JP2021523217A - ジアリールピラゾール化合物、該化合物を含む組成物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の第1の態様では、式(I)で表れる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する。
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され;
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され;
X1、X2、X3、X4およびX5は、それぞれ独立してCH3、CD3、CHD2またはCH2Dから選択され;
追加の条件は、前記化合物が少なくても1つの重水素原子を含むことである。
本明細書において、特に明記しない限り、「重水素化」とは、化合物または基における1つまたは複数の水素が重水素で置換されていることを意味する。「重水素化」は、重水素によって一置換、二置換、多置換、または完全に置換されていてもよい。「1つ以上の重水素で置換された」および「重水素で1回以上置換された」という用語は互換的に使用できる。
一実施形態において、本発明は、式(I)で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する。
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され;
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され;
X1、X2、X3、X4およびX5は、それぞれ独立してCH3、CD3、CHD2またはCH2Dから選択され;
追加の条件は、前記化合物が少なくても1つの重水素原子を含むことである。
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され;
X1、X2、X3、X4およびX5は、それぞれ独立してCH3、CD3、CHD2またはCH2Dから選択され;
追加の条件は、前記化合物が少なくても1つの重水素原子を含むことである。
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され;
X1、X2、X3、X4およびX5は、それぞれ独立してCH3、CD3、CHD2またはCH2Dから選択され;
追加の条件は、前記化合物が少なくても1つの重水素原子を含むことである。
他の様態では、本発明は、本発明の化合物(「活性成分」とも呼ばれる)および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
本発明の化合物は、1つまたは複数の治療剤(医薬品の組み合わせ)と組み合わせて治療有効量で投与しても良い。例えば、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質(inserted antibiotics)、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗体、細胞毒性薬、抗ホルモン剤、抗アンドロゲン剤、血管新生阻害薬、キナーゼ阻害剤、パンキナーゼ阻害剤または成長因子阻害剤などの他の抗腫瘍剤または抗増殖剤と相乗効果を有してもよい。
本発明の化合物(それらの塩を含む)は、既知の有機合成技術で調製され、様々な可能な合成経路(以下に示すもの)のいずれかに従って合成することができる。本発明の化合物を調製する反応は、有機合成分野の当業者によって容易に選択される適切な溶媒中で実施される。適切な溶媒は、反応が行われる温度(例えば、溶媒の凍結温度から沸点までの範囲の温度)で、出発物質(反応物)、中間体または生成物と実質的に反応しないものであっても良い。所定の反応は、1つの溶媒または1つ以上の溶媒の混合物で実施することができる。当業者は、特定の反応工程に応じて、特定の反応工程の溶媒を選択することができる。
反応スキーム1
反応スキーム2
ここで、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4およびX5は、本発明の内容に定義されている通りである。Mは、脱離基(例えば、ヨウ素、臭素、塩素、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど)である。各Zは、例えば、水素、メチルなどであっても良く、または2つのZ基が結合して環状ボロン酸エステルを形成しても良い。2つのP基は、ともに水素であっても良く、または2つのP基は合わせて適切な窒素保護基を表す(例えば、一方のPが水素あっても良く、他方のPがBocあっても良い)。式(I−2)で表われる化合物は、適切な遷移金属触媒(例えば、Pd(PPh3)4またはPdCl2(dppf))、適切な溶媒(例えば、DME、ジオキサン、トルエン、エタノールなど)および適切な塩基(例えば、無水炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなど)の存在下で、式(I−4)で表われる化合物を式(I−3)で表われる化合物と反応させることによって調製することができる。反応は、約20℃から120℃の範囲の温度で実施され、完了するまでに約2時間かかる場合がある。式(I)で表われる化合物は、式(I−2)で表われる化合物から保護基Pを除去することにより(例えば、DMEおよびジオキサンの存在下で塩化水素のような強酸で処理することにより)合成することができる。
反応スキーム3
ここで、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3およびX4は、本発明の内容に定義されている通りである。Mは、脱離基(例えば、ヨウ素、臭素、塩素、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど)である。Vは、脱離基(例えば、ヨウ素、臭素、塩素、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど)である。式(I−4)で表われる化合物は、式(I−5)で表われるアミン化合物を式(I−6)で表われる化合物と反応させることによって調製することができる。反応は、適切な溶媒(例えば、DMSO、NMP、ジオキサンまたはイソプロパノール)中、適切な塩基(例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなど)の存在下、約25℃から約120℃の範囲の温度で実施される。
以下、特定的な実施形態によって本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を説明するためのみに使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解しべきである。以下の実施例において、特定の条件を明記しない実験方法は、一般に、通常の条件または製造業者が推奨する条件に従う。特に明記しない限り、部およびパーセンテージは、重量部および重量パーセントである。
化合物1(5.0g,73.4mmol)を47%の臭化水素酸(20ml)溶液に加え、80℃で反応液を3h反応させ、常圧下で蒸留し、60〜70℃の留分を回収して、収率65%で無色の液体6.2gを得た。
化合物A−3(3.0g,27.8mmol)をDMF(20ml)溶液に加え、溶液を0℃まで冷却し、さらにK2CO3(4.6g,33.3mmol,10ml)を加え、低温で0.5h攪拌し、化合物A−2(4.3g,33.3mmol)をゆっくり滴下し、滴下が完了した後、90℃に昇温し、10h反応させた。反応液をDCM(50ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:1)で分離して、72%の収率で白色固体3.1gを得た。LC−MS(APCI):m/z=158.21.06(M+1)+。
窒素保護下で、化合物A−4(3.0g,19.1mmol)を無水THF(40ml)溶液に加え、−5℃に冷却した後、CH3MgBr(19.1ml,57.3mmol,3ml/L)の無水THF溶液を滴下し、滴下が完了した後、ゆっくりと加熱還流し、4h反応させ、飽和塩化アンモニウムで反応をクエンチし、その後、希塩酸でpH値を中性に調整し、酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=2:3)で分離し、61%の収率で黄色固体2.0gを得た。LC−MS(APCI):m/z=175.21.06(M+1)+。
化合物A−5(2.0g,11.5mmol)、PTSA(4.2g,23.0mmol)を、アセトニトリル(15ml)溶液に順次に加え、0℃まで冷却した後、亜硝酸ナトリウム(1.43g,20.7mmol)およびヨウ化カリウム(3.82g,23.0mmol)の水溶液(5ml)を滴下した。該反応液を室温で3h反応させ、酢酸エチル(30ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発乾固させて、75%の収率でオレンジ色固体2.5gを得た。
窒素保護下で、化合物A−6(2.0g,7.01mmol)をDMF(15ml)溶液に加え、120℃に昇温した後、化合物A−7(1.9g,10.5mmol,10ml)を加え、120℃で攪拌し、0.5h反応させた。ジクロロメタン(30ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:3)で分離して、80%の収率で生成物1.9gを得た。LC−MS(APCI):m/z=341.06(M+1)+。
窒素保護下で、化合物A−8(1.9g,5.6mmol)、炭酸グアニジン(1.6g,12.8mmol)を、NMP(20ml)溶液に順次に加え、同時に水分離装置を設置した。溶液を130℃に昇温し、130℃で攪拌し、10h反応させた。反応終了後、ジクロロメタン(30ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=2:3)で分離して、81%の収率で生成物1.5gを得た。LC−MS(APCI):m/z=336.86(M+1)+。
化合物A−9(1.5g,4.5mmol)をTFA(15ml)液に加え、0℃まで冷却した後、亜硝酸ナトリウム(0.93g,13.4mmol)固体を添加し、該反応液を室温で1h反応させた。さらに、酢酸エチル(30ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発乾固させて、油状物をMTBE(10ml)でスラリー化し、濾過して、87%の収率で白色固体1.3gを得た。LC−MS(APCI):m/z =338.15(M+1)+。
化合物A−10(1.3g,3.86mmol)をPOCl3(15ml)溶液に加え、110℃に昇温し、該温度で還流し、10h反応させた。反応終了後、回転蒸発乾固させて、反応液をジクロロメタン(30ml×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=4:1)で分離して、73%の収率で生成物1.0gを得た。LC−MS(APCI):m/z =356.32(M+1)+。
化合物B−1(1.3g,4.5mmol)をトルエン(15ml)溶液に溶解し、0℃まで冷却し、さらにCD3OD(0.5g,15mmol)およびトリエチルアミン(1.7g,17mmol)のトルエン(10ml)溶液を滴下し、滴下が完了した後、室温で2h反応させた。氷水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、化合物B−2のトルエン液を得た。そのまま次の工程で使用した。
0℃で、化合物B−3の塩酸塩(0.5g,2.4mmol)、トリエチルアミン(0.73g,7.2mmol)を、ジクロロメタン(10ml)溶液に順次に加え、上記工程での化合物B−2のトルエン液を滴下し、滴下が完了した後、室温で5h反応させた。水(10ml)で反応をクエンチし、ジクロロメタン(20ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=4:1)で分離して、80%の収率で白色固体0.45gを得た。
0℃で、4M塩酸のジオキサン(4ml)溶液を、化合物B−4(0.45g,1.9mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液にゆっくり加え、室温に昇温し、6h反応させた。反応終了後、回転蒸発乾固させて、溶液を石油エーテル(10ml)でスラリー化し、吸引濾過して、77%の収率で生成物0.2gを得た。
化合物C−2(4.6g,61.8mmol)、化合物C−1(11.5g,67.6mmol)、水酸化ナトリウム(7.16g,67.7mmol)および水(60ml)の混合物を0℃で攪拌し、3h反応させた。反応終了後、水(60ml)を添加し、酢酸エチル(60ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=10:1)で分離して、88%の収率で油状物11.2gを得た。
窒素雰囲気下で、−78℃の条件下で、塩化オキサリル(6.0g,47.2mmol)のDCM(60ml)溶液に、DMSO(4.8g,61.5mmol)をゆっくり添加し、混合液を−78℃で0.5時間攪拌し、混合物に化合物C−3(8.0g,38.2mmol)のDCM(20ml)溶液を添加し、−78℃で混合物をさらに1h攪拌した後、トリエチルアミン(16ml)を混合物に加え、混合物を室温に昇温し、1N塩酸(50ml)、炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、加熱により濃縮し、体積比PE:EA=8:1でスラリー化し、87%の収率で白色固体生成物5.3gを得た。
1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン(0.27g,1.9mmol)を、化合物C−4(4.0g,19.3mmol)の重水素化クロロホルム(30ml)溶液に加え、反応液を室温で30h攪拌した後、水(10ml)で反応をクエンチし、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を乾燥させ、回転蒸発乾固させて、98%の収率で油状物3.9gを得た。
窒素雰囲気下で、化合物C−5(4.0g,18.9mmol)、tert−ブタンスルフィンアミド(2.7g,22.6mmol)を、THF(60ml)液に順次に加え、室温でチタン酸テトライソプロピル(11.8g,41.5mmol)を添加した後、60℃に加熱して3h反応させた。反応液を室温まで冷却し、水で反応をクエンチし、酢酸エチル(60ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=4:1)で分離して、58%の収率で生成物3.5gを得た。LC−MS(APCI):m/z=315.80(M+1)+。
−50℃の条件下で、NaBH4(0.73g,19.1mmol)を化合物C−6(2.0g,6.3mmol)のメタノール(20ml)溶液に加え、低温で1h反応させた。1Mの塩酸で反応をクエンチし、ジクロロメタン(30ml×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、回転蒸発乾固させて、油状物として生成物2.1gを得た。そのまま次の工程で使用した。
0℃で4M塩酸のジオキサン(10ml)溶液を化合物C−7(2.0g,6.3mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液にゆっくりと加え、0℃で6h反応させた。反応終了後、溶媒を回転蒸発乾固させて、さらなる処理をせずに、そのまま次の工程で使用した。
0℃でトリエチルアミン(1.43g,14.1mmol)を化合物C−8(1.5g,7.0mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液に加え、混合液に、クロロギ酸メチル(0.8g,8.5mmol)液を滴下した後、室温で5時間反応させた。反応終了後、水(10ml)で反応をクエンチし、反応液をジクロロメタン(20ml×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=4:1)で分離して、58%の収率で白色固体1.1gを得た。
水素雰囲気で、Pd−C(0.2g,10%)を化合物C−9(1.0g,3.7mmol)のエタノール(5ml)と1N塩酸の溶液(5ml)に加え、攪拌し、5h反応させた。反応終了後、濾過して、濾液を直接に濃縮し、生成物0.4gを得た。。
窒素保護下で、中間体化合物A(1.0g,2.8mmol)、化合物1(0.52g,3.1mmol)、炭酸ナトリウム(1.2g,11.2mmol)を、DMSO(20ml)溶液に順次に加え、90℃に昇温し、この温度で攪拌し、16h反応させた。反応終了後、DCM(30ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:2)で分離して、63%の収率で生成物0.8gを得た。LC−MS(APCI):m/z=452.33(M+1)+。
窒素保護下で、化合物2(0.5g,1.11mmol)、化合物3(0.5g,1.33mmol)、炭酸ナトリウム(0.47g,4.43mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.09g,0.11mmol)を、トルエン(20ml)と水(4ml)との混合溶液に加え、80℃に加熱して2h反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(30ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:1)で分離して、31%の収率で生成物0.2gを得た。LC−MS(APCI):m/z=569.09(M+1)+。
0℃で4M塩酸のジオキサン(4ml)溶液を化合物4(0.2g,0.35mmol)のDCM(10ml)溶液に加え、室温まで昇温し、6h反応させた。反応終了後、溶液を回転蒸発乾固させて、さらなる処理をせずに、そのまま次の工程で使用した。LC−MS(APCI):m/z =469.27(M+1)+。
化合物5(0.15g,0.32mmol)、トリエチルアミン(0.16g,1.6mmol)をDCM(10ml)液に加え、0℃まで冷却した後、MsCl(0.11g,1.0mmol)をゆっくり滴下した。滴下が完了した後、室温まで昇温し、5h反応させた。反応終了後、反応液を直接に回転蒸発乾固させて、残留物を得た。さらに、トルエン(9ml)、メタノール(1ml)、水(10ml)、炭酸ナトリウム(2g)を順次に該残留物に加え、85℃に加熱して10h反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=20:1)で分離して、35%の収率で生成物50mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=547.31(M+1)+。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.08(d,J=11.4Hz,2H),7.61(d,J=6.3Hz,1H),7.42(d,J=5.6Hz,1H),6.48(d,J=5.1Hz,1H),5.32(d,J=18.8Hz,1H),5.17(s,1H),4.59(d,J=13.2Hz,1H),3.79(s,1H),3.61(s,3H),3.24(s,1H),2.98(d,J=16.6Hz,3H),2.01(s,1H),1.31(s,3H).
窒素保護下で、化合物6(0.5g,1.5mmol)、中間体化合物B(0.2g,1.5mmol)、炭酸ナトリウム(0.63g,6.0mmol)を、DMSO(20ml)溶液に順次に加え、90℃まで昇温し、該温度で攪拌し、16h反応させた。反応終了後、DCM(30ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:2)で分離して、65%の収率で生成物0.42gを得た。LC−MS(APCI):m/z=447.80(M+1)+。
窒素保護下で、化合物7(0.4g,0.90mmol)、化合物3(0.4g,1.07mmol)、炭酸ナトリウム(0.38g,3.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.07g,0.09mmol)を、トルエン(20ml)と水(4ml)との混合溶液に順次に加え、80℃まで加熱し、2h反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(30ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:1)で分離して、40%の収率で生成物0.2gを得た。LC−MS(APCI):m/z=565.03(M+1)+。
0℃で4M塩酸のジオキサン(4ml)溶液を化合物8(0.2g,0.35mmol)のDCM(10ml)溶液にゆっくりと加え、室温まで昇温し、6h反応させた。反応終了後、溶液を回転蒸発乾固させて、さらなる処理をせずに、そのまま次の工程で使用した。LC−MS(APCI):m/z =465.27 (M+1)+。
化合物9(0.2g,0.43mmol)、トリエチルアミン(0.22g,2.1mmol)をDCM(10ml)液に順次に加え、0℃まで冷却した後、MsCl(0.15g,1.3mmol)をゆっくり滴下した。滴下が完了した後、室温まで昇温し、5h反応させた。反応終了後、反応液を直接に回転蒸発乾固させて、残留物を得た。トルエン(9ml)、メタノール(1ml)、水(10ml)、炭酸ナトリウム(2g)を該残留物に加え、85℃まで昇温し、10h反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=20:1)で分離して、30%の収率で生成物70mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=543.21(M+1)+。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.01(d,J=11.4Hz,2H),7.63(d,J=6.3Hz,1H),7.40(d,J=5.8Hz,1H),6.58(d,J=6.1Hz,1H),5.47(d,J=18.8Hz,1H),5.17(s,1H),4.59(d,J=12.2,Hz,1H),3.80(s,1H),3.61(s,1H)3.24(s,1H),3.10(d,J=16.6Hz,3H),2.21(s,1H),1.35(s,3H),1.27(d,6H).
窒素保護下で、中間体化合物A(0.6g,1.7mmol)、中間体化合物B(0.23g,1.7mmol)、炭酸ナトリウム(0.71g,6.8mmol)を、DMSO(20ml)溶液に加え、90℃まで昇温し、該温度で攪拌し、16h反応させた。反応終了後、DCM(30ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:2)で分離して、84%の収率で生成物0.65gを得た。LC−MS(APCI):m/z=454.92(M+1)+。
窒素保護下で、化合物10(0.6g,1.3mmol)、化合物3(0.59g,1.6mmol)、炭酸ナトリウム(0.56g,5.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.10g,0.13mmol)を、トルエン(20ml)と水(4ml)との混合溶液に加え、80℃に加熱し、2h反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(30ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:1)で分離して、43%の収率で生成物0.32gを得た。LC−MS(APCI):m/z=572.10(M+1)+。
0℃で4M塩酸のジオキサン(4ml)溶液を、化合物11(0.3g,0.52mmol)のDCM(10ml)溶液にゆっくりと加え、室温まで昇温し、6h反応させた。反応終了後、溶液を回転蒸発乾固させて、さらなる処理をせずに、そのまま次の工程で使用した。LC−MS(APCI):m/z =472.09(M+1)+。
化合物12(0.25g,0.53mmol)、トリエチルアミン(0.27g,2.6mmol)をDCM(10ml)液に加え、0℃まで冷却した後、MsCl(0.18g,1.6mmol)をゆっくり滴下した。滴下が完了した後、室温まで昇温し、5h反応させた。反応終了後、反応液を直接に回転蒸発乾固させて、残留物を得た。トルエン(9ml)、メタノール(1ml)、水(10ml)、炭酸ナトリウム(2g)を該残留物に加え、85℃まで昇温し、10h反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=20:1)で分離して、26%の収率で生成物75mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=550.29(M+1)+。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.13(d,J=11.4Hz,2H),7.63(d,J=6.3Hz,1H),7.40(d,J=5.8Hz,1H),6.65(d,J=6.1Hz,1H),5.47(d,J=18.8Hz,1H),5.17(s,1H),4.63(d,J=12.2,Hz,1H),3.70(s,1H),3.54(s,1H),3.16(d,J=16.6Hz,3H),2.11(s,1H),1.38(s,3H).
(S)−メチル (1−((4−(3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル−1,1,3,3,3−d5)カルバメート(化合物L−4−S);および
(R)−メチル (1−((4−(3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル−1,1,3,3,3−d5)カルバメート(化合物L−4−R)の調製。
窒素保護下で、化合物6(0.4g,1.1mmol)、中間体化合物C(0.16g,1.1mmol)、炭酸ナトリウム(0.50g,4.6mmol)を、DMSO(15ml)溶液に加え、溶液を90℃まで昇温し、該温度で攪拌し、16h反応させた。反応終了後、反応液をジクロロメタン(30ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:2)で分離して、75%の収率で生成物0.40gを得た。LC−MS(APCI):m/z=449.53(M+1)+。
窒素雰囲気下で、化合物13(0.4g,0.9mmol)、化合物3(0.5g,1.4mmol)、炭酸ナトリウム(0.40g,3.56mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.08g,0.1mmol)を、トルエン(20ml)と水(4ml)との混合溶液に加え、80℃に加熱し、2h反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(30ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:1)で分離して、55%の収率で生成物0.28gを得た。LC−MS(APCI):m/z=567.12(M+1)+。
0℃で、4M塩酸のジオキサン(2ml)溶液を化合物14(0.28g,0.50mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液にゆっくりと加え、室温まで昇温し、6h反応させた。反応終了後、溶液を直接に回転蒸発乾固させて、さらなる処理をせずに、そのまま次の工程で使用した。LC−MS(APCI):m/z=467.29(M+1)+。
トリエチルアミン(0.13g,1.28mmol)を化合物15(0.2g,0.43mmol)のジクロロメタン(10ml)液に加え、該溶液を0℃まで冷却した後、メタンスルホニルクロリド(0.15g,1.3mmol)を上記溶液にゆっくり滴下し、該反応液を室温で5h反応させた。反応終了後、反応液を直接に回転蒸発乾固させて、残留物にトルエン(9ml)、メタノール(1ml)、水(10ml)、炭酸ナトリウム(2g)を添加し、該溶液を85℃で10h反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=20:1)で分離して、27%の収率で生成物65mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=545.08(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.05(d,2H),7.61(d,1H),7.45(d,1H),6.40(d,1H),5.29(d,1H),5.18(s,1H),4.62(d,1H),3.89(d,1H),3.58(s,3H),3.10(d,3H),2.05(s,1H),1.29(d,6H).
キラル分取カラムでラセミ化合物L−4を分離して、化合物L−4−Sおよび化合物L−4−Rを得た。
(S)−メチル (1−((4−(3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−1−(プロパン−2−イル−d7))−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル−1,1,3,3,3−d5)カルバメート(化合物L−5−S);および
(R)−メチル (1−((4−(3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−1−(プロパン−2−イル−d7))−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル−1,1,3,3,3−d5)カルバメート(化合物L−5−R)の調製。
窒素保護下で、中間体化合物A(0.5g,1.5mmol)、中間体化合物C(0.2g,1.5mmol)、炭酸ナトリウム(0.63g,6.0mmol)を、DMSO(20ml)溶液に順次に加え、溶液を90℃まで昇温し、該温度で攪拌し、16h反応させた。反応終了後、反応液をジクロロメタン(30ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:2)で分離して、68%の収率で生成物0.45gを得た。LC−MS(APCI):m/z=456.68(M+1)+。
窒素雰囲気下で、化合物16(0.45g,0.98mmol)、化合物3(0.55g,1.54mmol)、炭酸ナトリウム(0.42g,3.95mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.08g,0.1mmol)を、トルエン(20ml)と水(4ml)との混合溶液に順次に加え、80℃に加熱し、2h反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(30ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:1)で分離して、70%の収率で生成物0.40gを得た。LC−MS(APCI):m/z=574.16(M+1)+。
0℃で4M塩酸のジオキサン(2ml)溶液を、化合物17(0.40g,0.70mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液にゆっくりと加え、室温まで昇温し、6h反応させた。反応終了後、溶液を直接に回転蒸発乾固させて、さらなる処理をせずに、そのまま次の工程で使用した。LC−MS(APCI):m/z=474.21(M+1)+。
トリエチルアミン(0.23g,2.21mmol)を化合物18(0.35g,0.74mmol)のジクロロメタン(10ml)液に加え、該溶液0℃まで冷却した後、メタンスルホニルクロリド(0.25g,2.2mmol)を上記溶液にゆっくり滴下し、該反応液を室温で5h反応させた。反応終了後、反応液を直接に回転蒸発乾固させて、残留物にトルエン(9ml)、メタノール(1ml)、水(10ml)、炭酸ナトリウム(2g)を加え、該溶液を85℃で10h反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=20:1)で分離して、30%の収率で生成物120mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=552.33(M+1)+。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.02(d,2H),7.61(d,1H),7.45(d,1H),6.40(d,1H),5.22(d,1H),5.18(s,1H),4.59(d,1H),3.58(s,3H),2.98(d,3H),2.05(s,1H).
キラル分取カラムでラセミ化合物L−4を分離して、化合物L−5−Sおよび化合物L−5−Rを得た。
(1)キナーゼ活性実験
ADP−GloTM Kinase Assay kit(Promega,V9102)キットを使用して、BRAF(Invitrogen,PV3848)、cRAF(BPS Bioscience,40008)およびBRAF(V600E)(Invitrogen,40533)に対する試験化合物の阻害活性を測定した。
表1
A375は、BRAF V600E変異を有する黒色腫細胞株であり、HT−29は、BRAF V600E変異を有する結腸直腸癌細胞株である。
表2
ミクロソーム実験:ヒト肝臓ミクロソーム(HLM):0.5mg/mL,Xenotech;ラット肝臓ミクロソーム(RLM):0.5mg/mL,Xenotech;補酵素(NADPH/NADH):1mM,Sigma Life Science;塩化マグネシウム:5mM、100mMのリン酸塩緩衝液(pH7.4)。
6匹のSprague−Dawleyラット(オス、7−8週齢、体重約210g)を2グループに分け、各グループ3匹ずつ、それぞれに、経静脈または経口(経口10mg/kg)で単回投与量の化合物を投与し、その薬物動態学の差異を比較した。
化合物A−3(3.0g,27.8mmol)をDMF(20ml)溶液に加え、溶液を0℃まで冷却し、さらにK2CO3(4.6g,33.3mmol,10ml)を加え、低温で0.5h攪拌し、化合物A−2(4.3g,33.3mmol)をゆっくり滴下し、滴下が完了した後、90℃に昇温し、10h反応させた。反応液をDCM(50ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:1)で分離して、72%の収率で白色固体3.1gを得た。LC−MS(APCI):m/z=158.21(M+1)+。
窒素保護下で、化合物A−4(3.0g,19.1mmol)を無水THF(40ml)溶液に加え、−5℃に冷却した後、CH3MgBr(19.1ml,57.3mmol,3ml/L)の無水THF溶液を滴下し、滴下が完了した後、ゆっくりと加熱還流し、4h反応させ、飽和塩化アンモニウムで反応をクエンチし、その後、希塩酸でpH値を中性に調整し、酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=2:3)で分離し、61%の収率で黄色固体2.0gを得た。LC−MS(APCI):m/z=175.21(M+1)+。
(S)−メチル (1−((4−(3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−1−(プロパン−2−イル−d7 )−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル−1,1,3,3,3−d5)カルバメート(化合物L−5−S);および
(R)−メチル (1−((4−(3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−1−(プロパン−2−イル−d7 )−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル−1,1,3,3,3−d5)カルバメート(化合物L−5−R)の調製。
キラル分取カラムでラセミ化合物L−5を分離して、化合物L−5−Sおよび化合物L−5−Rを得た。
Claims (16)
- 式(I)で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物であって、
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され;
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され;
X1、X2、X3、X4およびX5は、それぞれ独立してCH3、CD3、CHD2またはCH2Dから選択され;
追加の条件は、前記化合物が少なくても1つの重水素原子を含むことである、
式(I)で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。 - X5がCH3である、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - R1が水素である、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - R2およびR3が水素であり、X2がCH3である、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - R4が水素であり、X3およびX4がCH3である、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。 - X1がCD3である、
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - 薬学的に許容される賦形剤と
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と
を含む、医薬組成物。 - 他の治療剤をさらに含む、
請求項10に記載の医薬組成物。 - 他の治療剤が異なるBRAF阻害剤、MEK1/2阻害剤、PI3K阻害剤、CDK4/6阻害剤、c−Met阻害剤、EGFR阻害剤、FGFR阻害剤、MAPK阻害剤またはERK阻害剤から選択される、
請求項11に記載の医薬組成物。 - BRAF変異による増殖性疾患を治療する医薬品の調製における、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、若しくは請求項10または11に記載の医薬組成物の使用。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の化合物或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、若しくは請求項10または11に記載の医薬組成物を投与することを含む、被験者におけるBRAF変異による増殖性疾患を治療および/または予防する方法。
- 前記のBRAF変異がV600変異であり;
好ましくは、前記のBRAF変異がV600E変異である、
請求項13に記載の使用、または請求項14に記載の方法。 - 前記の増殖性疾患がBRAF V600変異を特徴とする黒色腫、またはBRAF V600変異を特徴とする結腸直腸癌であり;
好ましくは、前記の増殖性疾患がBRAF V600E変異を特徴とする黒色腫、またはBRAF V600E変異を特徴とする結腸直腸癌である、
請求項13に記載の使用、または請求項14に記載の方法。
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