CN110128312B - 骨化二醇与维生素d3的共晶、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及了一种骨化二醇与维生素D3的共晶,其制备方法和应用。在所述的共晶中,骨化二醇与维生素D3的摩尔比为1:1。运用X‑射线单晶衍射、X‑射线粉末衍射、热重分析、查实扫描量热分析、红外光谱分析等手段对骨化二醇与维生素D3的共晶进行了全面表征,发现该共晶在光照条件下可以显著提高维生素D3的化学稳定性。该骨化二醇与维生素D3的共晶制备方法简单,可重复制备。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学与结晶工艺技术领域,具体地,涉及骨化二醇与维生素 D3的共晶及制备方法和应用。
背景技术
当两种及以上药物在临床联合使用时,为了提高顺应性一般会选择开发成复方。但由于复方药物中两种或多种活性成分(activepharmaceutical ingredient,API) 是物理混合,带来了多方面的难题:(a)APIs的质量控制标准问题。虽然复方药物的两种或多种API是按一定比例混合的,但其含量标准的重现性较差;因为是物理混合,不同化合物的X-射线粉末衍射的响应有差别,更是无法建立晶型标准。(b)制剂过程中APIs的分散性问题。每单位剂量的药物产品所含APIs仅为毫克甚至微克级别,制剂过程中很难控制API的比例。(c)原料药的储存问题。物理混合的活性成分其稳定性比单一成分更不稳定。而通过共晶的方法,即将两种或多种API通过弱相互作用制备成超分子,可以很好地解决目前复方药物带来的问题。而且药物-药物共晶可能比物理混合具有更高的溶出速率和生物利用度。
药物共结晶是指药物活性成分与其他生理上可接受的配体(Co-crystal Co-former,CCF),如酸、碱、盐、非离子化合物分子等以氢键、π-π堆积作用、范德华力和其他非共价键相连而结合在同一晶格中。其中API和CCF在室温下均为固体,且各组分间存在固定的化学计量比。共结晶的形成并不需要在API与CCF 间生成新的共价键,或对分子进行破坏,只是二元或多元组分重新排列后的自我组装。共结晶的优势在于主分子API不仅可以是酸性或碱性分子,也可以是非离子化分子;且CCF的选择也很多,包括食品添加剂、防腐剂、药用辅料、矿物质、维生素、氨基酸,甚至可以是其他的API。药物形成共结晶后药理作用不受影响,但理化性质得到改善。通过形成共结晶,一方面可以大大丰富其结晶形式,另一方面可以改善其物化性质及临床疗效。
骨化二醇(Calcifediol)化学名为:(5Z,7E)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯 -3β,25-二醇,分子式为C27H44O2,几乎不溶于水(2.2ug/mL),易溶于有机溶剂。其一水合物为白色结晶性粉末,结构式如下:
维生素D3(Vitamin D3)化学名为:9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-3-醇,分子式为C27H44O。结构如下:
维生素D是一种人体不可缺少的脂溶性维生素,维生素D进入体内后,首先经过维生素结合蛋白结合,转运至肝脏,经CYP2R1酶的作用下,转化为骨化二醇。骨化二醇是维生素D在体内的主要存储形式,并且可以在血浆中检测到,所以血浆中骨化二醇水平用来评价体内是否缺乏维生素D。骨化二醇在肾脏中进一步代谢,生成具有最大生物活性的固化三醇,并与维生素D受体相结合,转运至各个靶器官。骨化三醇和甲状旁腺激素,降钙素一起,调节血浆的钙磷平衡,预防佝偻病和骨质软化症。维生素D活性成分还可以增加骨密度,降低心脑血管风险等作用。
目前临床使用中经常将骨化二醇与维生素D3联用,可以快速并且显著的提高血浆中骨化二醇的水平,达到提高体内维生素D水平以治疗骨质疏松的目的。但在使用中各种规格的维生素D3和骨化二醇很难合理匹配使用,而且患者顺应性差。
本申请发明人针对临床骨化二醇与维生素D3联用带来的顺应性差的问题,通过将两者通过共晶的技术手段合成了摩尔比为1:1的复合物,达到提高患者顺应性的目的。该共晶避免使用物理混合带来的问题,而且在光照条件下显著提高了维生素D3的化学稳定性。
发明内容
本发明目的之一在于提供了一种骨化二醇与维生素D3的共晶。
本发明的目的之二在于提供一种骨化二醇与维生素D3的共晶的制备方法。
本发明的目的之三在于提供一种药物组合物,所述药物组合物包含上述骨化二醇与维生素D3的共晶以及药学上可接受的载体。
本发明的目的之四在于提供一种骨化二醇与维生素D3的共晶在制备用于治疗各种慢性骨紊乱,成人3-4期慢性肾脏病(CKD)继发性的甲状旁腺功能亢进 (SHPT)以及维生素D缺乏症的药物中应用。
根据本发明的第一方面,提供了一种骨化二醇与维生素D3的共晶,其中所述骨化二醇与维生素D3的共晶中,骨化二醇与维生素D3的摩尔比为1:1。
所述骨化二醇与维生素D3的共晶的X-射线粉末衍射图谱中在2θ角度约为 11.18±0.2,12.08±0.2,15.15±0.2,15.53±0.2,16.62±0.2,18.80±0.2°处具有特征峰。
优选地,所述的骨化二醇与维生素D3的共晶的X-射线粉末衍射图谱中在2θ角度约为11.18±0.2,12.08±0.2,14.05±0.2,15.15±0.2,15.53±0.2,16.62±0.2, 17.30±0.2,17.86±0.2,18.24±0.2,18.80±0.2,19.26±0.2,20.06±0.2,20.88±0.2, 21.19±0.2,21.77±0.2,22.65±0.2,23.51±0.2,24.34±0.2,25.32±0.2,26.30±0.2°处具有特征峰。
所述的骨化二醇与维生素D3的共晶的X-射线粉末图谱,具有基本上如附图 1所示的XRPD图谱。
由于测量条件的不同,XRPD衍射图上各峰2θ角和相对强度会有所变动,一般2θ角变化在±0.2°以内,但也能稍溢出该范围,本领域技术人员应理解,衍射的相对强度可取决于,例如,样品制剂或所用设备。
所述的骨化二醇与维生素D3的共晶,其特征在于,所述的骨化二醇与维生素D3的共晶的查实扫描量热分析谱图在约106.51±0.2℃(onset温度)有特征熔融峰。所述的骨化二醇与维生素D3的共晶具有基本如图4所示的差示扫描量热分析(DSC)图谱。
所述的骨化二醇与维生素D3的共晶的红外谱图至少在约3334、2954、2938、 2863、2847、1811、1646、1630、1603、1470、1438、1411、1374、1353、1320、 1304、1277、1246、1203、1165、1091、1059、1037、994、941、883、856、840、 770、712、653、562cm-1处具有特征峰。
根据本发明放入第二方面,提供了一种骨化二醇与维生素D3的共晶的制备方法,所述方法为以下方法之一:
方法一:
方法一包括以下步骤:
(a)分别称取骨化二醇和维生素D3的粉末;
(b)将步骤(a)中的粉末溶于有机溶剂,形成骨化二醇和维生素D3的不饱和溶液;
(c)将步骤(b)得到的不饱和溶液从室温降温至0~-20摄氏度;
(d)分离步骤(c)中形成的骨化二醇与维生素D3的共晶,得到骨化二醇与维生素D3的共晶;
方法二:
方法二包括以下步骤:
(e)分别称取骨化二醇和维生素D3的粉末;
(f)将步骤(e)中的粉末溶于有机溶剂,形成骨化二醇和维生素D3的不饱和溶液;
(g)将步骤(f)得到的不饱和溶液进行挥发浓缩;
(h)分离步骤(g)中形成的骨化二醇与维生素D3的共晶,得到骨化二醇与维生素D3的共晶。
优选地,
所述的有机溶剂选自甲醇,乙醇,异丙醇,正丙醇,异戊醇,乙腈,甲乙酮,乙酸乙酯,甲基异丁基酮中的一种或几种,优选为乙腈;
在步骤(a)和步骤(e)中,
所述的骨化二醇与维生素D3的共晶粉末摩尔比在一定的范围内波动对共晶的质量无影响,该范围为1.2:1~1:1.2,优选为1.1:1~1:1.1,更优选为1.05:1~ 1:1.05,最优选为1:1。
在步骤(c)中,所述的从室温降温至的温度范围为0~-20摄氏度,优选为 -10~-20摄氏度。
在步骤(d)和步骤(h)中,所述分离包括:
(d1)通过过滤,从而得到骨化二醇与维生素D3的共晶;或
(d2)通过离心和过滤,从而得到骨化二醇与维生素D3的共晶;或
(d3)在采用(d1)或者(d2)步骤分离了骨化二醇与维生素D3的共晶后,进一步一蒸发去除(d1)或者(d2)步骤中分离得到的液体溶液,从而得到骨化二醇与维生素D3的共晶。
本发明的第三方面涉及一种药物组合物,所述药物组合物包含骨化二醇与维生素D3的共晶以及药学上可接受的载体。
本发明的第四方面涉及一种骨化二醇与维生素D3的共晶和/或如上述所述的药物组合物在制备用于治疗各种慢性骨紊乱,成人3-4期慢性肾脏病(CKD)继发性的甲状旁腺功能亢进(SHPT)以及维生素D缺乏症的药物中应用。
有益效果
本发明提供一种针对临床骨化二醇与维生素D3联用带来的顺应性差问题的解决方案,通过将两者通过共晶的技术手段合成了摩尔比为1:1的复合物,达到提高患者顺应性的目的,该共晶避免了使用物理混合带来的问题。骨化二醇与维生素D3的共晶,其制备方法简单,重复性好,可得到较高的结晶度。相比于维生素D3来说,在相同的光照条件下,可以提高共晶中维生素D3的稳定性。维生素D3对于调节体内的钙磷平衡,预防和治疗骨质疏松症具有很大疗效。但是光照,氧气,温度等外界环境因素会对维生素D3的稳定性产生很大的影响。在光照和湿热条件下,维生素D3会迅速发生化学反应,变质生成其他非活性的成分,这些成分不但达不到治疗骨质疏松的效果,反而会引起一些副反应,对机体产生一定程度的损伤。因此,本发明提供的这种骨化二醇与维生素D3的共晶,既解决了两者临床联合用药顺应性差的问题,又显著地提高维生素D3化学稳定性。
附图说明
图1是本发明实施例1的骨化二醇与维生素D3的共晶的X-射线粉末衍射 (XRPD)图;
图2是本发明实施例1的骨化二醇与维生素D3的共晶的单晶结构(SC-XRD) 图;
图3是本发明实施例1的骨化二醇与维生素D3的共晶的热重分析(TG)图;
图4是本发明实施例1的骨化二醇与维生素D3的共晶的差示扫描量热分析 (DSC)图;
图5是本发明实施例1的骨化二醇与维生素D3的共晶的红外光谱(IR)图;
图6是本发明实施例1的骨化二醇与维生素D3的共晶和维生素D3原料药相比剩余含量。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述,但不限制本发明。
检测仪器及方法:
X-射线粉末衍射(XRPD)所使用的仪器为Bruker D8Advance diffractometer,采用Cu用Kα射线(线用),电压为40千伏,电流为40毫安。仪器在使用前用仪器自带的标准样品校正峰位。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander,分析软件是MDI Jade6.0。样品在室温条件下测试,把需要检测的样品放在有机玻片上。详细检测条件如下:2θ角度范围:3~40°;步长:0.02°;速度:0.1秒/步。除非特别说明,样品在检测前未经研磨。
热重分析(TGA)数据采自于德国耐驰科学仪器有限公司TG20F3型,仪器控制软件是NETZSCH-Proteus-6,分析软件是Proteus Analysis。以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥氮气的保护下将样品从室温升至400℃,同时软件记录样品在升温过程中的重量变化。
差示扫描量热分析(DSC)数据采自于美国TA仪器公司DSC Q2000差示扫描量热仪,仪器控制软件是ThermalAdvantage,分析软件是Universal Analysis。以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥氮气的保护下将样品从室温升至200 ℃,同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。
红外分析(IR)采用美国尼高力公司的Nicolet-Magna FT-IR 750红外光谱分析仪于室温检测,检测范围为:4000-350cm-1波数。
甲醇等试剂均为分析纯,由国药集团化学试剂有限公司提供,所用试剂和溶剂除特别说明外,均为经过特别处理。骨化二醇、维生素D3的原料药购买自阿达玛斯试剂公司,纯度大于99%。所有温度以℃(摄氏度)表示,室温是指20~ 25℃。
实施例1
骨化二醇与维生素D3的共晶
在室温条件下,分别称取骨化二醇(20.32g)和维生素D3(19.23g)粉末,完全溶解于2.5L乙腈溶液中,形成骨化二醇和维生素D3的不饱和溶液。将此不饱和溶液从室温冷却至-20摄氏度,静置24小时之后,就有骨化二醇与维生素 D3的共晶粉末析出。对该混悬液进行离心和过滤,得到骨化二醇与维生素D3的共晶(31.35g)。
对制得的骨化二醇与维生素D3的共晶采用X-射线粉末衍射(XRPD)、X- 射线单晶衍射(SC-XRD)、热重分析(TG)、差示扫描量热分析(DSC)以及红外(IR)光谱进行了表征。
X-射线粉末衍射图谱分析结果见附图1,X-射线单晶衍射分析结果见附图2,热重分析结果见图3,差示扫描量热分析结果见附图4,红外分析结果见附图5。
实施例2
在室温条件下,分别称取骨化二醇(30.48g)和维生素D3(28.85g)粉末,完全溶解于3.8L乙腈溶液中,形成骨化二醇和维生素D3的不饱和溶液。将此不饱和溶液从室温冷却至-20摄氏度,静置24小时之后,就有骨化二醇与维生素 D3的共晶粉末析出。对该混悬液进行离心和过滤,得到骨化二醇与维生素D3的共晶(47.46g)。
实施例3
在室温条件下,分别分别称取骨化二醇(16.26g)和维生素D3(15.38g) 粉末,完全溶解于3L乙腈溶液中,形成骨化二醇和维生素D3的不饱和溶液。将此不饱和溶液放置于室温条件下不断挥发浓缩,析出晶体,从而得到骨化二醇与维生素D3的共晶。离心过滤,得到骨化二醇与维生素D3的共晶(24.63g)。
实施例4
在室温条件下,分别称取骨化二醇(36.58g)和维生素D3(34.62g)粉末,完全溶解于5L甲醇溶液中,形成骨化二醇和维生素D3的不饱和溶液。将此不饱和溶液从室温冷却至-20摄氏度,静置24小时之后,就有骨化二醇与维生素 D3的共晶粉末析出。对该混悬液进行离心和过滤,得到骨化二醇与维生素D3的共晶(35.69g)。
实施例5
在室温条件下,分别称取骨化二醇(29.26g)和维生素D3(27.70g)粉末,完全溶解于3L甲乙酮溶液中,形成骨化二醇和维生素D3的不饱和溶液。将此不饱和溶液从室温冷却至-20摄氏度,静置24小时之后,就有骨化二醇与维生素 D3的共晶粉末析出。对该混悬液进行离心和过滤,得到骨化二醇与维生素D3的共晶(30.12g)。
实施例6
在室温条件下,分别称取骨化二醇(30.05g)和维生素D3(29.42g)粉末,完全溶解于3L乙酸乙酯溶液中,形成骨化二醇和维生素D3的不饱和溶液。将此不饱和溶液从室温冷却至-10摄氏度,静置24小时之后,就有骨化二醇与维生素D3的共晶粉末析出。对该混悬液进行离心和过滤,得到骨化二醇与维生素D3的共晶(34.53g)。
实施例7
在室温条件下,分别称取骨化二醇(29.53g)和维生素D3(35.45g)粉末,完全溶解于3L乙醇溶液中,形成骨化二醇和维生素D3的不饱和溶液。将此不饱和溶液从室温冷却至0摄氏度,静置24小时之后,就有骨化二醇与维生素D3的共晶粉末析出。对该混悬液进行离心和过滤,得到骨化二醇与维生素D3的共晶(32.14g)。
实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6和实施例7中制备得到的骨化二醇与维生素D3的共晶,通过X-射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TG)、差示扫描量热分析(DSC)以及红外(IR)光谱等固体化学方法表征后,其结果同实施例1制备的骨化二醇与维生素D3的共晶基本一致。
测试例稳定性试验
骨化二醇与维生素D3的共晶在光照条件下的稳定性比较
受试样品来源:实施例1中制备得到的骨化二醇与维生素D3的共晶和购买于阿达玛斯试剂公司的骨化二醇和维生素D3原料。
实验方法如下:
将骨化二醇与维生素D3的共晶和维生素D3原料药粉末研磨后,分别称取约 15毫克样品,平铺于玻璃板上,并用称量纸轻压,铺平。放入药品强光照射试验箱中。样品距离光源约为20cm,光照间隔一段时间后对样品进行取样。用高效液相色谱方法检测各个取样点的剩余样品含量,最终得到骨化二醇与维生素 D3的共晶以及维生素D3原料药的光照稳定性曲线。
光照条件:
仪器:药品强光照射试验箱
光照强度:5500lux
光照温度:25摄氏度
取样时间:0天,2天,4天,6天,8天,10天
高效液相色谱测定条件条件:
仪器:安捷伦1260
色谱紫外检测仪型号:安捷伦G1315D
色谱双相泵型号:安捷伦G1331C
色谱柱:Agilent Zorbax Eclipse Plus C18柱(4.6×150mm,5μm)
流动相:水和甲醇比例为(20:80),洗脱时间:15分钟
柱温:30摄氏度
流速:1.5mL/min
进样量:20μL
检测波长:265nm
实验结果:
骨化二醇与维生素D3的共晶和维生素D3原料药相比剩余含量见图6。
如图6所示,本发明制备得到的骨化二醇与维生素D3的共晶和维生素D3原料药相比,在光照稳定性方面有显著提高。
骨化二醇与维生素D3的共晶在40℃/75%相对湿度条件下的稳定性比较
受试样品来源:实施例1中制备得到的骨化二醇与维生素D3的共晶和购买于阿达玛斯试剂公司的骨化二醇和维生素D3原料。
实验方法如下:
将骨化二醇与维生素D3的共晶、骨化二醇和维生素D3粉末研磨后,分别称取约20毫克样品,双层PE塑料包装。放入加速稳定性试验箱中,40℃、75%相对湿度,储存一段时间后对样品进行取样。用高效液相色谱方法检测各个取样点的剩余样品含量。
试验条件:
仪器:药品稳定性试验箱
温度:40摄氏度
相对湿度:75%
取样时间:3个月
高效液相色谱测定条件条件:
仪器:安捷伦1260
色谱紫外检测仪型号:安捷伦G1315D
色谱双相泵型号:安捷伦G1331C
色谱柱:Agilent Zorbax Eclipse Plus C18柱(4.6×150mm,5μm)
流动相:水和甲醇比例为(20:80),洗脱时间:15分钟
柱温:30摄氏度
流速:1.5mL/min
进样量:20μL
检测波长:265nm
实验结果:
骨化二醇与维生素D3的共晶和维生素D3原料药相比剩余含量见图6。
如表1所示,本发明制备得到的骨化二醇与维生素D3的共晶和骨化二醇或维生素D3原料药相比,以0天起始样品含量换算为100%作为参照,在40℃/75%相对湿度条件下稳定性方面有显著提高。
表1稳定性实验结果(剩余百分含量)
以上所述仅为本发明的最佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种骨化二醇与维生素D3的共晶,其特征在于:所述的共晶中,骨化二醇与维生素D3的摩尔比为1:1,其X-射线粉末衍射图谱在2θ角度为11.18±0.2°,12.08±0.2°,15.15±0.2°,15.53±0.2°,16.62±0.2°,18.80±0.2°处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的骨化二醇与维生素D3的共晶,其特征在于:所述的骨化二醇与维生素D3的共晶具有如附图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
3.如权利要求1所述的骨化二醇与维生素D3的共晶,其特征在于:所述的骨化二醇与维生素D3的共晶的差示扫描量热分析谱图在106.51± 0.2 °C有特征熔融峰。
4.一种制备如权利要求1-3任一项所述的骨化二醇与维生素D3的共晶的方法,所述方法为以下方法之一:
方法一:
方法一包括以下步骤:
(a)分别称取骨化二醇和维生素D3的粉末;
(b)将步骤(a)中的粉末溶于有机溶剂,形成骨化二醇和维生素D3的不饱和溶液;
(c)将步骤(b)得到的不饱和溶液从室温降温至0 ~ -20摄氏度;
(d)分离步骤(c)中形成的骨化二醇与维生素D3的共晶,得到骨化二醇与维生素D3的共晶;
方法二:
方法二包括以下步骤:
(e)分别称取骨化二醇和维生素D3的粉末;
(f)将步骤(e)中的粉末溶于有机溶剂,形成骨化二醇和维生素D3的不饱和溶液;
(g)将步骤(f)得到的不饱和溶液进行挥发浓缩;
(h)分离步骤(g)中形成的骨化二醇与维生素D3的共晶,得到骨化二醇与维生素D3的共晶。
5.如权利要求4中所述的骨化二醇与维生素D3的共晶的制备方法,其特征在于:
所述方法一和方法二中的有机溶剂选自甲醇,乙醇,异丙醇,正丙醇,异戊醇,乙腈,甲乙酮,乙酸乙酯,甲基异丁基酮中的一种或几种;
在步骤(d)和步骤(h)中,所述分离包括:
(d1)通过过滤,从而得到骨化二醇与维生素D3的共晶;或
(d2)通过离心和过滤,从而得到骨化二醇与维生素D3的共晶;或
(d3)在采用(d1)或者(d2)步骤分离了骨化二醇与维生素D3的共晶后,进一步蒸发去除(d1)或者(d2)步骤中分离得到的液体溶液,从而得到骨化二醇与维生素D3的共晶。
6.根据权利要求5所述的骨化二醇与维生素D3的共晶的制备方法,其中,所述有机溶剂为乙腈。
7.一种药物组合物,所述药物组合物包含权利要求1-3中任一项所述的骨化二醇与维生素D3的共晶以及药学上可接受的载体。
8.如权利要求1-3任一项所述的骨化二醇与维生素D3的共晶或如权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗慢性骨紊乱,成人3-4期慢性肾脏病继发性的甲状旁腺功能亢进以及维生素D缺乏症的药物中的应用。
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