KR20200044020A

KR20200044020A - 화합물의 염 및 이의 결정질 형태

Info

Publication number: KR20200044020A
Application number: KR1020207007272A
Authority: KR
Inventors: 젠핑 우; 웬지 리; 링 펭
Original assignee: 허치슨 메디파르마 리미티드
Priority date: 2017-08-22
Filing date: 2018-08-22
Publication date: 2020-04-28
Also published as: EP3672972A1; IL272835A; EA202090532A1; SG11202001301RA; TW201912642A; JP2020532510A; MX2020002015A; AU2018320010A1; CA3072525A1; CN114044776A; US20210047318A1; CN111094284A; US20220389012A1; JP7162964B2; US11396507B2; TWI816690B; CL2020000439A1; PH12020500366A1; CN109422741A; AU2018320010B2

Abstract

본 발명은 약학적 분야에 속하며, 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 결정질 형태, 용매화물 및 이의 결정질 형태, 이를 포함하는 약학적 조성물 뿐만 아니라 이를 제조하는 방법 및 이의 용도를 제공한다.

Description

화합물의 염 및 이의 결정질 형태

비장 티로신 키나아제(Spleen Tyrosine Kinase: Syk)는 B 세포, 대식세포, 단핵세포, 비만세포, 산호성백혈구(eosinophils), 호염기성 세포, 호중구, 수지상 세포, T 세포, 천연 킬러 세포, 혈소판, 및 파골세포를 포함한 다양한 세포 유형에서의 면역수용체- 및 인테그린-매개된 신호전달에서 중요한 역할을 하는 비-수용체 티로신 키나아제이다.

Syk는 B-세포 수용체(BCR) 신호전달을 통한 B-세포 활성화에 필수적이다. Syk는 포스포릴화된 BCR에 결합시에 활성화되고 그에 따라서 B-세포 수용체 신호전달을 개시한다. B-세포 수용체 신호전달은 광범위한 범위의 생물학적 효과를 유도할 수 있고, 그러한 신호전달은 B-세포의 발달 단계에 의존한다. BCR 신호의 크기 및 기간은 정밀하게 조절되어야 한다. 잘못된(aberrant) BCR-매개된 신호전달은 조절 곤란 B-세포 활성화 또는 다발성 자가면역 또는 염증성 질환을 유도하는 병원성 자가항체의 형성을 유발시킬 수 있다. Syk가 결여된 마우스는 B-세포의 손상된 성숙, 감소된 면역글로블린 생산, 약화된 T-세포-독립적 면역 반응, 및 BCR 자극 시의 칼슘 이온 신호의 뚜렷한 감쇠를 나타낸다.

대규모의 증거가 자가면역 및 염증성 질환의 발병에서의 B-세포 및 체액성 면역계의 중요한 역할을 지지하고 있다. 자가-항체 및 이들의 생성되는 면역 복합체는 자가면역 질환 및 염증성 질환에서 병원성 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 이들 항체에 대한 병원성 반응은 Syk 활성화에 의해서 매개되는 Fc 수용체를 통한 신호전달에 좌우된다. B-세포 활성화에서의 Syk의 역할 뿐만 아니라 Fc 의존 신호전달 때문에, Syk의 억제제는 자가항체 생산을 포함한 B-세포 매개된 병원성 활성의 억제제로서 유용할 수 있다. 따라서, 세포에서의 Syk 효소 활성의 억제가 자가항체 생산에 대한 이의 억제 효과를 통한 자가면역 질환에 대한 치료로서 유용하다.

따라서, Syk 활성의 억제는 자가면역 질환 및 염증성 질환, 예컨대, 전신 홍반성 루프스, 류머티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, IgA 신장병, 자가면역 용혈성 빈혈, 다발성 경화증, 특발성 혈소판 감소증성 자반증, 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 성인 호흡 장애 증후군, 및 천식의 치료에 유용할 수 있다. 또한, Syk는 B-세포에서의 중요한 생존 신호인 것으로 공지된 B-세포 수용체를 통한 리간드-독립적인 신호전달에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다. 따라서, Syk 활성의 억제는 암, 바람직하게는, 혈액학적 악성 종양 예컨대, 림프종, 백혈병, 및 다발성 골수종을 치료하는데 유용하다.

본 발명의 관련 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민은 Syk 키나아제 활성을 효과적으로 억제하는 효과가 있다. 따라서, 그것은 Syk 키나아제 활성의 억제에 대해서 반응하는 질환을 치료하는데, 예컨대, 자가면역 질환, 염증성 질환, 및 암의 치료에 유용하다.

화합물이 둘 이상의 결정 구조로 존재할 수 있는 현상은 다형태로서 알려져 있다. 많은 화합물이 다양한 다형체 결정으로서 그리고 고체 비정질 형태로도 존재할 수 있다. 화합물의 다형태가 발견될 때까지, (1) 특정의 화합물이 다형태를 나타낼지, (2) 그러한 임의의 미지의 다형체를 어떻게 제조할지, 및 (3) 그러한 임의의 미지의 다형체의 특성, 예컨대, 안정성은 어떠할지는 매우 예측 가능하지 않다. 참조예[J. Bernstein "Polymorphism in Molecular Crystals", Oxford University Press, (2002)].

염을 형성시키는 것은 화합물 자체의 생물학적 활성을 변화시키지 않을 것이지만, 화합물의 물리적 및 화학적 특성, 예컨대, 용해도, 안정성, 결정도, 및 다형태 등을 변화시킬 수 있다. 그러나, 어떠한 특이적 특성이 변화될지 및 변화의 정도가 어떠할지는 예측 가능하지 않다. 화합물 또는 산/염기에 의해서 형성된 염이 결정질 또는 비정질 형태로서 존재할 수 있는지, 어느 결정질 형태가 형성될지, 결정질 형태를 어떻게 얻을지, 및 형성된 결정질 형태가 특정의 특성을 가질지가 또한 예측 가능하지 않다.

고체 물질의 특성은 구조뿐만 아니라 화합물 자체의 본질에 좌우되기 때문에, 화합물의 상이한 고체 형태는 상이한 물리적 및 화학적 특성뿐만 아니라 상이한 생물약학적 특성을 나타낼 수 있고 그리고 그것을 흔히 나타낸다. 화학적 특성에서의 차이는 다양한 분석 기술을 통해서 측정되고, 분석되고, 비교될 수 있다. 이들 차이는 궁극적으로는 상이한 고체 형태들 사이를 차별화하기 위해서 이용될 수 있다. 더욱이, 물리적인 특성, 예컨대, 용해도 및 생물약학적 특성, 예컨대, 생체 이용성에서의 차이는 또한 약학적 화합물의 고체 상태를 기재하는 때에 중요하다. 유사하게, 약학적 화합물, 예를 들어, (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민의 개발에서, 약학적 화합물의 염, 새로운 결정질 및 비정질 형태가 또한 중요하다.

화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일 메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 뿐만 아니라 이의 제법은 특허 출원 WO2012167733A1에 기재되어 있다.

광범위한 연구 및 조사의 결과로, 본 발명의 발명자들은 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민이 화학식(A)의 화학적 구조를 갖는 다양한 약학적으로 허용되는 염으로 제조될 수 있다는 것을 발견하였다. 연구는, 이의 유리 염기에 비해서, 화학식(A)의 염의 용해도가 상당히 증가하고 이는 화합물의 약동학적 특성 및 생체내 생체 이용성을 개선시키기에 유익하다는 것을 밝혀냈다. 본 발명의 발명자들은 또한 화학식(A)의 염이 상이한 결정질 형태(즉, 다형체)로 존재할 수 있고, 특정의 용매와 용매화물을 형성할 수 있다는 것을 밝혀냈다. 본 발명의 발명자들은 화학식(A)의 염의 다형체에 대한 광범위한 연구를 수행하였고, 최종적으로 약학적 사용 요건에 부합하는 결정질 형태를 제조하고 결정하였다. 이들 연구를 기반으로 하여, 본 발명은 각각 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(B-II), 형태(B-III), 형태(C-I), 형태(C-II), 및 형태(C-III)로서 지정되는 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민의 약학적으로 허용되는 염의 다양한 결정질 형태 및 용매화물 및 이의 결정질 형태를 제공한다.

화학식(A)

상기 식에서, n은 0.5 또는 1이고;

M은 약학적으로 허용되는 산 분자이다.

한 가지 양태에서, 본 발명에 의해서 제공되는 화학식(A)의 염의 다형체 또는 이의 용매화물은 우수한 결정도, 높은 용해도, 및 우수한 안정성을 갖는다.

첫 번째로, 본 발명은 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

두 번째로, 본 발명은 화학식(A)의 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민의 약학적으로 허용되는 염, 즉, 화학식(A)의 염을 제공한다.

추가로, 본 발명은 각각 아세테이트, p-토실레이트, 및 말레이트인, 화학식(A)의 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

더욱 추가로, 본 발명은 각각 모노아세테이트, 모노 p-토실레이트, 모노말레이트, 및 헤미말레이트(hemimalate)인, 화학식(A)의 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

더욱 추가로, 본 발명은 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 모노아세테이트의 결정질 형태(A-I), 즉, 화학식(A)의 염(여기서, n은 1이고, M은 아세트산이다)의 형태(A-I)를 제공한다.

더욱 추가로, 본 발명은 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 모노 p-토실레이트의 결정질 형태(B-I), 즉, 화학식(A)의 염(여기에서, n은 1이고, M은 p-톨루엔설폰산이다)의 형태(B-I)를 제공한다.

더욱 추가로, 본 발명은 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 모노 p-토실레이트의 결정질 형태(B-II), 즉, 화학식(A)의 염(여기에서, n은 1이고, M은 p-톨루엔설폰산이다)의 형태(B-II)를 제공한다.

더욱 추가로, 본 발명은 화학식(A)의 염(여기에서, n은 1이고, M은 p-톨루엔설폰산이다)의 수화물인 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 p-토실레이트의 용매화물을 제공한다.

더욱 추가로, 본 발명은 화학식(A)의 염(여기에서, n은 1이고, M은 p-톨루엔설폰산이다)의 반수화물(hemihydrate)인 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 p-토실레이트의 수화물을 제공한다.

더욱 추가로, 본 발명은 형태(B-III)인, 화학식(A)의 염(여기에서, n은 1이고, M은 p-톨루엔설폰산이다)의 반수화물인 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 p-토실레이트의 수화물을 제공한다.

더욱 추가로, 본 발명은 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 모노말레이트의 결정질 형태(C-I), 즉, 화학식(A)의 염(여기서, n은 1이고, M은 말산이다)의 형태(C-I)를 제공한다.

더욱 추가로, 본 발명은 화학식(A)의 염(여기서, n은 0.5이고, m은 말산이다)의 수화물인 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 말레이트의 용매화물을 제공한다.

더욱 추가로, 본 발명은 0.75 분자의 물을 함유하는 수화물, 및 화학식(A)의 염(여기서, n은 0.5이고, m은 말산이다)의 일수화물인 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 말레이트의 수화물을 제공한다.

더욱 추가로, 본 발명은 형태(C-II)인, 화학식(A)의 염(여기서, n은 0.5이고, m은 말산이다)의 0.75 분자의 물을 함유한 수화물인 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 말레이트의 수화물을 제공한다.

더욱 추가로, 본 발명은 형태(C-III)인, 화학식(A)의 염(여기서, n은 0.5이고, m은 말산이다)의 일수화물인 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 말레이트의 수화물을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은, 재현 가능하고 작업이 용이한, 화학식(A)의 염 또는 이의 용매화물 또는 화학식(A)의 염의 결정질 형태 또는 이의 용매화물(예컨대, 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(B-II), 형태(B-III), 형태(C-I), 형태(C-II), 및 형태(C-III))에 대한 제조방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식(A)의 염 또는 이의 용매화물 또는 화학식(A)의 염의 결정질 형태 또는 이의 용매화물(예컨대, 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(B-II), 형태(B-III), 형태(C-I), 형태(C-II), 및 형태(C-III)) 중 하나 이상, 및 나머지 양의 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 추가로 유효량의 본 발명의 화학식(A)의 염 또는 이의 용매화물 또는 화학식(A)의 염의 결정질 형태 또는 이의 용매화물, 예컨대, 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(B-II), 형태(B-III), 형태(C-I), 형태(C-II), 또는 형태(C-III) 중 하나 이상을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하여, Syk 키나아제 활성의 억제에 반응성인 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 Syk 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환, 예컨대, 자가면역 질환, 염증성 질환, 및 암(바람직하게는, 혈액학적 악성 종양), 예를 들어, 전신 홍반성 루프스, 류머티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, IgA 신장병, 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판 감소증성 자반증, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 성인 호흡 장애 증후군, 천식, 림프종(예컨대, B 세포 림프종, T 세포 림프종), 백혈병(예컨대, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 및 급성 골수성 백혈병), 및 다발성 골수종을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식(A)의 염 또는 이의 용매화물 또는 화학식(A)의 염의 결정질 형태 또는 이의 용매화물(예컨대, 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(B-II), 형태(B-III), 형태(C-I), 형태(C-II), 또는 형태(C-III))의 용도를 제공한다.

도 1은, 수평축(X-축)이 회절각 2 쎄타를 플롯팅하고 있고, 수직축(Y-축)이 회절 강도(%)를 플롯팅하고 있는, 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 X-선 분말 회절도(X-ray powder diffractogram)를 도시하고 있다.
도 2는, 수평축(X-축)이 온도(℃)를 플롯팅하고 있고, 수직축(Y-축)이 열 흐름(mW)을 플롯팅하고 있는, 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 시차 주사 열량측정(DSC) 프로파일을 도시하고 있다.
도 3은, 수평축(X-축)이 온도(℃)를 플롯팅하고 있고, 수직축(Y-축)이 중량 백분율(%)을 플롯팅하고 있는, 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 열무게 측정(TG) 프로파일을 도시하고 있다.
도 4는, 수평축(X-축)이 회절각 2 쎄타를 플롯팅하고 있고, 수직축(Y-축)이 회절 강도(%)를 플롯팅하고 있는, 화학식(A)의 염의 형태(B-I)의 X-선 분말 회절도를 도시하고 있다.
도 5는, 수평축(X-축)이 온도(℃)를 플롯팅하고 있고, 수직축(Y-축)이 열 흐름(mW)을 플롯팅하고 있는, 화학식(A)의 염의 형태(B-I)의 시차 주사 열량측정(DSC) 프로파일을 도시하고 있다.
도 6은, 수평축(X-축)이 온도(℃)를 플롯팅하고 있고, 수직축(Y-축)이 중량 백분율(%)을 플롯팅하고 있는, 화학식(A)의 염의 형태(B-I)의 열무게 측정(TG) 프로파일을 도시하고 있다.
도 7는, 수평축(X-축)이 회절각 2 쎄타를 플롯팅하고 있고, 수직축(Y-축)이 회절 강도(%)를 플롯팅하고 있는, 화학식(A)의 염의 형태(B-II)의 X-선 분말 회절도를 도시하고 있다.
도 8은, 수평축(X-축)이 온도(℃)를 플롯팅하고 있고, 수직축(Y-축)이 열 흐름(mW) 및 중량 백분율(%)을 플롯팅하고 있는, 화학식(A)의 염의 형태(B-II)의 시차 주사 열량측정(DSC) 프로파일 및 열무게 측정(TG) 프로파일을 도시하고 있다.
도 9는, 수평축(X-축)이 회절각 2 쎄타를 플롯팅하고 있고, 수직축(Y-축)이 회절 강도(%)를 플롯팅하고 있는, 화학식(A)의 염의 반수화물의 형태(B-III)의 X-선 분말 회절도를 도시하고 있다.
도 10은, 수평축(X-축)이 온도(℃)를 플롯팅하고 있고, 수직축(Y-축)이 열 흐름(mW) 및 중량 백분율(%)을 플롯팅하고 있는, 화학식(A)의 염의 반수화물의 형태(B-III)의 시차 주사 열량측정(DSC) 프로파일 및 열무게 측정(TG) 프로파일을 도시하고 있다.
도 11은, 수평축(X-축)이 회절각 2 쎄타를 플롯팅하고 있고, 수직축(Y-축)이 회절 강도(%)를 플롯팅하고 있는, 화학식(A)의 염의 형태(C-I)의 X-선 분말 회절도를 도시하고 있다.
도 12는, 수평축(X-축)이 온도(℃)를 플롯팅하고 있고, 수직축(Y-축)이 열 흐름(mW)을 플롯팅하고 있는, 화학식(A)의 염의 형태(C-I)의 시차 주사 열량측정(DSC) 프로파일을 도시하고 있다.
도 13은, 수평축(X-축)이 온도(℃)를 플롯팅하고 있고, 수직축(Y-축)이 중량 백분율(%)을 플롯팅하고 있는, 화학식(A)의 염의 형태(C-I)의 열무게 측정(TG) 프로파일을 도시하고 있다.
도 14는, 수평축(X-축)이 회절각 2 쎄타를 플롯팅하고 있고, 수직축(Y-축)이 회절 강도(%)를 플롯팅하고 있는, 화학식(A)의 염의 형태(C-II)의 X-선 분말 회절도를 도시하고 있다.
도 15는, 수평축(X-축)이 온도(℃)를 플롯팅하고 있고, 수직축(Y-축)이 열 흐름(mW)을 플롯팅하고 있는, 화학식(A)의 염의 형태(C-II)의 시차 주사 열량측정(DSC) 프로파일을 도시하고 있다.
도 16은, 수평축(X-축)이 온도(℃)를 플롯팅하고 있고, 수직축(Y-축)이 중량 백분율(%)을 플롯팅하고 있는, 화학식(A)의 염의 형태(C-II)의 열무게 측정(TG) 프로파일을 도시하고 있다.
도 17은, 수평축(X-축)이 회절각 2 쎄타를 플롯팅하고 있고, 수직축(Y-축)이 회절 강도(%)를 플롯팅하고 있는, 화학식(A)의 염의 일수화물의 형태(C-III)의 X-선 분말 회절도를 도시하고 있다.
도 18은, 수평축(X-축)이 온도(℃)를 플롯팅하고 있고, 수직축(Y-축)이 열 흐름(mW)을 플롯팅하고 있는, 화학식(A)의 염의 일수화물의 형태(C-III)의 시차 주사 열량측정(DSC) 프로파일을 도시하고 있다.
도 19는, 수평축(X-축)이 온도(℃)를 플롯팅하고 있고, 수직축(Y-축)이 중량 백분율(%)을 플롯팅하고 있는, 화학식(A)의 염의 일수화물의 형태(C-III)의 열무게 측정(TG) 프로파일을 도시하고 있다.

달리 지시되지 않는 한, 본원(명세서 및 청구범위를 포함함)에서 사용된 하기 약어 또는 용어는 이하 기재된 의미를 갖는다. 명세서 및 청구범위에서 기재된 단수의 표현 및 관사("a", "an", "the")는, 달리 명확하게 지시되지 않는 한, 복수의 언급 대상을 포함한다는 것을 주지해야 한다.

본원에서 사용된 용어 "본 발명의 결정질 형태"는 화학식(A)의 염의 결정질 형태 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(B-II), 형태(B-III), 형태(C-I), 형태(C-II), 또는 형태(C-III) 또는 이의 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 나타낸다. "형태", "결정질 형태" 및 "다형체"가 본원에서 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "화학식(A)의 염"은 하기 화학식(A)의 화학적 구조("염 A"로도 참조됨)를 갖는 염을 나타낸다:

화학식(A)

상기 식에서, n은 0.5 또는 1이고;

M은 약학적으로 허용되는 산 분자이다.

본원에서 사용된 용어 "C_1-6 알칸올"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 완전히 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 알코올을 나타낸다. 이의 예는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, t-부탄올, n-펜탄올, i-펜탄올, n-헥산올 등을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용된 용어 "3개 미만의 탄소 원자를 갖는 할로알칸"은 F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 완전 포화된 탄화수소를 나타낸다. 이들의 예는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 및 1,2-디클로로에탄 등을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "약"은 ±10% 이하의 주어진 수치값으로부터의 편차를 나타낸다.

본원에서 사용된 용어 "다른 형태가 실질적으로는 없는"은 상기 다른 형태의 함량이, 그러한 형태의 전체 중량을 기준으로 하여, 50 중량% 미만, 바람직하게는 40 중량% 미만, 바람직하게는 30 중량% 미만, 바람직하게는 20 중량% 미만, 바람직하게는 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 미만임을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "용액"은 특정의 사용을 위해서 하나 이상의 용매중의 하나 이상의 용질의 혼합물을 의미한다. 용액은 균일 혼합물 뿐만 아니라 불균일 혼합물, 예컨대, 불용성(용해되지 않는) 물질을 포함하는 슬러리 또는 다른 현탁 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용된 용어 "유기 용매"는 본원에서 개시된 특정의 사용을 위한 어떠한 적절한 유기 용매를 의미하는 것으로 광범위하게 의도된다.

본원에서 사용된 용어 "용해 용매"는 적절한 조건, 예컨대, 적절한 양 및 적절한 온도, 예컨대, 실온 또는 상승된 온도 하에 용질을 전체적으로 또는 부분적으로 용해시킬 수 있는 어떠한 적절한 유기 용매를 나타낸다.

본원에서 사용된 용어 "항-용해 용매"는 물질이 용해 용매에서보다 더 적은 용해도를 갖는 어떠한 적절한 유기 용매를 나타낸다.

본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 무기산과의 염, 예컨대, 하이드로클로레이트, 하이드로브로메이트, 포스페이트, 포스파이트, 설페이트, 설파이트, 및 니트레이트 등; 뿐만 아니라, 유기산과의 염, 예컨대, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 석시네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 2-하이드록실-2-페닐프로피오네이트, 글루코네이트, 락테이트, 캠퍼설포네이트(camphorsulfonate), 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, p-토실레이트, 2-하이드록시에틸설포네이트, β-하이드록시부티레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 및 알카노에이트 예컨대, 아세테이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 및 HOOC-(CH₂)_n-COOH(여기서, n은 0-4이다)를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.

용어 "유효량"의 화학식(A)의 염 및 이의 결정질 형태, 용매화물 및 이의 결정질 형태는 인간 또는 동물 등일 수 있는 개체에 투여되는 때에 Syk 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환, 예컨대, 자가면역 질환, 염증성 질환, 및 암(바람직하게는, 혈액학적 악성 종양)의 진행을 완화시키거나, 개선시키거나, 정지시키거나, 지연시키는데 효과적인 양을 의미하고, 여기서, Syk 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환, 예컨대, 자가면역 질환, 염증성 질환, 및 암(바람직하게는, 혈액학적 악성 종양)은 전신 홍반성 루프스, 류머티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, IgA 신장병, 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판 감소증성 자반증, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 성인 호흡 장애 증후군, 천식, 림프종(예컨대, B 세포 림프종, T 세포 림프종), 백혈병(예컨대, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 및 급성 골수성 백혈병), 및 다발성 골수종을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. "유효량"은 다양한 인자, 예컨대, 화합물, 치료되는 질환의 상태, 치료되는 질환의 중증도, 개체의 연령 및 건강 상태, 투여 경로 및 형태, 및 주치의 또는 수의사의 판단 등에 의해서 변화될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "개체" 또는 "대상(subject)"은 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 인간; 비-인간 영장류, 예컨대, 침팬치 및 그 밖의 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대, 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 가축, 토끼, 개, 및 고양이; 및 설치류, 예컨대, 래트, 마우스 및 기니아 피그를 포함한 실험 동물 등을 포함하는 포유동물류의 어떠한 구성원을 의미하다. 비-포유동물의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 조류 등을 포함한다. 용어 "개체" 또는 "대상"은 특정의 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.

본 발명은 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 결정질 형태, 용매화물 및 이의 결정질 형태를 제공한다.

본 발명의 결정질 형태는 우수한 결정도, 높은 용해도, 및 우수한 안정성을 갖는다. 본 발명의 결정질 형태는 우수한 재현성을 가지며, 반복 가능한 증폭 생산을 실현할 수 있고; 더욱이, 이들은 통상의 제형에서 안정하고, 그래서, 그들이 제형의 제조 및 질환의 치료에서 사용되기에 편리하다. 또한, 본 발명의 결정질 형태는 높은 순도 및 적은 용매 잔류물을 가지며, 이는 벌크 약물의 요건, 예컨대, ICH Q3A에 부합한다.

본 기술분야에서의 통상의 기술자는 약전에 개시된 시험 방법 및 이의 변형, 또는 본 기술분야에서의 통상의 방법에 따라서 본 발명의 결정질 형태의 상기 이점을 입증할 수 있다.

본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 결정질 형태는 하나 이상의 고체 상태분석 방법에 의해서 확인될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 결정질 형태는 하나 이상의 방법, 예를 들어, X-선 분말 회절, 단결정의 격자 파라미터, 푸리에 적외선 분광법(Fourier Infrared Spectroscopy), 시차 주사 열량 분석 데이터, 및/또는 열무게 측정 곡선에 의해서 확인될 수 있다. 더욱이, 이들 방법 중 하나에 의한 확인된 또는 분석 결과가 본 발명의 형태의 것과 일치하는 경우에, 그것은 어떠한 다른 방법에 의한 결과가 본 발명의 형태의 것과 일치하는 것을 의미하지 않는다.

본원에 기재된 바와 같이, 새로운 결정질 형태는 X-선 분말 회절에 따라서 확인될 수 있다. 그러나, X-선 분말 회절도(X-ray powder diffractogram)에서의 피크 세기 및/또는 측정된 피크는 상이한 측정 조건, 예를 들어, 상이한 회절 시험 조건 및/또는 바람직한 배향 등에 의해서 변화될 수 있음이 본 기술분야에서 공지되어 있다. 더욱이, 측정된 2θ 값이 상이한 기기 정밀함으로 인해서 약 ±0.2 2θ의 오차에 주어질 수 있다. 그러나, 피크의 위치와 비교하여, 피크의 상대적인 세기 값은 시험된 샘플의 특정의 특성, 예를 들어, 샘플에서의 결정 크기, 결정상의 배향 효과 및 분석된 물질의 순도에 더 좌우된다는 것이 공지되어 있다. 따라서, 약 ±20% 또는 그 초과의 피크 세기의 편차가 발생할 수 있다. 그러나, 실험적 오차, 기기 오차 및 바람직한 배향 등에도 불구하고, 본 기술분야에서의 통상의 기술자는 본원에 제공된 XRPD 데이터로부터 충분한 정보를 얻어서 본 발명의 형태(A-I) 및 어떠한 다른 결정질 형태를 확인할 수 있다.

형태(A-I)

본 발명은 화학식(A)의 염의 형태(A-I)(여기서, n은 1이고, M은 아세트산이다)를 제공한다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(A-I)는 X-선 분말 회절에 따라서 확인될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 6.2, 9.4, 16.3, 17.2, 및 19.0도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 6.2, 9.4, 10.8, 16.3, 17.2, 19.0, 20.1, 21.7, 24.6, 및 29.2도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서,화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 6.2, 9.4, 10.8, 12.1, 15.8, 16.3, 17.2, 19.0, 20.1, 21.7, 22.7, 24.6, 25.4, 및 29.2도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 6.2, 9.4, 10.8, 12.1, 14.1, 15.8, 16.3, 17.2, 19.0, 19.3, 20.1, 21.1, 21.7, 22.2, 22.7, 24.6, 25.4, 및 29.2도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 6.2, 9.4, 10.8, 12.1, 14.1, 15.8, 16.3, 17.2, 19.0, 19.3, 20.1, 21.1, 21.7, 22.2, 22.7, 24.6, 25.4, 26.8, 27.2, 27.5, 29.2, 30.6, 및 31.8도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(A-I)는 도 1에 도시된 바와 같은 회절도를 갖는다. 실험 오차, 기기 오차 및 바람직한 배향 등에도 불구하고, 본 기술분야에서의 통상의 기술자는 본원에 제공된 XRPD 데이터로부터 충분한 정보를 얻어서 화학식(A)의 염의 형태(A-I)를 확인할 수 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(A-I)는 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해서 특성화될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(A-I)는 도 2에 도시된 바와 같은 DSC 곡선을 갖는다. DSC 프로파일에서, 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 흡열 피크는 약 162.8-179.6℃ 및 217.0-219.4℃에 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(A-I)는 열무게 분석(TGA)에 의해서 특성화될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(A-I)는 도 3에 도시된 바와 같은 TGA 곡선을 가지며, 이는 그것이 가열 시에 아세트산의 손실인 100-170℃에서의 약 10.96%의 중량 손실을 가지며, 형태(A-I)가 무수 물질 또는 순결정(neat crystal)임을 나타낸다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(A-I)는 본원에 기재된 바와 같이 다른 결정질 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 예를 들어, 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 중량 함량은 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 또는 심지어 80% 미만이다. 추가로, 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 중량 함량은 적어도 70%, 또는 적어도 60%이다. 더욱 추가로, 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 중량 함량은 적어도 50%이다.

형태(A-I)를 제조하는 방법

방법 A

본 발명은 화학식(A)의 염의 형태(A-I)를 제조하는 방법으로서,

(1) 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민을 아세트산과 반응시켜 염을 형성하는 단계로서, 적어도 하나의 용해 용매 또는 수 혼화성 유기 용매와 물로 이루어진 혼합 용매에서 교반하는 단계;

(2) 단리하여 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 아세테이트의 고체 형태(A-I)를 얻는 단계;

(3) 임의로 단계(2)에서 얻은 고형물을 건조시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

일부 구체예에서, 아세트산 대 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민의 몰 비율은 약 1 이상:1이다. 일부 구체예에서, 몰 비율은 약 1.5:1이다. 일부 구체예에서, 몰 비율은 약 2:1이다. 일부 구체예에서, 몰 비율은 약 3:1이다. 일부 구체예에서, 몰 비율은 약 10:1이다. 일부 구체예에서, 몰 비율은 약 25:1이다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서 용해 용매 또는 혼합 용매의 부피(mL) 대 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민의 중량(g)의 비율은 약 10 mL/g(부피/중량 비율) 이상, 예컨대, 13 mL/g, 18 mL/g, 23 mL/g, 24 mL/g, 25 mL/g, 31 mL/g, 35 mL/g, 90 mL/g, 100 mL/g이다.

일부 구체예에서, 상기 용해 용매는 C_1-6 알칸올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 3개 미만의 탄소 원자를 갖는 할로알칸, 아세톤, 부탄온, 및 아세토니트릴로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 상기 용해 용매는 메탄올, 에탄올, i-프로판올, t-부탄올, 디옥산, 아세톤, 및 아세토니트릴로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 상기 용해 용매는 에탄올, i-프로판올, 및 디옥산으로부터 선택된다.

일부 구체예에서, 상기 혼합 용매 중의 상기 수 혼화성 유기 용매의 부피 백분율은 약 95% 미만이다.

일부 구체예에서, 상기 수 혼화성 유기 용매는 아세톤, C_1-6 알칸올(예컨대, 메탄올, 에탄올, i-프로판올), 디옥산, 및 아세토니트릴로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 상기 수 혼화성 유기 용매는 아세톤, 에탄올, 및 디옥산으로부터 선택된다.

일부 구체예에서, 상기 수 혼화성 유기 용매와 물은 적절한 비율로 혼합된다. 일부 구체예에서, 수 혼화성 유기 용매 대 물의 부피 비율은 약 15:1 내지 3:1, 예컨대, 에탄올/물(V/V로 약 11.6:1), 아세톤/물(V/V로 약 11:1), 디옥산/물(V/V로 약 8:1)의 범위이다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서, 염은 가열 및/또는 교반 하에 형성된다. 가열 온도는 용매계의 비점 미만, 예컨대, 약 40-50℃, 약 60-70℃, 및 약 80-85℃이다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서, 형성된 염은 냉각, 바람직하게는 자연적으로 냉각, 예컨대, 실온 또는 더 낮은 온도, 예를 들어, 약 20-25℃, 약 5-10℃, 및 약 0-5℃로 냉각 하에 교반된다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서, 형성된 염은 1-120 시간, 예컨대, 적어도 1 시간, 적어도 2 시간, 적어도 12 시간, 적어도 17 시간, 적어도 24 시간, 적어도 72 시간, 적어도 120 시간 동안 교반된다.

일부 구체예에서, 단계(3)에서 건조 온도 및 건조 시간은 고형물이 충분히 건조되고 요망되는 결정상 특성이 유지되기에 적절해야 한다. 일부 구체예에서, 건조 온도는 55℃이다. 일부 구체예에서, 건조 온도는 60℃이다.

방법 B

본 발명은 화학식(A)의 염의 형태(A-I)를 제조하는 추가의 방법으로서,

(1) 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 및 아세트산을 적절한 양의 적어도 하나의 용해 용매 또는 수 혼화성 유기 용매 및 물로 이루어진 혼합 용매에 첨가하고, 반응시켜 염을 형성시켜서 제1 용액을 얻는 단계;

(2) 적어도 하나의 항-용해 용매를 상기 제1 용액 내로 첨가하여 제2 용액을 얻는 단계;

(3) 단리하여 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 아세테이트의 고체 형태(A-I)를 얻는 단계;

(4) 임의로 단계(3)에서 얻은 고형물을 건조시키는 단계를 포함하는 추가 방법을 제공한다.

일부 구체예에서, 상기 용해 용매는 C_1-6 알칸올(예컨대, 에탄올, i-프로판올), 및 디클로로메탄로부터 선택된다.

일부 구체예에서, 상기 수 혼화성 유기 용매는 C_1-6 알칸올(예컨대, 메탄올, 에탄올, i-프로판올), 디옥산, 아세톤, 및 아세토니트릴로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 상기 수 혼화성 유기 용매는 에탄올로부터 선택된다. 상기 혼합 용매 중의 에탄올의 부피 백분율은 약 50% 이상, 예컨대, 86.4%, 95%이다.

일부 구체예에서, 상기 항-용해 용매는 아세톤, 이소프로필 에테르, 및 메틸 3차-부틸 에테르로부터 선택된다.

일부 구체예에서, 용해 용매 또는 혼합 용매 대 항-용해 용매의 부피 비율은 약 1:2 내지 약 30:1, 예컨대, 1:2.3, 3.2:1, 4:1, 27.5:1의 범위이다.

일부 구체예에서, 교반은 단계(1)에서 적용되고, 가열이 부수적으로 적용될 수 있다. 가열 온도는 용매계의 비점 미만, 예컨대, 약 40-50℃, 약 60-64℃, 및 약 80℃이다.

형태(B-I)

본 발명은 화학식(A)의 염의 형태(B-I)(여기에서, n은 1이고, M은 p-톨루엔설폰산이다)를 제공한다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(B-I)는 X-선 분말 회절에 따라서 확인될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(B-I)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 4.9, 5.5, 9.6, 14.4, 16.4, 및 19.8도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(B-I)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 4.9, 5.5, 9.6, 14.4, 15.9, 16.4, 17.3, 18.4, 19.3, 및 19.8도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(B-I)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 4.9, 5.5, 6.8, 9.6, 10.1, 14.4, 14.8, 15.9, 16.4, 17.3, 18.4, 19.3, 19.8, 22.5, 및 23.2도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(B-I)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)는 4.9, 5.5, 6.8, 9.6, 10.1, 14.4, 14.8, 15.9, 16.4, 17.3, 18.4, 19.3, 19.8, 20.7, 21.4, 22.5, 23.2, 25.0, 26.1, 27.0, 및 29.0도이고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(B-I)는 도 4에 도시된 바와 같은 회절도를 갖는다. 실험 오차, 기기 오차 및 바람직한 배향 등에도 불구하고, 본 기술분야에서의 통상의 기술자는 본원에 제공된 XRPD 데이터로부터 충분한 정보를 얻어서 화학식(A)의 염의 형태(B-I)를 확인할 수 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(B-I)는 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해서 특성화될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(B-I)는 도 5에 도시된 바와 같은 DSC 곡선을 갖는다. DSC 프로파일에서, 화학식(A)의 염의 형태(B-I)의 흡열 피크는 약 205.7-209.6℃에 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(B-I)는 열무게 분석(TGA)에 의해서 특성화될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(B-I)은, 형태(B-I)가 무수 물질 또는 순수한 결정임을 나타내는, 도 6에 도시된 바와 같은 TGA 곡선을 갖는다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(B-I)은 본원에 기재된 바와 같은 다른 결정질 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 예를 들어, 화학식(A)의 염의 형태(B-I)의 중량 함량은 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 또는 심지어 80% 미만이다. 추가로, 화학식(A)의 염의 형태(B-I)의 중량 함량은 적어도 70%, 또는 적어도 60%이다. 더욱 추가로, 화학식(A)의 염의 형태(B-I)의 중량 함량은 적어도 50%이다.

형태(B-I)를 제조하는 방법

방법 A

본 발명은 화학식(A)의 염의 형태(B-I)를 제조하는 방법으로서,

(1) 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민을 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 염을 형성하는 단계로서, 수 혼화성 유기 용매 및 물로 이루어진 혼합 용매에서 교반하는 단계;

(2) 단리하여 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 p-토실레이트의 고체 형태(B-I)를 얻는 단계;

(3) 임의로 단계(2)에서 얻은 고형물을 건조시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

일부 구체예에서, p-톨루엔설폰산 대 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민의 몰 비율은 약 1 이상:1이다. 일부 구체예에서, 몰 비율은 약 1.1:1이다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서 혼합 용매의 부피(mL) 대 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸) 피리도[3,4-b]피라진-5-아민 의 중량(g)의 비율은 약 10 mL/g(부피/중량 비율) 이상, 예컨대, 25 mL/g, 32 mL/g, 33.5 mL/g, 37 mL/g, 42 mL/g, 52 mL/g이다.

일부 구체예에서, 상기 혼합 용매 중의 상기 수 혼화성 유기 용매의 부피 백분율은 약 96% 미만이다.

일부 구체예에서, 상기 수 혼화성 유기 용매는 C_1-6 알칸올(예컨대, 에탄올, i-프로판올), 및 아세톤으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 상기 수 혼화성 유기 용매는 에탄올 및 i-프로판올로부터 선택된다.

일부 구체예에서, 상기 수 혼화성 유기 용매와 물은 적절한 비율로 혼합된다. 일부 구체예에서, 수 혼화성 유기 용매 대 물의 부피 비율은 약 22:1 내지 4:1, 예컨대, 에탄올/물(V/V로 약 4.3:1, 약 7.7:1, 또는 약 13:1), i-프로판올/물(V/V로 약 4.3:1, 또는 약 17.4:1), 아세톤/물(V/V로 약 22:1)의 범위이다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서, 염은 가열 및/또는 교반하에 형성된다. 가열 온도는 용매계의 비점 이하, 예컨대, 약 50-60℃, 및 약 80-90℃이다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서, 형성된 염은 냉각, 바람직하게는 자연적인 냉각, 예컨대, 실온 또는 그 미만 온도로의 냉각, 예를 들어, 약 15-20℃ 하에 교반된다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서, 형성된 염은 1-120 시간, 예컨대, 적어도 3 시간, 적어도 16 시간, 적어도 72 시간 동안 교반된다.

일부 구체예에서, 단계(3)에서의 건조 온도 및 건조 시간은 고형물이 충분히 건조되고 요망되는 결정상 특성이 유지되기에 적절해야 한다. 일부 구체예에서, 건조 온도는 실온이다. 일부 구체예에서, 건조 온도는 60℃이다.

방법 B

본 발명은 화학식(A)의 염의 형태(B-I)를 제조하는 추가의 방법으로서,

약 95% 에탄올 중의 화학식(A)의 염의 형태(B-II)를 약 10-30℃의 온도에서, 예컨대, 실온에서 교반하여 형태(B-I)를 얻는 단계를 포함하는 추가의 방법을 제공한다.

일부 구체예에서, 교반 시간은 4일이다.

형태(B-II)

본 발명은 화학식(A)의 염의 형태(B-II)(여기에서, n은 1이고, M은 p-톨루엔설폰산이다)를 제공한다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(B-II)는 X-선 분말 회절에 따라서 확인될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(B-II)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 5.1, 6.0, 10.2, 17.1, 및 19.1도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(B-II)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 5.1, 6.0, 9.5, 10.2, 14.8, 15.8, 17.1, 19.1, 및 22.4도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(B-II)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 5.1, 6.0, 9.5, 10.2, 14.3, 14.8, 15.8, 17.1, 19.1, 20.2, 20.8, 22.4, 및 26.0도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(B-II)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 5.1, 6.0, 9.5, 10.2, 14.3, 14.8, 15.3, 15.8, 17.1, 17.9, 19.1, 19.7, 20.2, 20.8, 22.4, 23.4, 26.0, 및 27.2도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(B-II)는 도 7에 도시된 바와 같은 회절도를 갖는다. 실험 오차, 기기 오차 및 바람직한 배향 등에도 불구하고, 본 기술분야에서의 통상의 기술자는 본원에 제공된 XRPD 데이터로부터 충분한 정보를 얻어서 화학식(A)의 염의 형태(B-II)를 확인할 수 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(B-II)는 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해서 특성화될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(B-II)는 도 8에 도시된 바와 같은 DSC 곡선을 갖는다. DSC 프로파일에서, 화학식(A)의 염의 형태(B-II)의 흡열 피크는 약 203.0-211.4℃에 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(B-II)는 열무게 분석(TGA)에 의해서 특성화될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(B-II)는 형태(B-II)가 무수 물질 또는 순수한 결정임을 나타내는 도 8에 도시된 바와 같은 TGA 곡선을 갖는다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(B-II)는 본원에 기재된 바와 같은 다른 결정질 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 예를 들어, 화학식(A)의 염의 형태(B-II)의 중량 함량은 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 또는 심지어 80% 미만이다. 추가로, 화학식(A)의 염의 형태(B-II)의 중량 함량은 적어도 70%, 또는 적어도 60%이다. 더욱 추가로, 화학식(A)의 염의 형태(B-II)의 중량 함량은 적어도 50%이다.

형태(B-II)를 제조하는 방법

본 발명은 화학식(A)의 염의 형태(B-II)를 제조하는 방법으로서,

(1) 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민을 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 염을 형성하는 단계로서, 메탄올 및 물로 이루어진 혼합 용매에서 교반하는 단계;

(2) 단리하여 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 p-토실레이트의 고체 형태(B-II)를 얻는 단계;

일부 구체예에서, 단계(1)에서의 혼합 용매의 부피(mL) 대 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸) 피리도[3,4-b]피라진-5-아민의 중량(g)의 비율은 약 10 mL/g(부피/중량 비율) 이상, 예컨대, 약 32 mL/g이다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서의 메탄올 대 물의 부피 비율은 약 13:1이다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서, 염은 가열 및/또는 교반하에 형성된다. 가열 온도는 용매계의 비점 이하이다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서, 형성된 염은 냉각, 바람직하게는 자연적인 냉각, 예컨대, 실온으로의 냉각 하에 교반된다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서, 형성된 염은 1-120 시간, 예컨대, 적어도 72 시간 동안 교반된다.

수화물(형태(B-III))

본 발명은 추가로 화학식(A)의 염(여기에서, n은 1이고, M은 p-톨루엔설폰산이다)의 수화물을 제공한다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염(여기에서, n은 1이고, M은 p-톨루엔설폰산이다)의 수화물은 반수화물이다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염(여기에서, n은 1이고, M은 p-톨루엔설폰산이다)의 반수화물은 형태(B-III)이다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 반수화물의 형태(B-III)는 X-선 분말 회절에 의해서 특성화될 수 있다. 형태(B-III)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 5.3, 5.9, 10.7, 13.6, 및 15.6도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 반수화물의 형태(B-III)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 5.3, 5.9, 9.9, 10.7, 11.8, 13.6, 14.9, 15.6, 및 17.6도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 반수화물의 형태(B-III)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 5.3, 5.9, 9.9, 10.7, 11.8, 13.6, 14.9, 15.6, 16.0, 17.6, 20.0, 및 22.8도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 반수화물의 형태(B-III)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 5.3, 5.9, 9.9, 10.7, 11.8, 13.6, 14.9, 15.6, 16.0, 17.6, 18.9, 20.0, 21.6, 22.8, 25.0, 및 27.0도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 반수화물의 형태(B-III)는 도 9에 도시된 바와 같은 회절도를 갖는다. 실험 오차, 기기 오차 및 바람직한 배향 등에도 불구하고, 본 기술분야에서의 통상의 기술자는 본원에 제공된 XRPD 데이터로부터 충분한 정보를 얻어서 화학식(A)의 염의 반수화물의 형태(B-III)를 확인할 수 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 반수화물의 형태(B-III)는 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해서 특성화될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 반수화물의 형태(B-III)는 도 10에 도시된 바와 같은 DSC 곡선을 갖는다. DSC 프로파일에서, 화학식(A)의 염의 반수화물의 형태(B-III)는 약 168.1-172.5℃에서의 발열 피크, 및 약 199.6-208.3℃에서의 명백한 흡열 피크를 갖는다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 반수화물의 형태(B-III)는 열무게 분석(TGA)에 의해서 특성화될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 반수화물의 형태(B-III)은, 형태(B-III)가 반수화물임을 나타내는, 도 10에 도시된 바와 같은 TGA 곡선을 갖는다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 반수화물의 형태(B-III)는 본원에 기재된 바와 같은 다른 결정질 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 예를 들어, 화학식(A)의 염의 반수화물의 형태(B-III)의 중량 함량은 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 또는 심지어 80% 미만이다. 추가로, 화학식(A)의 염의 반수화물의 형태(B-III)의 중량 함량은 적어도 70%, 또는 적어도 60%이다. 더욱 추가로, 화학식(A)의 염의 반수화물의 형태(B-III)의 중량 함량은 적어도 50%이다.

형태(B-III)를 제조하는 방법

방법 A

본 발명은 화학식(A)의 염의 수화물의 형태(B-III)를 제조하는 방법으로서,

(1) 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민을 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 염을 형성하는 단계로서, 물에서 교반하는 단계;

(2) 단리하여 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 p-토실레이트의 고체 형태(B-III)를 얻는 단계;

일부 구체예에서, p-톨루엔설폰산 대 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민의 몰 비율은 약 1:1 미만이다. 일부 구체예에서, 몰 비율은 약 1.1:1이다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서의 물의 부피(mL) 대 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민의 중량(g)의 비율은 약 54 mL/g(부피/중량 비율)이다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서, 염은 가열 및/또는 교반 하에 형성되고, 가열 온도는, 예컨대, 약 80-85℃로 적절해야 한다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서, 형성된 염은 냉각, 바람직하게는 자연 냉각, 예컨대, 실온으로의 냉각 하에 교반된다.

방법 B

본 발명은 화학식(A)의 염의 수화물의 형태(B-III)를 제조하는 추가의 방법으로서,

화학식(A)의 염의 형태(B-I)를 약 10-30℃의 온도에서, 예컨대, 실온에서 물에서 교반시키고, 여과에 의해서 고형물을 수거하고, 임의로 건조시켜 형태(B-III)를 얻는 단계를 포함하는 추가의 방법을 제공한다.

일부 구체예에서, 교반 시간은 4일이다.

일부 구체예에서, 건조는 진공 하에 건조된다. 일부 구체예에서, 건조 온도 및 건조 시간은 고형물이 충분히 건조되고 요망되는 결정상 특성이 유지되기에 적절해야 한다. 일부 구체예에서, 건조 온도는 60℃이다. 일부 구체예에서, 건조 시간은 2 시간이다.

형태(C-I)

본 발명은 화학식(A)의 염(여기서, n은 1이고, M은 말산이다)의 형태(C-I)를 제공한다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(C-I)는 X-선 분말 회절에 따라서 확인될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(C-I)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 8.6, 14.3, 15.5, 19.5, 및 22.2도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(C-I)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 8.6, 10.8, 14.3, 15.5, 16.4, 17.7, 18.4, 19.5, 22.2, 및 23.8도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(C-I)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 8.6, 10.8, 14.3, 15.5, 16.4, 17.2, 17.7, 18.4, 19.5, 20.9, 22.2, 22.6, 23.8, 29.2, 29.8, 및 30.7도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(C-I)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 8.6, 10.8, 11.8, 13.5, 14.3, 15.5, 16.4, 17.2, 17.7, 18.1, 18.4, 19.5, 20.9, 22.2, 22.6, 23.8, 25.8, 26.7, 27.8, 29.2, 29.8, 및 30.7도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(C-I)은 도 11에 도시된 바와 같은 회절도를 갖는다. 실험 오차, 기기 오차 및 바람직한 배향 등에도 불구하고, 본 기술분야에서의 통상의 기술자는 본원에 제공된 XRPD 데이터로부터 충분한 정보를 얻어서 화학식(A)의 염의 형태(C-I)를 확인할 수 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(C-I)는 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해서 특성화될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(C-I)는 도 12에 도시된 바와 같은 DSC 곡선을 갖는다. DSC 프로파일에서, 화학식(A)의 염의 형태(C-I)의 흡열 피크는 약 211.1-214.9℃에 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(C-I)은 열무게 분석(TGA)에 의해서 특성화될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(C-I)은 형태(C-I)가 무수 물질 또는 순수한 결정임을 나타내는 도 13에 도시된 바와 같은 TGA 곡선을 갖는다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 형태(C-I)는 본원에 기재된 바와 같은 다른 결정질 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 예를 들어, 화학식(A)의 염의 형태(C-I)의 중량 함량은 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 또는 심지어 80% 미만이다. 추가로, 화학식(A)의 염의 형태(C-I)의 중량 함량은 적어도 70%, 또는 적어도 60%이다. 더욱 추가로, 화학식(A)의 염의 형태(C-I)의 중량 함량은 적어도 50%이다.

형태(C-I)를 제조하는 방법

본 발명은 화학식(A)의 염의 형태(C-I)를 제조하는 방법으로서,

(1) 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민을 말산과 반응시켜 염을 형성하는 단계로서, 적어도 하나의 용해 용매 또는 수 혼화성 유기 용매 및 물로 이루어진 혼합 용매에서 교반하는 단계;

(2) 단리하여 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 말레이트를 얻는 단계;

일부 구체예에서, 말산 대 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민의 몰 비율은 약 1 이상:1이다. 일부 구체예에서, 몰 비율은 약 1.1:1이다. 일부 구체예에서, 몰 비율은 약 1.5:1이다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서의 용해 용매 또는 혼합 용매의 부피(mL) 대 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민의 중량(g)의 비율은 약 30 mL/g(부피/중량 비율) 이상, 예컨대, 38 mL/g, 53 mL/g, 67 mL/g, 86 mL/g, 135 mL/g이다.

일부 구체예에서, 상기 용해 용매는 C_1-6 알칸올(예컨대, 메탄올, 에탄올, i-프로판올), 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 상기 용해 용매는 에탄올로부터 선택된다.

일부 구체예에서, 상기 수 혼화성 유기 용매는 C_1-6 알칸올(예컨대, 메탄올, 에탄올, i-프로판올), 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택된다.

일부 구체예에서, 상기 수 혼화성 유기 용매 및 물은 적절한 비율로 혼합된다. 일부 구체예에서, 수 혼화성 유기 용매 대 물의 부피 비율은 약 12:1 내지 1:1의 범위, 예컨대, 에탄올/물(V/V로 약 1.5:1), 메탄올/물(V/V로 약 1.5:1), i-프로판올/물(V/V로 약 1.4:1), 테트라하이드로푸란/물(V/V로 약 12:1)이다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서, 염은 가열 및/또는 교반하에 형성된다. 가열 온도는 용매계의 비점 이하, 예컨대, 약 40-50℃, 약 60-70℃, 및 약 75-85℃이다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서, 형성된 염은 1-120 시간, 예컨대, 적어도 12 시간, 적어도 14 시간, 적어도 20 시간, 적어도 72 시간 동안 교반된다.

일부 구체예에서, 단계(3)에서의 건조 온도 및 건조 시간은 고형물이 충분히 건조되고 요망되는 결정상 특성이 유지되기에 적절해야 한다. 일부 구체예에서, 건조 온도는 60℃이다.

수화물(형태(C-II))

본 발명은 추가로 화학식(A)의 염(여기서, n은 0.5이고, m은 말산이다)의 수화물을 제공한다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염(여기서, n은 0.5이고, m은 말산이다)의 수화물은 0.75 분자의 물을 함유한다.

일부 구체예에서, 0.75 분자의 물을 함유하는 화학식(A)의 염(여기서, n은 0.5이고, m은 말산이다)의 수화물은 형태(C-II)이다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 수화물의 형태(C-II)는 X-선 분말 회절을 통해서 특성화될 수 있다. 형태(C-II)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 11.3, 11.6, 17.0, 20.0, 21.6, 및 23.1도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 수화물의 형태(C-II)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 5.3, 9.5, 10.0, 11.3, 11.6, 17.0, 20.0, 21.6, 23.1, 26.9, 및 28.3도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서,화학식(A)의 염의 수화물의 형태(C-II)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 5.3, 9.5, 10.0, 10.6, 11.3, 11.6, 12.4, 12.8, 17.0, 20.0, 21.6, 23.1, 24.9, 26.4, 26.9, 및 28.3도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 수화물의 형태(C-II)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 5.3, 9.5, 10.0, 10.6, 11.3, 11.6, 12.4, 12.8, 13.6, 15.9, 17.0, 18.4, 20.0, 20.9, 21.6, 23.1, 24.9, 26.4, 26.9, 및 28.3도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 수화물의 형태(C-II)는 도 14에 도시된 바와 같은 회절도를 갖는다. 실험 오차, 기기 오차, 및 바람직한 배향 등에도 불구하고, 본 기술분야에서의 통상의 기술자는 본원에 제공된 XRPD 데이터로부터 충분한 정보를 얻어서 화학식(A)의 염의 수화물의 형태(C-II)를 확인할 수 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 수화물의 형태(C-II)는 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해서 특성화될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 수화물의 형태(C-II)는 도 15에 도시된 바와 같은 DSC 곡선을 갖는다. DSC 프로파일에서, 화학식(A)의 염의 수화물의 형태(C-II)의 흡열 피크는 약 70.2-90.4℃ 및 약 202.6-215.0℃에 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 수화물의 형태(C-II)는 열무게 분석(TGA)에 의해서 특성화될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 수화물의 형태(C-II)는, 30-90℃ 근처에서 중량 손실이 2.61%이고, 형태(C-II)가 0.75 분자의 물을 함유하는 수화물임을 나타내는, 도 16에 도시된 바와 같은 TGA 곡선을 갖는다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 수화물의 형태(C-II)는 본원에 기재된 바와 같은 다른 결정질 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 예를 들어, 화학식(A)의 염의 수화물의 형태(C-II)의 중량 함량은 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 또는 심지어 80% 미만이다. 더욱이, 화학식(A)의 염의 수화물의 형태(C-II)의 중량 함량은 적어도 70%, 또는 적어도 60%이다. 더욱 추가로, 화학식(A)의 염의 수화물의 형태(C-II)의 중량 함량은 적어도 50%이다.

형태(C-II)를 제조하는 방법

본 발명은 화학식(A)의 염의 수화물의 형태(C-II)을 제조하는 방법으로서,

(1) 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민을 말산과 반응시켜 염을 형성하는 단계로서, 아세토니트릴 및 물로 이루어진 혼합 용매에서 교반하는 단계;

(2) 단리하여 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 말레이트의 고체 형태(C-II)를 얻고;

일부 구체예에서, 말산 대 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민의 몰 비율은 약 1 이상:1이다. 일부 구체예에서, 몰 비율은 약 1.1:1이다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서의 혼합 용매의 부피(mL) 대 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸) 피리도[3,4-b]피라진-5-아민의 중량(g)의 비율은 약 88 mL/g(부피/중량 비율)이다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서의 물 대 아세토니트릴의 부피 비율은 약 6 이상:1이다. 일부 구체예에서, 부피 비율은 약 6:1이다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서, 염은 가열 및/또는 교반하에 형성된다. 가열 온도는 용매계의 비점 이하, 예컨대, 약 80-85℃이다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서, 형성된 염은 1-120 시간, 예컨대, 적어도 18 시간 동안 교반된다.

수화물(형태(C-III))

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염(여기서, n은 0.5이고, m은 말산이다)의 수화물은 일수화물이다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염(여기서, n은 0.5이고, m은 말산이다)의 일수화물은 형태(C-III)이다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 일수화물의 형태(C-III)는 X-선 분말 회절을 통해서 특성화될 수 있다. 형태(C-III)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)가 5.3, 10.6, 17.0, 17.9, 및 25.2도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 일수화물의 형태(C-III)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 5.3, 10.6, 12.8, 17.0, 17.9, 20.3, 21.7, 22.5, 및 25.2도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 일수화물의 형태(C-III)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 5.3, 10.6, 11.8, 12.8, 16.0, 17.0, 17.9, 18.9, 20.3, 21.7, 22.5, 및 25.2도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 일수화물의 형태(C-III)의 X-선 분말 회절 특성 회절각(2θ)은 5.3, 10.6, 11.8, 12.8, 16.0, 17.0, 17.9, 18.6, 18.9, 20.3, 21.7, 22.5, 23.1, 25.2, 25.6, 및 27.4도를 포함하고, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 일수화물의 형태(C-III)는 도 17에 나타낸 바와 같은 회절도를 갖는다. 실험 오차, 기기 오차 및 바람직한 배향 등에도 불구하고, 본 기술분야에서의 통상의 기술자는 본원에 제공된 XRPD 데이터로부터 충분한 정보를 얻어서 화학식(A)의 염의 일수화물의 형태(C-III)를 확인할 수 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 일수화물의 형태(C-III)는 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해서 특성화될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 일수화물의 형태(C-III)는 도 18에 도시된 바와 같은 DSC 곡선을 갖는다. DSC 프로파일에서, 화학식(A)의 염의 일수화물의 형태(C-III)의 흡열 피크는 약 69.9-88.5℃ 및 약 201.6-206.7℃에 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 일수화물의 형태(C-III)는 열무게 분석(TGA)에 의해서 특성화될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 일수화물의 형태(C-III)은 30-90℃ 근처에서의 중량 손실이 3.2%임을 나타내는 도 19에 도시된 바와 같은 TGA 곡선을 갖는다. 형태(C-III)는 일수화물이다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염의 일수화물의 형태(C-III)는 본원에 기재된 바와 같은 다른 결정질 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 예를 들어, 화학식(A)의 염의 일수화물의 형태(C-III)의 중량 함량은 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 또는 심지어 80% 미만이다. 추가로, 화학식(A)의 염의 일수화물의 형태(C-III)의 중량 함량은 적어도 70%, 또는 적어도 60%이다. 더욱 추가로, 화학식(A)의 염의 일수화물의 형태(C-III)의 중량 함량은 적어도 50%이다.

형태(C-III)를 제조하는 방법

본 발명은 화학식(A)의 염의 수화물의 형태(C-III)를 제조하는 방법으로서,

(1) 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민을 말산과 반응시켜 염을 형성하는 단계로서, 에탄올 및 물로 이루어진 혼합 용매에서 교반하는 단계;

(2) 단리하여 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 말레이트의 고체 형태(C-III)를 얻는 단계;

일부 구체예에서, 말산 대 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민의 몰 비율은 약 1 이상:1이다. 일부 구체예에서, 몰 비율은 약 1.5:1이다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서의 혼합 용매의 부피(mL) 대 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸) 피리도[3,4-b]피라진-5-아민의 중량(g)은 약 55 mL/g(부피/중량 비율)이다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서의 물 대 에탄올의 부피 비율은 약 4 이상:1이다. 일부 구체예에서, 부피 비율은 약 4:1이다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서, 염은 가열 및/또는 교반 하에 형성된다. 가열 온도는 용매계의 비점 이하, 예컨대, 약 80℃이다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서, 형성된 염은 냉각, 바람직하게는 자연적인 냉각, 예컨대, 실온 또는 그 미만 온도로의 냉각 예를 들어, 약 15-20℃ 하에 교반된다.

일부 구체예에서, 단계(1)에서, 형성된 염은 1-120 시간, 예컨대, 적어도 12 시간 동안 교반된다.

화학식(A)의 염 또는 이의 용매화물의 결정질 형태를 제조하는 상기 방법에 대한 각각의 구체예의 특징은 임의로 조합될 수 있다. 각각의 임의의 조합으로부터 얻은 각각의 구체예는, 각각의 임의의 조합으로부터 얻은 이들 구체예가 본원에 특별히 및 개별적으로 열거된 것처럼, 본 발명의 범위 내에 포함된다.

약학적 조성물 및 치료 방법

화학식(A)의 염 또는 이의 용매화물, 또는 화학식(A)의 염 또는 이의 용매화물의 결정질 형태(예컨대, 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(B-II), 형태(B-III), 형태(C-I), 형태(C-II), 및 형태(C-III))는 질환, 예컨대, 자가면역 질환, 염증성 질환, 및 암의 치료에 유용하다. 암은 바람직하게는 혈액학적 악성 종양이다. 자가면역 질환, 염증성 질환, 및 암은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 전신 홍반성 루프스, 류머티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, IgA 신장병, 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판 감소증성 자반증, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 성인 호흡 장애 증후군, 천식, 림프종(예컨대, B 세포 림프종, T 세포 림프종), 백혈병(예컨대, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 및 급성 골수성 백혈병), 및 다발성 골수종을 포함한다.

본 발명은 Syk 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환을 치료하는 방법으로서, 화학식(A)의 염, 또는 화학식(A)의 염 또는 이의 용매화물 또는 화학식(A)의 염의 결정질 형태 또는 이의 용매화물, 예컨대, 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(B-II), 형태(B-III), 형태(C-I), 형태(C-II), 또는 형태(C-III) 중 하나 이상으로 이루어진 약학적 활성 성분을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.

일부 구체예에서, 치료 방법은 Syk 키나아제 활성의 억제에 반응하는 적어도 하나의 질환, 예컨대, 자가면역 질환, 염증성 질환, 및 암(바람직하게는, 혈액학적 악성 종양)과 관련된다. 유효량의 본 발명의 약학적 조성물이 이를 필요로 하는 대상에게 투여되며, 여기서, 약학적 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식(A)의 염 또는 이의 용매화물 또는 화학식(A)의 염 또는 이의 용매화물의 결정질 형태(예컨대, 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(B-II), 형태(B-III), 형태(C-I), 형태(C-II), 또는 형태(C-III))중 하나 이상을 포함한다.

요망되는 생물학적 효과를 달성시키기 위해서 화학식(A)의 염, 또는 화학식(A)의 염의 결정질 형태, 또는 화학식(A)의 염의 용매화물 또는 이의 결정질 형태(예컨대, 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(B-II), 형태(B-III), 형태(C-I), 형태(C-II), 또는 형태(C-III))로부터 선택되는 적어도 하나의 약학적 활성 성분의 투여량은 많은 요인, 예를 들어, 의도된 용도, 투여 방식, 및 환자의 임상 조건에 좌우될 수 있다. 일일 투여량은, 예를 들어, 0.01 mg 내지 3 g/일(예컨대, 0.05 mg 내지 2 g/일, 100 mg 내지 1g/일)의 범위아다. 경구로 투여될 수 있는 단일 투여 제형은, 예를 들어, 정제 또는 캡슐을 포함한다.

상기 기재된 조건의 치료요법을 위해서, 화학식(A)의 염 또는 이의 용매화물 또는 화학식(A)의 염의 결정질 형태 또는 이의 용매화물로부터 선택된 적어도 하나의 약학적 활성 성분이 그와 같이 투여될 수 있지만, 전형적으로는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화된 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.

대표적인 담체 또는 부형제는 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 하며, 환자의 건강에 유해한 영향을 주지 않아야 한다. 담체 또는 부형제는 고체 또는 액체 또는 둘 모두일 수 있으며, 0.05 중량% 내지 95 중량%의 화학식(A)의 염을 함유할 수 있는 약학적 조성물 또는 단위 용량형(예를 들어, 정제, 캡슐)으로 화학식(A)의 염 또는 이의 용매화물 또는 화학식(A)의 염의 결정질 형태 또는 이의 용매화물(예컨대, 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(B-II), 형태(B-III), 형태(C-I), 형태(C-II), 및/또는 형태(C-III))과 함께 제형화될 수 있다. 상기 기재된 약학적 조성물은 공지된 약학적 방법, 예컨대, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제 및 희석제와의 혼합과 관련된 것들에 의해서 생산될 수 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염 또는 이의 용매화물 또는 화학식(A)의 염의 결정질 형태 또는 이의 용매화물(예컨대, 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(B-II), 형태(B-III), 형태(C-I), 형태(C-II), 및 형태(C-III))로부터 선택된 적어도 하나의 약학적 활성 성분은 감미제, 착향료(flavoring agent), 착색제(coloring agent), 염료, 및 유화제로부터 선택될 수 있는 적어도 하나의 성분, 예컨대, 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제와 조합될 수 있다.

일부 구체예에서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제와 함께 제형화되는 때에, 화학식(A)의 염 또는 이의 용매화물 또는 화학식(A)의 염의 결정질 형태 또는 이의 용매화물(예컨대, 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(B-II), 형태(B-III), 형태(C-I), 형태(C-II), 및 형태(C-III))의 전환은 발생되지 않을 것이다. 다른 구체예에서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제와 함께 제형화되는 때에, 화학식(A)의 염 또는 이의 용매화물 또는 화학식(A)의 염의 결정질 형태 또는 이의 용매화물(예컨대, 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(B-II), 형태(B-III), 형태(C-I), 형태(C-II), 또는 형태(C-III))는 비-고체 형태를 포함하는 하나 이상의 다른 형태로 전체적으로 또는 부분적으로 전환될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 형태(A-I) 또는 다른 형태는, 약학적 조성물로 제형화되는 때에, 용해될 수 있다. 따라서, 그러한 "용해된" 경우에, 형태(A-I) 또는 다른 형태는 약학적 조성물 내에 이들의 각각의 결정질 형태로 더 이상 존재하지 않는다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염 또는 이의 용매화물 또는 화학식(A)의 염의 결정질 형태 또는 이의 용매화물(예컨대, 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(B-II), 형태(B-III), 형태(C-I), 형태(C-II), 및 형태(C-III))로부터 선택된 적어도 하나의 약학적 활성 성분은 적합한 투여형으로 제형화된다.

본원에 기재된 약학적 조성물은 구강 및 경구(예를 들어, 설하) 투여에 적합한 투여형일 수 있다. 적합한 투여 방식은 각각의 개별적인 경우에서의 조건 및 치료되는 병태의 중증도 뿐만 아니라, 약학적 조성물을 제조하는데 사용된 화학식(A)의 염 또는 이의 용매화물 또는 화학식(A)의 염의 결정질 형태 또는 이의 용매화물(예컨대, 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(B-II), 형태(B-III), 형태(C-I), 형태(C-II), 및 형태(C-III))로부터 선택된 특이적 형태의 약학적 활성 성분의 특성에 좌우될 수 있다.

화학식(A)의 염 또는 이의 용매화물 또는 화학식(A)의 염의 결정질 형태 또는 이의 용매화물(예컨대, 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(B-II), 형태(B-III), 형태(C-I), 형태(C-II), 및 형태(C-III))로부터 선택된 적어도 하나의 약학적 활성 성분으로부터 제조된 경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 단위 투여형, 예컨대, 캡슐, 카세제(cachet), 및 빨아 먹기에 적합한 정제(suckable tablet)를 포함한 정제의 형태일 수 있으며, 이들의 각각은 한정된 양의 본원에 기재된 적어도 하나의 약학적 활성 성분과 함께 제조될 수 있을 뿐만 아니라, 상기 조성물은 분제, 과립, 용액, 수성 또는 비수성 액체 중의 현탁액, 및 수중유 및 유중수 에멀션의 형태일 수 있다. 이들 조성물은, 이미 언급된 바와 같이, 어떠한 적합한 약학적 제형화 방법, 예컨대, 화학식(A)의 염 또는 이의 용매화물 또는 화학식(A)의 염의 결정질 형태 또는 이의 용매화물(예컨대, 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(B-II), 형태(B-III), 형태(C-I), 형태(C-II), 및 형태(C-III))로부터 선택된 적어도 하나의 약학적 활성 성분과 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제(이는 하나 이상의 첨가된 성분으로 이루어질 수 있음)가 접촉되는 단계를 포함하는 것들에 의해서 제조될 수 있다. 그러한 조성물은 일반적으로는 화학식(A)의 염 또는 이의 용매화물 또는 화학식(A)의 염의 결정질 형태 또는 이의 용매화물(예컨대, 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(B-II), 형태(B-III), 형태(C-I), 형태(C-II), 및 형태(C-III))로부터 선택된 적어도 하나의 약학적 활성 성분을 액체 또는 미세하게 분할된 고체 담체와 균일하고 균질하게 혼합함으로써 생산될 수 있으며, 그 후에, 생성물은 성형될 수 있다.

화학식(A)의 염 또는 이의 용매화물 또는 화학식(A)의 염의 결정질 형태 또는 이의 용매화물(예컨대, 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(B-II), 형태(B-III), 형태(C-I), 형태(C-II), 및 형태(C-III))로부터 선택된 적어도 하나의 약학적 활성 성분은 또한 하나 이상의 다른 활성 성분(예컨대, 상승작용 치료요법에서)과 조합으로 투여될 수 있다. 조합물로서 투여되는 경우에, 활성 성분들은 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해서 동일한 시간에 또는 순차적으로 상이한 시간에(예컨대, 어떠한 순서로 순차적으로 투여됨) 투여되는 별도의 조성물로서 제형화될 수 있거나, 활성 성분들은 동일한 약학적 조성물로 투여될 수 있다.

일부 구체예에서, 화학식(A)의 염 또는 이의 용매화물 또는 화학식(A)의 염의 결정질 형태 또는 이의 용매화물(예컨대, 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(B-II), 형태(B-III), 형태(C-I), 형태(C-II), 및 형태(C-III))로부터 선택된 적어도 하나의 약학적 활성 성분은, 예를 들어, Syk 키나아제 활성, 예컨대, 자가면역 질환, 염증성 질환, 및 암(바람직하게는, 혈액학적 악성 종양)의 억제에 반응하는 질환의 치료를 위한, 공지된 치료 효과를 갖는 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합으로 투여될 수 있다.

본원에 기재된 용어 "조합"은 화학식(A)의 염 또는 이의 용매화물 또는 화학식(A)의 염의 결정질 형태 또는 이의 용매화물(예컨대, 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(B-II), 형태(B-III), 형태(C-I), 형태(C-II), 및 형태(C-III))로부터 선택된 적어도 하나의 약학적 활성 성분과 하나 이상의 다른 활성 성분과의 조합 사용, 예컨대, 자가면역 질환 또는 염증성 질환의 치료에서의 조합 사용(예를 들어, 면역억제제, 스테로이드와의 조합으로), 항-신생물 방법에서의 조합 사용(예를 들어, BTK 억제제, PI3Kδ 억제제, Bcl-2 억제제, 레날리도미드(Lenalidomide)와의 조합으로)을 정의한다. BTK 억제제의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 이브루티닙(Ibrutinib), ACP-196(아칼라브루티닙(Acalabrutinib)), CC-292(스페브루티닙(Spebrutinib)), ONO-4059(티라브루티닙(Tirabrutinib)), BGB-3111, 및 GDC-0853을 포함한다. PI3Kδ 억제제의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 이델라리십(Idelalisib), IPI-145(두벨리십(Duvelisib)), TGR-1202(엄브랄리십(Umbralisib)), GS-9820(아칼리십(Acalisib)), 및 INCB-050465를 포함한다. Bcl-2 억제제의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 베네토클락스(Venetoclax: ABT-199) 및 ABT-263(나비토클락스(Navitoclax))를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "항-신생물 방법(anti-neoplastic method)"은 암(혈액학적 악성 종양을 포함함)을 치료하기 위한 목적의 어떠한 방법을 나타낸다. 항-신생물 방법의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 화학 요법, 방사선 요법, 표적 요법(targeted therapy), 및 면역 요법(immunotherapy)을 포함한다.

면역억제제의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 코르티코스테로이드(예, 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 또는 부데소니드(budesonide)), 질환-조절제(disease-modifying agent)(예, 항말라리아제(antimalarial), 메토트렉세이트(methotrexate), 설파살라진(sulfasalazine), 메살라민(mesalamine), 아자티오프린(azathioprine), 6-메르캅토퓨린(6-mercaptopurine), 메트로니다졸(metronidazole), 또는 D-페니실아민(D-penicillamine)), 비-스테로이드성 소염 약물(non-steroidal anti-inflammatory drug)(예, 아세토미노펜(acetominophen), 아스피린(aspirin), 소듐 살리실레이트(sodium salicylate), 소듐 크로모글리케이트(sodium cromoglycate), 마그네슘 살리실레이트(magnesium salicylate), 콜린 마그네슘 살리실레이트(choline magnesium salicylate), 살리실살리실산(salicylsalicylic acid), 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 디클로페낙(diclofenac), 디플루니살(diflunisal), 에토돌락(etodolac), 페노프로펜 칼슘(fenoprofen calcium), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 피록시캄(piroxicam), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락 트로메타민(ketorolac tromethamine), 메클로페나메이트(meclofenamate), 메클로페나메이트 소듐(meclofenamate sodium), 메페남산(mefenamic acid), 나부메톤(nabumetone), 옥사프로진(oxaprozin), 페닐 부틸 니트론(phenyl butyl nitrone: PBN), 설린닥(sulindac), 또는 톨메틴(tolmetin)), COX-2 억제제, 시토킨 합성/방출의 억제제(예, 항-시토킨 항체, 및 항-시토킨 수용체 항체 등)를 포함한다.

따라서, 본원에 기재된 방법은 투여 순서에 의해서 제한되지 않으며; 하나 이상의 다른 활성 성분은 적어도 하나의 약학적 활성 성분과 동시에, 그 전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 상기 기재된 조합에서의 적어도 하나의 약학적 활성 성분은 화학식(A)의 염 또는 이의 용매화물 또는 화학식(A)의 염의 결정질 형태 또는 이의 용매화물(예컨대, 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(B-II), 형태(B-III), 형태(C-I), 형태(C-II), 및 형태(C-III))로부터 선택된다.

하기 비-제한 예가 제공된다.

실험

실시예에서 사용된 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일 메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 원료는 WO2012167733A1에 따라서 제조되었다.

본 기재에서 사용된 중간체를 제외한 모든 시약은 상업적으로 구입 가능하다. 시약을 제외한 모든 화합물의 명칭은 ChemBioDraw Ultra 16.0에 의해서 생성되었다.

달리 표시되지 않는 한, X-선 분말 회절도는 Germany Bruker D8 ADVANCE X-선 회절계(표적: Cu; 전압: 40kV; 전류: 40mA; 스캐닝 속도: 4 도/분(min); 스텝 크기(step size): 0.02 도; 스캐닝 범위: 3-45 도)를 사용하여 얻었다.

달리 표시되지 않는 한, 시차 주사 열량측정(DSC)은 Germany NETZSCH DSC 204F1(퍼지 가스(purge gas): 질소; 유속: 20-60 mL min-1; 가열 속도: 5-10℃/min; 온도 범위: 30℃ 내지 300℃)상에서 수행하였다. 샘플을 프릭키드 알루미늄 팬(pricked aluminum pan)에서 측정하였다. 인듐을 온도 보정을 위해서 사용하였다.

달리 표시되지 않는 한, 열무게 측정(TG) 분석은 Germany NETZSCH TGA 209F1(퍼지 가스: 질소; 가열 속도: 10℃/min)을 사용하여 얻었다.

도 8 및 도 10의 시차 주사 열량측정(DSC) 및 열무게(TG) 분석은 각각 American TA company의 DSC Q2000 및 TG Q500 상에서 수행되었다.

실시예 1: 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(100mg, 0.21mmol)을 1mL의 에탄올에 현탁시키고, 교반하에 약간 환류 가열하였다. 이어서, 0.315mL의 1M 아세트산 수용액을 첨가하여 투명한 용액을 얻었고, 가열을 중지하였다. 이어서, 용액을 실온에서 5일 동안 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과하고, 건조시켜 71.52mg의 황색 고형물을 수득하였다.

¹H NMR(400 MHz, cdcl3) δ 8.88(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.59(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53(s, 1H), 7.33(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.94(m, 4H), 3.89(tdd, J = 6.6, 3.9, 2.4 Hz, 1H), 3.70(dtd, J = 10.9, 6.9, 4.5 Hz, 2H), 3.11(dd, J = 12.3, 2.0 Hz, 2H), 2.93(dd, J = 10.4, 3.0 Hz, 2H), 2.85(d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.83 - 2.75(m, 2H), 2.74 - 2.63(m, 1H), 2.05(s, 2H), 2.02(d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.97 - 1.83(m, 2H).

얻은 분말 샘플은 화학식(A)의 염의 형태(A-I)이고, 이의 X-선 분말 회절도를 도 1에 도시한다. 도면으로부터 선택된 피크(2θ) 하기 값: 6.2, 9.4, 10.8, 12.1, 14.1, 15.8, 16.3, 17.2, 19.0, 19.3, 20.1, 21.1, 21.7, 22.2, 22.7, 24.6, 25.4, 26.8, 27.2, 27.5, 29.2, 30.6, 및 31.8도를 가지며, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있고, 여기서, 특성 피크(2θ)는 6.2, 9.4, 16.3, 17.2, 및 19.0도에 있다. DSC 결과는, 형태(A-I)가 약 162.8-179.6℃ 및 약 217.0-219.4℃에서의 명백한 흡열 피크를 가짐을 나타내는, 도 2에 주어져 있다.

실시예 2: 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 제조

빙초산(0.124mL, 2.1mmol) 및 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(100mg, 0.21mmol)을 2mL의 에탄올에 첨가하고, 교반하에 가열하여 용해시킨 후에, 가열을 정지시켰다. 이어서, 0.5mL의 이소프로필 에테르를 첨가하고, 실온에서 밤새 계속 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과하고, 건조시켜 60mg의 황색 고형물을 수득하였다. 측정 시에, 얻은 샘플의 X-선 분말 회절도는 실시예 1에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 것과 일치한다.

실시예 3: 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(100mg, 0.21mmol) 및 0.5mL의 1M 아세트산 수용액을 95% 에탄올(5mL)에서 혼합하였고, 교반 하에 가열하여 용해시킨 후에, 혼합된 용액을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 0.2mL의 이소프로필 에테르를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과하고, 건조시켜 20mg의 황색 고형물을 수득하였다. 측정 시에, 얻은 샘플의 X-선 분말 회절도는 실시예 1에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 것과 일치한다.

실시예 4: 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(1.0g, 2.1mmol)을 4mL의 에탄올에 첨가하고, 교반 하에 50-55℃에서 가열하였다. 이어서, 3mL의 빙초산을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 9mL의 메틸 3차-부틸 에테르를 적가하였다. 50-55℃에서 30분 동안 따뜻하게 유지시킨 후에, 용액을 20-25℃로 냉각시키고, 또 다른 17시간 동안 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과하고, 진공 하에 55℃에서 5 시간 동안 건조시켜 0.98g의 생성물, 순도 87%, 순도 99.55%를 얻었다. 측정 시에, 얻은 샘플의 X-선 분말 회절도는 실시예 1에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 것과 일치한다.

실시예 5: 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(4.0g, 8.29mmol)을 16mL의 에탄올 및 10mL의 물로 이루어진 혼합 용매에 첨가하고 교반 하에 70-75℃로 가열하였다. 이어서, 1.42mL의 빙초산을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 100mL의 에탄올을 서서히 첨가하였다. 70-75℃에서 교반하에 30분 동안 따뜻하게 유지시킨 후에, 용액을 0-5℃로 서서히 냉각시켰다. 이어서, 침전물을 여과하고, 진공 하에 55℃에서 17 시간 동안 건조시켜 3.8g의 생성물, 수율 84%, 순도 99.77%를 얻었다. 측정 시에, 얻은 샘플의 X-선 분말 회절도는 실시예 1에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 것과 일치한다.

실시예 6: 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(1.0g, 2.1mmol)을 4mL의 i-프로판올에 첨가하고, 교반 하에 50-55℃로 가열하였다. 3mL의 빙초산을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 9mL의 메틸 3차-부틸 에테르를 적가하였다. 50-55℃에서 30분 동안 따뜻하게 유지시킨 후에, 용액을 20-25℃로 냉각시키고, 또 다른 17시간 동안 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과하고, 진공 하에 55℃에서 5 시간 동안 건조시켜 0.99g의 생성물, 수율 88%, 순도 99.54%를 얻었다. 측정 시에, 얻은 샘을의 X-선 분말 회절도는 실시예 1에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 것과 일치한다.

실시예 7: 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(48mg, 0.1mmol)을 4mL의 i-프로판올에 현탁시키고, 교반 하에 80℃로 가열하였다. 이어서, 0.32mL의 1M 아세트산 수용액을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각한 후에 밤새 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과하고, 건조시켜 40mg의 고형물을 얻었다. 측정 시에, 얻은 샘플의 X-선 분말 회절도는 실시예 1에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 것과 일치한다.

실시예 8: 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(1.0g, 2.1mmol)을 10mL의 i-프로판올에 현탁시키고, 80-85℃로 가열하였다. 이어서, 3.11mL의 1M 아세트산 수용액을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 10mL의 i-프로판올을 첨가하고, 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과에 의해서 수거하고, i-프로판올로 세척하고, 진공 하에 60℃에서 2 시간 동안 건조시켜 880mg의 생성물, 순도 99.2%를 얻었다. 측정 시에, 얻은 샘플의 X-선 분말 회절도는 실시예 1에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 것과 일치한다.

실시예 9: 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(100mg, 0.21mmol)을 1mL의 아세토니트릴 중에 현탁시키고 교반하에 약간 환류 가열하였다. 이어서, 0.315mL의 1M 아세트산 수용액을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 가열을 정지시키고, 실온에서 밤새 교반을 수행하였다. 이어서, 1mL의 아세토니트릴을 첨가하고, 5일 동안 계속 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과하고, 건조시켜 38.54mg의 황색 고형물을 얻었다. 측정 시에, 얻은 샘츨의 X-선 분말 회절도는 실시예 1에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 것과 일치한다.

실시예 10: 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(48mg, 0.1mmol)을 4.5mL의 아세토니트릴에 현탁시키고, 80-85℃로 가열하였다. 이어서, 0.2mL의 1M 아세트산 수용액 및 0.1mL의 물을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 반응 시스템을 실온으로 냉각하고 밤새 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 건조시켜 39.4mg의 생성물을 얻었다. 측정 시에, 얻은 샘플의 X-선 분말 회절도는 실시예 1에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 것과 일치한다.

실시예 11: 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(100mg, 0.21mmol)을 1mL의 아세톤 중에 현탁시키고, 약간 환류 가열하였다. 이어서, 0.315mL의 1M 아세트산 수용액을 첨가하여 투명한 용액을 얻고, 가열을 정지시켰다. 이어서, 반응 시스템을 실온에서 밤새 교반시켰고, 생성물을 침전시켰다. 또 다른 5일 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 이어서, 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 실온에서 건조시켜 76.04mg의 생성물을 얻었다. 측정 시에, 얻은 샘플의 X-선 분말 회절도는 실시예 1에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 것과 일치한다.

실시예 12: 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(1.0g, 2.1mmol)을 60-64℃의 3mL의 빙초산에 용해시켰다. 이어서, 18mL의 t-부탄올을 적가한 후에, 30분 동안 계속 교반시켰다. 20-25℃로 냉각시킨 후에, 용액을 또 다른 17시간 동안 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 진공 하에 60℃에서 6시간 동안 건조시켜 1.04g의 생성물, 수율 92%, 순도 98.74%를 얻었다. 측정 시에, 얻은 샘플의 X-선 분말 회절도는 실시예 1에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 것과 일치한다.

실시예 13: 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(1.0g, 2.1mmol)을 6mL의 디옥산 및 2mL의 물로 이루어진 혼합 용매에 현탁시키고, 교반 하에 45-50℃로 가열하였다. 이어서, 0.36mL의 빙초산을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 10mL의 디옥산을 50-55℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 시스템을 20-25℃로 냉각시키고, 또 다른 2 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 진공 하에 55℃에서 건조시켜 0.7g의 생성물, 수율 62%, 순도 99.83%를 얻었다. 측정 시에, 얻은 샘플의 X-선 분말 회절도는 실시예 1에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 것과 일치한다.

실시예 14: 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(1.0g, 2.1mmol)을 40-50℃의 3mL의 빙초산에 용해시켰다. 이어서, 35mL의 디옥산을 적가한 후에, 반응 시스템을 20-25℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 5-10℃로 계속 냉각시키고, 교반을 1시간 동안 수행하였다. 이어서, 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 진공 하에 55℃에서 17시간 동안 건조시켜 0.23g의 생성물을 얻었다. 측정 시에, 얻은 샘플의 X-선 분말 회절도는 실시예 1에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 것과 일치한다.

실시예 15: 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(0.5g, 1.04mmol)을 40-45℃의 9.5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 0.12mL의 빙초산을 교반하에 첨가하였다. 이어서, 3mL의 메틸 3차-부틸 에테르를 첨가하였다. 40-45℃에서 따뜻하게 유지시키고 10분 동안 교반시킨 후에, 용액을 20-25℃로 냉각시키고, 또 다른 17시간 동안 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 진공하에 55℃에서 4 시간 동안 건조시켜 0.5g의 생성물, 순도 99.56%를 얻었다. 측정 시에, 얻은 샘플의 X-선 분말 회절도는 실시예 1에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 것과 일치한다.

실시예 16: 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(48mg, 0.1mmol)을 1mL의 메탄올에 현탁시키고, 70℃로 가열하였다. 이어서, 0.2mL의 1M 아세트산 수용액을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 건조시켜 30.2mg의 생성물을 얻었다. 측정 시에, 얻은 샘플의 X-선 분말 회절도는 실시예 1에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 것과 일치한다.

실시예 17: 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(1.5g, 3.11mmol) 및 0.37g의 빙초산을 6mL의 아세톤 및 3mL의 물로 이루어진 혼합 용매에 현탁시키고, 50℃로 가열하였다. 50℃에서 20분 동안 교반한 후에, 27mL의 아세톤을 서서히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온으로 자연적으로 냉각시키고, 밤새 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 건조시켜 1.4g의 생성물, 순도 99.72%를 얻었다. 측정 시에, 얻은 샘플의 X-선 분말 회절도는 실시예 1에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(A-I)의 것과 일치한다.

실시예 18: 화학식(A)의 염의 형태(B-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(1.0g, 2.1mmol)을 30mL의 i-프로판올 및 4.6mL의 물로 이루어진 혼합 용매에 현탁시키고, 교반 하에 80-85℃로 가열하였다. 이어서, 2.3mL의 1M p-톨루엔설폰산 수용액을 첨가하였다. 완전히 용해시킨 후에, 반응 시스템을 15-20℃로 냉각시키고, 또 다른 16시간 동안 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 건조시켜 1.06g의 생성물을 얻었다.

¹H NMR(400 MHz, dmso) δ 8.03 - 7.99(m, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.73(m, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.11(m, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 - 6.99(m, J = 6.0 Hz, 1H), 6.58 - 6.55(m, 1H), 6.47 - 6.42(m, 2H), 6.41 - 6.36(m, J = 8.4 Hz, 2H), 6.10 - 6.05(m, J = 7.8 Hz, 2H), 3.13 - 3.04(m, 1H), 3.04 - 2.96(m, J = 12.5, 3.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.64(m, 7H), 2.18 - 2.11(m, J = 12.2 Hz, 1H), 2.08 - 1.96(m, J = 12.5, 8.7 Hz, 1H), 1.89(s, 3H), 1.86 - 1.78(m, J = 12.0, 9.6 Hz, 3H), 1.74 - 1.66(m, J = 12.0 Hz, 1H), 1.25(s, 3H), 0.94 - 0.85(m, J = 12.6 Hz, 2H), 0.77 - 0.64(m, 2H).

얻은 분말 샘플은 화학식(A)의 염의 형태(B-I)이고, 이의 X-선 분말 회절도는 도 4에 도시되어 있다. 도면으로부터 선택된 피크(2θ)는 다음 값: 4.9, 5.5, 6.8, 9.6, 10.1, 14.4, 14.8, 15.9, 16.4, 17.3, 18.4, 19.3, 19.8, 20.7, 21.4, 22.5, 23.2, 25.0, 26.1, 27.0, 및 29.0도를 가지며, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있고, 여기서, 특성 피크(2θ)는 4.9, 5.5, 9.6, 14.4, 16.4, 및 19.8도에 있다. DSC 결과는, 형태(B-I)의 흡열 피크가 약 205.7-209.6℃에 있음을 나타내는, 도 5에 도시되어져 있다.

실시예 19: 화학식(A)의 염의 형태(B-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(48mg, 0.1mmol)을 80℃의 1.5mL의 95% 에탄올에 현탁시켰다. 이어서, 0.11mL의 1M p-톨루엔설폰산 수용액을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 15-20℃로 냉각시킨 후에, 반응 시스템을 또 다른 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과하고, 건조시켜 생성물을 얻었다. 측정 시에, 얻은 샘플의 X-선 분말 회절도는 실시예 18에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(B-I)의 것과 일치한다.

실시예 20: 화학식(A)의 염의 형태(B-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(100mg, 0.21mmol)을 1mL의 에탄올에 현탁시키고, 교반 하에 약간 환류 가열하였다. 이어서, 0.23mL의 1M p-톨루엔설폰산 수용액을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 가열을 정지시키고, 오일을 침전시켰다. 이어서, 2mL의 에탄올을 첨가하고, 또 다른 3일 동안 실온에서 계속 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과하고, 건조시켜 124.36mg의 고형물을 얻었다. 측정 시에, 얻은 샘플의 X-선 분말 회절도는 실시예 18에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(B-I)의 것과 일치한다.

실시예 21: 화학식(A)의 염의 형태(B-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(100mg, 0.21mmol)을 2mL의 에탄올 및 0.23mL의 물로 이루어진 혼합 용매 중에 현탁시키고, 80-90℃로 가열하였다. 이어서, 0.23mL의 1M p-톨루엔설폰산 수용액을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고, 또 다른 16시간 동안 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 실온에서 건조시켜 85mg의 생성물을 얻었다. 측정 시에, 얻은 샘플의 X-선 분말 회절도는 실시예 18에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(B-I)의 것과 일치한다.

실시예 22: 화학식(A)의 염의 형태(B-I)의 제조

약 50mg의 화학식(A)의 염의 형태(B-II)의 샘플을 약 0.5mL의 95% 에탄올에 현탁시키고, 20℃에서 4일 동안 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과에 의해서 수거하여 생성물을 얻었다. 측정 시에, 얻은 샘플의 X-선 분말 회절도는 실시예 18에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(B-I)의 것과 일치한다.

실시예 23: 화학식(A)의 염의 형태(B-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(100mg, 0.21mmol)을 1mL의 i-프로판올에 현탁시키고, 교반 하에 약간 환류 가열하였다. 이어서, 0.23mL의 1M p-톨루엔설폰산 수용액을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 가열을 정지시키고, 오일을 침전시켰다. 이어서, 3mL의 i-프로판올을 첨가하고, 또 다른 3일 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과하고, 건조시켜 131.92mg의 고형물을 얻었다. 측정 시에, 얻은 샘플의 X-선 분말 회절도는 실시예 18에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(B-I)의 것과 일치한다.

실시예 24: 화학식(A)의 염의 형태(B-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(100mg, 0.21mmol)을 1mL의 아세톤 중에 현탁시키고, 교반 하에 약간 환류 가열하였다. 이어서, 0.23mL의 1M p-톨루엔설폰산 수용액을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 가열을 정지시키고, 오일을 침전시켰다. 이어서, 4mL의 아세톤을 첨가하고, 또 다른 3일 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과하고, 건조시켜 94.77mg의 고형물을 얻었다. 측정 시에, 얻은 샘플의 X-선 분말 회절도는 실시예 18에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(B-I)의 것과 일치한다.

실시예 25: 화학식(A)의 염의 형태(B-II)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(100mg, 0.21mmol)을 1mL의 메탄올에 현탁시키고, 교반 하에 약간 환류 가열하였다. 이어서, 0.23mL의 1M p-톨루엔설폰산 수용액을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 가열을 정지시키고, 오일을 침전시켰다. 이어서, 2mL의 메탄올을 첨가하고, 또 다른 3일 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과하고, 건조시켜 71.66mg의 고형물을 얻었다.

¹H NMR(400 MHz, cdcl3) δ 8.88(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.57(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.07(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55(s, 1H), 7.31(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07(d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.95(t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.12(m, 1H), 4.04 - 3.88(m, 6H), 3.47(dd, J = 42.8, 12.1 Hz, 2H), 3.12 - 3.03(m, 1H), 2.98(t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.83(s, 3H), 2.80 - 2.75(m, 2H), 2.71 - 2.62(m, 1H), 2.28(s, 3H), 1.98(d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.84(m, 2H).

얻은 분말 샘플은 화학식(A)의 염의 형태(B-II)이고, 이의 X-선 분말 회절도는 도 7에 도시되어 있다. 도면으로부터 선택된 피크(2θ)는 다음 값: 5.1, 6.0, 9.5, 10.2, 14.3, 14.8, 15.3, 15.8, 17.1, 17.9, 19.1, 19.7, 20.2, 20.8, 22.4, 23.4, 26.0, 및 27.2도를 가지며, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있고, 여기서, 특성 피크(2θ)는 5.1, 6.0, 10.2, 17.1, 및 19.1도에 있다. DSC 결과는, 형태(B-II)의 흡열 피크가 약 203.0-211.4℃에 있음을 나타내는, 도 8에 주어져 있다.

실시예 26: 화학식(A)의 염의 형태(B-III)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(48mg, 0.1mmol)을 80-85℃의 2.5mL의 물 중에 현탁시켰다. 이어서, 0.11mL의 1M p-톨루엔설폰산 수용액을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 용액을 교반 하에 실온으로 냉각시켰고, 침전물이 나타났다. 이어서, 침전물을 여과하고, 건조시켜 고형물을 얻었다.

얻은 분말 샘플은 화학식(A)의 염의 형태(B-III)이고, 이의 X-선 분말 회절도는 도 9에 도시되어 있다. 도면으로부터 선택된 피크(2θ)는 다음 값: 5.3, 5.9, 9.9, 10.7, 11.8, 13.6, 14.9, 15.6, 16.0, 17.6, 18.9, 20.0, 21.6, 22.8, 25.0, 및 27.0도를 가지며, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있고, 여기서, 특성 피크(2θ)는 5.3, 5.9, 10.7, 13.6, 및 15.6도에 있다. DSC 결과는, 형태(B-III)가 약 168.1-172.5℃에서의 발열 피크 및 약 199.6-208.3℃에서의 명백한 흡열 피크를 가짐을 나타내는, 도 10에 주어져 있다.

실시예 27: 화학식(A)의 염의 형태(B-III)의 제조

약 50mg의 화학식(A)의 염의 형태(B-I)의 샘플을 0.5mL의 물에 현탁시키고, 실온에서 4일 동안 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 진공하에 60℃에서 2 시간 동안 건조시켜 생성물을 얻었다. 측정 시에, 얻은 샘플의 X-선 분말 회절도는 실시예 26에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(B-III)의 것과 일치한다.

실시예 28: 화학식(A)의 염의 형태(C-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(96.5mg, 0.2mmol)을 3mL의 i-프로판올에 현탁시키고, 교반하에 80-85℃로 가열하였다. 이어서, 0.3mL의 1M 말산 수용액 및 1.8mL의 물을 첨가하였고, 반응 시스템은 투명한 용액이 되었다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 건조시켜 97.7mg의 생성물을 얻었다.

¹H NMR(400 MHz, dmso) δ 9.03(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98(t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.41(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 - 3.94(m, 3H), 3.91(dd, J = 9.8, 4.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.61(m, 8H), 3.07 - 2.66(m, 14H), 2.33(dd, J = 15.6, 4.2 Hz, 1H), 1.93(d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.74(dt, J = 12.5, 8.9 Hz, 2H).

얻은 분말 샘플은 화학식(A)의 염의 형태(C-I)이고, 이의 X-선 분말 회절도는 도 11에 도시되어 있다. 도면으로부터 선택된 피크(2θ)는 다음 값: 8.6, 10.8, 11.8, 13.5, 14.3, 15.5, 16.4, 17.2, 17.7, 18.1, 18.4, 19.5, 20.9, 22.2, 22.6, 23.8, 25.8, 26.7, 27.8, 29.2, 29.8, 및 30.7도를 가지며, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있고, 여기서, 특성 피크(2θ)는 8.6, 14.3, 15.5, 19.5, 및 22.2도에 있다. DSC 결과는, 형태(C-I)의 흡열 피크가 약 211.1-214.9℃에 있음을 나타내는, 도 12에 주어져 있다.

실시예 29: 화학식(A)의 염의 형태(C-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(1.0g, 2.1mmol)을 20mL의 에탄올 중에 현탁시키고, 80℃로 가열하였다. 이어서, 3.1mL의 1M 말산 수용액을 첨가한 다음, 12mL의 물을 첨가하였고, 반응 시스템은 투명한 용액이 되었다. 이어서, 3mL의 에탄올을 첨가한 후에, 반응 시스템을 15-20℃로 냉각시키고, 또 다른 14시간 동안 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과하고, 진공 하에 60℃에서 2시간 동안 건조시켜 1.03g의 생성물, 순도 99.7%를 얻었다. 측정 시에, 얻은 샘플의 X-선 분말 회절도는 실시예 28에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(C-I)의 것과 일치한다.

실시예 30: 화학식(A)의 염의 형태(C-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(96.5mg, 0.2mmol)을 7mL의 테트라하이드로푸란, 0.7mL의 물, 및 0.3mL의 1M 말산 수용액과 혼합하고, 용해를 위해서 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 반응 시스템을 15-20℃로 냉각한 후에, 5mL의 테트라하이드로푸란을 첨가하고, 또 다른 3일 동안 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과하고, 건조시켜 87.9mg의 생성물을 얻었다. 측정 시에, 얻은 샘플의 X-선 분말 회절도는 실시예 28에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(C-I)의 것과 일치한다.

실시예 31: 화학식(A)의 염의 형태(C-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(96.5mg, 0.2mmol)을 5mL의 메탄올, 3mL의 물, 및 0.3mL의 1M 말산 수용액과 혼합하고, 75-80℃로 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 반응 시스템을 교반 하에 15-20℃로 서서히 냉각시켰다. 이어서, 침전물을 여과하고, 건조시켜 104mg의 생성물을 얻었다. 측정 시에, 얻은 샘플의 X-선 분말 회절도는 실시예 28에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(C-I)의 것과 일치한다.

실시예 32: 화학식(A)의 염의 형태(C-I)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(48mg, 0.1mmol)을 3mL의 에탄올에 현탁시키고, 0.2mL의 에탄올 중의 14.8mg의 말산의 현탁액을 첨가하였다. 이어서, 반응 시스템을 40℃에서 따뜻하게 유지시키고, 20 시간 동안 교반하고, 이어서, 교반 하에 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 침전물을 여과하고, 건조시켜 약 40mg의 생성물을 얻었다. 측정 시에, 얻은 샘플의 X-선 분말 회절도는 실시예 28에서 얻은 화학식(A)의 염의 형태(C-I)의 것과 일치한다.

실시예 33: 화학식(A)의 염의 형태(C-II)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(48mg, 0.1mmol)을 3.5mL의 물, 0.6mL의 아세토니트릴, 및 0.11mL의 1M 말산 수용액과 혼합하고, 교반 하에 80-85℃로 가열하여 용해시켰다. 이어서, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 또 다른 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 침전물을 여과하고, 건조시켜 35.2mg의 생성물을 얻었다.

¹H NMR(400 MHz, dmso) δ 9.02(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89(t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.42(d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.89(d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.84(dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.63(m, 5H), 3.56(dd, J = 23.4, 11.8 Hz, 2H), 3.08(d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.92(d, J = 2.1 Hz, 4H), 2.85(dd, J = 12.2, 9.8 Hz, 5H), 2.70(dt, J = 22.5, 11.2 Hz, 3H), 2.46(d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.31(dd, J = 15.6, 3.4 Hz, 1H), 1.93(d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.74(dt, J = 12.2, 8.5 Hz, 2H).

얻은 분말 샘플은 화학식(A)의 염의 형태(C-II)이고, 이의 X-선 분말 회절도는 도 14에 도시되어 있다. 도면으로부터 선택된 피크(2θ)는 다음 값: 5.3, 9.5, 10.0, 10.6, 11.3, 11.6, 12.4, 12.8, 13.6, 15.9, 17.0, 18.4, 20.0, 20.9, 21.6, 23.1, 24.9, 26.4, 26.9, 및 28.3도를 가지며, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있고, 특성 피크(2θ)는 11.3, 11.6, 17.0, 20.0, 21.6, 및 23.1 도에 있다. DSC 결과는, 형태(C-II)의 흡열 피크가 약 70.2-90.4℃ 및 약 202.6-215.0℃에 있음을 나타내는, 도 15에 주어져 있다.

실시예 34: 화학식(A)의 염의 형태(C-III)의 제조

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(1.0g, 2.1mmol)을 11mL의 에탄올, 41mL의 물, 및 3.1mL의 1M 말산 수용액과 혼합하고, 80℃로 가열하여 용해시켰다. 이어서, 반응 시스템을 15-20℃로 서서히 냉각하고, 밤새 계속 교반하였다. 이어서, 침전물을 여과에 의해서 수거하고, 건조시켜 0.94g의 생성물, 순도 99.7%를 얻는다.

¹H NMR(400 MHz, dmso) δ 9.02(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.76(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90(t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.41(d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90(d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.84(dd, J = 10.7, 3.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.65(m, 5H), 3.62 - 3.54(m, 2H), 3.10(d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.98 - 2.79(m, 7H), 2.78 - 2.65(m, 2H), 2.46(d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.31(dd, J = 15.6, 3.4 Hz, 1H), 1.92(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.74(qd, J = 12.6, 4.0 Hz, 2H).

얻은 분말 샘플은 화학식(A)의 염의 형태(C-III)이고, 이의 X-선 분말 회절도는 도 17에 도시되어 있다. 도면으로부터 선택된 피크(2θ)는 다음 값: 5.3, 10.6, 11.8, 12.8, 16.0, 17.0, 17.9, 18.6, 18.9, 20.3, 21.7, 22.5, 23.1, 25.2, 25.6, 및 27.4도를 가지며, 측정된 2θ 값은 각각 약 ± 0.2 도(2θ)의 오차가 있고, 여기서, 특성 피크(2θ)는 5.3, 10.6, 17.0, 17.9, 및 25.2도이다. DSC 결과는, 형태(C-III)의 흡열 피크가 약 69.9-88.5℃ 및 약 201.6-206.7℃에 있음을 나타내는, 도 18에 주어져 있다.

실시예 35: 화학식(A)의 염의 안정성 실험

측정 방법: 화학식(A)의 염의 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(C-I), 및 형태(C-III)의 시험 샘플을 밀봉된 투명한 용기에 덮지 않고 넣어져 있는 배양 접시에 각각 넣었다. 용기를 60℃의 온도 하에 10일 동안, 4500 lx ± 500 lx의 조도 하에 10일 동안, 25℃의 온도 및 92.5%±5%의 상대습도하에 10일 동안 각각 넣었다. 이어서, 5일째 및 10일째에 각각 샘플을 채취하였다. 샘플을 군도(HPLC 분석을 사용함) 및 결정질 형태(X-선 분말 회절 분석을 사용함)에 대해서 조사하고 조사 결과를 비교하였다. 염 및 이의 결정질 형태의 실험 결과가 표 1, 표 2, 표 3 및 표 4에 나타내어져 있다.

결론: 표 1, 표 2, 표 3, 및 표 4에서의 데이터는 화학식(A)의 염의 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(C-I), 및 형태(C-III)의 화학적 순도 및 결정질 형태가 고온 하에 10일 동안, 조도 하에 10일 동안, 또는 높은 습도 조건 하에 10일 동안 넣은 후에 변화되지 않음을 예시하여, 화학식(A)의 염의 형태(A-I), 형태(B-I), 형태(C-I), 및 형태(C-III)가 안정함을 나타내고 있다.

실시예 36: 화학식(A)의 염의 용해도 시험

(1) 화학식(A)의 염(아세테이트, 형태(A-I))의 용해도 시험: 적절한 양의 화학식(A)의 염(아세테이트, 형태(A-I))의 샘플 및 적절한 양의 이의 유리 염기의 샘플(화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸) 피리도[3,4-b]피라진-5-아민)을 각각 상이한 용매에 첨가하고, 특정의 온도에서 4 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 과량의 고체를 여과해 내고, 투명한 여액을 사용하여 용해도를 측정하였다. 결과가 표 5에 나타내어져 있다.

결론: 표 5의 데이터는 화학식(A)의 염(아세테이트, 형태(A-I))의 물 용해도가 이의 유리 염기의 것보다 상당히 더 높음을 예시하고 있다.

(2) 화학식(A)의 염의 개략적인 용해도 시험: 용해도가 측정될 필요가 있는 화학식(A)의 염을 사전 칭량하고 시험 튜브에 첨가하였다. 이어서, 튜브에 물을 배치(batch)에서 적가하고, 매회 첨가되는 물의 양을 기록하였다. 물의 각각의 첨가 후에, 고형물이 완전히 용해될 때까지 시험 튜브를 5분 동안 진탕시켰다. 이어서, 화합물의 개략적인 용해도를 칭량된 화합물의 중량 및 첨가된 물의 양에 따라서 계산하였다. 계산된 결과를 표 6에 나타냈다.

결론: 표 5에서의 데이터와 조합된 표 6에서의 데이터는 화학식(A)의 염의 물 용해도가 이의 유리 염기에 비해서 어떠한 범위로 모두 증가되고, 여기서, 아세테이트의 용해도가 상당히 개선되었으며, 그 다음으로는 p-토실레이트 및 말레이트임을 예시하고 있다.

본원에 기재된 실시예 및 구체예는 단지 설명을 위한 것이고, 이들 면에서 다양한 개선 또는 변화가 통상의 기술자에게 제안될 수 있고 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구범위의 범위 내에 있음을 이해해야 한다. 본원에서 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 모든 목적으로 본원에서 참고로 통합된다.

Claims

(S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민의 아세테이트, p-토실레이트, 또는 말레이트 염.
제1항에 있어서, 상기 염이 모노아세테이트인, 염.
제1항에 있어서, 상기 염이 모노 p-토실레이트인, 염.
제1항에 있어서, 상기 염이 모노말레이트인, 염.
제1항에 있어서, 상기 염이 헤미말레이트(hemimalate)인, 염.
제2항에 있어서, 형태(A-I)이고, 형태(A-I)의 X-선 분말 회절도(X-ray powder diffractogram)가 다음 2-쎄타(2-theta) 값: 6.2, 9.4, 16.3, 17.2, 및 19.0도에서 특성 피크를 가지고, 측정된 2θ 값이 각각 약 ±0.2 도(2θ)의 오차를 갖는 것을 특징으로 하는, 염.
제6항에 있어서, 형태(A-I)이고, 형태(A-I)의 X-선 분말 회절도가 다음 2-쎄타 값: 6.2, 9.4, 10.8, 16.3, 17.2, 19.0, 20.1, 21.7, 24.6, 및 29.2도에서 특성 피크를 가지고, 측정된 2θ 값이 각각 약 ±0.2 도(2θ)의 오차를 갖는 것을 특징으로 하는, 염.
제3항에 있어서,
형태(B-I) 또는 형태(B-II)이고,
형태(B-I)의 X-선 분말 회절도가 다음 2-쎄타 값: 4.9, 5.5, 9.6, 14.4, 16.4, 및 19.8도에서 특성 피크를 가지고, 측정된 2θ 값이 각각 약 ±0.2 도(2θ)의 오차를 가지며;
형태(B-II)의 X-선 분말 회절도가 다음 2-쎄타 값: 5.1, 6.0, 10.2, 17.1, 및 19.1도에서 특성 피크를 가지고, 측정된 2θ 값이 각각 약 ±0.2 도(2θ)의 오차를 갖는 것을 특징으로 하는, 염.
제3항의 염의 용매화물로서, 상기 용매화물이 수화물인, 용매화물.
제9항에 있어서, 상기 수화물이 반수화물(hemihydrate)임을 특징으로 하는, 용매화물.
제10항에 있어서,
상기 반수화물이 형태(B-III)이고, 형태(B-III)의 X-선 분말 회절도가 다음 2-쎄타 값: 5.3, 5.9, 10.7, 13.6, 및 15.6도에서 특성 피크를 가지고, 측정된 2θ 값이 각각 약 ±0.2 도(2θ)의 오차를 갖는 것을 특징으로 하는, 용매화물.
제4항에 있어서,
형태(C-I)이고, 형태(C-I)의 X-선 분말 회절도가 다음 2-쎄타 값: 8.6, 14.3, 15.5, 19.5, 및 22.2도에서 특성 피크를 가지고, 측정된 2θ 값이 각각 약 ±0.2 도(2θ)의 오차를 갖는 것을 특징으로 하는, 염.
제5항의 염의 용매화물로서, 상기 용매화물이 수화물인, 용매화물.
제13항에 있어서, 상기 수화물이 0.75 분자의 물을 함유하는 수화물이거나 일수화물임을 특징으로 하는, 용매화물.
제14항에 있어서,
0.75 분자의 물을 함유하는 상기 수화물이 형태(C-II)이고, 형태(C-II)의 X-선 분말 회절도가 다음 2-쎄타 값: 11.3, 11.6, 17.0, 20.0, 21.6, 및 23.1도에서 특성 피크를 가지고, 측정된 2θ 값이 각각 약 ±0.2 도(2θ)의 오차를 가지며;
상기 일수화물이 형태(C-III)이고, 형태(C-III)의 X-선 분말 회절도가 다음 2-쎄타 값: 5.3, 10.6, 17.0, 17.9, 및 25.2도에서 특성 피크를 가지고, 측정된 2θ 값이 각각 약 ±0.2 도(2θ)의 오차를 갖는 것을 특징으로 하는, 용매화물.
유효량의 제1항 내지 제8항 및 제12항 중 어느 한 항의 염 또는 제9항 내지 제11항 및 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항의 용매화물 중 하나 이상 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
Syk 키나아제 활성과 연관된 질환, 예컨대, 자가면역 질환, 염증성 질환, 및 암(바람직하게는, 혈액학적 악성 종양)을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제8항 및 제12항 중 어느 한 항의 염 또는 제9항 내지 제11항 및 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항의 용매화물의 용도로서,
상기 자가면역 질환, 염증성 질환, 및 암이, 예를 들어, 전신 홍반성 루프스, 류머티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, IgA 신장병, 자가면역 용혈성 빈혈(autoimmune hemolytic anemia), 특발성 혈소판 감소증성 자반증(idiopathic thrombocytopenic purpura), 다발성 경화증, 중증 근무력증(myasthenia gravis), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 성인 호흡 장애 증후군(adult respiratory distress syndrome), 천식, 림프종(예컨대, B 세포 림프종, T 세포 림프종), 백혈병(예컨대, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 및 급성 골수성 백혈병), 및 다발성 골수종으로부터 선택되는 것인, 용도.
Syk 키나아제 활성과 연관된 질환, 예컨대, 자가면역 질환, 염증성 질환, 및 암(바람직하게는, 혈액학적 악성 종양)을 치료하는 방법으로서,
이를 필요로 하는 대상(subject)에게 유효량의 제1항 내지 제8항 및 제12항 중 어느 한 항의 염 또는 제9항 내지 제11항 및 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항의 용매화물을 투여함을 포함하고,
상기 자가면역 질환, 염증성 질환, 및 암이, 예를 들어, 전신 홍반성 루프스, 류머티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, IgA 신장병, 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판 감소증성 자반증, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 성인 호흡 장애 증후군, 천식, 림프종(예컨대, B 세포 림프종, T 세포 림프종), 백혈병(예컨대, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 및 급성 골수성 백혈병), 및 다발성 골수종으로부터 선택되는 것인, 방법.
Syk 키나아제 활성과 연관된 질환, 예컨대, 자가면역 질환, 염증성 질환, 및 암(바람직하게는, 혈액학적 악성 종양)의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 및 제12항 중 어느 한 항의 염 또는 제9항 내지 제11항 및 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항의 용매화물로서,
상기 자가면역 질환, 염증성 질환, 및 암이, 예를 들어, 전신 홍반성 루프스, 류머티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, IgA 신장병, 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판 감소증성 자반증, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 성인 호흡 장애 증후군, 천식, 림프종(예컨대, B 세포 림프종, T 세포 림프종), 백혈병(예컨대, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 및 급성 골수성 백혈병), 및 다발성 골수종로부터 선택되는 것인, 염 또는 용매화물.
형태(A-I)인, 제6항 또는 제7항의 염을 제조하는 방법으로서,
(1) 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민을 아세트산과 반응시켜 염을 형성하는 단계로서, 적어도 하나의 용해 용매(예컨대, C_1-6 알칸올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 3개 미만의 탄소 원자를 갖는 할로알칸, 아세톤, 부탄온, 또는 아세토니트릴) 또는 수 혼화성 유기 용매(예컨대, 아세톤; C_1-6 알칸올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 또는 i-프로판올; 디옥산; 또는 아세토니트릴)와 물로 이루어진 혼합 용매에서 교반하는 단계;
(2) 단리하여 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 아세테이트의 고체 형태(A-I)를 얻는 단계;
(3) 임의로 단계(2)에서 얻은 고형물을 건조시키는 단계를 포함하는, 방법.
형태(A-I)인, 제6항 또는 제7항의 염을 제조하는 방법으로서,
(1) 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민과 아세트산을 적절한 양의 적어도 하나의 용해 용매(예컨대, C_1-6 알칸올, 예를 들어, 에탄올 또는 i-프로판올; 또는 디클로로메탄) 또는 수 혼화성 유기 용매(예컨대, C_1-6 알칸올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 또는 i-프로판올; 디옥산; 아세톤; 또는 아세토니트릴)와 물로 이루어진 혼합 용매에 첨가하고, 반응시켜 염을 형성시켜서, 제1 용액을 얻는 단계;
(2) 적어도 하나의 항-용해 용매(예컨대, 아세톤, 이소프로필 에테르, 또는 메틸 3차-부틸 에테르)를 상기 제1 용액에 첨가하여 제2 용액을 얻는 단계;
(3) 단리하여 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 아세테이트의 고체 형태(A-I)를 얻는 단계;
(4) 임의로 단계(3)에서 얻은 고형물을 건조시키는 단계를 포함하는, 방법.
형태(B-I)인, 제8항의 염을 제조하는 방법으로서,
(1) 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민을 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 염을 형성하는 단계로서, 수 혼화성 유기 용매(예컨대, C_1-6 알칸올, 예를 들어, 에탄올 또는 i-프로판올; 또는 아세톤)와 물로 이루어진 혼합 용매에서 교반하는 단계;
(2) 단리하여 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 p-토실레이트의 고체 형태(B-I)를 얻는 단계;
(3) 임의로 단계(2)에서 얻은 고형물을 건조시키는 단계를 포함하거나,
대안적으로, 약 10-30℃의 온도의 약 95% 에탄올에서 화학식(A)의 염의 형태(B-II)를 교반하여 형태(B-I)를 얻는 단계를 포함하는, 방법.
형태(B-II)인, 제8항의 염을 제조하는 방법으로서,
(1) 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민을 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 염을 형성하는 단계로서, 메탄올과 물로 이루어진 혼합 용매에서 교반하는 단계;
(2) 단리하여 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 p-토실레이트의 고체 형태(B-II)를 얻는 단계;
(3) 임의로 단계(2)에서 얻은 고형물을 건조시키는 단계를 포함하는, 방법.
형태(B-III)인, 제11항의 용매화물을 제조하는 방법으로서,
(1) 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민을 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 염을 형성하는 단계로서, 물에서 교반하는 단계;
(2) 단리하여 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 p-토실레이트의 고체 형태(B-III)를 얻는 단계;
(3) 임의로 단계(2)에서 얻은 고형물을 건조시키는 단계를 포함하거나,
대안적으로,
약 10-30℃의 온도의 물에서 화학식(A)의 염의 형태(B-I)를 교반하고, 여과에 의해서 고형물을 수거하고, 임의로 건조시켜, 형태(B-III)를 얻는 단계를 포함하는, 방법.
형태(C-I)인, 제12항의 염을 제조하는 방법으로서,
(1) 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민을 말산과 반응시켜 염을 형성하는 단계로서, 적어도 하나의 용해 용매(예컨대, C_1-6 알칸올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 또는 i-프로판올; 또는 테트라하이드로푸란) 또는 수 혼화성 유기 용매(예컨대, C_1-6 알칸올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 또는 i-프로판올; 또는 테트라하이드로푸란)와 물로 이루어진 혼합 용매에서 교반하는 단계;
(2) 단리하여 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 말레이트의 고체 형태(C-I)를 얻는 단계;
(3) 임의로 단계(2)에서 얻은 고형물을 건조시키는 단계를 포함하는, 방법.
형태(C-II)인, 제15항의 용매화물을 제조하는 방법으로서,
(1) 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민을 말산과 반응시켜 염을 형성하는 단계로서, 아세토니트릴과 물로 이루어진 혼합 용매에서 교반하는 단계;
(2) 단리하여 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 말레이트의 고체 형태(C-II)를 얻는 단계;
(3) 임의로 단계(2)에서 얻은 고형물을 건조시키는 단계를 포함하는, 방법.
형태(C-III)인, 제15항의 용매화물을 제조하는 방법으로서,
(1) 화합물 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민을 말산과 반응시켜 염을 형성하는 단계로서, 에탄올과 물로 이루어진 혼합 용매에서 교반하는 단계;
(2) 단리하여 (S)-7-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(모르폴린-2-일메틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 말레이트의 고체 형태(C-III)를 얻는 단계;
(3) 임의로 단계(2)에서 얻은 고형물을 건조시키는 단계를 포함하는, 방법.