UA120371C2 - Кристалічні форми 6-((6,7-диметоксихіназолін-4-іл)окси)-n,2-диметилбензофуран-3-карбоксаміду - Google Patents
Кристалічні форми 6-((6,7-диметоксихіназолін-4-іл)окси)-n,2-диметилбензофуран-3-карбоксаміду Download PDFInfo
- Publication number
- UA120371C2 UA120371C2 UAA201702962A UAA201702962A UA120371C2 UA 120371 C2 UA120371 C2 UA 120371C2 UA A201702962 A UAA201702962 A UA A201702962A UA A201702962 A UAA201702962 A UA A201702962A UA 120371 C2 UA120371 C2 UA 120371C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- degrees
- ray powder
- crystalline forms
- Prior art date
Links
- BALLNEJQLSTPIO-UHFFFAOYSA-N 6-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy-n,2-dimethyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C(OC=3C=C4OC(C)=C(C4=CC=3)C(=O)NC)=NC=NC2=C1 BALLNEJQLSTPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 417
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 90
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 133
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 130
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 81
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 70
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 48
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 48
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 26
- -1 6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl Chemical group 0.000 claims description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 17
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 17
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 16
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 14
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 6
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyoctyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCCCCCO YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000003976 Ruta Nutrition 0.000 claims 1
- 240000005746 Ruta graveolens Species 0.000 claims 1
- 244000111306 Torreya nucifera Species 0.000 claims 1
- 235000006732 Torreya nucifera Nutrition 0.000 claims 1
- 235000005806 ruta Nutrition 0.000 claims 1
- 229940081330 tena Drugs 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 43
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 160
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 18
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGARKCZEKJVYID-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromo-3-methyl-6-propan-2-ylbenzene-1,4-diol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(Br)=C(C)C(O)=C1Br PGARKCZEKJVYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl sulfonate Chemical compound OCCOS(=O)=O IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- GNXOYKGSVQTWOE-UHFFFAOYSA-N BNT Natural products C1=CC=C2C(C3=C4C=CC=C(C4=C(O)C=C3)O)=CC=C(O)C2=C1O GNXOYKGSVQTWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282418 Hominidae Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001284 I-kappa-B kinase Human genes 0.000 description 1
- 108060006678 I-kappa-B kinase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical class [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical class [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N atrolactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000004528 endothelial cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- VFOSDIOKPAJPOS-UHFFFAOYSA-N hydroxysulfanylmethanamine Chemical compound NCSO VFOSDIOKPAJPOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940063559 methacrylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical class [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical class OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Кристалічні форми сполуки 6-((6,7-диметоксихіназолін-4-іл)окси)-N,2-диметилбензофуран-3-карбоксаміду, фармацевтичні композиції та способи їхнього одержання та застосування.
Description
Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Даний винахід відноситься до фармацевтичної галузі, передбачає нові кристалічні форми, сольвати та їхні кристалічні форми сполуки 6-((6,7-диметоксихіназолін-4-іл)окси)-М,2- диметилбензофуран-З-карбоксаміду, фармацевтичні композиції, які містять нові кристалічні форми, а також способи їхнього одержання та застосування.
Передумови винаходу
Описана в даному документі сполука 6-(6б,7-диметоксихіназолін-4-іл)окси)-М,2- диметилбензофуран-3-карбоксамід із хімічною структурою формули А характеризується видами активності, що передбачають інгібування кінази КОК. Фактор росту ендотелію судин (МЕСБЕ) та його рецептор МЕСЕК-2, також відомий як рецептор, до складу якого входить домен, що містить кіназу (КОЕ), є складовими важливого шляху ангіогенезу. Дослідження показали, що інгібування
КОК може приводити до апоптозу ендотеліальних клітин, завдяки чому блокується процес ангіогенезу (Кибіп М. Тидег, Спеві, 2000; 117: 281). Таким чином, інгібітори КОК можна застосовувати для лікування порушень, пов'язаних із ангіогенезом, таких як рак, вікова макулярна дегенерація та хронічне запальне захворювання. Дослідження показали, що сполуку 6-(6,7-диметоксихіназолін-4-іл)уокси)-М.2-диметилбензофуран-3-карбоксамід можна застосовувати для лікування порушень, пов'язаних із ангіогенезом, як, наприклад, для лікування раку.
Ф) (в) о ща 24 (в) М
Формула А
Здатність сполуки існувати у щонайменше одній кристалічній структурі або твердій формі називається поліморфізмом. Багато сполук можуть існувати у вигляді поліморфних кристалів, при цьому ці самі сполуки можуть також існувати у твердому аморфному стані. Доки поліморфізм сполуки не виявлений дуже непередбачуваним є те, (1) чи буде конкретна сполука проявляти поліморфізм, (2) як одержати будь-який із таких невідомих поліморфів та (3) якими властивостями, такими як стабільність, буде характеризуватись будь-який із таких невідомих поліморфів. Див., наприклад, .). Вегпвівєїп "Роїутогрпізт іп Моїесшціаг СтувіаІв", Охога Опімегейу
Ргезвз, (2002).
Оскільки властивості будь-якого твердого матеріалу залежать від структури, а також від
Зо природи самої сполуки, різні тверді форми сполуки можуть і часто будуть проявляти різні фізичні та хімічні властивості. Відмінності хімічних властивостей можна визначити за допомогою ряду аналітичних методик, призначених для визначення характеристик, аналізу та порівняння. такі відмінності хімічних властивостей зрештою можуть бути використані для розрізнення різних твердих форм, існування яких може бути виявлене. Крім того, відмінності фізичних властивостей, таких як розчинність та біодоступність, у твердих форм можуть мати важливе значення під час складання фармацевтичної сполуки. У зв'язку з цим нові кристалічні та аморфні тверді форми фармацевтичних сполук, таких як сполука формули А, можуть мати важливе значення у розробці таких сполук.
Уперше сполуку 6-(6,7-диметоксихіназолін-4-іл)уокси)-М,2-диметилбензофуран-3- карбоксамід було описано у патентному документі УМО 2009/137797 А2, а також у ньому були описані способи її одержання.
Короткий опис винаходу
Після проведення великої кількості пошуків і досліджень було виявлено, що сполука формули А (6-((6,7-диметоксихіназолін-4-іл)/окси)-М,2-диметилбензофуран-3-карбоксамід) може існувати у різних кристалічних формах та може утворювати сольвати з певними розчинниками.
Існування різноманітних поліморфних форм сполуки формули А вивчали з метою визначення та одержання найбільш відповідної форми сполуки для фармацевтичного застосування. На основі цих досліджень у даному винаході передбачено сполуку формули А у нових кристалічних формах, сольвати та їхні кристалічні форми, які позначені як форма І, форма ІІ, форма ПІ, форма ІМ, форма МІ! та форма МІ! відповідно.
У одному аспекті в даному винаході передбачено нові кристалічні форми сполуки формули
А або її сольвати, які є кристалічними, негігроскопічними та стабільними.
По-перше, в даному документі передбачено форму І! 6-((6,7-диметоксихіназолін-4-іл)окси)-
Мег-диметилбензофуран-3-карбоксаміду, тобто форму І сполуки формули А.
По-друге, в даному документі передбачені сольвати 6-((6,7-диметоксихіназолін-4-іл)окси)-
Мег-диметилбензофуран-3-карбоксаміду, які являють собою етанольний сольват, оцтовокислий сольват та діоксановий сольват сполуки формули А.
Крім того, в даному документі передбачені сольвати 6-((6б,7-диметоксихіназолін-4-іл)окси)-
М.2-диметилбензофуран-З-карбоксаміду, які являють собою геміеєтанольний сольват, монооцтовокислий сольват та монодіоксановий сольват сполуки формули А.
Більше того, в даному документі передбачено геміетанольний сольват 6-((6,7- диметоксихіназолін-4-іл)уокси)-М.2-диметилбензофуран-З-карбоксаміду, який являє собою форму ІЇ сполуки формули А.
Більше того, в даному документі передбачено форму І 6-(6,7-диметоксихіназолін-4- іл)уокси)-М,2-диметилбензофуран-3-карбоксаміду, тобто форму ЇЇ сполуки формули А.
Більше того, в даному документі передбачено монооцтовокислий сольват 6-((6,7- диметоксихіназолін-4-іл)уокси)-М.2-диметилбензофуран-З-карбоксаміду, який являє собою форму ІМ сполуки формули А.
Більше того, в даному документі передбачено форму МІ! 6-(6,7-диметоксихіназолін-4- іл)окси)-М,2-диметилбензофуран-3-карбоксаміду, тобто форму МІ! сполуки формули А.
Більше того, в даному документі передбачено монодіоксановий сольват 6-((6,7- диметоксихіназолін-4-іл)/уокси)-М.2-диметилбензофуран-З-карбоксаміду, який являє собою форму МІ сполуки формули А.
У іншому аспекті в даному винаході передбачено способи одержання кристалічних форм сполуки формули А, сольватів сполуки формули А та їхніх кристалічних форм (таких як форма І, форма ІІ, форма І, форма ІМ, форма МІ! та форма МІ), які є відтворюваними та легкими у виконанні.
У ще одному аспекті у даному винаході передбачено фармацевтичні композиції, які містять ефективну кількість будь-якої однієї або більше кристалічних форм сполуки формули А, сольватів сполуки формули А та їхніх кристалічних форм (таких як форма І, форма ІІ, форма ПІ, форма ІМ, форма МІ! та форма МІІї) та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
Зо Також у даному документі передбачено спосіб лікування захворювань, асоційованих з інгібуванням КО, наприклад, порушень, пов'язаних з ангіогенезом, таких як рак, вікова макулярна дегенерація та хронічне запальне захворювання, у суб'єкта з визнаною потребою у цьому. Спосіб включає введення вказаному суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки формули А та/або її фармацевтично прийнятних солей, де сполука формули А існує в одній або більше формах, які являють собою кристалічні форми сполуки формули А та/або сольвати сполуки формули А або їхні кристалічні форми, описані у даному документі, такі як форма І, форма ІІ, форма ІІ, форма ІМ, форма МІ! або форма МІ.
Також у даному документі передбачено застосування кристалічних форм сполуки формули
А та/або сольватів сполуки формули А або їхніх кристалічних форм (таких як форма І, форма ЇЇ, форма ПШ, форма ІМ, форма Мі або форма МІ) у виробництві лікарського препарату для лікування порушень, пов'язаних із ангіогенезом. У деяких варіантах здійснення вказані порушення, пов'язані з ангіогенезом, вибрані з раку, вікової макулярної дегенерації та хронічного запального захворювання.
Короткий опис графічних матеріалів
На фігурі 1 показана рентгенівська порошкова дифрактограма форми І сполуки формули А, на горизонтальній осі (осі х) відкладено кут дифракції 2-тета, а на вертикальній осі (осі у) відкладено інтенсивність (кількість імпульсів).
На фігурі 2 показана термограма, одержана на диференційному скануючому калориметрі (05г0), форми І сполуки формули А, на горизонтальній осі (осі х) відкладено температуру СО),а на вертикальній осі (осі у) відкладено тепловий потік (мВт).
На фігурі З показана термогравіметрична (тб) крива форми І сполуки формули А, на горизонтальній осі (осі х) відкладено температуру (С), а на вертикальній осі (осі у) відкладено процент за вагою (95).
На фігурі 4 показана рентгенівська порошкова дифрактограма форми І геміетанольного сольвату сполуки формули А, на горизонтальній осі (осі х) відкладено кут дифракції 2-тета, а на вертикальній осі (осі у) відкладено інтенсивність (кількість імпульсів).
На фігурі 5 показана термограма, одержана на диференційному скануючому калориметрі (0502), форми ІІ геміетанольного сольвату сполуки формули А, на горизонтальній осі (осі х) відкладено температуру (С), а на вертикальній осі (осі у) відкладено тепловий потік (мВт).
На фігурі 6 показана термогравіметрична (т) крива форми І геміетанольного сольвату сполуки формули А, на горизонтальній осі (осі х) відкладено температуру СС), а на вертикальній осі (осі у) відкладено процент за вагою (905).
На фігурі 7 показана рентгенівська порошкова дифрактограма форми І сполуки формули А, на горизонтальній осі (осі х) відкладено кут дифракції 2-тета, а на вертикальній осі (осі у) відкладено інтенсивність (кількість імпульсів).
На фігурі 8 показана термограма, одержана на диференційному скануючому калориметрі (05ФС2), форми І сполуки формули А, на горизонтальній осі (осі х) відкладено температуру (С), а на вертикальній осі (осі у) відкладено тепловий потік (мВт).
На фігурі 9 показана термогравіметрична (ТО) крива форми Ш сполуки формули А, на горизонтальній осі (осі х) відкладено температуру (С), а на вертикальній осі (осі у) відкладено процент за вагою (95).
На фігурі 10 показана рентгенівська порошкова дифрактограма форми ІМ монооцтовокислого сольвату сполуки формули А, на горизонтальній осі (осі х) відкладено кут дифракції 2-тета, а на вертикальній осі (осі у) відкладено інтенсивність (кількість імпульсів).
На фігурі 11 показана термограма, одержана на диференційному скануючому калориметрі (05ФС2), форми ІМ монооцтовокислого сольвату сполуки формули А, на горизонтальній осі (осі х) відкладено температуру (С), а на вертикальній осі (осі у) відкладено тепловий потік (мВт).
На фігурі 12 показана термогравіметрична (ТЗ) крива форми ІМ монооцтовокислого сольвату сполуки формули А, на горизонтальній осі (осі х) відкладено температуру (С), а на вертикальній осі (осі у) відкладено процент за вагою (905).
На фігурі 13 показана рентгенівська порошкова дифрактограма форми МІ! сполуки формули
А, на горизонтальній осі (осі х) відкладено кут дифракції 2-тета, а на вертикальній осі (осі у) відкладено інтенсивність (кількість імпульсів).
На фігурі 14 показана термограма, одержана на диференційному скануючому калориметрі (05ФС2), форми МІ! сполуки формули А, на горизонтальній осі (осі х) відкладено температуру (С), а на вертикальній осі (осі у) відкладено тепловий потік (мВт).
На фігурі 15 показана термогравіметрична (ТО) крива форми МІ сполуки формули А, на горизонтальній осі (осі х) відкладено температуру (С), а на вертикальній осі (осі у) відкладено
Зо процент за вагою (905).
На фігурі 16 показана рентгенівська порошкова дифрактограма форми Мі монодіоксанового сольвату сполуки формули А, на горизонтальній осі (осі х) відкладено кут дифракції 2-тета, а на вертикальній осі (осі у) відкладено інтенсивність (кількість імпульсів).
На фігурі 17 показана термограма, одержана на диференційному скануючому калориметрі (0552), форми МІ! монодіоксанового сольвату сполуки формули А, на горизонтальній осі (осі х) відкладено температуру (С), а на вертикальній осі (осі у) відкладено тепловий потік (мВт).
На фігурі 18 показана термогравіметрична (ТО) крива форми МІ монодіоксанового сольвату сполуки формули А, на горизонтальній осі (осі х) відкладено температуру (СС) а на вертикальній осі (осі у) відкладено процент за вагою (905).
Визначення
Якщо не зазначено інше, використовувані у даній заявці (включаючи опис та формулу винаходу) наступні скорочення або терміни мають значення, що викладені нижче. Необхідно зазначити, що об'єкти у формі однини включають відповідні об'єкти у формі множини, за винятком випадків, коли в контексті це чітко заперечується.
Використовуваний у даному документі термін «кристалічна форма за даним винаходом» стосується кристалічних форм, форми І, форми ІІ, форми І, форми ІМ, форми МІІ або форми
МІ сполуки формули А або її сольватів, а також їхніх сумішей. У даному документі «форма», «кристалічна форма» та «поліморф» можуть використовуватись взаємозамінно.
Використовуваний у даному документі термін «сполука формули А» або «6-((6,7- диметоксихіназолін-4-іл)окси)-М,2-диметилбензофуран-З3-карбоксамід» стосується сполуки з наступною хімічною структурою формули А (також зазначено як «сполука А»).
Ф) (в) о - о щ-
Формула А
Використовуваний у даному документі термін «Сз-єгалканол» стосується повністю насиченого алкілового спирту з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Приклади включають без обмеження н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол, ізобутанол, трет-бутанол, н-пентанол, ізопентанол, н-гексанол тощо.
Використовуваний у даному документі термін «Сввалкан із прямим або розгалуженим ланцюгом» стосується повністю насиченого вуглеводню з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю. Приклади включають без обмеження н-пентан, н- гексан, н-гептан, н-октан.
Використовуваний у даному документі термін «естер органічної кислоти з не більше ніж вісьмома атомами вуглецю» стосується КІСООРВ»:, де Кі та Ко» незалежно являють собою насичений або ненасичений вуглеводневий радикал із прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7 атомів вуглецю (С:-7 вуглеводневий радикал), і загальна кількість атомів вуглецю в Кі та Ко становить не менше 7. Приклади включають без обмеження метилацетат, етилацетат, пропілацетат.
Використовуваний у даному документі термін «галогеналкан із менше ніж треома атомами вуглецю» стосується повністю насиченого вуглеводню, що містить 1 або 2 атоми вуглецю, які заміщені одним або більше атомами галогену, вибраними з РЕ, СІ, Вг, або І. Приклади включають дихлорметан, трихлорметан, чотирихлористий вуглець, 1,2-дихлоретан тощо.
Використовуваний у даному документі термін «приблизно» стосується відхилення зазначеного числового значення вище або нижче від зазначеного числового значення на величину відхилення, що становить не більше 1095.
Використовуваний у даному документі термін «практично не містить інших форм» стосується вмісту вказаних інших форм, що становить менше 4095, переважно менше 30905, переважно менше 2095, переважно менше 1095, переважно менше 595, переважно менше 195 за вагою.
Використовуваний у даному документі термін «розчин» означає відповідну для цілей, розкритих у даному документі, суміш однієї або більше речовин, розчинених у одному або більше розчинниках. Передбачається, що розчин охоплює однорідні суміші, а також неоднорідні суміші, такі як зависі або інші суміші суспензій, що містять нерозчинний (не розчинений)
Зо матеріал.
У широкому сенсі передбачається, що використовуваний у даному документі термін «органічний розчинник» означає будь-який відповідний для цілей, розкритих у даному документі, органічний розчинник.
Використовуваний у даному документі термін «розчинник, що розчиняє» стосується будь- якого органічного розчинника, який є відповідним завдяки його здатності повністю або частково розчиняти субстрат за придатних умов, таких як відповідна кількість та відповідна температура, в тому числі кімнатна температура або підвищена температура.
Використовуваний у даному документі термін «розчинник, що не розчиняє» стосується будь- якого відповідного органічного розчинника, в якому субстрат має меншу розчинність ніж у розчиннику, що розчиняє. «Фармацевтично прийнятні солі», як використовується в даному документі, включають без обмеження солі неорганічних кислот, такі як хлористоводнева, бромистоводнева, фосфатна, фосфітна, сульфатна, сульфітна, нітратна та подібні солі; а також солі органічних кислот, такі як малатна, малеатна, манделатна, фумаратна, виннокисла, сукцинатна, цитратна, аспартатна, глутаматна, 2-гідроксил-2-фенілпропіонатна, глюконатна, пропіонатна, лактатна, камфорсульфонатна, метансульфонатна, етансульфонатна, нафталінсульфонатна, п- толуолсульфонатна, 2-гідроксиетилсульфонатна, В-гідроксибутиратна, бензоатна, саліцилатна, стеаратна та алканоатна, така як ацетатна, НООС-(СН2)п-СООН, де п дорівнює 0-4, та подібні солі. Подібним чином, фармацевтично прийнятні катіони включають без обмеження катіони натрію, калію, кальцію, алюмінію, літію та амонію.
Крім того, якщо описану в даному документі сполуку одержують у вигляді солі приєднання кислоти, то вільну основу можна одержати шляхом підвищення основності розчину солі приєднання кислоти. | навпаки, якщо продукт є вільною основою, то вищеописану сіль приєднання можна одержати шляхом розчинення вільної основи у придатному органічному розчиннику та обробки розчину кислотою згідно з традиційними процедурами одержання солей приєднання кислоти з основних сполук. Фахівці у даній галузі встановлять різні методики синтезу, які можуть бути застосовані в рамках звичайного експерименту для одержання нетоксичних фармацевтично прийнятних солей приєднання.
Термін «ефективна кількість» сполуки формули А, у тому числі її кристалічної форми, бо сольватів та їхніх кристалічних форм, описаних у даному документі, означає кількість, яка є ефективною у разі введення її суб'єкту з визнаною потребою, такому як пацієнт-людина або відмінний від людини пацієнт, для зниження інтенсивності, полегшення симптомів або припинення, або сповільнення прогресування щонайменше одного захворювання, асоційованого з КОК, такого як порушення, пов'язані з ангіогенезом, наприклад, рак, вікова макулярна дегенерація та хронічне запальне захворювання. «Ефективна кількість» може залежати від різноманітних факторів, таких як конкретна сполука, стадія захворювання, що підлягає лікуванню, тяжкість захворювання, що підлягає лікуванню, вік та стан здоров'я індивідуума, шлях та форми введення, рішення лікаря, який лікує, або практикуючого ветеринарного лікаря тощо.
Використовуваний у даному документі термін «суб'єкт» означає ссавців та відмінних від ссавців тварин. Ссавці передбачають будь-якого представника класу ссавців, у тому числі без обмеження людей; відмінних від людей приматів, таких як шимпанзе та інших людиноподібних мавп і видів мавп; сільськогосподарських тварин, таких як велика рогата худоба, коні, вівці, кози та свині; домашніх тварин, таких як кролі, собаки та кішки; лабораторних тварин, у тому числі гризунів, таких як щури, миші та морських свинок; і подібних. Приклади відмінних від ссавців тварин включають без обмеження птахів та подібних. Термін «суб'єкт» не визначає конкретні вік або стать.
Детальний опис винаходу
У даному документі передбачено нові кристалічні форми, сольвати та їхні кристалічні форми сполуки 6-((6,7-диметоксихіназолін-4-іл)/уокси)-Л.2-диметилбензофуран-З-карбоксаміду.
Нові кристалічні форми за даним винаходом є кристалічними, негігроскопічними та стабільними.
Як описано у даному документі, нові кристалічні форми за даним винаходом можна ідентифікувати за допомогою будь-якого одного або більше способів аналізу твердих тіл.
Наприклад, кристалічні форми, описані в даному документі, можуть бути охарактеризовані згідно з будь-яким одним або більше з, наприклад, рентгенівської порошкової дифракції, постійних кристалічної решітки, одержаних від одного кристалу, інфрачервоної спектроскопії із перетворенням Фур'є, кривої, побудованої за даними, одержаними за допомогою диференційної скануючої калориметрії, та/або термогравіметричної кривої. | якщо визначення характеристик за допомогою одного з цих способів узгоджується з існуванням форм, описаних у даному документі, це не означає, що будь-який із цих способів узгоджується з таким існуванням.
Як описано у даному документі, нові кристалічні форми можуть бути охарактеризовані згідно з рентгенівською порошковою дифракцією. Однак із рівня техніки відомо, що інтенсивність і/або вимірювані піки на рентгенівській порошковій дифрактограмі від різних серій кристалічної форми можуть змінюватися внаслідок, наприклад, різних експериментальних умов і/або переважних орієнтацій. І згідно з точністю приладу похибка вимірювання значення 29 становить приблизно -0,2 29. Однак відомо, що значення відносної інтенсивності піків більше залежить, ніж положення піків, від певних властивостей зразків, які підлягають вимірюванню, таких як розмір кристалу у зразку, ефект орієнтації кристалу та чистота матеріалів, які підлягають аналізу, тому може відбуватися відхилення значень інтенсивності піків на приблизно ж 2095 або більший діапазон. Але незважаючи на експериментальні та інструментальні похибки, а також джерела їх виникнення, такі як переважна орієнтація, фахівець у даній галузі зможе знайти достатню інформацію з представлених у даному документі даних ХКРО для того, щоб ідентифікувати форму І та будь-які інші кристалічні форми, описаних у даному документі.
Форма
У даному документі передбачено форму І сполуки формули А.
У деяких варіантах здійснення форма | сполуки формули А може бути охарактеризована згідно з рентгенівською порошковою дифракцією.
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми І! сполуки формули А може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (29), що складають 5,3 градуса, 10,7 градуса, 13,9 градуса, 14,6 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно х 0,2 градуса (28).
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми І! сполуки формули А може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (29), що складають 5,3 градуса, 7,3 градуса, 10,7 градуса, 13,9 градуса, 14,6 градуса, 19,9 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно х 0,2 градуса (28).
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми І! сполуки формули А може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (29), що складають 5,3 градуса, 7,3 градуса, 10,7 градуса, 13,9 градуса, 14,6 градуса, 16,3 градуса,
19,9 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно - 0,2 градуса (28).
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми І! сполуки формули А може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (29), що складають 5,3 градуса, 7,3 градуса, 10,7 градуса, 13,9 градуса, 14,6 градуса, 16,3 градуса, 19,9 градуса, 21,1 градуса, 21,4 градуса та 25,8 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно х 0,2 градуса (28).
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми І сполуки формули А може характеризуватись характеристичними дифракційними кутами (29), що складають 5,3 градуса, 7,3 градуса, 10,7 градуса, 13,9 градуса, 14,6 градуса, 15,2 градуса, 16,3 градуса, 19,9 градуса, 21,1 градуса, 21,4 градуса, 23,1 градуса, 23,Зградуса та 25,8 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно - 0,2 градуса (28).
У деяких варіантах здійснення форма І сполуки формули А може характеризуватись рентгенівською порошковою дифрактограмою, показаною на фігурі 1. Але незважаючи на експериментальні та інструментальні похибки, а також джерела їх виникнення, такі як переважна орієнтація, фахівець у даній галузі зможе знайти достатню інформацію з представлених у даному документі даних ХКРО для того, щоб ідентифікувати форму І сполуки формули А та будь-які інші кристалічні форми.
У деяких варіантах здійснення форма | сполуки формули А може бути охарактеризована згідно з термограмою О5С. У деяких варіантах здійснення форма І сполуки формули А характеризується кривою О5С, показаною на фігурі 2. На термограмі О5С. ендотермічний пік форми І сполуки формули А спостерігається при приблизно 247,3-248,396.
У деяких варіантах здійснення форма І сполуки формули А може бути охарактеризована за допомогою термогравіметричного аналізу (ТА). У деяких варіантах здійснення форма І сполуки формули А характеризується кривою ТОА, показаною на фігурі 3, на якій описана в даному документі форма І зазначена у вигляді безводного матеріалу або форми без домішок.
У деяких варіантах здійснення форма І сполуки формули А практично не містить інших кристалічних форм, описаних у даному документі. Наприклад, вміст форми І сполуки формули А
Зо становить щонайменше 9995, щонайменше 9595, щонайменше 9095 або навіть нижче 8095 за вагою. Як додатковий приклад, вміст форми І сполуки формули А становить щонайменше 7090 або щонайменше 6095 за вагою. Як ще один додатковий приклад, вміст форми І сполуки формули А становить щонайменше 5095 за вагою.
Способи одержання форми І
Спосіб А
У даному документі також передбачено спосіб одержання форми І сполуки формули А, який включає: (1) змішування сполуки 6-((6,7-диметоксихіназолін-4-іл)уокси)-М2-диметилбензофуран-3- карбоксаміду з щонайменше одним розчинником, що розчиняє, або сумішшю на основі розчинника, що розчиняє, та нагрівання суміші до температури флегми з одержанням розчину; при цьому вказаний щонайменше один розчинник, що розчиняє, вибраний із метанолу, Сз- валканолу, оцтової кислоти та апротонного розчинника; причому вказана суміш на основі розчинника, що розчиняє, вибрана із суміші двох або більше апротонних розчинників або суміші змішуваного з водою органічного розчинника та води, при цьому об'ємний відсоток змішуваного з водою органічного розчинника в указаній суміші на основі розчинника, що розчиняє, становить менше приблизно 50905; (2) повільне охолоджування розчину, одержаного на стадії (1), до температури навколишнього середовища; потім (3) виділяння з одержанням твердої речовини, що являє собою форму І сполуки формули А; (4) висушування твердої речовини, одержаної на стадії (3).
У деяких варіантах здійснення вказаний Сзвалканол являє собою, наприклад, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол, ізобутанол, втор-бутанол, трет-бутанол, н-пентанол, н-гексанол тощо.
У деяких варіантах здійснення вказані апротонні розчинники вибрані з ацетону, метилетилкетону, толуолу, ацетонітрилу, М,М-диметилформаміду (ОМЕ), тетрагідрофурану (ТНЕ), дихлорметану (ОСМ) та Св-валкану із прямим або розгалуженим ланцюгом, такого як н- гептан.
У деяких варіантах здійснення вказаний змішуваний із водою органічний розчинник вибраний із ацетону, метанолу, етанолу та ацетонітрилу.
У деяких варіантах здійснення об'ємний відсоток указаного змішуваного з водою органічного розчинника в указаній суміші на основі розчинника, що розчиняє, становить менше приблизно 3590.
У деяких варіантах здійснення вказані змішуваний із водою органічний розчинник та воду змішують при належному співвідношенні. У деяких варіантах здійснення об'ємне співвідношення змішуваного з водою органічного розчинника та води становить приблизно 1:22, як, наприклад, метанол/вода (приблизно 1/2 в об./06.), етанол/вода (приблизно 1/2 в об./об.), ацетонітрил/вода (приблизно 1/2 в об./об.).
У деяких варіантах здійснення вказаний щонайменше один розчинник, що розчиняє, вибраний із сумішей двох або трьох органічних розчинників, наприклад, сумішей ацетону та ТНЕ (в об'ємному співвідношенні від приблизно 5/1 до приблизно 1/7), сумішей ТНЕ та ацетонітрилу (в об'ємному співвідношенні від приблизно 1/3 до приблизно 1/7), сумішей ОСМ, оцтової кислоти та н-гептану (приблизно 4/1/5 в об./об./06.) тощо.
У деяких варіантах здійснення вказане охолоджування розчину до температури навколишнього середовища можна здійснювати шляхом повільного охолоджування під час перемішування, такого як перемішування при помірній швидкості, наприклад, при швидкості, що знаходиться у діапазоні від 50 до 200 об./хв.
У деяких варіантах здійснення вказані температура висушування та час висушування повинні бути належними для забезпечення повного висушування твердої речовини та збереження цінних властивостей.
Спосіб В
У даному документі також передбачено альтернативний спосіб одержання форми І сполуки формули А, який включає: (1) змішування сполуки 6-((6,7-диметоксихіназолін-4-іл)уокси)-М,2-диметилбензофуран-3- карбоксаміду з щонайменше одним розчинником, що розчиняє, потім нагрівання суміші до температури флегми з одержанням першого розчину; при цьому вказаний розчинник, що розчиняє, вибраний із етанолу, ізопропанолу, ацетону, дихлорметану, диметилсульфоксиду (0М59) та М,М-диметилформаміду; (2) додавання щонайменше одного розчинника, що не розчиняє, до вказаного першого
Зо розчину з одержанням другого розчину; (3) забезпечення спонтанного повільного охолоджування вказаного другого розчину до температури навколишнього середовища; потім (4) виділяння з одержанням твердої речовини, що являє собою форму ! 6-((6,7- диметоксихіназолін-4-іл)окси)-М,2-диметилбензофуран-3-карбоксаміду; (5) висушування твердої речовини, одержаної на стадії (4).
У деяких варіантах здійснення вказаний розчинник, що не розчиняє, вибраний із води, С5- валкану з прямим або розгалуженим ланцюгом (як, наприклад, н-гептан) та естерів органічних кислот із не більше ніж вісьмома атомами вуглецю (як, наприклад, етилацетат).
У деяких варіантах здійснення вказаний розчинник, що не розчиняє, вибраний із води, н- гептану та етилацетату.
У деяких варіантах здійснення об'ємне співвідношення вказаного розчинника, що розчиняє, та розчинника, що не розчиняє, знаходиться у діапазоні від приблизно 0,5:1 до приблизно 2,5:1.
У деяких варіантах здійснення кількість вказаного щонайменше одного розчинника, що розчиняє, застосовуваного на стадії (1) способу В, становить приблизно від 20 до 380 мл/1 г сполуки формули А (співвідношення об'єм/вага).
Спосіб С
У даному документі також передбачено альтернативний спосіб одержання форми І сполуки формули А, який включає: (1) суспендування твердої речовини, що являє собою сполуку 6-((6,7-диметоксихіназолін-4- іл)окси)-М,2-диметилбензофуран-3-карбоксамід, у відповідній кількості системи розчинників; де вказана система розчинників вибрана з розчинника, що розчиняє (такого як ацетон), або суміші розчинників на основі змішуваного з водою органічного розчинника та води, при цьому об'ємний відсоток змішуваного з водою органічного розчинника у суміші розчинників становить менше приблизно 80965; (2) перемішування суспензії, одержаної на стадії (1), протягом певного періоду часу; (3) виділяння з одержанням твердої речовини, що являє собою форму ! 6-((6,7- диметоксихіназолін-4-іл)окси)-М,2-диметилбензофуран-3-карбоксаміду; (4) висушування твердої речовини, одержаної на стадії (3).
У деяких варіантах здійснення вказана тверда речовина, що являє собою сполуку 6-((6,7- бо диметоксихіназолін-4-іл)уокси)-М.2-диметилбензофуран-3-карбоксамід, застосовувана на стадії
(1), може являти собою монокристалічну форму, таку як форма І, форма ІІ або форма І, або суміш двох або більше з цих форм.
У деяких варіантах здійснення на вказаній стадії (1) сполука 6-(6,7-диметоксихіназолін-4- іл)уокси)-М,2-диметилбензофуран-З-карбоксамід повністю не розчиняється у суспензійній системі, при цьому деяка частина залишається у вигляді твердої речовини.
У деяких варіантах здійснення вказаний змішуваний із водою органічний розчинник вибраний із ацетону, метанолу, етанолу та ацетонітрилу. Якщо вибраний змішуваний із водою органічний розчинник являє собою етанол, то об'ємний відсоток етанолу в системі розчинників становить не більше приблизно 2595.
У деяких варіантах здійснення вказані змішуваний із водою органічний розчинник та воду змішують при належному співвідношенні. У деяких варіантах здійснення об'ємне співвідношення змішуваного з водою органічного розчинника та води становить від приблизно 1:3 до приблизно 1:9 або становить приблизно 1:1, як, наприклад, етанол/вода (від приблизно 133 до приблизно 1/9 в об./об.), ацетон/вода (приблизно 1/1 в об./об.).
У деяких варіантах здійснення нагрівання застосовують на вказаній стадії (2) під час перемішування суспензії, при цьому температура нагрівання не перевищує температуру кипіння системи розчинників, як, наприклад, становить приблизно 402С, приблизно 609С та приблизно 7090. Указане нагрівання може сприяти перетворенню твердої речовини в суспензійній системі на форму І сполуки формули А.
Етанольний сольват
У даному документі також передбачено етанольний сольват сполуки формули А.
У деяких варіантах здійснення етанольний сольват сполуки формули А являє собою геміетанольний сольват.
У деяких варіантах здійснення геміетанольний сольват сполуки формули А являє собою форму ЇЇ.
У деяких варіантах здійснення форма ІІ геміетанольного сольвату сполуки формули А може бути охарактеризована згідно з рентгенівською порошковою дифракцією.
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми Пі геміетанольного сольвату сполуки формули А може характеризуватися характеристичними
Зо дифракційними кутами (280), що складають 8,2 градуса, 10,3 градуса, 12,1 градуса та 13,2 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно - 0,2 градуса (28).
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми ЇЇ геміетанольного сольвату сполуки формули А може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (29), що складають 4,2 градуса, 4,6 градуса, 8,2 градуса, 9,3 градуса, 10,3 градуса, 121 градуса, 13,2 градуса та 14,6 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно х 0,2 градуса (29).
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми Пі геміетанольного сольвату сполуки формули А може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (29), що складають 4,2 градуса, 4,6 градуса, 7,2 градуса, 8,2 градуса, 9,3 градуса, 10,3 градуса, 12,1 градуса, 13,2 градуса, 14,6 градуса та 18,2 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно х 0,2 градуса (29).
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми Пі геміетанольного сольвату сполуки формули А може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (29), що складають 4,2 градуса, 4,6 градуса, 5,2 градуса, 7,2 градуса, 8,2 градуса, 9,3 градуса, 10,3 градуса, 12,1 градуса, 13,2 градуса, 14,6 градуса, 18,2 градуса та 23,5 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно я 0,2 градуса (28).
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми ФІ геміетанольного сольвату сполуки формули А може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (29), що складають 4,2 градуса, 4,6 градуса, 5,2 градуса, 7,2 градуса, 8,2 градуса, 8,9 градуса, 9,3 градуса, 10,3 градуса, 11,4 градуса, 12,1 градуса, 13,2 градуса, 14,6 градуса, 18,2 градуса, 18,9 градуса, 20,4 градуса, 22,1градуса, 23,5градуса та 26,2 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно я 0,2 градуса (28).
У деяких варіантах здійснення форма ІІ геміетанольного сольвату сполуки формули А може характеризуватись рентгенівською порошковою дифрактограмою, показаною на фігурі 4. Але незважаючи на експериментальні та інструментальні похибки, а також джерела їх виникнення, такі як переважна орієнтація, фахівець у даній галузі зможе знайти достатню інформацію з представлених у даному документі даних ХКРО для того, щоб ідентифікувати форму ЇЇ геміетанольного сольвату сполуки формули А та будь-які інші кристалічні форми.
У деяких варіантах здійснення форма ІІ геміетанольного сольвату сполуки формули А може бути охарактеризована згідно з термограмою Ю5С. У деяких варіантах здійснення форма І! геміетанольного сольвату сполуки формули А характеризується кривою О5С, показаною на фігурі 5. На термограмі О5С ендотермічний пік форми ЇЇ, геміетанольного сольвату сполуки формули А спостерігається при приблизно 245,7-247,096.
У деяких варіантах здійснення форма ІІ геміетанольного сольвату сполуки формули А може бути охарактеризована за допомогою термогравіметричного аналізу (ТОСА). У деяких варіантах здійснення форма ІІ геміетанольного сольвату сполуки формули А характеризується кривою
ТОА, показаною на фігурі 6, на якій описана у даному документі форма ІІ зазначена у вигляді геміетанольного сольвату.
У деяких варіантах здійснення форма І! геміетанольного сольвату сполуки формули А практично не містить інших кристалічних форм, описаних у даному документі. Наприклад, вміст форми І геміетанольного сольвату сполуки формули А становить щонайменше 9995, щонайменше 9595, щонайменше 9095 або навіть нижче 8095 за вагою. Як додатковий приклад, вміст форми ІЇ геміетанольного сольвату сполуки формули А становить щонайменше 7095 або щонайменше 6095 за вагою. Як ще один додатковий приклад, вміст форми ЇЇ геміетанольного сольвату сполуки формули А становить щонайменше 5095 за вагою.
Спосіб одержання форми ЇЇ
Спосіб А
У даному документі також передбачено спосіб одержання форми ЇЇ геміетанольного сольвату сполуки формули А, який включає: (1) змішування сполуки 6-((6,7-диметоксихіназолін-4-іл)уокси)-М,2-диметилбензофуран-3- карбоксаміду з щонайменше одним розчинником, що розчиняє, та нагрівання суміші до температури флегми з одержанням розчину; при цьому вказаний розчинник, що розчиняє, вибраний із етанолу або суміші розчинників на основі етанолу та апротонного розчинника, при цьому об'ємний відсоток етанолу в суміші розчинників становить не менше приблизно 6595;
Зо (2) повільне охолоджування розчину, одержаного на стадії (1), до температури навколишнього середовища; потім (3) виділяння з одержанням твердої речовини, що являє собою форму І 6-((6,7- диметоксихіназолін-4-іл)окси)-М,2-диметилбензофуран-3-карбоксаміду; (4) висушування твердої речовини, одержаної на стадії (3).
У деяких варіантах здійснення вказаний апротонний розчинник являє собою тетрагідрофуран або воду. У деяких варіантах здійснення вказані етанол та апротонний розчинник змішують при належному співвідношенні з утворенням суміші розчинників. У деяких варіантах здійснення об'ємне співвідношення етанолу та апротонного розчинника становить приблизно 5:1 або приблизно 2:71, як, наприклад, етанол/тетрагідрофуран (приблизно 5/1 в об./об.), етанол/вода (приблизно 2/1 в об./о6.).
У деяких варіантах здійснення вказане охолоджування розчину до температури навколишнього середовища можна здійснювати шляхом повільного охолоджування під час перемішування, такого як перемішування при помірній швидкості, наприклад, при швидкості, що знаходиться у діапазоні від 50 до 200 об./хв.
У деяких варіантах здійснення належні температура висушування та час висушування необхідні для забезпечення повного висушування твердої речовини та збереження бажаних властивостей кристалічної форми.
Спосіб В
У даному документі також передбачено альтернативний спосіб одержання форми ЇЇ геміетанольного сольвату сполуки формули А, який включає: (1) змішування сполуки 6-((6,7-диметоксихіназолін-4-іл)уокси)-М,2-диметилбензофуран-3- карбоксаміду з щонайменше одним розчинником, що розчиняє, потім нагрівання суміші до температури флегми з одержанням першого розчину; при цьому вказаний розчинник, що розчиняє, вибраний із етанолу або суміші розчинників на основі етанолу та слабкої органічної кислоти; (2) додавання щонайменше одного розчинника, що не розчиняє, до вказаного першого розчину при температурі флегми з одержанням другого розчину, при цьому вказаний розчинник, що не розчиняє, являє собою Сввалкан із прямим або розгалуженим ланцюгом, такий як н- гептан; бо (3) забезпечення спонтанного повільного охолоджування вказаного другого розчину до температури навколишнього середовища; потім (4) виділяння з одержанням твердої речовини, що являє собою форму І 6-((6,7- диметоксихіназолін-4-іл)окси)-М,2-диметилбензофуран-3-карбоксаміду; (5) висушування твердої речовини, одержаної на стадії (4).
У деяких варіантах здійснення вказана слабка органічна кислота являє собою оцтову кислоту. У деяких більш конкретних варіантах здійснення об'ємне співвідношення етанолу та оцтової кислоти становить приблизно 1:3.
У деяких варіантах здійснення об'ємний відсоток етанолу в системі розчинників (від загальної кількості розчинника, що розчиняє, та розчинника, що не розчиняє) становить не менше приблизно 3095.
У деяких варіантах здійснення кількість вказаної системи на основі розчинника, що розчиняє, яка включає етанол та слабку органічну кислоту, становить від 60 до 300 мл/1 г сполуки А, застосовуваної на стадії (1) (співвідношення об'єм/вага).
Спосіб С
У даному документі також передбачено альтернативний спосіб одержання форми ФІ геміетанольного сольвату сполуки формули А, який включає: (1) суспендування твердої речовини, що являє собою сполуку 6-((6,7-диметоксихіназолін-4- іл)уокси)-М,2-диметилбензофуран-3-карбоксамід, у відповідній кількості системи розчинників; де вказана система розчинників вибрана із етанолу, суміші розчинників на основі етанолу та
Св5-валкану з прямим або розгалуженим ланцюгом (такого як н-гептан) або суміші розчинників на основі етанолу та води, при цьому об'ємний відсоток етанолу в суміші розчинників на основі етанолу та води становить не менше приблизно 8095; (2) перемішування суспензії, одержаної на стадії (1), протягом певного періоду часу у певному діапазоні температур; (3) виділяння з одержанням форми (ПІ /6-(6,7-диметоксихіназолін-4-іл)окси)-М,2- диметилбензофуран-З-карбоксаміду.
У деяких варіантах здійснення вказана тверда речовина, що являє собою сполуку 6-((6,7- диметоксихіназолін-4-іл)уокси)-М.2-диметилбензофуран-3-карбоксамід, застосовувана на стадії (1), може являти собою монокристалічну форму, таку як форма І, форма ІЇ, форма І або форма
Зо ІМ, або суміш двох або більше з цих форм.
У деяких варіантах здійснення об'ємне співвідношення етанолу та Совалкану з прямим або розгалуженим ланцюгом (такого як н-гептан) у вказаній суміші розчинників становить приблизно 1:4. У деяких варіантах здійснення належне об'ємне співвідношення етанолу та води становить приблизно 4:1.
Як описано у даному документі, перемішування здійснюють при температурі, нижчій ніж температура кипіння системи розчинників, як, наприклад, при кімнатній температурі, приблизно 402С та приблизно 602С.
Форма ПІ
У даному документі також передбачено форму ІІЇ сполуки формули А.
У деяких варіантах здійснення форма ІП сполуки формули А може бути охарактеризована згідно з рентгенівською порошковою дифракцією.
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми І сполуки формули А може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (29), що складають 7,2 градуса, 8,6 градуса, 14,4 градуса та 15,2 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно х 0,2 градуса (29).
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми І сполуки формули А може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (29), що складають 4,9 градуса, 7,2 градуса, 8,6 градуса, 12,0 градуса, 14,4 градуса, 15,2 градуса, 25,4 градуса та 26,1 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно х 0,2 градуса (28).
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми ПІ сполуки формули А може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (29), що складають 4,9 градуса, 7,2 градуса, 8,6 градуса, 12,0 градуса, 14,4 градуса, 15,2 градуса, 25,4 градуса, 26,1 градуса та 29,1 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно х 0,2 градуса (29).
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми І сполуки формули А може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (29), що складають 4,9 градуса, 7,2 градуса, 8,6 градуса, 12,0 градуса, 14,4 градуса, 15,2 градуса, 16,2 градуса, 20,4 градуса, 22,4 градуса, 25,4 градуса, 26,1градуса, 29,1градуса та
32,7 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно я 0,2 градуса (28).
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми І сполуки формули А може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (29), що складають 4,9 градуса, 7,2 градуса, 8,6 градуса, 12,0 градуса, 14,4 градуса, 15,2 градуса, 16,2 градуса, 17,3 градуса, 19,9 градуса, 20,4 градуса, 22,4 градуса, 24,0 градуса, 24,3 градуса, 24,9 градуса, 25,4 градуса, 26,1 градуса, 29,1 градуса та 32,7 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно х 0,2 градуса (29).
У деяких варіантах здійснення форма ПП сполуки формули А може характеризуватись рентгенівською порошковою дифрактограмою, показаною на фігурі 7. Але незважаючи на експериментальні та інструментальні похибки, а також джерела їх виникнення, такі як переважна орієнтація, фахівець у даній галузі зможе знайти достатню інформацію з представлених у даному документі даних ХКРО для того, щоб ідентифікувати форму ІІІ та будь- які інші кристалічні форми.
У деяких варіантах здійснення форма І сполуки формули А може бути охарактеризована згідно з термограмою О5С. У деяких варіантах здійснення форма ПП сполуки формули А характеризується кривою О5С, показаною на фігурі 8. На термограмі О5С ендотермічний пік форми Ії сполуки формули А спостерігається при приблизно 248,0-249,096.
У деяких варіантах здійснення форма Ії сполуки формули А може бути охарактеризована за допомогою термогравіметричного аналізу (ТА). У деяких варіантах здійснення форма Пі сполуки формули А характеризується кривою ТОА, показаною на фігурі 9, на якій форма ЇЇ зазначена у вигляді безводного матеріалу або форми без домішок.
У деяких варіантах здійснення вказана форма Ії сполуки формули А практично не містить інших кристалічних форм, описаних в даному документі. Наприклад, вміст форми ЇЇ становить щонайменше 9995, щонайменше 9595, щонайменше 9095 або навіть нижче 8095 за вагою. Як додатковий приклад, вміст форми І становить щонайменше 7095 або щонайменше 6095 за вагою. Як ще один додатковий приклад, вміст форми ІІЇ становить щонайменше 5095 за вагою.
Спосіб одержання форми ПІ
У даному документі також передбачено спосіб одержання форми І сполуки формули А,
Зо який включає: (1) змішування сполуки 6-((6,7-диметоксихіназолін-4-іл)уокси)-М,2-диметилбензофуран-3- карбоксаміду з сумішшю розчинників на основі апротонного розчинника та води, де об'ємне співвідношення вказаних апротонного розчинника та води в суміші розчинників становить не менше приблизно 1:2,5, та нагрівання суміші з одержанням розчину; (2) повільне охолоджування розчину, одержаного на стадії (1), до температури навколишнього середовища; потім (3) виділяння з одержанням форми ШІ /6-(6,7-диметоксихіназолін-4-іл)окси)-М,2- диметилбензофуран-З-карбоксаміду.
У деяких варіантах здійснення вказаний апротонний розчинник вибраний («Кіз тетрагідрофурану та ацетонітрилу.
У деяких варіантах здійснення вказані апротонний розчинник та воду змішують при необхідному об'ємному співвідношенні з утворенням розчинника, що розчиняє. Наприклад, об'ємне співвідношення вказаних апротонного розчинника та води знаходиться в діапазоні від приблизно 1:11 до приблизно 7:1, як, наприклад, тетрагідрофуран/вода (від приблизно 1/1 в об./о06б. до приблизно 3/1 в об./06.), ацетонітрил/вода (від приблизно 1/1 в об./06. до приблизно 7/Л в об./об.).
У деяких варіантах здійснення на вказаній стадії (1) суміш нагрівають до температури флегми або, наприклад, до приблизно 7226.
Охолоджування розчину до температури навколишнього середовища, як описано в даному документі, можна здійснювати шляхом повільного охолоджування під час перемішування, такого як охолоджування під час перемішування при помірній швидкості, наприклад, при швидкості, що знаходиться у діапазоні від 50 до 200 об./хв.
Оцтовокислий сольват
У даному документі також передбачено оцтовокислий сольват сполуки формули А.
У деяких варіантах здійснення оцтовокислий сольват сполуки формули А являє собою монооцтовокислий сольват.
У деяких варіантах здійснення монооцтовокислий сольват сполуки формули А являє собою форму М.
У деяких варіантах здійснення форма ІМ монооцтовокислого сольвату сполуки формули А, бо може бути охарактеризована згідно з рентгенівською порошковою дифракцією.
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми ІМ монооцтовокислого сольвату сполуки формули А, може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (289), що складають 5,7 градуса, 7,градуса, 10,5 градуса та 11,5 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно з 0,2 градуса (28).
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми ІМ монооцтовокислого сольвату сполуки формули А, може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (28), що складають 5,7 градуса, 7,6 градуса, 10,1 градуса, 10,5 градуса, 11,5 градуса, 13,3 градуса, 15,4 градуса та 17,3 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно х 0,2 градуса (29).
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми ІМ монооцтовокислого сольвату сполуки формули А, може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (28), що складають 5,7 градуса, 7,6 градуса, 10,1 градуса, 10,5 градуса, 11,5 градуса, 13,3 градуса, 15,4 градуса, 17,3 градуса та 20,2 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно х 0,2 градуса (29).
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми ІМ монооцтовокислого сольвату сполуки формули А, може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (28), що складають 5,7 градуса, 7,6 градуса, 10,1 градуса, 10,5 градуса, 11,5 градуса, 13,3 градуса, 15,4 градуса, 17,3 градуса, 20,2 градуса, 21,2 градуса, 22,7 градуса, 26,4 градуса, 26,9 градуса, 31,0 градуса та 32,9 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно х 0,2 градуса (29).
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми ІМ монооцтовокислого сольвату сполуки формули А, може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (28), що складають 5,7 градуса, 7,6 градуса, 10,1 градуса, 10,5 градуса, 11,5 градуса, 13,3 градуса, 15,4 градуса, 16,3 градуса, 17,3 градуса, 18,1 градуса, 20,2 градуса, 21,2 градуса, 22,1 градуса, 22,7 градуса, 26,4 градуса, 26,9 градуса, 29,7 градуса, 31,0 градуса, 32,0 градуса та 32,9 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно х 0,2 градуса (28).
У деяких варіантах здійснення форма ІМ монооцтовокислого сольвату сполуки формули А,
Зо може характеризуватися рентгенівською порошковою дифрактограмою, показаною на фігурі 10.
Але незважаючи на експериментальні та інструментальні похибки, а також джерела їх виникнення, такі як переважна орієнтація, фахівець у даній галузі зможе знайти достатню інформацію з представлених у даному документі даних ХКРО для того, щоб ідентифікувати форму ІМ монооцтовокислого сольвату сполуки формули А, та будь-які інші кристалічні форми.
У деяких варіантах здійснення форма ІМ монооцтовокислого сольвату сполуки формули А, може бути охарактеризована згідно з термограмою О5С. У деяких варіантах здійснення форма
ІМ монооцтовокислого сольвату сполуки формули А, характеризується кривою ОС, показаною на фігурі 11. На термограмі О5С ендотермічний пік форми ЇМ монооцтовокислого сольвату сполуки формули А, спостерігається при приблизно 245,1-247 496.
У деяких варіантах здійснення форма ІМ монооцтовокислого сольвату сполуки формули А, може бути охарактеризована за допомогою термогравіметричного аналізу (ТА). У деяких варіантах здійснення форма ІМ монооцтовокислого сольвату сполуки формули А, характеризується кривою ТОА, показаною на фігурі 12, на якій описана у даному документі форма ІМ зазначена у вигляді монооцтовокислого сольвату.
У деяких варіантах здійснення форма ІМ монооцтовокислого сольвату сполуки формули А, практично не містить інших кристалічних форм, описаних у даному документі. Наприклад, вміст форми ІМ монооцтовокислого сольвату сполуки формули А, становить щонайменше 99965, щонайменше 9595, щонайменше 9095 або навіть нижче 8095 за вагою. Як додатковий приклад, вміст форми ІМ монооцтовокислого сольвату сполуки формули А, становить щонайменше 70905 або щонайменше 6095 за вагою. Як ще один додатковий приклад, вміст форми ІМ монооцтовокислого сольвату сполуки формули А, становить щонайменше 5095 за вагою.
Спосіб одержання форми ЇМ
У даному документі також передбачено спосіб одержання форми ІМ монооцтовокислого сольвату сполуки формули А, який включає: (1) змішування сполуки 6-((6,7-диметоксихіназолін-4-іл)уокси)-М,2-диметилбензофуран-3- карбоксаміду з системою розчинників, що містить оцтову кислоту, та нагрівання суміші до температури флегми з одержанням першого розчину; (2) додавання щонайменше одного розчинника, що не розчиняє, до першого розчину з одержанням другого розчину; бо (3) забезпечення спонтанного повільного охолоджування другого розчину до температури навколишнього середовища; потім (4) овиділяння з одержанням форми ІМ /6-(6,7-диметоксихіназолін-4-іл)окси)-М,2- диметилбензофуран-З-карбоксаміду.
У деяких варіантах здійснення вказана система розчинників вибрана із суміші розчинників на основі оцтової кислоти та галогеналкану з менше ніж трьома атомами вуглецю (такого як дихлорметану), або оцтову кислоту окремо застосовують як систему розчинників. У деяких більш конкретних варіантах здійснення відсоток оцтової кислоти в указаній системі розчинників становить не менше 595. У деяких більш конкретних варіантах здійснення об'ємне співвідношення оцтової кислоти та дихлорметану становить приблизно 5:1.
У деяких варіантах здійснення вказаний розчинник, що не розчиняє, вибраний із С5-валкану з прямим або розгалуженим ланцюгом, такого як н-гептан.
У деяких варіантах здійснення об'ємне співвідношення вказаного розчинника, що не розчиняє, та системи розчинників становить не менше приблизно 1:1.
У деяких варіантах здійснення кількість системи розчинників, застосовуваної на стадії (1) вказаного способу, становить приблизно від 20 до 30 мл/1 г сполуки А (співвідношення об'єм/вага).
Форма МІ!
У даному документі також передбачено форму МІ! сполуки формули А.
У деяких варіантах здійснення форма МІ! сполуки формули А може бути охарактеризована згідно з рентгенівською порошковою дифракцією.
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми МІ! сполуки формули А може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (29), що складають 9,0 градуса, 11,8 градуса та 13,6 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно хз 0,2 градуса (28).
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми МІ! сполуки формули А може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (28), що складають 6,8 градуса, 9,0 градуса, 11,8 градуса, 13,6 градуса, 14,9 градуса та 18,2 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно х 0,2 градуса (28).
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми МІ! сполуки
Зо формули А може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (29), що складають 5,9 градуса, 6,8 градуса, 7,1 градуса, 9,0 градуса, 11,8 градуса, 13,6 градуса, 14,9 градуса та 18,2 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно х 0,2 градуса (28).
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми МІ! сполуки формули А може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (28), що складають 5,9 градуса, 6,8 градуса, 7,1 градуса, 9,0 градуса, 11,8 градуса, 13,6 градуса, 14,9 градуса, 18,2 градуса, 21,4 градуса, 23,7 градуса та 26,0 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно х 0,2 градуса (29).
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми МІ! сполуки формули А може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (29), що складають 5,9 градуса, 6,8 градуса, 7,1 градуса, 9,0 градуса, 11,8 градуса, 13,6 градуса, 14,9 градуса, 18,2 градуса, 19,1 градуса, 19,7 градуса, 21,4 градуса, 23,7 градуса, 26,0 градуса, 27,5 градуса, 28,1 градуса, 29,1 градуса та 30,0 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно х 0,2 градуса (29).
У деяких варіантах здійснення форма МІЇ сполуки формули А може характеризуватись рентгенівською порошковою дифрактограмою, показаною на фігурі 13. Але незважаючи на експериментальні та інструментальні похибки, а також джерела їх виникнення, такі як переважна орієнтація, фахівець у даній галузі зможе знайти достатню інформацію з представлених у даному документі даних ХКРО для того, щоб ідентифікувати форму МІЇ сполуки формули А та будь-які інші кристалічні форми.
У деяких варіантах здійснення форма МІ! сполуки формули А може бути охарактеризована згідно з термограмою ОС. У деяких варіантах здійснення форма МІ! сполуки формули А характеризується кривою О5С, показаною на фігурі 14. На термограмі О5С ендотермічний пік форми МІ! сполуки формули А спостерігається при приблизно 245,4-247,896.
У деяких варіантах здійснення форма МІ сполуки формули А може бути охарактеризована за допомогою термогравіметричного аналізу (ТА). У деяких варіантах здійснення форма Мі сполуки формули А характеризується кривою ТОА, показаною на фігурі 15, на якій описана в даному документі форма МІ зазначена у вигляді безводного матеріалу або форми без домішок.
У деяких варіантах здійснення форма МІ! сполуки формули А практично не містить інших бо кристалічних форм, описаних у даному документі. Наприклад, вміст форми МІ сполуки формули
А становить щонайменше 9995, щонайменше 9595, щонайменше 9095 або навіть нижче 8095 за вагою. Як додатковий приклад, вміст форми МІ сполуки формули А становить щонайменше 7095 або щонайменше 6095 за вагою. Як ще один додатковий приклад, вміст форми МІ! сполуки формули А становить щонайменше 5095 за вагою.
Спосіб одержання форми МІЇ
У даному документі також передбачено спосіб одержання форми МІ! сполуки формули А, який включає: (1) змішування сполуки 6-((6,7-диметоксихіназолін-4-іл)уокси)-М,2-диметилбензофуран-3- карбоксаміду з сумішшю розчинників на основі апротонного розчинника та води, де об'ємне співвідношення вказаних апротонного розчинника та води в суміші розчинників становить приблизно 1:1, та нагрівання суміші до температури флегми з одержанням розчину; (2) повільне охолоджування розчину, одержаного на стадії (1), до температури навколишнього середовища; потім (3) виділяння осадів твердої речовини, одержаних на стадії (2); (4) висушування твердої речовини з одержанням форми МІ! 6-((6,7-диметоксихіназолін-4- іл)уокси)-М,2-диметилбензофуран-3-карбоксаміду.
У деяких варіантах здійснення вказаний апротонний розчинник вибраний Із тетрагідрофурану.
У деяких варіантах здійснення вказане охолоджування розчину до температури навколишнього середовища можна здійснювати шляхом повільного охолоджування під час перемішування, такого як охолоджування під час перемішування при помірній швидкості, наприклад, при швидкості, що знаходиться у діапазоні від 50 до 200 об./хв.
У деяких варіантах здійснення умови висушування на стадії (4) вибрані з значень тиску від навколишнього середовища до вакууму, та температури від кімнатної температури до приблизно 552С, та часу висушування від приблизно 16 годин до приблизно 48 годин.
Діоксановий сольват
У даному документі також передбачено діоксановий сольват сполуки формули А.
У деяких варіантах здійснення діоксановий сольват сполуки формули А являє собою монодіоксановий сольват.
Зо У деяких варіантах здійснення монодіоксановий сольват сполуки формули А являє собою форму МІ.
У деяких варіантах здійснення форма МІ, монодіоксанового сольвату сполуки формули А, може бути охарактеризована згідно з рентгенівською порошковою дифракцією.
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми МІ монодіоксанового сольвату сполуки формули А, може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (28), що складають 9,0 градуса, 14,5 градуса, 16,Зградуса та 16,8 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно я 0,2 градуса (28).
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми МІ монодіоксанового сольвату сполуки формули А, може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (28), що складають 5,7 градуса, 8,2 градуса, 9,0 градуса, 11,4 градуса, 14,5 градуса, 16,3 градуса та 16,8 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно хз 0,2 градуса (28).
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми МІ монодіоксанового сольвату сполуки формули А, може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (28), що складають 5,7 градуса, 8,2 градуса, 9,0 градуса, 11,4 градуса, 12,7 градуса, 14,5 градуса, 16,3 градуса, 16,8 градуса, 22,9 градуса та 25,9 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно х 02 градуса (29).
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми МІ монодіоксанового сольвату сполуки формули А, може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (28), що складають 5,7 градуса, 8,2 градуса, 9,0 градуса, 11,4 градуса, 12,7 градуса, 14,5 градуса, 16,3 градуса, 16,8 градуса, 17,9 градуса, 22,9 градуса, 25,9 градуса та 29,8 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно з 0,2 градуса (28).
У деяких варіантах здійснення рентгенівська порошкова дифрактограма форми МІ! монодіоксанового сольвату сполуки формули А, може характеризуватися характеристичними дифракційними кутами (28), що складають 5,7 градуса, 8,2 градуса, 9,0 градуса, 11,4 градуса, 12,7 градуса, 14,5 градуса, 16,3 градуса, 16,8 градуса, 17,9 градуса, 20,3 градуса, 21,6 градуса, 21,9 градуса, 22,9 градуса, 23,7 градуса, 24,5 градуса, 25,9 градуса, 29,2 градуса, 29,8 градуса,
33,9 градуса та 37,4 градуса, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно х 0,2 градуса (28).
У деяких варіантах здійснення форма МІ монодіоксанового сольвату сполуки формули А, може характеризуватись рентгенівською порошковою дифрактограмою, показаною на фігурі 16.
Але незважаючи на експериментальні та інструментальні похибки, а також джерела їх виникнення, такі як переважна орієнтація, фахівець у даній галузі зможе знайти достатню інформацію з представлених у даному документі даних ХКРО для того, щоб ідентифікувати форму МІ монодіоксанового сольвату сполуки формули А, та будь-які інші кристалічні форми.
У деяких варіантах здійснення форма МІ монодіоксанового сольвату сполуки формули А, може бути охарактеризована згідно з термограмою ОС. У деяких варіантах здійснення форма
МІЇ монодіоксанового сольвату сполуки формули А, характеризується кривою Ю5С, показаною на фігурі 17. На термограмі О5С ендотермічний пік форми ІІ монодіоксанового сольвату сполуки формули А, спостерігається при приблизно 245,6-248,396.
У деяких варіантах здійснення форма МІ монодіоксанового сольвату сполуки формули А, може бути охарактеризована за допомогою термогравіметричного аналізу (ТА). У деяких варіантах здійснення форма МІ монодіоксанового сольвату сполуки формули А, характеризується кривою ТОА, показаною на фігурі 18, на якій описана у даному документі форма МІ зазначена у вигляді монодіоксанового сольвату.
У деяких варіантах здійснення форма МІ монодіоксанового сольвату сполуки формули А, практично не містить інших кристалічних форм, описаних у даному документі. Наприклад, вміст форми МІ монодіоксанового сольвату сполуки формули А, становить щонайменше 9995, щонайменше 9595, щонайменше 9095 або навіть нижче 8095 за вагою. Як додатковий приклад, вміст форми МІІЇ монодіоксанового сольвату сполуки формули А, становить щонайменше 70905 або щонайменше 6095 за вагою. Як ще один додатковий приклад, вміст форми МІЇ монодіоксанового сольвату сполуки формули А, становить щонайменше 5095 за вагою.
Спосіб одержання форми МІЇ
У даному документі також передбачено спосіб одержання форми МІ! монодіоксанового сольвату сполуки формули А, який включає: (1) змішування сполуки 6-((6,7-диметоксихіназолін-4-іл)уокси)-М,2-диметилбензофуран-3-
Зо карбоксаміду з діоксаном та нагрівання суміші до температури флегми з одержанням розчину; (2) повільне охолоджування розчину, одержаного на стадії (1), до температури навколишнього середовища; потім (3) виділяння з одержанням форми МІ 6-(6,7-диметоксихіназолін-4-іл)окси)-М,2- диметилбензофуран-З-карбоксаміду.
У деяких варіантах здійснення кількість діоксану, застосовуваного на вказаній стадії (1), становить н менше приблизно 80 мл/1 г сполуки формули А (співвідношення об'єм/вага).
Ознаки кожного варіанту здійснення вищенаведених способів одержання кристалічних форм сполуки формули А або її сольватів можна довільно комбінувати, при цьому кожний варіант здійснення, одержаний в результаті таких взаємних комбінацій, включений в об'єм даного винаходу, оскільки ці варіанти здійснення, одержані в результаті таких взаємних комбінацій, конкретно та окремо перелічені в даному документі.
Фармацевтичні композиції та способи лікування
Кристалічні форми сполуки формули А, її сольвати та їхні кристалічні форми (такі як форма
І, форма ІІ, форма І, форма ІМ, форма МІ! та форма МІ!) можна застосовувати для лікування хвороб, опосередкованих КОБК, таких як порушень, пов'язаних із ангіогенезом.
Наприклад, порушення, пов'язані з ангіогенезом, включають вікові судинно-дегенеративні захворювання, такі як вікова макулярна дегенерація, рак та хронічне запальне захворювання.
Види раку, як описано у даному документі, включають без обмеження рак легень, рак голови та шиї, колоректальний рак, рак підшлункової залози, рак товстої кишки, рак молочної залози, рак яєчників, рак передміхурової залози, рак шлунку, рак нирки, рак печінки, рак мозку, рак кісток, саркому, таку як саркому м'яких тканин, та лейкоз.
У даному документі передбачено спосіб лікування захворювань, асоційованих із КОР, таких як порушення, пов'язані з ангіогенезом, який включає введення активних фармацевтичних інгредієнтів, які являють собою сполуку формули А або її фармацевтично прийнятні солі, або одну або більше кристалічних форм сполуки формули А та/або її сольватів або їхніх кристалічних форм, таких як форма І, форма ІІ, форма Ії, форма ІМ, форма МІ! або форма МІЇ.
У деяких варіантах здійснення спосіб лікування направлений щодо щонайменше одного захворювання, асоційованого з КОК, такого як порушення, пов'язані з ангіогенезом, наприклад, раку. При цьому суб'єкту з визнаною потребою в лікуванні вводять ефективну кількість бо фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше один фармацевтично прийнятний носій та одну або більше кристалічних форм сполуки формули А, сольватів сполуки формули А та їхніх кристалічних форм (таких як форма І, форма ІІ, форма Ії, форма ІМ, форма МІ або форма МІ), із забезпеченням вказаного лікування.
Кількість щонайменше одного активного фармацевтичного інгредієнта, вибраного із сполуки формули А та/або її фармацевтично прийнятних солей, або кристалічних форм сполуки формули А, або сольватів сполуки формули А або їхніх кристалічних форм (таких як форма І, форма ІІ, форма ПІ, форма ІМ, форма МІ! або форма МІ), ефективна для досягнення потрібного біологічного ефекту може залежати від ряду факторів, наприклад, передбачуваного застосування, способу введення та клінічного стану пацієнта. Добова доза може, наприклад, знаходитись у діапазоні від 0,01 мг до З г/доба (такому як від 0,05 мг до 2 г/доба, наприклад, від 100 мг до 1 г/доба). Склади з одноразовою дозою, які можна вводити перорально, включають, наприклад, таблетки або капсули.
Для терапії вищенаведених станів щонайменше один активний фармацевтичний інгредієнт, вибраний із кристалічних форм сполуки формули А, сольватів сполуки формули А та їхніх кристалічних форм, можна вводити у вигляді самої сполуки, але, як правило, кожен із них будуть застосовувати у вигляді фармацевтичної композиції з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями/наповнювачами.
Типові носії/наповнювачі повинні бути сумісними з іншими інгредієнтами композиції та не завдавати шкоди здоров'ю пацієнта. Носій/наповнювач може бути твердим, рідким, або і таким, і іншим, та може бути складений із кристалічними формами сполуки формули А та/або сольватами сполуки формули А або їхніми кристалічними формами (такими як форма І, форма
ІЇ, форма І, форма ІМ, форма МІ! та/або форма МІ) у фармацевтичну композицію або одиничну лікарську форму (наприклад, таблетку, капсулу), яка може містити від 0,0595 до 9595 за вагою сполуки формули А, описаної у даному документі. Описані у даному документі фармацевтичні композиції можна одержати за допомогою відомих фармацевтичних способів, таких як способи, що включають змішування інгредієнтів з фармацевтично прийнятними носіями та/або наповнювачами та розріджувачами.
У деяких варіантах здійснення типові носії або наповнювачі будуть включати без обмеження мікрокристалічну целюлозу, лактозу, цитрат натрію, карбонат кальцію, дикальцій фосфат,
Зо гліцин, розпушувачі, такі як крохмаль, тривимірна натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, композитні силікати та поліетиленгліколь із високою молекулярною масою, зв'язувальні речовини для грануляції (такі як полівінілпіролідон, цукроза, желатин та аравійська камедь) та змащувальні речовини (такі як стеарат магнію, гліцерин і тальк).
У деяких варіантах здійснення щонайменше один активний фармацевтичний інгредієнт, вибраний із кристалічних форм сполуки формули А, сольватів сполуки формули А та їхніх кристалічних форм (таких як форма І, форма ІІ, форма Ії, форма ІМ, форма МІ! та форма МІ), можна комбінувати із щонайменше одним компонентом, таким як носій, та/або наповнювач, та/або розріджувач, вибраним із підсолоджувачів, смакових агентів, фарбувальних речовин, барвників та емульгаторів.
У деяких варіантах здійснення перетворення кристалічних форм сполуки формули А, сольватів сполуки формули А та їхніх кристалічних форм (таких як форма І, форма ІІ, форма ПІ, форма ІМ, форма МІ! та форма МІ) не буде відбуватись у разі складання з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, та/або наповнювачами, та/або розріджувачами. У інших варіантах здійснення кристалічні форми сполуки формули А або сольвати сполуки формули А або їхні кристалічні форми (такі як форма І, форма ІІ, форма ІП, форма ІМ, форма МІ та форма
МІ) можуть бути перетворені повністю або частково в одну або більше інших форм, у тому числі у відмінну від твердої речовини форму, у разі складання з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, та/або розріджувачами, та/або наповнювачами.
Ілюстративні носії, та/або розріджувачі, та/"або наповнювачі будуть включати без обмеження воду, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та їхні суміші. У деяких варіантах здійснення форму І або інші форми, описані у даному документі, можна розчиняти під час складання у фармацевтичну композицію. Таким чином, у таких випадках з розчиненням форма І або інші форми вже не існують у їхніх відповідних кристалічних формах у фармацевтичній композиції.
У деяких варіантах здійснення щонайменше один активний фармацевтичний інгредієнт, вибраний із кристалічних форм сполуки формули А, сольватів сполуки формули А та їхніх кристалічних форм (таких як форма І, форма ІІ, форма Ії, форма ІМ, форма МІ! та форма МІ), складають у придатну лікарську форму.
Описані у даному документі фармацевтичні композиції можуть являти собою лікарські форми, придатні для перорального введення або введення через ротову порожнину бо (наприклад, сублінгвально), однак придатні способи введення можуть у кожному окремому випадку залежати від природи та тяжкості стану, що підлягає лікуванню, та від природи активного фармацевтичного інгредієнта, вибраного із кристалічних форм сполуки формули А, сольватів сполуки формули А та їхніх кристалічних форм (таких як форма І, форма ІІ, форма ПІ, форма ІМ, форма МІ! та форма МІ), який застосовують у кожному випадку для одержання фармацевтичної композиції. Описані у даному документі фармацевтичні композиції можуть являти собою покриті оболонкою лікарські форми або покриті оболонкою лікарські форми зі сповільненим вивільненням. Також можливі лікарські форми, стійкі до дії кислоти та шлункового соку. Придатні речовини для покриття, стійкі до дії шлункового соку, включають ацетатфталат целюлози, фталат полівінілацетату, фталат гідроксипропілметилцелюлози, аніонні полімери на основі метакрилової кислоти та метилметакрилат.
Придатні фармацевтичні композиції для перорального введення, одержані із щонайменше одного активного фармацевтичного інгредієнта, вибраного із кристалічних форм сполуки формули А, сольватів сполуки формули А та їхніх кристалічних форм (таких як форма І, форма
ІЇ, форма І, форма ІМ, форма МІ! та форма МІ), можуть бути у формі одиничних лікарських форм, таких як капсули, крохмальні капсули та таблетки, у тому числі таблетки для розсмоктування, кожну з яких одержують із визначеної кількості щонайменше одного активного фармацевтичного інгредієнта, описаного у даному документі; а також у формах, вибраних із порошків, гранул, розчинів, суспензій у водній або неводній рідині та емульсій типу масло-у-воді та вода-в-маслі. Такі композиції можна, як уже зазначалося, одержувати за допомогою будь- яких придатних фармацевтичних способів складання, таких як способи, що включають стадію, на якій щонайменше один активний фармацевтичний інгредієнт, вибраний із кристалічних форм сполуки формули А, сольватів сполуки формули А та їхніх кристалічних форм (таких як форма І, форма ІІ, форма Ш, форма ІМ, форма МІ! та форма МІ), та носій, та/"або наповнювач, та/або розріджувач (які можуть включати один або більше доданих інгредієнтів), приводять у контакт.
Звичайно композиції можна одержувати шляхом рівномірного та однорідного змішування щонайменше одного активного фармацевтичного інгредієнта, вибраного із кристалічних форм сполуки формули А, сольватів сполуки формули А та їхніх кристалічних форм (таких як форма І, форма ІІ, форма І, форма ІМ, форма МІ та форма МІ), із рідкими або дрібноподрібненними твердими носіями, після чого продукту можна надати форму.
Зо Розкриті у даному документі композиції можна вводити місцево або системно.
Фармацевтичні композиції, придатні для перорального (у тому числі сублінгвального) введення, можуть включати таблетки для розсмоктування, які містять щонайменше один активний фармацевтичний інгредієнт, вибраний із кристалічних форм сполуки формули А, сольватів сполуки формули А та їхніх кристалічних форм (таких як форма І, форма ІІ, форма ПІ, форма ІМ, форма МІ та форма МІ), та смаковий агент. Смаковий агент вибраний із цукрози, аравійської камеді, трагаканту тощо.
Описані у даному документі фармацевтичні композиції також можуть являти собою такі форми, що придатні для парентерального введення, як, наприклад, шляхом інгаляційного розпилення або через імплантований резервуар. Тверді носії, застосовувані в них, включають, наприклад, крохмаль, лактозу, мікрокристалічну целюлозу, силікат алюмінію та будь-які інгредієнти, придатні для передбачуваного застосування. Рідкі носії включають, наприклад, воду для ін'єкцій, полівініловий спирт, неіонні поверхнево-активні речовини та кукурудзяну олію, а також будь-які інгредієнти, придатні для передбачуваного застосування. Інші наповнювачі, які часто застосовують у фармацевтичному складі включають фарбувальні речовини, консерванти, смакові агенти та антиоксиданти, такі як вітамін Е, вітамін А, ВНТ та ВНА.
Кристалічні форми сполуки формули А, сольвати сполуки формули А та їхні кристалічні форми, описані у даному документі, також можна вводити інтраперитонально. При цьому розчин та суспензію таких речовин можна одержати шляхом розчинення або суспендування сполуки у воді, що містить придатні поверхнево-активні речовини. Дисперсні суспензії можна одержати шляхом застосування гліцерину, поліетиленгліколю (РЕС) або їхньої суміші із придатними оліями. Консерванти можна додавати до таких складів, щоб попередити ріст мікроорганізмів в ході їхнього застосування.
Ін'єкційний склад включає розчин або суспензію у стерильній воді та стерильний порошок. У всіх випадках такі склади повинні бути стерильними, та легко вилучатись із шприца, та бути стабільними в умовах виробництва та зберігання, та не містити забруднюючих речовин та інфекційних мікроорганізмів. Носії можуть являти собою розчинники або диспергуючі засоби, та включають воду, спирт та деякі придатні олії.
Щонайменше один активний фармацевтичний інгредієнт, вибраний із кристалічних форм сполуки формули А, сольватів сполуки формули А та їхніх кристалічних форм (таких як форма І, бо форма ІІ, форма І, форма ІМ, форма МІ! та форма МІ), також можна вводити в комбінації з одним або більше іншими активними інгредієнтами (як, наприклад, у сумісній терапії). У разі введення як комбінації активні інгредієнти можна складати як окремі композиції, які можуть бути введені одночасно або послідовно у різні моменти часу (як, наприклад, введені послідовно в будь-якому порядку) однаковими або різними шляхами введення, або активні інгредієнти можуть бути введенні в одній фармацевтичній композиції.
У деяких варіантах здійснення щонайменше один активний фармацевтичний інгредієнт, вибраний із кристалічних форм сполуки формули А, сольватів сполуки формули А та їхніх кристалічних форм (таких як форма І, форма ІІ, форма НП, форма ІМ, форма МІ! та форма МІЇ), можна вводити в комбінації з одним або більше іншими активними інгредієнтами з відомим терапевтичним ефектом, наприклад, для лікування захворювань, асоційованих із КОК, таких як порушення, пов'язані з ангіогенезом.
Використовуваний у даному документі вираз «у комбінації 3» означає комбіноване застосування щонайменше одного активного фармацевтичного інгредієнта, вибраного із кристалічних форм сполуки формули А, сольватів сполуки формули А та їхніх кристалічних форм (таких як форма І, форма ІІ, форма Ії, форма ІМ, форма МІ та форма МІЙ), із одним або більше іншими активними інгредієнтами, таке як комбіноване застосування у протинеопластичному способі. Використовуваний у даному документі термін «протинеопластичний спосіб» стосується будь-якого способу, що має на меті лікування раку.
Приклади протинеопластичного способу включають без обмеження радіотерапію, іммунотерапію, хіміотерапію з ураженням ДНК та хіміотерапію, що порушує розмноження клітин.
Необмежувальні приклади хіміотерапевтичних засобів, що уражують ДНК, включають, наприклад, інгібітори топоїзомерази І (наприклад, іринотекан, топотекан, камптотецин і його аналоги або метаболіти та доксорубіцин); інгібітори топоіїзомерази ІЇ (наприклад, етопозид, теніпозид та даунорубіцин); алкілувальні засоби (наприклад, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, тіотепа, іфосфамід, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин, декарбазин, метотрексат, мітоміцин С та циклофосфамід); інтеркалятори ДНК (наприклад, цисплатин, оксаліплатин та карбоплатин); інтеркалятори ДНК та генератори вільних радикалів, такі як блеоміцин; та нуклеозидні міметики (наприклад, 5-фторурацил, капецитибін, гемцитабін, флударабін, цитарабін, меркаптопурин, тіогуанін, пентостатин і гідроксисечовина).
Зо Хіміотерапевтичні засоби, що порушують розмноження клітин, включають без обмеження паклітаксел, доцетаксел та родинні аналоги; вінкристин, вінбластин та родинні аналоги; талідомід та родинні аналоги (наприклад, СС-5013 та СС-4047); інгібітори протеїнтирозинкінази (наприклад, іматинібу мезилат та гефітиніб); інгібітори протеасоми (наприклад, бортезоміб); інгібітори МЕ-капа В, у тому числі інгібітори І капа В кінази; антитіла, які зв'язуються з білками, що надекспресуються при видах раку, та тим самим пригнічують розмноження клітин (наприклад, ритуксимаб, цетуксимаб та бевацизумаб); та інші інгібітори білків або ферментів, які, як відомо, характеризуються підвищенням їх рівня, надекспресуються або активуються при видах раку, інгібування яких пригнічує розмноження клітин.
Таким чином, описані у даному документі способи не обмежені за послідовністю введення; при цьому щонайменше один активний фармацевтичний інгредієнт, вибраний із кристалічних форм сполуки формули А, сольватів сполуки формули А та їхніх кристалічних форм (таких як форма І, форма ІІ, форма І, форма ІМ, форма МІ та форма МІ), можна вводити або перед введенням одного або більше інших активних інгредієнтів, або одночасно з ним, або після нього. Щонайменше один активний фармацевтичний інгредієнт в описаній вище комбінації вибраний із кристалічних форм сполуки формули А, сольватів сполуки формули А та їхніх кристалічних форм (таких як форма І, форма ІІ, форма ПІ, форма ІМ, форма МІ та форма МИ).
Далі представлено необмежувальні приклади.
Експерименти
Застосовуваний у прикладах матеріал у вигляді сполуки формули А одержували згідно з
МО 2009/137797 А2.
Усі реагенти, за винятком проміжних сполук, застосовані у даному розкритті, є комерційно доступними. Усі назви сполук, за винятком реагентів, були складені за допомогою СпетВіоЮгам/ га 12.0.
Якщо не зазначено інше рентгенівські порошкові дифрактограми одержували (із застосуванням рентгенівського дифрактометра 08 АОМАМСЕ від ВгиКег, Німеччина, в якому випромінювання генерується з джерела СиКа за 40 мА та 40 КВ, при цьому прилад можна експлуатувати в межах діапазону 2(, що становить 3-45", із кроком сканування 0,027 та швидкістю сканування 4"/хв.
Термічні аналізи О5С виконували на ОС 7 від РегКкіпЕЇІтег, в якому азот застосовували як бо газ для продування зі швидкістю потоку 50 мл хв". Зразки вимірювали в алюмінієвих тиглях із кришкою. Прилади калібрували щодо визначення температури із застосуванням індію.
Випробовування зразків в експериментах ОС здійснювали у звичайному режимі при швидкості нагрівання 5-102С хв." при температурі, що знаходилась у діапазоні від 25 до 20096.
Термогравіметричні (ТО) криві одержували із застосуванням ТОА7 для термічного аналізу від Регкіп-ЕІтег із М» як газу для продування при швидкості потоку 50 мл хв.", швидкість нагрівання становила 102С/хв.
Приклад 1. Одержання форми І сполуки формули А
Розчиняли 95 мг сполуки формули А у 36 мл ацетону при нагріванні та перемішуванні, фільтрували в гарячому вигляді, охолоджували фільтрат природним шляхом до кімнатної температури, відфільтровували осади, висушували при 602С у вакуумі, при цьому одержували 64 мг білого порошку з виходом 67,4905, т.пл. (05С): 247,31-248,33960.
Одержаний порошкоподібний зразок являв собою форму !/ сполуки формули А, рентгенівська порошкова дифрактограма якого показана на фігурі 1, а основні дані показані в таблиці 1. Вибрані з фігури піки (29) мають наступні значення: 5,302, 7,313, 10,684, 13,862, 14,590, 15,194, 16,304, 17,528, 19,165, 19,876, 21,137, 21,394, 23,145, 25,809, 26,458, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно хз 0,2 градуса (28), де характеристичні піки (28) ідентифіковані як 5,302, 10,684, 13,862 та 14,590.
Випробовування за допомогою Ю5С показало, що діапазон значень температури плавлення для одержаної форми І становив 247,31-248,3396.
Таблиця 1
Ме! 29 | Висота. | Зб | Плода// | б 6 15794 |. 306 | 66 (| 1096. | щ 29 81 лав |в 01003880 29010038 81 ам 10002901 80103695
Приклад 2. Одержання форми І сполуки формули А
Розчиняли 100 мг сполуки формули А в 25 мл метилетилкетону при нагріванні та перемішуванні, потім припиняли нагрівання, розчин охолоджували природним шляхом до кімнатної температури, тверду речовину збирали фільтрацією з одержанням форми І! сполуки формули А. Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми | сполуки формули А, одержаної у прикладі 1.
Приклад 3. Одержання форми І сполуки формули А
Зо Розчиняли 100 мг сполуки формули А в 20 мл н-пропанолу при нагріванні та перемішуванні, потім припиняли нагрівання, розчин охолоджували природним шляхом до кімнатної температури, тверду речовину збирали фільтрацією з одержанням форми І сполуки формули А.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І сполуки формули А, одержаної у прикладі 1.
Приклад 4. Одержання форми І сполуки формули А
Розчиняли 96,5 мг сполуки формули А в 25 мл толуолу при нагріванні та перемішуванні, потім розчин охолоджували природним шляхом до кімнатної температури, відфільтровували осади, висушували при 602С у вакуумі, при цьому одержували 75,8 мг білого порошку з виходом 78,595.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І сполуки формули А, одержаної у прикладі 1.
Приклад 5. Одержання форми І сполуки формули А
Розчиняли 524,5 мг сполуки формули А в 18 мл М,М-диметилформаміду при нагріванні та перемішуванні, потім розчин охолоджували природним шляхом до кімнатної температури, при цьому кристали утворювались при приблизно 609С, потім перемішували протягом ночі, відфільтровували осади, при цьому одержували 449,2 мг білого порошку з виходом 85,695.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І сполуки формули А, одержаної у прикладі 1.
Приклад 6. Одержання форми І сполуки формули А
Розчиняли 0,5 г сполуки формули А у суміші розчинників на основі 250 мл метанолу та 500 мл води при нагріванні та перемішуванні, потім розчин охолоджували природним шляхом до кімнатної температури, відфільтровували осади, при цьому одержували 0,42 г білого порошку з виходом 8495.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І сполуки формули А, одержаної у прикладі 1.
Приклад 7. Одержання форми І сполуки формули А
Розчиняли 100 мг сполуки формули А у суміші розчинників на основі 22 мл етанолу та 44 мл води при нагріванні та перемішуванні, а потім розчин охолоджували природним шляхом до кімнатної температури та тверду речовину збирали фільтрацією.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І сполуки формули А, одержаної у прикладі 1.
Приклад 8. Одержання форми І сполуки формули А
Зо Розчиняли 0,51 г сполуки формули А у суміші розчинників на основі 200 мл ацетонітрилу та 400 мл води при нагріванні та перемішуванні, потім розчин охолоджували природним шляхом до кімнатної температури, відфільтровували осади, при цьому одержували 0,36 г білого порошку з виходом 7095.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І сполуки формули А, одержаної у прикладі 1.
Приклад 9. Одержання форми І сполуки формули А
Попередньо змішані розчинники, що являли собою ацетон та тетрагідрофуран, в об'ємному співвідношенні 5:1 поступово додавали у колбу, що містила сполуку формули А, нагрівали її до помірної температури флегми, перемішували її та безперервно додавали вищевказані змішані розчинники, доки сполука формули А остаточно повністю не розчинилась, потім розчин охолоджували природним шляхом до кімнатної температури; осаджену тверду речовину збирали фільтрацією, при цьому одержували білий порошок.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І сполуки формули А, одержаної у прикладі 1.
Приклад 10. Одержання форми І сполуки формули А
Попередньо змішані розчинники, що являли собою ацетон та тетрагідрофуран, в об'ємному співвідношенні 1:7 поступово додавали в колбу, що містила сполуку формули А, нагрівали її до помірної температури флегми, перемішували її та безперервно додавали вищевказані змішані розчинники, доки сполука формули А остаточно повністю не розчинилась, потім розчин охолоджували природним шляхом до кімнатної температури; осаджену тверду речовину збирали фільтрацією, при цьому одержували білий порошок.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І сполуки формули А, одержаної у прикладі 1.
Приклад 11. Одержання форми І сполуки формули А
Розчиняли 50 мг сполуки формули А в 6 мл суміші розчинників на основі тетрагідрофурану та ацетонітрилу в об'ємному співвідношенні 1:3 при нагріванні та перемішуванні, потім 60 припиняли нагрівання та охолоджували розчин природним шляхом до кімнатної температури,
відстоювали для кристалізації та осади збирали фільтрацією з одержанням форми І сполуки формули А.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І сполуки формули А, одержаної у прикладі 1.
Приклад 12. Одержання форми І сполуки формули А
Розчиняли 200 мг сполуки формули А в 2б мл суміші розчинників на основі тетрагідрофурану та ацетонітрилу в об'ємному співвідношенні 1:7 при нагріванні та перемішуванні, потім припиняли нагрівання та охолоджували розчин природним шляхом до 259С; потім піддавали суміш дії ультразвуку протягом 15 хвилин; після чого суміш повторно нагрівали до 60-659С для того, щоб розчинити більшу частину осадів, потім розчин охолоджували до кімнатної температури, знову повторно нагрівали до 60-652С, щоб розчинити більшу частину осадів, і потім охолоджувати суміш до кімнатної температури для повного осадження; осади збирали фільтрацією.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми | сполуки формули А, одержаної у прикладі 1.
Приклад 13. Одержання форми І сполуки формули А
Розчиняли 0,5 г сполуки формули А у суміші розчинників із 20 мл дихлорметану, 5 мл оцтової кислоти та 25 мл н-гептану шляхом перемішування при кімнатній температурі, перемішування продовжували протягом ще приблизно 5-6 год., при цьому осаджувалась тверда речовина, а потім перемішування продовжували при 25-309С протягом ще 48 год. Тверду речовину збирали фільтрацією, а потім висушували.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І сполуки формули А, одержаної у прикладі 1.
Приклад 14. Одержання форми І сполуки формули А
Розчиняли 79 мг сполуки формули А в 16 мл ізопропанолу при нагріванні та перемішуванні, потім до розчину повільно додавали 20 мл води, потім розчин охолоджували природним
Зо шляхом до кімнатної температури; осад збирали фільтрацією та висушували при 60С у вакуумі, при цьому одержували 77,5 мг білого порошку з виходом 98,195.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І сполуки формули А, одержаної у прикладі 1.
Приклад 15. Одержання форми І сполуки формули А
Розчиняли 100 мг сполуки формули А у 10 мл дихлорметану при нагріванні та перемішуванні, до розчину повільно додавали 20 мл етилацетату; продукт осаджували шляхом охолоджування розчину природним шляхом до 409С, потім тверду речовину збирали фільтрацією.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І сполуки формули А, одержаної у прикладі 1.
Приклад 16. Одержання форми І сполуки формули А
Розчиняли 2 г сполуки формули А в 688 мл ацетону при нагріванні та перемішуванні, фільтрували гарячий розчин, потім до розчину повільно додавали 752 мл н-гептану при нагріванні зі зворотним холодильником та перемішуванні, нагрівання припиняли, розчин охолоджували природним шляхом при перемішуванні протягом 3-4 год., фільтрували осади, висушували при 602С у вакуумі протягом 2 год., при цьому одержували білу кристалічну тверду речовину.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І сполуки формули А, одержаної у прикладі 1.
Приклад 17. Одержання форми І сполуки формули А
Розчиняли 100 мг сполуки формули А в 10 мл дихлорметану при нагріванні та перемішуванні, до розчину повільно додавали 10 мл н-гептану, при цьому продукт осаджували та збирали фільтрацією.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми | сполуки формули А, одержаної у прикладі 1. бо Приклад 18. Одержання форми І сполуки формули А
Розчиняли 0,2 г сполуки формули А в 20 мл ОМ5О при нагріванні та перемішуванні, потім краплями додавали 9 мл води, охолоджували до кімнатної температури, і при цьому продукт осаджували та збирали фільтрацією.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І сполуки формули А, одержаної у прикладі 1.
Приклад 19. Одержання форми І сполуки формули А
Розчиняли 88 мг сполуки формули А у 2,0 мл ОМЕ при нагріванні та перемішуванні та до розчину повільно додавали 1,5 мл води; потім його нагрівали з одержанням прозорого розчину, потім охолоджували до кімнатної температури для осадження, відфільтровували осади, висушували при 602С у вакуумі, при цьому одержували зразок твердої речовини.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми | сполуки формули А, одержаної у прикладі 1.
Приклад 20. Одержання форми І сполуки формули А
Розчиняли 94 мг сполуки формули А у 35 мл ацетону при нагріванні та перемішуванні, потім до розчину повільно додавали 40 мл води, потім розчин охолоджували до кімнатної температури для осадження, відфільтровували осади, висушували при 602С у вакуумі протягом ночі, при цьому одержували зразок твердої речовини.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І сполуки формули А, одержаної у прикладі 1.
Приклад 21. Одержання форми І сполуки формули А
Розчиняли 2,8 г сполуки формули А в 600 мл етанолу при нагріванні та перемішуванні, до розчину повільно додавали 1200 мл води, підтримували температуру розчину на рівні не нижче 609С та фільтрували його через фільтрувальний папір, фільтрат перемішували при кімнатній температурі протягом ночі для осадження. Тверду речовину збирали фільтрацією, висушували при 602С у вакуумі протягом ночі, при цьому одержували зразок твердої речовини.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу,
Зо була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І сполуки формули А, одержаної у прикладі 1.
Приклад 22. Одержання форми І сполуки формули А
Суспендували 111,54 мг сполуки формули А у 22 мл суміші розчинників на основі ацетону/води (1/1, об./06б.) та перемішували при 609Сб протягом 20 год. Потім припиняли нагрівання та тверду речовину збирали фільтрацією.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І сполуки формули А, одержаної у прикладі 1.
Приклад 23. Одержання форми І сполуки формули А
Суспендували 50 мг форми І сполуки формули А та 2,5 мг форми ІІ сполуки формули А в
Б мл суміші розчинників на основі етанолу/води (1/3, об./06.) та перемішували при 60 протягом 20 год., потім припиняли нагрівання та тверду речовину збирали фільтрацією.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І сполуки формули А, одержаної у прикладі 1.
Приклад 24. Одержання форми І сполуки формули А
Суспендували 91,6 мг форми І сполуки формули А та 92,0 мг форми І сполуки формули А в 8 мл суміші розчинників на основі етанолу/води (1/9, об./06.) та перемішували при 409 протягом ночі, потім припиняли нагрівання та тверду речовину збирали фільтрацією.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І сполуки формули А, одержаної у прикладі 1.
Приклад 25. Одержання форми І сполуки формули А
Суспендували 3,1 г суміші кристалічних форм сполуки формули А, що включала форму І та форму ПІШ, в 77,5 мл ацетону, нагрівали до температури флегми при перемішуванні протягом 16 год.; потім припиняли нагрівання та тверду речовину збирали фільтрацією.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І сполуки формули А, одержаної у прикладі 1. бо Приклад 26. Одержання форми ІІ геміетанольного сольвату сполуки формули А
Розчиняли 1,0 г сполуки формули А в 600 мл етанолу шляхом нагрівання до температури флегми при перемішуванні, а потім розчин охолоджували до кімнатної температури та тверду речовину збирали фільтрацією, висушували при 552С у вакуумі протягом 6 годин, при цьому одержували форму ІІ, що являла собою геміетанольний сольват сполуки формули А, т. пл. (05542): 245,7-247,096.
Одержаний порошкоподібний зразок являв собою форму Ії геміетанольного сольвату сполуки формули А, рентгентівська порошкова дифрактограма якої показана на фігурі 4, а основні дані показі в таблиці 2. Вибрані з фігури піки (26) мають наступні значення: 4,243, 4,600, 5,172, 7,243, 8,231, 8,862, 9,259, 10,343, 11,430, 12,080, 13,165, 13,995, 14,586, 16,148, 17113, 18,239, 18,911, 20,372, 22,087, 23,488, 24,772 та 26,176, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно х 0,2 градуса (28), де характеристичні піки (29) ідентифіковані як 8,231, 10,343, 12,080 та 13,165.
Крива О5С показує, що діапазон значень температури плавлення для одержаної форми ЇЇ становить 245,7-247,02С, як показано на фігурі 5.
Крива ТОА показує, що одержана форма І являє собою геміетанольний сольват, як показано на фігурі 6.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,59 (5, 1Н), 7,69 (а, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,38 (4,921
Гц, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 7,19 (да, 9 - 8,5, 2,1 Гу, 1Н), 4,06 (а, 9 - 3,3 Гц, 7Н), 3,70 (а, У - 7,9 Гц, 1Н), 3,05 (а, У - 4,9 Гц, ЗН), 2,72 (5, ЗН), 1,27 (5,1Н),1,224,9 - 7,0 Гц, 1Н).
Таблиця 2 ме | 29 | Висота. | бе | Плода | 5 4 | 7243 |17рюрю1344 | .-.юЙье89 2 ЮюЮщ | 7622 | 34 6 | 8862 | 2058. | 13,6 | 21656 | 97 з 8 | 100943 7843. | 518 | 98681. | 443 9 | 17430 1 2043. | 13,5 | 13764 | 62 714 | 8911 17772288 | 777115 | гі | 96 0
Приклад 27. Одержання форми ІІ геміетанольного сольвату сполуки формули А
Розчиняли 112,7 мг сполуки формули А у 35 мл етанолу при нагріванні та перемішуванні, потім до розчину повільно додавали 70 мл н-гептану; потім розчин охолоджували до кімнатної температури та перемішували протягом ночі; тверду речовину збирали фільтрацією, при цьому одержували форму ІІ геміетанольного сольвату сполуки формули А.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І геміетанольного сольвату сполуки формули А, одержаної у прикладі 26.
Зо Приклад 28. Одержання форми ІІ геміетанольного сольвату сполуки формули А
Розчиняли 0,6 г сполуки формули А в суміші розчинників на основі 36 мл етанолу та 12 мл оцтової кислоти при нагріванні та перемішуванні, потім до розчину краплями додавали 48 мл н- гептану, охолоджували до кімнатної температури та перемішували протягом З год. Тверду речовину збирали фільтрацією та висушували при температурі навколишнього середовища.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І геміетанольного сольвату сполуки формули А, одержаної у прикладі 26.
Приклад 29. Одержання форми ІІ геміетанольного сольвату сполуки формули А
Суспендували 1,3г сполуки формули А у 450мл суміші розчинників на основі етанолу/гетрагідрофурану (2/1 в об./06.), нагрівали шляхом нагрівання до температури флегми для того, щоб розчинити Її, потім повільно охолоджували до 20-302С, потім перемішували при 20-30 протягом 16 год. Тверду речовину збирали фільтрацією та висушували при температурі навколишнього середовища протягом 24 год., потім висушували у вакуумі при 5592 протягом 5 год.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І геміетанольного сольвату сполуки формули А, одержаної у прикладі 26.
Приклад 30. Одержання форми ІІ геміетанольного сольвату сполуки формули А
Суспендували 1,0г сполуки формули А у З0бмл суміші розчинників на основі етанолу/гетрагідрофурану (5/1 в об./06.), нагрівали шляхом нагрівання до температури флегми для того, щоб розчинити Її, потім повільно охолоджували до 20-302С, потім перемішували при 20-309С протягом 16 год. Тверду речовину збирали фільтрацією.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І геміетанольного сольвату сполуки формули А, одержаної у прикладі 26.
Приклад 31. Одержання форми ІІ геміетанольного сольвату сполуки формули А
Суспендували 86 мг форми ІМ сполуки формули А у 2 мл етанолу та перемішували при 409 протягом З днів, тверду речовину збирали фільтрацією.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І геміетанольного сольвату сполуки формули А, одержаної у прикладі 26.
Приклад 32. Одержання форми ІІ геміетанольного сольвату сполуки формули А
Суміш із 25 мг форми І та 25 мг форми ІЇ сполуки формули А суспендували у суміші розчинників із 2 мл н-гептану та 0,5 мл етанолу, суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом З днів, тверду речовину збирали фільтрацією.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми ЇЇ геміетанольного
Зо сольвату сполуки формули А, одержаної у прикладі 26.
Приклад 33. Одержання форми ІІ геміетанольного сольвату сполуки формули А
Суміш із 50 мг форми І, 50 мг форми ІІ та 50 мг форми І сполуки формули А суспендували в суміші розчинників із 2 мл етанолу та 0,5 мл води, потім нагрівали до 602С та перемішували при 602С протягом 24 год, тверду речовину збирали фільтрацією.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми І геміетанольного сольвату сполуки формули А, одержаної у прикладі 26.
Приклад 34. Одержання форми Ії сполуки формули А
Суспендували 1,2 г сполуки формули А у належній кількості суміші розчинників на основі тетрагідрофурану та води (1/1, об./06.), нагрівали до температури флегми при перемішуванні для того, щоб розчинити сполуку формули А, а потім розчин охолоджували до кімнатної температури та перемішували протягом 20 год. Тверду речовину збирали фільтрацією та одержували форму ІІЇ сполуки формули А, т. пл. (05С): 248,04-249,0096.
Одержаний порошкоподібний зразок являв собою форму ПШ сполуки формули А, рентгенівська порошкова дифрактограма якої показана на фігурі 7, а основні дані показані в таблиці 3. Вибрані з фігури піки (26) мають наступні значення: 4,872, 7,199, 8,619, 9,756, 10,586, 12,028, 14,415, 15,163, 16,189, 20,426, 22,357, 24,253, 24,882, 25,411 та 26,082, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно 0,2 градуса (28), де характеристичні піки (28) ідентифіковані як 7,199, 8,619, 14,415 та 15,163.
Крива О5С показує, що діапазон значень температури плавлення для форми Ш сполуки формули А становить 248,04-249,002С, як показано на фігурі 8.
Таблиця З
Ме) 286. | Висота.ї | 6 | Плода | 561
Продовження таблиці З 6| л5иб3 | 15894. | 7000 | 2067 17777171 1о001 8 172939 | (7241... 46 | 38821777 .19 22 9 | 718895 | 152 | -:(Й72 1777111 15781711 11111111761
Приклад 35. Одержання форми Ії сполуки формули А
Суспендували 1,7г сполуки формули А в 7/О0мл суміші розчинників на основі тетрагідрофурану та води (3/1, об./06.), нагрівали до температури флегми при перемішуванні для того, щоб розчинити сполуку формули А, потім розчин повільно охолоджували до кімнатної температури, тверду речовину збирали фільтрацією.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми Ії сполуки формули А, одержаної у прикладі 34.
Приклад 36. Одержання форми Ії сполуки формули А
Суспендували 1,25г сполуки формули А в 500 мл суміші розчинників на основі тетрагідрофурану та води (1/2,57, об./об6.), нагрівали до температури флегми при перемішуванні для того, щоб розчинити сполуку формули А, потім розчин повільно охолоджували до кімнатної температури, перемішували при 20-309С протягом 16 год., тверду речовину збирали фільтрацією.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми Ії сполуки формули А, одержаної у прикладі 34.
Приклад 37. Одержання форми ІІ сполуки формули А
Суспендували 40 мг сполуки формули А в 13 мл змішаних розчинників ацетонітрилу та води (1/1, об./об.), нагрівали до 722С при перемішуванні для того, щоб розчинити сполуку формули А, потім розчин повільно охолоджували до кімнатної температури та тверду речовину збирали фільтрацією.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми Ії сполуки формули А, одержаної у прикладі 34.
Приклад 38. Одержання форми ПІ сполуки формули А
Суспендували 53 мг сполуки формули А у 5,2 мл змішаному розчиннику ацетонітрилу та
Зо води (7/1, об./06.), нагрівали до 729С при перемішуванні для того, щоб розчинити сполуку формули А, потім розчин повільно охолоджували до кімнатної температури та тверду речовину збирали фільтрацією.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми Ії сполуки формули А, одержаної у прикладі 34.
Приклад 39. Одержання форми ІМ монооцтовокислого сольвату сполуки формули А
Суспендували 3,0 г сполуки формули А в 60 мл дихлорметану та нагрівали до температури флегми при перемішуванні, потім до суспензії додавали 12 мл оцтової кислоти, суспендовану тверду речовину розчиняли з одержанням освітленого розчину; потім краплями додавали 120 мл н-гептану при температурі флегми, після завершення додавання одержану суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 1 год., потім повільно охолоджували до 20-302С; після чого перемішували при 20-309С протягом 16 год, тверду речовину збирали фільтрацією, потім висушували протягом 1 дня за умов навколишнього середовища та одержували форму ІМ, що являла собою монооцтовокислий сольват сполуки формули А, т. пл. (0554): 245,1-247 496.
Одержаний порошкоподібний зразок являв собою форму ІМ, що являла собою монооцтовокислий сольват сполуки формули А, рентгенівська порошкова дифрактограма якої показана на фігурі 10, а основні дані показані в таблиці 4. Вибрані з фігури піки (28) мають наступні значення: 5,724, 7,601, 10,071, 10,501, 11,488, 13,322, 15,358, 16,305, 17,331, 18,098, 20,152, 21,202, 22,7120, 26,373 та 26,65, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно 0,2 градуса (29), де характеристичні піки (29) ідентифіковані як 5,724, 7,601, 10,501 та 11,488.
Крива О5С показує, що діапазон значень температури плавлення для форми ІМ монооцтовокислого сольвату сполуки формули А, становить 245,1-247,42С, як показано на фігурі 11.
Крива ТОА показує, що одержана форма ІМ являє собою монооцтовокислий сольват, як показано на фігурі 12.
ІН ЯМР (400 Мгц, СОСІ») б 8,60 (5, 1Н), 7,70 (й, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,39 (9,9 -2,0 Гц, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 7,20 (да, У -8,5,271 Гц, 1Н), 4,07 (а,9 -21 Гу, 7Н), 3,06 (а, У - 4,9 Гц, ЗН), 2,73 (5, ЗН), 2,08 (5, ЗН).
Таблиця 4
Мме/ 209 | Висота | 96 | Площа | 6 р 6 13322 2388. | 7124 | 23998... | 103 8 160305 | 84 | 44 | 2366 | 10 91 17931 1 49937 | 259 2 щ | 524 | 225 13 22088. 1777171 1310 | 777168 771|177715597.7ЙЙ | 24 2ЮщД -РЗД 16, 26,8065 | 1668. | (686 | лі43 | 48
Приклад 40. Одержання форми ІМ монооцтовокислого сольвату сполуки формули А
Суспендували 0,5 г сполуки формули А у суміші розчинників на основі 10 мл дихлорметану та 2 мл оцтової кислоти, нагрівали до температури флегми при перемішуванні для того, щоб розчинити її потім до дефлегмованого розчину додавали 20 мл н-гептану, розчин продовжували нагрівати зі зворотним холодильником протягом 5 год.; при цьому осаджувалась дуже велика кількість твердої речовини, суспензію повільно охолоджували до 20-30 та продовжували перемішувати протягом ще 18 год і тверду речовину збирали фільтрацією.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми ІМ, що являла собою монооцтовокислий сольват сполуки формули А, одержаної у прикладі 39.
Зо Приклад 41. Одержання форми ІМ монооцтовокислого сольвату сполуки формули А
Суспендували 0,5 г сполуки формули А в 10 мл оцтової кислоти, нагрівали до 902С при перемішуванні для того, щоб розчинити її, потім до розчину додавали 20 мл н-гептану; розчин продовжували перемішувати при 902С протягом ще 1 год., потім повільно охолоджували до 20- 302С, при цьому осаджувалась дуже велика кількість твердої речовини, після чого нагрівали до
902С та перемішували протягом 2 год., потім охолоджували до 20-302С та перемішували при такій же температурі протягом 18 год., тверду речовину збирали фільтрацією.
Рентгенівська порошкова дифрактограма зразка, одержаного за допомогою цього способу, була аналогічною до рентгенівської порошкової дифрактограми форми ІМ, що являла собою монооцтовокислий сольват сполуки формули А, одержаної у прикладі 39.
Приклад 42. Одержання форми МІ! сполуки формули А
Суспендували 2,0 г сполуки формули А в 180 мл суміші розчинників на основі ТНЕ/Н2О (1/1, об./06.), нагрівали при перемішуванні для того, щоб розчинити її; потім розчин повільно охолоджували до температури навколишнього середовища та тверду речовину збирали фільтрацією, висушували при температурі навколишнього середовища протягом З днів, потім у вакуумі при 552С протягом 16 год., і при цьому одержували форму МІ! сполуки формули А, т. пл. (05542): 245,4-247 896.
Одержаний порошкоподібний зразок являв собою форму Мі сполуки формули А, рентгенівська порошкова дифрактограма якої показана на фігурі 13, а основні дані показані в таблиці 5. Вибрані з фігури піки (26) мають наступні значення: 5,883, 6,751, 7,145, 8,981, 11,784, 13,620, 14,942, 18,160, 21,356, 23,687, 27,476, 28,129 та 29,077, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно ж0,2градуса (28), де характеристичні піки (28) ідентифіковані як 8,981, 11,784 та 13,620.
Крива О5С показує, що діапазон значень температури плавлення для форми МІ! сполуки формули А становить 245,4-247,82С, як показано на фігурі 14.
Таблиця 5
Ме! 29. | Висота. | 6 | Плоша | 6 9 щ ( 6 713,620 | 68003 700,0 | 1178676 | 1000 9 лвиво | 5657. 83 | 89446 | 76 оф 719087. | 1581. 171717171123 17110973. | 09 г гФ 19| 29962 | 1516 | -. 22 2 щЩ | 9989. | 08
Приклад 43. Одержання форми МІ! монодіоксанового сольвату сполуки формули А
Суспендували 1,2 г сполуки формули А у 100 мл діоксану, нагрівали при перемішуванні для того, щоб розчинити її, потім розчин повільно охолоджували до кімнатної температури та тверду речовину збирали фільтрацією, висушували при кімнатній температурі протягом 2 днів, і при цьому одержували форму МІІЇ монодіоксанового сольвату сполуки формули А, т. пл. (055): 245,6-248,396.
Одержаний порошкоподібний зразок являв собою форму МІ монодіоксанового сольвату
Зо сполуки формули А, рентгенівська порошкова дифрактограма якої показана на фігурі 16, а основні дані показані в таблиці 6. Вибрані з фігури піки (269) мають наступні значення: 5,723, 8,151, 9,040, 14,507, 16,304, 16,797, 17, 923, 21,894, 22,859, 23,744, 24,535, 25,897, 29,154 та 29,846, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно - 0,2 градуса (28), де характеристичні піки (28) ідентифіковані як 9,040, 14,507, 16,304 та 16,797.
Крива О5С показує, що діапазон значень температури плавлення для форми МІ монодіоксанового сольвату сполуки формули А, становить 245,6-248,32С, як показано на фігурі 17.
Крива ТОА показує, що одержана форма МІ являє собою монодіоксановий сольват, як показано на фігурі 18.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОсСіз) 6 8,60 (в, 1Н), 7,70 (а, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,39 (в, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 7,20 (9,9 - 8,5 Гц, 1Н), 4,06 (5, 7Н), 3,69 (5, 6Н), 3,06 (й, У - 4,9 Гц, ЗН), 2,73 (5, ЗН).
Таблиця 6
Ме! 29 | Висота. | 6 | 0 Плода// | б 61 14507 | л8594 | 462 | 302955. | 2 Ю-( АТ М 8 716797 | 22288. | 5б5А 1404179 | 636 91 17923 | 2176. | 54 (| 16686. | щ 26 Ж 1121576, | 1913 | 771748 17773676 | .-:( (06 Ж К 12| 21894. | 2654 | 66 | 181 17771129 151. 24535 | 2654. | 66 17727094 | 2 щЦ- 43 2 щ З( 18) 29846 | 27656, | (69 | 26744 | 42
Приклад 44. Стабільність форми І за умов високої температури, високої вологості та освітлення
Спосіб визначення: випробовуваний зразок форми І, одержаний у прикладі 1, додавали у чашу для культивування, яку відкривали та поміщали в герметичний чистий контейнер; потім контейнер поміщали в умови з температурою 602С, температурою 252С, та відносною вологістю 92,595 ж 595, та освітленням 4500 лк - 500 лк відповідно на 10 днів; потім відбирали зразки, досліджували чистоту та кристалічну форму зразка та порівнювали результати дослідження, які показані в наступній таблиці.
Результати експерименту з факторами, що надають вплив, для форми І (10 днів) 1117 деньо/// | 60с 17 еаБ(БевВН о 0 4500люБоблк 1 1 894 | 1 | во | ! | 9800 | 1 | 9866 | !
Висновок: дані в таблиці ілюструють те, що хімічна чистота та кристалічна форма форми не змінювались після поміщення в умови високої температури, високої вологості та освітлення на 10 днів, при цьому форма І була стабільною.
Слід розуміти, що приклади та варіанти здійснення, описані в даному документі, наведені тільки з метою пояснення, та з огляду на це різноманітні удосконалення або зміни будуть запропоновані фахівцями в даній галузі та вони підпадають під об'єкт та обсяг даної заявки, та обсяг формули винаходу. Усі публікації, патенти та патентні заявки, на які роблять посилання у даному документі, за допомогою посилання включені в цю публікацію для всіх цілей.
Claims (25)
1. Форма І! 6-(6,7-диметоксихіназолін-4-іл)уокси)-М,2-диметилбензофуран-3З-карбоксаміду, де рентгенівська порошкова дифрактограма форми І містить дифракційні кути, виражені в градусах
2-тета, при 5,3, 10,7, 13,9 та 14,6, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно 50,2 градуса (29).
2. Форма І за п. 1, де рентгенівська порошкова дифрактограма форми І! містить дифракційні кути, виражені в градусах 2-тета, при 5,3, 7,3, 10,7, 13,9, 14,6 та 19,9, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно 50,2 градуса (28).
3. Форма І за п. 1, де рентгенівська порошкова дифрактограма форми І! містить дифракційні кути, виражені в градусах 2-тета, при 5,3, 7,3, 10,7, 13,9, 14,6, 16,3 та 19,9, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно 50,2 градуса (26).
4. Форма І за п. 1, де рентгенівська порошкова дифрактограма форми І! містить дифракційні кути, виражені в градусах 2-тета, при 5,3, 7,3, 10,7, 13,9, 14,6, 16,3, 19,9, 21,1, 21,4 та 25,8, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно 50,2 градуса (29).
5. Форма І за п. 1, де рентгенівська порошкова дифрактограма форми І! містить дифракційні кути, виражені в градусах 2-тета, при 5,3, 7,3, 10,7, 13,9, 14,6, 15,2, 16,3, 19,9, 2111, 21,4, 2311, 23,3 та 25,8, при цьому кожен із цих дифракційних кутів характеризується похибкою приблизно 0,2 градуса (29).
6. Форма І за п. 1, де форма І характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, як показано на фігурі 1.
7. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість форми І за будь-яким із пп. 1-6 та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
8. Застосування форми | за будь-яким із пп. 1-6 у виробництві лікарського препарату для лікування порушення, пов'язаного з ангіогенезом, такого як рак, вікова макулярна дегенерація та хронічне запальне захворювання, таке як колоректальний рак, рак легень, рак шлунку та рак нирки.
9. Спосіб лікування захворювань, асоційованих з інгібуванням КОК, наприклад, порушень, пов'язаних з ангіогенезом, таких як рак, вікова макулярна дегенерація та хронічне запальне захворювання, таке як колоректальний рак, рак легень, рак шлунку та рак нирки, у суб'єкта з визнаною потребою у цьому, який включає введення вказаному суб'єкту ефективної кількості форми І за будь-яким із пп. 1-6.
10. Форма І за будь-яким із пп. 1-6 для застосування у лікуванні захворювань, асоційованих з інгібуванням КО, наприклад, порушень, пов'язаних з ангіогенезом, таких як рак, вікова макулярна дегенерація та хронічне запальне захворювання, таке як колоректальний рак, рак легень, рак шлунку та рак нирки.
11. Спосіб одержання форми І за будь-яким із пп. 1-6, який включає: (1) змішування сполуки 6-((6,7-диметоксихіназолін-4-іл)/окси)-М,2-диметилбензофуран-3- карбоксаміду з щонайменше одним розчинником, що розчиняє, або сумішшю на основі розчинника, що розчиняє, та нагрівання суміші до температури флегми з одержанням розчину; при цьому вказаний щонайменше один розчинник, що розчиняє, вибраний із метанолу, Сз- валканолу, оцтової кислоти та апротонного розчинника; причому вказана суміш на основі розчинника, що розчиняє, вибрана з суміші двох або більше апротонних розчинників або суміші змішуваного з водою органічного розчинника та води, при цьому об'ємний відсоток змішуваного з водою органічного розчинника в указаній суміші на основі розчинника, що розчиняє, становить менше приблизно 50 95; (2) повільне охолоджування розчину, одержаного на стадії (1), до температури навколишнього середовища; потім (3) виділяння з одержанням твердої речовини, що являє собою форму і! 6-((6,7- диметоксихіназолін-4-іл)окси)-М,2-диметилбензофуран-3-карбоксаміду; (4) висушування твердої речовини, одержаної на стадії (3).
12. Спосіб одержання форми І за будь-яким із пп. 1-6, який включає: (1) змішування сполуки 6-((6,7-диметоксихіназолін-4-іл)/окси)-М,2-диметилбензофуран-3- карбоксаміду з щонайменше одним розчинником, що розчиняє, потім нагрівання суміші до температури флегми з одержанням першого розчину; при цьому вказаний розчинник, що розчиняє, вибраний із етанолу, ізопропанолу, ацетону, дихлорметану, диметилсульфоксиду та М,М-диметилформаміду; (2) додавання щонайменше одного розчинника, що не розчиняє, до вказаного першого розчину з одержанням другого розчину; (3) забезпечення спонтанного повільного охолоджування вказаного другого розчину до температури навколишнього середовища; потім (4) виділяння з одержанням твердої речовини, що являє собою форму ! 6-((6,7- диметоксихіназолін-4-іл)окси)-М,2-диметилбензофуран-3-карбоксаміду; бо (5) висушування твердої речовини, одержаної на стадії (4).
13. Спосіб одержання форми І за будь-яким із пп. 1-6, який включає: (1) суспендування твердої речовини, що являє собою сполуку 6-(6,7-диметоксихіназолін-4- іл)окси)-М,2-диметилбензофуран-3-карбоксамід, у відповідній кількості системи розчинників; де вказана система розчинників вибрана з розчинника, що розчиняє (такого як ацетон), або суміші розчинників на основі змішуваного з водою органічного розчинника та води, при цьому об'ємний відсоток змішуваного з водою органічного розчинника у суміші розчинників становить менше приблизно 80 95; (2) перемішування суспензії, одержаної на стадії (1), протягом певного періоду часу; (3) виділяння з одержанням твердої речовини, що являє собою форму і! 6-((6,7- диметоксихіназолін-4-іл)окси)-М,2-диметилбензофуран-3-карбоксаміду; (4) висушування твердої речовини, одержаної на стадії (3).
14. Кристалічна форма сполуки формули А: ри - ж- - 0) х 9) | о - 609 Ше АК А ; Формула А яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою при вимірюванні з застосуванням випромінювання СиКа, що містить піки, виражені в градусах 2-тета (26), при 5,320,2, 10,750,2, 13,920,2 та 14,6:20,2; та вміст інших кристалічних форм сполуки формули А становить менше 40 95 за вагою.
15. Кристалічна форма за п. 14, де вміст інших кристалічних форм сполуки формули А становить менше 30 95 за вагою.
16. Кристалічна форма за п. 14, де вміст інших кристалічних форм сполуки формули А становить менше 20 95 за вагою.
17. Кристалічна форма за п. 14, де вміст інших кристалічних форм сполуки формули А становить менше 10 95 за вагою.
18. Кристалічна форма за п. 14, де вміст інших кристалічних форм сполуки формули А становить менше 5 95 за вагою.
19. Кристалічна форма за п. 14, де вміст інших кристалічних форм сполуки формули А становить менше 1 95 за вагою.
20. Фармацевтична композиція, що містить кристалічну форму сполуки формули А: нн - ж- - (о) х (о) | о - 69 Ше АК Є ; Формула А Зо яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою при вимірюванні з застосуванням випромінювання СиКа, що містить піки, виражені в градусах 2-тета (26), при 5,3ж0,2, 10,730,2, 13,9-0,2 та 14 6:02; та фармацевтично прийнятний носій; де вміст інших кристалічних форм сполуки формули А становить менше 40 95 за вагою.
21. Фармацевтична композиція за п. 20, де вміст інших кристалічних форм сполуки формули А становить менше 30 95 за вагою.
22. Фармацевтична композиція за п. 20, де вміст інших кристалічних форм сполуки формули А становить менше 20 95 за вагою. Зо
23. Фармацевтична композиція за п. 20, де вміст інших кристалічних форм сполуки формули А становить менше 10 95 за вагою.
24. Фармацевтична композиція за п. 20, де вміст інших кристалічних форм сполуки формули А становить менше 5 95 за вагою.
25. Фармацевтична композиція за п. 20, де вміст інших кристалічних форм сполуки формули А становить менше 1 95 за вагою. ДОКТ у КУ у КК и кн КЕ ТТ КК А КК т Кн у тн ! ао! ; з ДНК і ! ї я НЮ. : : !
К. ше | : ! я З ї Ку її ї о : З Н ї : В ЗАВ ї : їх і ши : й і ви : ї ї КЕ їв : и шк Е і 7 й віз ші ї м : хї ї я і ї ! В ши ше шш : . ! ще ше ще їх п | в - Е ЕЗ3 : т Ії ЕК МЕ х ня Уа М Я -Е : І І: й ОО ж М 3: Н й в ї; БО ОВ жк СТВ їв і що г і: ж ши ши и ше Ше - ин ши нн ни ши ши ше у ВХ в. я Я Ха Я юна ожив й Кожний і й ек Пожежі - М СО М НО УК І Ди уннтнчуунх м АН ЕТ КЗн меж КК как НААН ут ЧУ АКТ УЄК Тена «т НТ АК нят ТТ я тт кннАт тра тт тт Кт леї КЕ щЕ се ся КЗ Я щ Ж буретай - «фігура Її Гецртгевівська порошкова лифрактокрима форми ті : що х зх їх іс АЖІЇ я і окіхеі сіті сіті жмут дв ит ем що НЕСЕ НЯ хніщлий. Миша Ве МТК ЕЕ Ех х : Ух х ЗЕ : ї Я ефе ЛЕ ВЕ т Н Бр ша МК ї : прут меди ти КОД КУМ ї ЩЕ ІМТ БІК зу МЕТУ ї шо : тЖафюмімсст РОКИ ЖИ кт Я пилових КАПІ фл ух г КЕ АДХ : п : ї ту 3-0 милу ую ЛЕ КАТІ ВОЮ муку ї В У ДУМІ АНТ й дося Я УЖ се ТУШ В й т І Х ах СБ КИ п т ОЗ й -, Не ЗЕ с пк кт Не х Королю р ще : их ЗЕ хл шоу хх : п ки оно юр ду хау Ве м : Хор Ма, ІЗ й Осі Я хх ї тт й дику и ект уві т шк ХНА пеЕрску тишу Кі -х шт сін ХХ кни лтод г тт ААА АХА М Кт Кт яння тн ит КК ТУТ Кт У ТУТ КУ ХУМ а - п7к Її оо хж ща Іл Її ЗУ - Й « Ки дл тожих гою хигх «КА ІА тлу ТУ сюуіту ХОМА й ХЛ ж ДА их п ГНея НІ ЖИ у АС и ср (- со Кн ково ко а жк ту Смт ку ци пе тиці нав суху Ж тугу вію «їх схі сте фірх фам іохЕ зак ім зо гзух І її крим Ме ОБУ ЮК, СІК я зе КОМУН НІК У СНИ кН ж х х ЗХ х к. їз ж Я к. ОК КУ "ЗшЯ ее Фа перев чнвий плванех века на ек Грвех ій і і УМ СІК ТІМ ДІЖІЖЛКМ АХ ХА А ЖК РУТА ККУ х т Ї й СД зекннтттт тт ит я лХ Тудях лот М ЖЕ ЖЕ КТ ТТ КА МД я КкюК АК тю КК ЮК юс КТ МД ТИ нки кю : Ж сх УВК ВИ ее У ! жк ВАК М хо : Н як . й . х т : З вк З УЛ Кз Е шо ос ФУ ІОВ КУ
Зх. х М ОХ: Ше : я їх Н ої ї : ду, сиро скояч . щої ї ї ЕН ЕКО її ї В їх ки аю 11 Її дж з - че ї КИ житя, и : ОА Ке кІВИТ їх шк н Її ї КУ Її дво г х ї х Ж їх ни, осені Н М т Ж рю БЕЖ УНАХ я - ї З е ї ой х КО І х МО Н 7 Н ше МИХ МІК АПК КУ Ж : де Н сур діжки х Я ще | ЯК Н хе Я : ай ї ї ЦЕоощої ї Х Ве : - ї х Ух : т хх, : Н й : ї ФК : Я Я : ї їх ї їх в ї ОК о длутті Кая их У дом ситі перех те зок З ет І НЕК 1 й ше КІ А реа шо М 0 иаких Гошів їх іш жк КО г ОХ т. х ЖК млкхаюю ем ин
5. СК ВНЯ Ух У Ме ТЕ сх ше ух и КУ, 5 їхузІх3 ект жах х виз ииавівцтвнанчі з кИиНниа пн ії ЗЕ в В з ШО КЕ ЕЕ ЕК ЕЕ ЕВ КО
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410456350.9A CN105461702A (zh) | 2014-09-10 | 2014-09-10 | 6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺晶型 |
| PCT/CN2015/089035 WO2016037550A1 (en) | 2014-09-10 | 2015-09-07 | Crystalline forms of 6- ( (6, 7-dimethoxyquinazolin-4-yl) oxy) -n,2-dimethylbenzofuran-3-carboxamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA120371C2 true UA120371C2 (uk) | 2019-11-25 |
Family
ID=55458346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201702962A UA120371C2 (uk) | 2014-09-10 | 2015-09-07 | Кристалічні форми 6-((6,7-диметоксихіназолін-4-іл)окси)-n,2-диметилбензофуран-3-карбоксаміду |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10519142B2 (uk) |
| EP (1) | EP3191475B1 (uk) |
| JP (2) | JP6655608B2 (uk) |
| KR (2) | KR102221722B1 (uk) |
| CN (3) | CN105461702A (uk) |
| AU (1) | AU2015316010B2 (uk) |
| BR (1) | BR112017004000B1 (uk) |
| CA (1) | CA2958666C (uk) |
| CL (1) | CL2017000540A1 (uk) |
| CY (1) | CY1123892T1 (uk) |
| DK (1) | DK3191475T3 (uk) |
| EA (1) | EA034730B1 (uk) |
| ES (1) | ES2819242T3 (uk) |
| HK (1) | HK1231479A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20201501T1 (uk) |
| HU (1) | HUE050580T2 (uk) |
| IL (1) | IL250647B (uk) |
| LT (1) | LT3191475T (uk) |
| MX (1) | MX370791B (uk) |
| MY (1) | MY176618A (uk) |
| PE (1) | PE20170661A1 (uk) |
| PH (1) | PH12017500451A1 (uk) |
| PL (1) | PL3191475T3 (uk) |
| PT (1) | PT3191475T (uk) |
| RS (1) | RS60829B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201701544UA (uk) |
| SI (1) | SI3191475T1 (uk) |
| TW (1) | TWI718105B (uk) |
| UA (1) | UA120371C2 (uk) |
| WO (1) | WO2016037550A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201701320B (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105461702A (zh) * | 2014-09-10 | 2016-04-06 | 和记黄埔医药（上海）有限公司 | 6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺晶型 |
| WO2019062854A1 (zh) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | 杭州领业医药科技有限公司 | 瑞博西林的共晶和瑞博西林单琥珀酸盐的共晶、其制备方法、组合物和用途 |
| CN111868054B (zh) * | 2018-03-30 | 2023-09-15 | 杭州领业医药科技有限公司 | 呋喹替尼的共晶、其制备方法、组合物和用途 |
| CN111184698A (zh) | 2018-11-15 | 2020-05-22 | 和记黄埔医药（上海）有限公司 | 呋喹替尼制剂及其应用 |
| CN113330166B (zh) | 2019-03-28 | 2023-05-05 | 住友重机械工业株式会社 | 挖土机 |
| CN113200966B (zh) * | 2021-04-06 | 2022-07-22 | 深圳大学 | 一种呋喹替尼衍生物、药物组合物和用途 |
| GB202211142D0 (en) * | 2022-07-29 | 2022-09-14 | Macfarlan Smith Ltd | Polymorphs, co-crystals and solvates of fruquintinib, processes for the preparation and use thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7829574B2 (en) * | 2008-05-09 | 2010-11-09 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases |
| CN101575333B (zh) * | 2008-05-09 | 2011-06-22 | 和记黄埔医药（上海）有限公司 | 一种喹唑啉衍生物及其医药用途 |
| CN105461702A (zh) * | 2014-09-10 | 2016-04-06 | 和记黄埔医药（上海）有限公司 | 6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺晶型 |
-
2014
- 2014-09-10 CN CN201410456350.9A patent/CN105461702A/zh active Pending
-
2015
- 2015-09-07 PE PE2017000426A patent/PE20170661A1/es unknown
- 2015-09-07 JP JP2017513447A patent/JP6655608B2/ja active Active
- 2015-09-07 KR KR1020197004333A patent/KR102221722B1/ko active IP Right Grant
- 2015-09-07 CN CN201911135376.2A patent/CN111018846B/zh active Active
- 2015-09-07 PT PT158395194T patent/PT3191475T/pt unknown
- 2015-09-07 CA CA2958666A patent/CA2958666C/en active Active
- 2015-09-07 HU HUE15839519A patent/HUE050580T2/hu unknown
- 2015-09-07 KR KR1020177006544A patent/KR20170042662A/ko active Application Filing
- 2015-09-07 AU AU2015316010A patent/AU2015316010B2/en active Active
- 2015-09-07 ES ES15839519T patent/ES2819242T3/es active Active
- 2015-09-07 SI SI201531358T patent/SI3191475T1/sl unknown
- 2015-09-07 CN CN201580047368.6A patent/CN106604919B/zh active Active
- 2015-09-07 BR BR112017004000-0A patent/BR112017004000B1/pt active IP Right Grant
- 2015-09-07 PL PL15839519T patent/PL3191475T3/pl unknown
- 2015-09-07 UA UAA201702962A patent/UA120371C2/uk unknown
- 2015-09-07 US US15/510,631 patent/US10519142B2/en active Active
- 2015-09-07 SG SG11201701544UA patent/SG11201701544UA/en unknown
- 2015-09-07 LT LTEP15839519.4T patent/LT3191475T/lt unknown
- 2015-09-07 DK DK15839519.4T patent/DK3191475T3/da active
- 2015-09-07 EA EA201790275A patent/EA034730B1/ru unknown
- 2015-09-07 MY MYPI2017700610A patent/MY176618A/en unknown
- 2015-09-07 MX MX2017002913A patent/MX370791B/es active IP Right Grant
- 2015-09-07 EP EP15839519.4A patent/EP3191475B1/en active Active
- 2015-09-07 WO PCT/CN2015/089035 patent/WO2016037550A1/en active Application Filing
- 2015-09-07 RS RS20201083A patent/RS60829B1/sr unknown
- 2015-09-10 TW TW104129900A patent/TWI718105B/zh active
-
2017
- 2017-02-16 IL IL250647A patent/IL250647B/en active IP Right Grant
- 2017-02-21 ZA ZA2017/01320A patent/ZA201701320B/en unknown
- 2017-03-07 CL CL2017000540A patent/CL2017000540A1/es unknown
- 2017-03-09 PH PH12017500451A patent/PH12017500451A1/en unknown
- 2017-05-23 HK HK17105224.8A patent/HK1231479A1/zh unknown
-
2018
- 2018-12-03 JP JP2018226597A patent/JP2019065019A/ja not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-11-08 US US16/678,760 patent/US11046674B2/en active Active
-
2020
- 2020-09-21 HR HRP20201501TT patent/HRP20201501T1/hr unknown
- 2020-09-25 CY CY20201100909T patent/CY1123892T1/el unknown
-
2021
- 2021-05-20 US US17/303,114 patent/US11958838B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA120371C2 (uk) | Кристалічні форми 6-((6,7-диметоксихіназолін-4-іл)окси)-n,2-диметилбензофуран-3-карбоксаміду | |
| UA123044C2 (uk) | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ДИФТОРФЕНІЛ)-ПІРОЛІДИН-1-ІЛ)-ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИМІДИН-3-ІЛ)-3-ГІДРОКСИПІРОЛІДИН-1-КАРБОКСАМІД ГІДРОСУЛЬФАТУ | |
| JP2020509014A (ja) | １−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−プロペノンの新規結晶形態 | |
| ES2529105T3 (es) | Compuestos, ciertas formas nuevas de los mismos, composiciones farmacéuticas de los mismos y métodos para su preparación y uso | |
| UA78801C2 (en) | Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4- 1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride | |
| JP2024040206A (ja) | 化合物の結晶形態 | |
| JP7472138B2 (ja) | Ｓｙｋ阻害剤の塩及びその結晶形 | |
| WO2018210255A9 (en) | The salts of a compound and the crystalline forms thereof | |
| NZ729884B2 (en) | Crystalline forms of 6-((6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)-n,2-dimethylbenzofuran-3-carboxamide | |
| EA044623B1 (ru) | Кристаллические формы соединения | |
| JP2021042226A (ja) | プロテアソーム阻害剤の新規の結晶形態 | |
| CN113748119A (zh) | 一种用作iap抑制剂的smac模拟物的结晶及其制备方法 |