室溫，過濾，乾燥，得產品約40毫克。經檢測，所得樣品的X射線粉末衍射譜與實施例28中所得式A鹽的晶型C-I樣品一致。
實施例33 式A鹽的晶型C-II的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(48毫克，0.1毫莫耳)、水3.5毫升、乙腈0.6毫升和1M的蘋果酸水溶液0.11毫升混合，攪拌下加熱至80-85℃溶解，然後反應液冷卻至室溫，並繼續攪拌18小時。過濾，乾燥得產品35.2毫克。
1H NMR(400MHz,dmso)δ 9.02(d,J=2.0Hz,1H),8.77(d,J=2.0Hz,1H),8.17(d,J=8.4Hz,2H),7.89(t,J=6.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),3.89(d,J=9.1Hz,2H),3.84(dd,J=10.8,3.4Hz,1H),3.80-3.63(m,5H),3.56(dd,J=23.4,11.8Hz,2H),3.08(d,J=12.7Hz,1H),2.92(d,J=2.1Hz,4H),2.85(dd,J=12.2,9.8Hz,5H),2.70(dt,J=22.5,11.2Hz,3H),2.46(d,J=10.8Hz,1H), 2.31(dd,J=15.6,3.4Hz,1H),1.93(d,J=12.9Hz,2H),1.74(dt,J=12.2,8.5Hz,2H)。
所得粉末樣品為式A鹽的晶型C-II，其粉末X-射線衍射圖譜如第14圖所示。從中擇出的峰有以下值：5.3度、9.5度、10.0度、10.6度、11.3度、11.6度、12.4度、12.8度、13.6度、15.9度、17.0度、18.4度、20.0度、20.9度、21.6度、23.1度、24.9度、26.4度、26.9度和28.3度，每個不同的角度誤差±0.2度(2θ)，其中特徵峰為11.3度、11.6度、17.0度、20.0度、21.6度和23.1度。DSC測試結果如第15圖所示，顯示晶型C-II的吸熱峰在約70.2-90.4℃和約202.6-215.0℃。
實施例34 式A鹽的晶型C-III的製備
將(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克，2.1毫莫耳)、乙醇11毫升、水41毫升和1M的蘋果酸水溶液3.1毫升混合，加熱至80℃溶解，然後將反應體系慢慢冷卻到15-20℃，並繼續攪拌過夜。過濾收集固體，乾燥得產品0.94克，純度99.7%。
1H NMR(400MHz,dmso)δ 9.02(d,J=2.0Hz,1H),8.76(d,J=2.0Hz,1H),8.16(d,J=8.4Hz,2H),7.90(t,J=5.9Hz,1H),7.57(s,1H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),3.90(d,J=8.9Hz,2H),3.84(dd,J=10.7,3.4Hz,1H),3.80-3.65(m,5H),3.62-3.54(m,2H),3.10(d,J=11.8Hz,2H),2.98-2.79(m,7H),2.78-2.65(m,2H),2.46(d,J=10.7Hz,1H),2.31(dd, J=15.6,3.4Hz,1H),1.92(d,J=12.8Hz,2H),1.74(qd,J=12.6,4.0Hz,2H)。
所得粉末樣品為式A鹽的晶型C-III，其粉末X-射線衍射圖譜如第17圖所示。從中擇出的峰有以下值：5.3度、10.6度、11.8度、12.8度、16.0度、17.0度、17.9度、18.6度、18.9度、20.3度、21.7度、22.5度、23.1度、25.2度、25.6度和27.4度，每個不同的角度誤差±0.2度(2θ)，其中特徵峰為5.3度、10.6度、17.0度、17.9度和25.2度。DSC測試結果如第18圖所示，顯示晶型C-III的吸熱峰在約69.9-88.5℃和約201.6-206.7℃。
實施例35 式A鹽的穩定性實驗
測定方法：分別取式A鹽晶型A-I、晶型B-I、晶型C-I和晶型C-III的供試品置於培養皿中，開口裸露放置於密封潔淨容器中，分別在溫度為60℃條件下放置10天，以及照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，以及在25℃且相對濕度為92.5%±5%條件下放置10天，分別於第5天和第10天取樣，對樣品的純度(採用HPLC分析)和晶型(採用X射線粉末衍射分析)進行考察，並比較考察結果，各種鹽及其晶型的實驗結果見表1、表2、表3和表4。
結論：表1、表2、表3和表4中數據說明，式A鹽晶型A-I、晶型B-I、晶型C-I和晶型C-III在高溫條件下 放置10天、在光照條件下放置10天或在高濕條件下放置10天，其化學純度和晶型均沒有發生改變，表明式A鹽晶型A-I、晶型B-I、晶型C-I和晶型C-III是穩定的。
實施例36 式A鹽的溶解度測試
(1)式A鹽(醋酸鹽，晶型A-I)的溶解度測定：將適量式A鹽(醋酸鹽，晶型A-I)樣品和其游離鹼(化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺)樣品分別加入各種溶劑中，在一定溫度下攪拌4小時，濾除過量固體，取澄清濾液測定溶解度。實驗結果見表5。
結論：表5中數據說明，式A鹽(醋酸鹽，晶型A-I)與其游離鹼相比在水中的溶解度明顯增加。
(2)式A鹽的粗略溶解度測定：將要測定粗略溶解度的 式A鹽預先稱量後加入到試管中，然後向試管中分批滴加純水，記錄每次加入水的量。每次加水後將試管振搖5分鐘，直到固體全部溶解。然後根據稱量的化合物的質量和加入水的總量計算化合物的粗略溶解度。計算結果見表6。
結論：表6中數據結合表5中數據說明，式A鹽與其游離鹼相比在水中的溶解度均有不同程度的增加，其中醋酸鹽的溶解度增加特別明顯，對甲苯磺酸鹽和蘋果酸鹽次之。
應當理解的是，本文所述的實施例和實施方案僅用於解釋說明目的，有鑑於此的各種改進或變化會提示給本領域技術人員，它們包括在本申請的主旨和範圍以及所附申請專利範圍的範圍內。藉由引用的方式將本文所引用的所有出版物、專利和專利申請合併入本文並用於所有目的。

Claims (27)

  1. 一種(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺的醋酸鹽、對甲苯磺酸鹽或蘋果酸鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的鹽，其中該鹽為一醋酸鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的鹽，其中該鹽為一對甲苯磺酸鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的鹽，其中該鹽為一蘋果酸鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的鹽，其中該鹽為半蘋果酸鹽。
  6. 如申請專利範圍第2項所述的鹽，為晶型A-I，其中，在粉末X射線衍射圖譜中的下述2θ角有特徵峰：6.2度、9.4度、16.3度、17.2度和19.0度，每個2θ值約有±0.2°的誤差。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的鹽，為晶型A-I，其中，在粉末X射線衍射圖譜中的下述2θ角有特徵峰：6.2度、9.4度、10.8度、16.3度、17.2度、19.0度、20.1度、21.7度、24.6度和29.2度，測得的2θ值有約±0.2 2θ的誤差。
  8. 如申請專利範圍第3項所述的鹽，為晶型B-I或晶型B-II，其中，該晶型B-I在粉末X射線衍射圖譜中的下述2θ角有特徵峰：4.9度、5.5度、9.6度、14.4度、 16.4和19.8度，每個2θ值約有±0.2°的誤差；所述晶型B-II在粉末X射線衍射圖譜中的下述2θ角有特徵峰：5.1度、6.0度、10.2度、17.1度和19.1度，每個2θ值約有±0.2°的誤差。
  9. 一種申請專利範圍第3項所述的鹽的溶劑合物，該溶劑合物為水合物。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的溶劑合物，其中，該水合物為半水合物。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的溶劑合物，其中，該半水合物為晶型B-III，其在粉末X射線衍射圖譜中的下述2θ角有特徵峰：5.3度、5.9度、10.7度、13.6度和15.6度，每個2θ值約有±0.2°的誤差。
  12. 如申請專利範圍第4項所述的鹽，為晶型C-I，其中，在粉末X射線衍射圖譜中的下述2θ角有特徵峰：8.6度、14.3度、15.5度、19.5度和22.2度，每個2θ值約有±0.2°的誤差。
  13. 一種申請專利範圍第5項所述的鹽的溶劑合物，該溶劑合物為水合物。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的溶劑合物，其中，該水合物為含0.75分子水的水合物或者為一水合物。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的溶劑合物，其中，該含0.75分子水的水合物為晶型C-II，其在粉末X射線衍射圖譜中的下述2θ角有特徵峰：11.3度、11.6度、17.0度、20.0度、21.6度和23.1度，每個2θ值約有±0.2° 的誤差；所述一水合物為晶型C-III，其在粉末X射線衍射圖譜中的下述2θ角有特徵峰：5.3度、10.6度、17.0度、17.9度和25.2度，每個2θ值約有±0.2°的誤差。
  16. 一種醫藥組成物，其特徵在於，該醫藥組成物含有有效量的申請專利範圍第1至8和12項中任一項所述的鹽或申請專利範圍第9至11和13至15項中任一項所述的溶劑合物中的一種或多種，以及藥學上可接受的載體。
  17. 一種申請專利範圍第1至8和12項中任一項所述的鹽或申請專利範圍第9至11和13至15項中任一項所述的溶劑合物的用途，其用在製備藥物，該藥物用於治療與Syk激酶活性相關的疾病，例如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(較佳為血液系統惡性腫瘤)的治療，該自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症例如選自系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、舍格林氏綜合症、IgA腎病、自身免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化症、重症肌無力、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫綜合症、哮喘、淋巴瘤(如B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤)、白血病(如慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病和急性髓性白血病)和多發性骨髓瘤。
  18. 一種治療與Syk激酶活性相關的疾病、例如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(較佳為血液系統惡性腫瘤) 的方法，該方法包括向有需要的個體施用有效量的申請專利範圍第1至8和12項中任一項所述的鹽或申請專利範圍第9至11和13至15中任一項所述的溶劑合物，該自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症例如選自系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、舍格林氏綜合症、IgA腎病、自身免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化症、重症肌無力、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫綜合症、哮喘、淋巴瘤(如B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤)、白血病(如慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病和急性髓性白血病)和多發性骨髓瘤。
  19. 如申請專利範圍第1至8和12項中任一項所述的鹽或申請專利範圍第9至11和13至15中任一項所述的溶劑合物，其用於治療與Syk激酶活性相關的疾病，例如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(較佳為血液系統惡性腫瘤)的治療，該自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症例如選自系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、舍格林氏綜合症、IgA腎病、自身免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化症、重症肌無力、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫綜合症、哮喘、淋巴瘤(如B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤)、白血病(如慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病和急性髓性白血病)和多發性骨髓瘤。
  20. 一種製備申請專利範圍第6或7項的鹽的方法，該鹽為 晶型A-I，其包括：(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺與醋酸反應形成鹽，使所形成的鹽在至少一種溶解溶劑(例如C 1-6烷基醇、四氫呋喃、二噁烷、少於三個碳原子的鹵烷烴、丙酮、丁酮或乙腈)中或在由水互溶性有機溶劑(例如丙酮、C 1-6烷基醇如甲醇、乙醇或異丙醇、二噁烷或乙腈)和水組成的混合溶劑中攪拌；(2)分離得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺醋酸鹽的晶型A-I固體；(3)視需要地，乾燥步驟(2)所得固體。
  21. 一種製備申請專利範圍第6或7項的鹽的方法，該鹽為晶型A-I，其包括：(1)將化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺與醋酸加入適量的至少一種溶解溶劑(例如C 1-6烷基醇如乙醇或異丙醇、或二氯甲烷)或由水互溶性有機溶劑(例如C 1-6烷基醇如甲醇、乙醇或異丙醇、二噁烷、丙酮或乙腈)和水組成的混合溶劑中，使其反應形成鹽，得到第1溶液；(2)向所述第1溶液中加入至少一種反溶解溶劑(例如丙酮、異丙醚或甲基第三丁基醚)，得到第2溶液；(3)分離得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基) 苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺醋酸鹽的晶型A-I固體；(4)視需要地，乾燥步驟(3)所得固體。
  22. 一種製備申請專利範圍第8項的鹽的方法，該鹽為晶型B-I，其包括：(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺與對甲苯磺酸反應形成鹽，使所形成的鹽在由水互溶性有機溶劑(例如C 1-6烷基醇如乙醇或異丙醇、或丙酮)和水組成的混合溶劑中攪拌；(2)分離得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺對甲苯磺酸鹽的晶型B-I固體；(3)視需要地，乾燥步驟(2)所得固體；或者，將式A鹽的晶型B-II於約95%乙醇中在約10-30℃攪拌，得到晶型B-I。
  23. 一種製備申請專利範圍第8項的鹽的方法，該鹽為晶型B-II，其包括：(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺與對甲苯磺酸反應形成鹽，使所形成的鹽在由甲醇和水組成的混合溶劑中攪拌；(2)分離得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基) 苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺對甲苯磺酸鹽的晶型B-II固體；(3)視需要地，乾燥步驟(2)所得固體。
  24. 一種製備申請專利範圍第11項的溶劑合物的方法，該溶劑合物為晶型B-III，其包括：(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺與對甲苯磺酸反應形成鹽，使所形成的鹽在水中攪拌；(2)分離得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺對甲苯磺酸鹽的晶型B-III固體；(3)視需要地，乾燥步驟(2)所得固體；或者將式A鹽的晶型B-I於水中在約10-30℃攪拌，過濾收集固體，視需要進行乾燥，得到晶型B-III。
  25. 一種製備申請專利範圍第12項的鹽的方法，該鹽為晶型C-I，其包括：(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺與蘋果酸反應形成鹽，使所形成的鹽在至少一種溶解溶劑(例如C 1-6烷基醇如甲醇、乙醇或異丙醇、或四氫呋喃)中或在由水互溶性有機溶劑(例如C 1-6烷基醇如甲醇、乙醇或異丙醇、或四氫呋喃)和水組成的混合溶劑中攪拌； (2)分離得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺蘋果酸鹽的晶型C-I固體；(3)視需要地，乾燥步驟(2)所得固體。
  26. 一種製備申請專利範圍第15項的溶劑合物的方法，該溶劑合物為晶型C-II，其包括：(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺與蘋果酸反應形成鹽，使所形成的鹽在由乙腈和水組成的混合溶劑中攪拌；(2)分離得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺蘋果酸鹽的晶型C-II固體；(3)視需要地，乾燥步驟(2)所得固體。
  27. 一種製備申請專利範圍第15項的溶劑合物的方法，該溶劑合物為晶型C-III，其包括：(1)使化合物(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺與蘋果酸反應形成鹽，使所形成的鹽在由乙醇和水組成的混合溶劑中攪拌；(2)分離得到(S)-7-(4-(1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)苯基)-N-(嗎啉-2-基甲基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-胺蘋果酸鹽的晶型C-III固體；(3)視需要地，乾燥步驟(2)所得固體。
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