CN110128312B - 骨化二醇与维生素d3的共晶、其制备方法及应用 - Google Patents

骨化二醇与维生素d3的共晶、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及了一种骨化二醇与维生素D3的共晶，其制备方法和应用。在所述的共晶中，骨化二醇与维生素D3的摩尔比为1:1。运用X‑射线单晶衍射、X‑射线粉末衍射、热重分析、查实扫描量热分析、红外光谱分析等手段对骨化二醇与维生素D3的共晶进行了全面表征，发现该共晶在光照条件下可以显著提高维生素D3的化学稳定性。该骨化二醇与维生素D3的共晶制备方法简单，可重复制备。

Description

骨化二醇与维生素D3的共晶、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及药物化学与结晶工艺技术领域，具体地，涉及骨化二醇与维生素 D3的共晶及制备方法和应用。
背景技术
当两种及以上药物在临床联合使用时，为了提高顺应性一般会选择开发成复方。但由于复方药物中两种或多种活性成分(activepharmaceutical ingredient，API) 是物理混合，带来了多方面的难题：(a)APIs的质量控制标准问题。虽然复方药物的两种或多种API是按一定比例混合的，但其含量标准的重现性较差；因为是物理混合，不同化合物的X-射线粉末衍射的响应有差别，更是无法建立晶型标准。(b)制剂过程中APIs的分散性问题。每单位剂量的药物产品所含APIs仅为毫克甚至微克级别，制剂过程中很难控制API的比例。(c)原料药的储存问题。物理混合的活性成分其稳定性比单一成分更不稳定。而通过共晶的方法，即将两种或多种API通过弱相互作用制备成超分子，可以很好地解决目前复方药物带来的问题。而且药物-药物共晶可能比物理混合具有更高的溶出速率和生物利用度。
药物共结晶是指药物活性成分与其他生理上可接受的配体(Co-crystal Co-former,CCF)，如酸、碱、盐、非离子化合物分子等以氢键、π-π堆积作用、范德华力和其他非共价键相连而结合在同一晶格中。其中API和CCF在室温下均为固体，且各组分间存在固定的化学计量比。共结晶的形成并不需要在API与CCF 间生成新的共价键，或对分子进行破坏，只是二元或多元组分重新排列后的自我组装。共结晶的优势在于主分子API不仅可以是酸性或碱性分子，也可以是非离子化分子；且CCF的选择也很多，包括食品添加剂、防腐剂、药用辅料、矿物质、维生素、氨基酸，甚至可以是其他的API。药物形成共结晶后药理作用不受影响，但理化性质得到改善。通过形成共结晶，一方面可以大大丰富其结晶形式，另一方面可以改善其物化性质及临床疗效。
骨化二醇(Calcifediol)化学名为：(5Z,7E)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯 -3β,25-二醇，分子式为C27H44O2，几乎不溶于水(2.2ug/mL)，易溶于有机溶剂。其一水合物为白色结晶性粉末，结构式如下：
Figure BDA0001965661560000021
维生素D3(Vitamin D3)化学名为：9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-3-醇，分子式为C27H44O。结构如下：
Figure BDA0001965661560000022
维生素D是一种人体不可缺少的脂溶性维生素，维生素D进入体内后，首先经过维生素结合蛋白结合，转运至肝脏，经CYP2R1酶的作用下，转化为骨化二醇。骨化二醇是维生素D在体内的主要存储形式，并且可以在血浆中检测到，所以血浆中骨化二醇水平用来评价体内是否缺乏维生素D。骨化二醇在肾脏中进一步代谢，生成具有最大生物活性的固化三醇，并与维生素D受体相结合，转运至各个靶器官。骨化三醇和甲状旁腺激素，降钙素一起，调节血浆的钙磷平衡，预防佝偻病和骨质软化症。维生素D活性成分还可以增加骨密度，降低心脑血管风险等作用。
目前临床使用中经常将骨化二醇与维生素D3联用，可以快速并且显著的提高血浆中骨化二醇的水平，达到提高体内维生素D水平以治疗骨质疏松的目的。但在使用中各种规格的维生素D3和骨化二醇很难合理匹配使用，而且患者顺应性差。
本申请发明人针对临床骨化二醇与维生素D3联用带来的顺应性差的问题，通过将两者通过共晶的技术手段合成了摩尔比为1:1的复合物，达到提高患者顺应性的目的。该共晶避免使用物理混合带来的问题，而且在光照条件下显著提高了维生素D3的化学稳定性。
发明内容
本发明目的之一在于提供了一种骨化二醇与维生素D3的共晶。
本发明的目的之二在于提供一种骨化二醇与维生素D3的共晶的制备方法。
本发明的目的之三在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含上述骨化二醇与维生素D3的共晶以及药学上可接受的载体。
本发明的目的之四在于提供一种骨化二醇与维生素D3的共晶在制备用于治疗各种慢性骨紊乱，成人3-4期慢性肾脏病(CKD)继发性的甲状旁腺功能亢进 (SHPT)以及维生素D缺乏症的药物中应用。
根据本发明的第一方面，提供了一种骨化二醇与维生素D3的共晶，其中所述骨化二醇与维生素D3的共晶中，骨化二醇与维生素D3的摩尔比为1:1。
所述骨化二醇与维生素D3的共晶的X-射线粉末衍射图谱中在2θ角度约为 11.18±0.2，12.08±0.2，15.15±0.2，15.53±0.2，16.62±0.2，18.80±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述的骨化二醇与维生素D3的共晶的X-射线粉末衍射图谱中在2θ角度约为11.18±0.2，12.08±0.2，14.05±0.2，15.15±0.2，15.53±0.2，16.62±0.2， 17.30±0.2，17.86±0.2，18.24±0.2，18.80±0.2，19.26±0.2，20.06±0.2，20.88±0.2， 21.19±0.2，21.77±0.2，22.65±0.2，23.51±0.2，24.34±0.2，25.32±0.2，26.30±0.2°处具有特征峰。
所述的骨化二醇与维生素D3的共晶的X-射线粉末图谱，具有基本上如附图 1所示的XRPD图谱。
由于测量条件的不同，XRPD衍射图上各峰2θ角和相对强度会有所变动，一般2θ角变化在±0.2°以内，但也能稍溢出该范围，本领域技术人员应理解，衍射的相对强度可取决于，例如，样品制剂或所用设备。
所述的骨化二醇与维生素D3的共晶，其特征在于，所述的骨化二醇与维生素D3的共晶的查实扫描量热分析谱图在约106.51±0.2℃(onset温度)有特征熔融峰。所述的骨化二醇与维生素D3的共晶具有基本如图4所示的差示扫描量热分析(DSC)图谱。
所述的骨化二醇与维生素D3的共晶的红外谱图至少在约3334、2954、2938、 2863、2847、1811、1646、1630、1603、1470、1438、1411、1374、1353、1320、 1304、1277、1246、1203、1165、1091、1059、1037、994、941、883、856、840、 770、712、653、562cm-1处具有特征峰。
根据本发明放入第二方面，提供了一种骨化二醇与维生素D3的共晶的制备方法，所述方法为以下方法之一：
方法一：
方法一包括以下步骤：
(a)分别称取骨化二醇和维生素D3的粉末；
(b)将步骤(a)中的粉末溶于有机溶剂，形成骨化二醇和维生素D3的不饱和溶液；
(c)将步骤(b)得到的不饱和溶液从室温降温至0～-20摄氏度；
(d)分离步骤(c)中形成的骨化二醇与维生素D3的共晶，得到骨化二醇与维生素D3的共晶；
方法二：
方法二包括以下步骤：
(e)分别称取骨化二醇和维生素D3的粉末；
(f)将步骤(e)中的粉末溶于有机溶剂，形成骨化二醇和维生素D3的不饱和溶液；
(g)将步骤(f)得到的不饱和溶液进行挥发浓缩；
(h)分离步骤(g)中形成的骨化二醇与维生素D3的共晶，得到骨化二醇与维生素D3的共晶。
优选地，
所述的有机溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，异戊醇，乙腈，甲乙酮，乙酸乙酯，甲基异丁基酮中的一种或几种，优选为乙腈；
在步骤(a)和步骤(e)中，
所述的骨化二醇与维生素D3的共晶粉末摩尔比在一定的范围内波动对共晶的质量无影响，该范围为1.2:1～1:1.2，优选为1.1:1～1:1.1，更优选为1.05:1～ 1:1.05，最优选为1:1。
在步骤(c)中，所述的从室温降温至的温度范围为0～-20摄氏度，优选为 -10～-20摄氏度。
在步骤(d)和步骤(h)中，所述分离包括：
(d1)通过过滤，从而得到骨化二醇与维生素D3的共晶；或
(d2)通过离心和过滤，从而得到骨化二醇与维生素D3的共晶；或
(d3)在采用(d1)或者(d2)步骤分离了骨化二醇与维生素D3的共晶后，进一步一蒸发去除(d1)或者(d2)步骤中分离得到的液体溶液，从而得到骨化二醇与维生素D3的共晶。
本发明的第三方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含骨化二醇与维生素D3的共晶以及药学上可接受的载体。
本发明的第四方面涉及一种骨化二醇与维生素D3的共晶和/或如上述所述的药物组合物在制备用于治疗各种慢性骨紊乱，成人3-4期慢性肾脏病(CKD)继发性的甲状旁腺功能亢进(SHPT)以及维生素D缺乏症的药物中应用。
有益效果
本发明提供一种针对临床骨化二醇与维生素D3联用带来的顺应性差问题的解决方案，通过将两者通过共晶的技术手段合成了摩尔比为1:1的复合物，达到提高患者顺应性的目的，该共晶避免了使用物理混合带来的问题。骨化二醇与维生素D3的共晶，其制备方法简单，重复性好，可得到较高的结晶度。相比于维生素D3来说，在相同的光照条件下，可以提高共晶中维生素D3的稳定性。维生素D3对于调节体内的钙磷平衡，预防和治疗骨质疏松症具有很大疗效。但是光照，氧气，温度等外界环境因素会对维生素D3的稳定性产生很大的影响。在光照和湿热条件下，维生素D3会迅速发生化学反应，变质生成其他非活性的成分，这些成分不但达不到治疗骨质疏松的效果，反而会引起一些副反应，对机体产生一定程度的损伤。因此，本发明提供的这种骨化二醇与维生素D3的共晶，既解决了两者临床联合用药顺应性差的问题，又显著地提高维生素D3化学稳定性。
附图说明
图1是本发明实施例1的骨化二醇与维生素D3的共晶的X-射线粉末衍射 (XRPD)图；
图2是本发明实施例1的骨化二醇与维生素D3的共晶的单晶结构(SC-XRD) 图；
图3是本发明实施例1的骨化二醇与维生素D3的共晶的热重分析(TG)图；
图4是本发明实施例1的骨化二醇与维生素D3的共晶的差示扫描量热分析 (DSC)图；
图5是本发明实施例1的骨化二醇与维生素D3的共晶的红外光谱(IR)图；
图6是本发明实施例1的骨化二醇与维生素D3的共晶和维生素D3原料药相比剩余含量。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
检测仪器及方法：
X-射线粉末衍射(XRPD)所使用的仪器为Bruker D8Advance diffractometer，采用Cu用Kα射线(线用
Figure BDA0001965661560000061
)，电压为40千伏，电流为40毫安。仪器在使用前用仪器自带的标准样品校正峰位。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander，分析软件是MDI Jade6.0。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在有机玻片上。详细检测条件如下：2θ角度范围：3～40°；步长：0.02°；速度：0.1秒/步。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。
热重分析(TGA)数据采自于德国耐驰科学仪器有限公司TG20F3型，仪器控制软件是NETZSCH-Proteus-6，分析软件是Proteus Analysis。以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥氮气的保护下将样品从室温升至400℃，同时软件记录样品在升温过程中的重量变化。
差示扫描量热分析(DSC)数据采自于美国TA仪器公司DSC Q2000差示扫描量热仪，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是Universal Analysis。以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥氮气的保护下将样品从室温升至200 ℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。
红外分析(IR)采用美国尼高力公司的Nicolet-Magna FT-IR 750红外光谱分析仪于室温检测，检测范围为：4000-350cm-1波数。
甲醇等试剂均为分析纯，由国药集团化学试剂有限公司提供，所用试剂和溶剂除特别说明外，均为经过特别处理。骨化二醇、维生素D3的原料药购买自阿达玛斯试剂公司，纯度大于99％。所有温度以℃(摄氏度)表示，室温是指20～ 25℃。
实施例1
骨化二醇与维生素D3的共晶
在室温条件下，分别称取骨化二醇(20.32g)和维生素D3(19.23g)粉末，完全溶解于2.5L乙腈溶液中，形成骨化二醇和维生素D3的不饱和溶液。将此不饱和溶液从室温冷却至-20摄氏度，静置24小时之后，就有骨化二醇与维生素 D3的共晶粉末析出。对该混悬液进行离心和过滤，得到骨化二醇与维生素D3的共晶(31.35g)。
对制得的骨化二醇与维生素D3的共晶采用X-射线粉末衍射(XRPD)、X- 射线单晶衍射(SC-XRD)、热重分析(TG)、差示扫描量热分析(DSC)以及红外(IR)光谱进行了表征。
X-射线粉末衍射图谱分析结果见附图1，X-射线单晶衍射分析结果见附图2，热重分析结果见图3，差示扫描量热分析结果见附图4，红外分析结果见附图5。
实施例2
在室温条件下，分别称取骨化二醇(30.48g)和维生素D3(28.85g)粉末，完全溶解于3.8L乙腈溶液中，形成骨化二醇和维生素D3的不饱和溶液。将此不饱和溶液从室温冷却至-20摄氏度，静置24小时之后，就有骨化二醇与维生素 D3的共晶粉末析出。对该混悬液进行离心和过滤，得到骨化二醇与维生素D3的共晶(47.46g)。
实施例3
在室温条件下，分别分别称取骨化二醇(16.26g)和维生素D3(15.38g) 粉末，完全溶解于3L乙腈溶液中，形成骨化二醇和维生素D3的不饱和溶液。将此不饱和溶液放置于室温条件下不断挥发浓缩，析出晶体，从而得到骨化二醇与维生素D3的共晶。离心过滤，得到骨化二醇与维生素D3的共晶(24.63g)。
实施例4
在室温条件下，分别称取骨化二醇(36.58g)和维生素D3(34.62g)粉末，完全溶解于5L甲醇溶液中，形成骨化二醇和维生素D3的不饱和溶液。将此不饱和溶液从室温冷却至-20摄氏度，静置24小时之后，就有骨化二醇与维生素 D3的共晶粉末析出。对该混悬液进行离心和过滤，得到骨化二醇与维生素D3的共晶(35.69g)。
实施例5
在室温条件下，分别称取骨化二醇(29.26g)和维生素D3(27.70g)粉末，完全溶解于3L甲乙酮溶液中，形成骨化二醇和维生素D3的不饱和溶液。将此不饱和溶液从室温冷却至-20摄氏度，静置24小时之后，就有骨化二醇与维生素 D3的共晶粉末析出。对该混悬液进行离心和过滤，得到骨化二醇与维生素D3的共晶(30.12g)。
实施例6
在室温条件下，分别称取骨化二醇(30.05g)和维生素D3(29.42g)粉末，完全溶解于3L乙酸乙酯溶液中，形成骨化二醇和维生素D3的不饱和溶液。将此不饱和溶液从室温冷却至-10摄氏度，静置24小时之后，就有骨化二醇与维生素D3的共晶粉末析出。对该混悬液进行离心和过滤，得到骨化二醇与维生素D3的共晶(34.53g)。
实施例7
在室温条件下，分别称取骨化二醇(29.53g)和维生素D3(35.45g)粉末，完全溶解于3L乙醇溶液中，形成骨化二醇和维生素D3的不饱和溶液。将此不饱和溶液从室温冷却至0摄氏度，静置24小时之后，就有骨化二醇与维生素D3的共晶粉末析出。对该混悬液进行离心和过滤，得到骨化二醇与维生素D3的共晶(32.14g)。
实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6和实施例7中制备得到的骨化二醇与维生素D3的共晶，通过X-射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TG)、差示扫描量热分析(DSC)以及红外(IR)光谱等固体化学方法表征后，其结果同实施例1制备的骨化二醇与维生素D3的共晶基本一致。
测试例稳定性试验
骨化二醇与维生素D3的共晶在光照条件下的稳定性比较
受试样品来源：实施例1中制备得到的骨化二醇与维生素D3的共晶和购买于阿达玛斯试剂公司的骨化二醇和维生素D3原料。
实验方法如下：
将骨化二醇与维生素D3的共晶和维生素D3原料药粉末研磨后，分别称取约 15毫克样品，平铺于玻璃板上，并用称量纸轻压，铺平。放入药品强光照射试验箱中。样品距离光源约为20cm，光照间隔一段时间后对样品进行取样。用高效液相色谱方法检测各个取样点的剩余样品含量，最终得到骨化二醇与维生素 D3的共晶以及维生素D3原料药的光照稳定性曲线。
光照条件：
仪器：药品强光照射试验箱
光照强度：5500lux
光照温度：25摄氏度
取样时间：0天，2天，4天，6天，8天，10天
高效液相色谱测定条件条件：
仪器：安捷伦1260
色谱紫外检测仪型号：安捷伦G1315D
色谱双相泵型号：安捷伦G1331C
色谱柱:Agilent Zorbax Eclipse Plus C18柱(4.6×150mm,5μm)
流动相：水和甲醇比例为(20:80)，洗脱时间：15分钟
柱温：30摄氏度
流速：1.5mL/min
进样量：20μL
检测波长：265nm
实验结果：
骨化二醇与维生素D3的共晶和维生素D3原料药相比剩余含量见图6。
如图6所示，本发明制备得到的骨化二醇与维生素D3的共晶和维生素D3原料药相比，在光照稳定性方面有显著提高。
骨化二醇与维生素D3的共晶在40℃/75％相对湿度条件下的稳定性比较
受试样品来源：实施例1中制备得到的骨化二醇与维生素D3的共晶和购买于阿达玛斯试剂公司的骨化二醇和维生素D3原料。
实验方法如下：
将骨化二醇与维生素D3的共晶、骨化二醇和维生素D3粉末研磨后，分别称取约20毫克样品，双层PE塑料包装。放入加速稳定性试验箱中，40℃、75％相对湿度，储存一段时间后对样品进行取样。用高效液相色谱方法检测各个取样点的剩余样品含量。
试验条件：
仪器：药品稳定性试验箱
温度：40摄氏度
相对湿度：75％
取样时间：3个月
高效液相色谱测定条件条件：
仪器：安捷伦1260
色谱紫外检测仪型号：安捷伦G1315D
色谱双相泵型号：安捷伦G1331C
色谱柱:Agilent Zorbax Eclipse Plus C18柱(4.6×150mm,5μm)
流动相：水和甲醇比例为(20:80)，洗脱时间：15分钟
柱温：30摄氏度
流速：1.5mL/min
进样量：20μL
检测波长：265nm
实验结果：
骨化二醇与维生素D3的共晶和维生素D3原料药相比剩余含量见图6。
如表1所示，本发明制备得到的骨化二醇与维生素D3的共晶和骨化二醇或维生素D3原料药相比，以0天起始样品含量换算为100％作为参照，在40℃/75％相对湿度条件下稳定性方面有显著提高。
表1稳定性实验结果(剩余百分含量)
Figure BDA0001965661560000101
以上所述仅为本发明的最佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种骨化二醇与维生素D3的共晶，其特征在于：所述的共晶中，骨化二醇与维生素D3的摩尔比为1:1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角度为11.18±0.2°，12.08±0.2°，15.15±0.2°，15.53±0.2°，16.62±0.2°，18.80±0.2°处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的骨化二醇与维生素D3的共晶，其特征在于：所述的骨化二醇与维生素D3的共晶具有如附图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
3.如权利要求1所述的骨化二醇与维生素D3的共晶，其特征在于：所述的骨化二醇与维生素D3的共晶的差示扫描量热分析谱图在106.51± 0.2 °C有特征熔融峰。
4.一种制备如权利要求1-3任一项所述的骨化二醇与维生素D3的共晶的方法，所述方法为以下方法之一：
方法一：
方法一包括以下步骤：
（a）分别称取骨化二醇和维生素D3的粉末；
（b）将步骤（a）中的粉末溶于有机溶剂，形成骨化二醇和维生素D3的不饱和溶液；
（c）将步骤（b）得到的不饱和溶液从室温降温至0 ~ -20摄氏度；
（d）分离步骤（c）中形成的骨化二醇与维生素D3的共晶，得到骨化二醇与维生素D3的共晶；
方法二：
方法二包括以下步骤：
（e）分别称取骨化二醇和维生素D3的粉末；
（f）将步骤（e）中的粉末溶于有机溶剂，形成骨化二醇和维生素D3的不饱和溶液；
（g）将步骤（f）得到的不饱和溶液进行挥发浓缩；
（h）分离步骤（g）中形成的骨化二醇与维生素D3的共晶，得到骨化二醇与维生素D3的共晶。
5.如权利要求4中所述的骨化二醇与维生素D3的共晶的制备方法，其特征在于：
所述方法一和方法二中的有机溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，异戊醇，乙腈，甲乙酮，乙酸乙酯，甲基异丁基酮中的一种或几种；
在步骤（d）和步骤（h）中，所述分离包括：
（d1）通过过滤，从而得到骨化二醇与维生素D3的共晶；或
（d2）通过离心和过滤，从而得到骨化二醇与维生素D3的共晶；或
（d3）在采用（d1）或者（d2）步骤分离了骨化二醇与维生素D3的共晶后，进一步蒸发去除（d1）或者（d2）步骤中分离得到的液体溶液，从而得到骨化二醇与维生素D3的共晶。
6.根据权利要求5所述的骨化二醇与维生素D3的共晶的制备方法，其中，所述有机溶剂为乙腈。
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-3中任一项所述的骨化二醇与维生素D3的共晶以及药学上可接受的载体。
8.如权利要求1-3任一项所述的骨化二醇与维生素D3的共晶或如权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗慢性骨紊乱，成人3-4期慢性肾脏病继发性的甲状旁腺功能亢进以及维生素D缺乏症的药物中的应用。
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