JP2021075547A - ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン化合物の結晶(1) - Google Patents
ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン化合物の結晶(1) Download PDFInfo
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Abstract
Description
[1]4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン
フォスフェートまたはその水和物の結晶。
[2]4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン
フォスフェートの水和物の結晶。
[3]粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)15.9°に回折ピークを有する、[2]に記載の結晶。
[3A]粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)15.9°および18.0°に回折ピークを有する、[2]に記載の結晶。
[3B]粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)15.9°、18.0°および23.2°に回折ピークを有する、[2]に記載の結晶。
[3C]粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)3.2°、15.9°、
18.0°、23.2°および24.8°に回折ピークを有する、[2]に記載の結晶。
[3D]粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)3.2°、8.2°、11.0°、14.3°、15.9°、18.0°、19.3°、23.2°、24.8°および28.5°に回折ピークを有する、[2]に記載の結晶。
[4]13C固体NMRスペクトルにおいて、化学シフト(ppm)15.8、56.4、127.8、157.4および168.6にピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン フォスフェートの水和物の結晶。
[5]アルコール系溶媒、水およびこれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒から晶析する工程を含む、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル
ジハイドロゲン フォスフェートまたはその水和物の結晶の製造方法。
[6][1]〜[3D]のいずれか一項に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
[7][1]〜[3D]のいずれか一項に記載の結晶を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
[8]腫瘍が肺癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、子宮癌、卵巣癌、神経膠腫、黒色腫、直腸結腸癌、リンパ腫、血液癌である、[7]に記載の抗腫瘍剤。
[9][1]〜[3D]のいずれか一項に記載の結晶の薬理学的有効量を患者に投与して、腫瘍を予防又は治療する方法。
[10]腫瘍が肺癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、子宮癌、卵巣癌、神経膠腫、黒色腫、直腸結腸癌、リンパ腫、血液癌である、[9]に記載の方法。
[11]腫瘍の予防又は治療に使用される、[1]〜[3D]のいずれか一項に記載の結晶。
[12]腫瘍が肺癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、子宮癌、卵巣癌、神経膠腫、黒色腫、直腸結腸癌、リンパ腫、血液癌である、[11]に記載の結晶。
[13]抗腫瘍剤の製造のための[1]〜[3D]のいずれか一項に記載の結晶の使用。
[14]腫瘍が肺癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、子宮癌、卵巣癌、神経膠腫、黒色腫、直腸結腸癌、リンパ腫、血液癌である、[13]に記載の結晶の使用。
回折角度(2θ±0.2°)15.9°に回折ピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン フォスフェートの水和物の結晶;
回折角度(2θ±0.2°)15.9°および18.0°に回折ピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン フォスフェートの水和物の結晶;
回折角度(2θ±0.2°)15.9°、18.0°および23.2°に回折ピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン
フォスフェートの水和物の結晶;
回折角度(2θ±0.2°)3.2°、15.9°、18.0°、23.2°および24.8°に回折ピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン フォスフェートの水和物の結晶;
回折角度(2θ±0.2°)3.2°、8.2°、11.0°、14.3°、15.9°、18.0°、19.3°、23.2°、24.8°および28.5°に回折ピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン
フォスフェートの水和物の結晶;
回折角度(2θ±0.2°)10.3°に回折ピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン フォスフェートのメタノール和物の結晶;
回折角度(2θ±0.2°)10.3°および10.8°に回折ピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン フォスフェートのメタノール和物の結晶;
回折角度(2θ±0.2°)10.3°、10.8°および22.9°に回折ピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン
フォスフェートのメタノール和物の結晶;
回折角度(2θ±0.2°)10.3°、10.8°、14.4°および22.9°に回折ピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H
−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン フォスフェートのメタノール和物の結晶;
回折角度(2θ±0.2°)10.3°、10.8°、14.4°、22.9°および23.3°に回折ピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン フォスフェートのメタノール和物の結晶;
回折角度(2θ±0.2°)7.9°、10.3°、10.8°、13.1°、14.4°、20.9°、22.9°、23.3°、24.7°および26.5°に回折ピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン フォスフェートのメタノール和物の結晶;
回折角度(2θ±0.2°)8.3°に回折ピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン フォスフェートの無水物の結晶;
回折角度(2θ±0.2°)8.3°および18.6°に回折ピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン フォスフェートの無水物の結晶;
回折角度(2θ±0.2°)8.3°、13.0°および18.6°に回折ピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン フォスフェートの無水物の結晶;
回折角度(2θ±0.2°)8.3°、13.0°、15.8°および18.6°に回折ピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン フォスフェートの無水物の結晶;
回折角度(2θ±0.2°)8.3°、12.7°、13.0°、15.8°および18.6°に回折ピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン フォスフェートの無水物の結晶;
回折角度(2θ±0.2°)8.3°、12.7°、13.0°、15.3°、15.8°、17.1°、18.6°、19.6°、23.8°および24.9°に回折ピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン フォスフェートの無水物の結晶;
回折角度(2θ±0.2°)18.4°に回折ピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン フォスフェートのジメチルスルホキシド和物の結晶;
回折角度(2θ±0.2°)15.9°および18.4°に回折ピークを有する、4−
(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン フォスフェートのジメチルスルホキシド和物の結晶;
回折角度(2θ±0.2°)15.9°、18.4°および25.5°に回折ピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン
フォスフェートのジメチルスルホキシド和物の結晶;
回折角度(2θ±0.2°)15.9°、18.4°、20.9°および25.5°に回折ピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン フォスフェートのジメチルスルホキシド和物の結晶;
回折角度(2θ±0.2°)15.9°、18.4°、20.9°、24.8°および25.5°に回折ピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン フォスフェートのジメチルスルホキシド和物の結晶;
回折角度(2θ±0.2°)15.9°、17.2°、18.4°、20.9°、21.9°、24.2°、24.6°、24.8°、25.5°および28.5°に回折ピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン フォスフェートのジメチルスルホキシド和物の結晶などを挙げることができる。
化合物1またはその溶媒和物の結晶は、化合物1またはその塩を溶媒中で加熱溶解し、撹拌下冷却して晶析することにより、製造することができる。溶媒和物としては、例えば、水和物、メタノール和物、ジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。化合物1の溶媒和物は、好ましくは、水和物である。
塩等を使用することができる。また、懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート80、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を使用することができ、溶解補助剤としては、例えば、ポリソルベート80、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等を使用することができる。抗酸化剤としては、例えば、α−トコフェロール等を使用することができ、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等を使用することができ、等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール等を使用することができる。pH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、保存剤(防腐剤)、等張化剤は、もちろんこれらに限定される訳ではない。
化合物1の非晶質の調製
特許文献1に記載の製造方法にしたがって、化合物1を固体として得た。
1H-NMR (600MHz, METHANOL-d4) δ (ppm): 1.15 (d, J=6 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.12 (d, J=18 Hz, 1H), 3.35 (d, J=7 Hz, 2H), 3.48 (d, J=18 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.32 (d, J=15 Hz, 1H), 4.40 (d, J=15 Hz, 1H), 5.33 (d, J=16 Hz, 1H), 5.41 (d, J=16 Hz, 1H), 5.44 (d, J=7 Hz, 1H), 5.64 (d, J=10 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=9, 1 Hz, 2H),
7.15 (d, J=9 Hz, 2H), 7.24 (t, J=7 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7 Hz, 2H), 7.34 (t, J=8 Hz, 2H), 7.55 (dd, J=8, 4 Hz, 1H), 7.60 (brd, J=6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8, 7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8, 1 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 8.90 (dd, J=4, 2 Hz, 1H).
化合物1の水和物の結晶(結晶A)の調製
比較例1で得られた化合物1(149.72mg)にエタノール/水混合溶液(体積比1:1)を4.0mL加えて加熱撹拌したところ、約93℃で完全溶解した。その後ゆっくりと室温まで自然冷却し、固体の析出を確認した。析出物をグラスフィルターでろ取し、ヘプタンで洗浄後、60℃で通風乾燥することにより、標題結晶(111.35mg)を白色固体として得た。
化合物1のメタノール和物の結晶(結晶B)の調製
結晶A(100mg)をメタノール(1000mL)に溶解させ、室温にて1晩撹拌した後、減圧下45℃にて加熱して溶媒を留去し、標題結晶を得た。
化合物1の無水物の結晶(結晶C)の調製
結晶A(100mg)をエタノール(1000mL)に溶解させ、室温にて1晩撹拌した後、沈殿した固体をろ取し、45℃で12時間乾燥させ、標題結晶を得た。
化合物1のジメチルスルホキシド和物の結晶(結晶D)の調製
結晶B(2000mg)にDMSO(1mL)を加え、50℃にて1晩撹拌した。溶液の温度を室温になるまで冷却し、沈殿した固体をろ取し、標題結晶を得た。
実施例1〜4で得られた各結晶を粉末X線装置の試料台に置き、以下の条件で測定した。
(測定条件)
装置:Rigaku MiniFlex II Desktop X−ray Diffractometer
使用X線:Cu Kα線
検出器:シンチレーションカウンター
管電圧:30kV
管電流:15mA
Kβフィルタ:ニッケルフィルタ
発散スリット:1.25°
散乱スリット:1.25°
受光スリット:0.3mm
ソーラースリット:5°(発散角度)
スキャン速度:5°/分
サンプリング間隔:0.02°
スキャン範囲:3°〜36°
サンプルホルダー:アルミニウムホルダー
動的水分吸着測定装置により、実施例1で得られた結晶Aの吸湿性を評価した。装置の試料装着部位を25℃に保温し、相対湿度(RH)を5〜95%RHの範囲で段階的に設定した。湿度については、0%RHの乾燥窒素及び100%RHの加湿窒素の相対流量を変えることで調節した。試料重量は2分間隔ごとにミクロ天秤で確認され、5分間の重量変動幅が0.01%を下回った時点で順次湿度を変更した。結果を図6に示す。
X線回折−示差走査熱量同時測定装置(X線−DSC)を用いて、実施例1で得られた結晶Aを加熱した場合に、結晶形が変化するか否かを観察した。結果を図7に示す。
実施例1または比較例1で得られた固体を以下の3種類の保存条件下にて3か月間保存した場合において、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)によって波長226nmの吸光度を測定することにより、結晶に含まれる不純物含量を1か月ごとに測定した。
(保存条件)
(1)−20℃
(2)40℃/75%RH
(3)60℃
実施例1の13C固体NMRスペクトルは、以下の条件で測定した。
使用装置:Avance400MHz(BRUKER社製)7mm−CPMASプローブ(BRUKER社製)
測定核:13C(共鳴周波数:100.6248425MHz)
測定温度:室温(22℃)
パルスモード:CPTOSS測定
回転数:5000Hz
パルス繰り返し時間:3秒
コンタクトタイム:1ミリ秒
積算回数:2048回
基準物質:グリシン(外部基準:176.03ppm)
Claims (20)
- 粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)3.2°、8.2°、11.0°、14.3°、15.9°、18.0°、19.3°、23.2°、24.8°及び28.5°に回折ピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン フォスフェートの水和物の結晶。
- 13C固体NMRスペクトルにおいて、化学シフト(ppm)15.8、56.4、127.8、157.4および168.6にピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン フォスフェートの水和物の結晶。
- 図1に従った粉末X線回折パターンを有する、請求項1又は2に記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角度(2θ±0.2°)8.3°、12.7°、13.0°、15.3°、15.8°、17.1°、18.6°、19.6°、23.8°および24.9°に回折ピークを有する、4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン フォスフェートの無水物の結晶。
- 図3に従った粉末X線回折パターンを有する、請求項3に記載の結晶。
- エタノール/水の混合溶媒から晶析させる工程を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載された結晶の製造方法。
- エタノールから晶析させる工程を含む、請求項4又は5に記載された結晶の製造方法。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の結晶を有効成分として含有する、又は当該結晶が原薬として配合される医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の結晶と製剤化に必要な添加剤とを配合してなる医薬組成物。
- 前記組成物が注射剤の剤形である、請求項8又は9に記載の医薬組成物。
- 保存安定性及び/又は熱時安定性に優れた医薬組成物を製造する為の、請求項1〜5のいずれか一項に記載された結晶の使用。
- 前記組成物が注射剤の剤形である、請求項11に記載の使用。
- 該医薬組成物が線維症治療剤である、請求項8〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項11又は12に記載の使用。
- 該医薬組成物が抗腫瘍剤である、請求項8〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項11又は12に記載の使用。
- 腫瘍が肺癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、子宮癌、卵巣癌、神経膠腫、黒色腫、直腸結腸癌、リンパ腫及び血液癌から選択される、請求項14に記載の医薬組成物又は使用。
- 4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲン フォスフェートを含有する医薬製剤を製造する方法であって、請求項1〜5のいずれか一項に記載された結晶と製剤化に必要な添加剤とを混合する工程を含む、方法。
- 該医薬製剤が注射剤である、請求項16に記載の方法。
- 該医薬製剤が線維症治療剤である、請求項16又は17に記載の方法。
- 該医薬製剤が抗腫瘍剤である、請求項16又は17に記載の方法。
- 腫瘍が肺癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、子宮癌、卵巣癌、神経膠腫、黒色腫、直腸結腸癌、リンパ腫及び血液癌から選択される、請求項19に記載の方法。
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