ES2370980T3 - Formulación de resagilina de liberación retardada. - Google Patents

Formulación de resagilina de liberación retardada. Download PDF

Info

Publication number
ES2370980T3
ES2370980T3 ES10166534T ES10166534T ES2370980T3 ES 2370980 T3 ES2370980 T3 ES 2370980T3 ES 10166534 T ES10166534 T ES 10166534T ES 10166534 T ES10166534 T ES 10166534T ES 2370980 T3 ES2370980 T3 ES 2370980T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
rasagiline
citrate
composition
base
starch
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10166534T
Other languages
English (en)
Inventor
Muhammad Safadi
Daniella Licht
Rachel Cohen
Anton Frenkel
Marina Zholkovsky
Tamas Koltai
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42354337&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2370980(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2370980T3 publication Critical patent/ES2370980T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Citrato de rasagilina.

Description

Formulación de rasagilina de liberación retardada
Antecedentes de la invención
Las patentes de los Estados Unidos 5,532,415, 5,387,612, 5,453,446, 5,457,133, 5,599,991, 5,744,500, 5,891,923, 5,668,181, 5,576,353, 5,519,061, 5,786,390, 6,316,504, 6,630,514 dan a conocer R(+)-N-propargil-1-aminoindano (“R-PAI”), también conocido como rasagilina. Se ha comunicado que la rasagilina es un inhibidor selectivo de la forma B de la enzima monoamina oxidasa (“MAO-B”) y es útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y de otros estados por inhibición de MAO-B en el cerebro.
La patente de los Estados Unidos Nº 6,126,968 da a conocer formulaciones farmacéuticas que comprenden rasagilina. Está aprobada una formulación de mesilato de rasagilina para tratar la enfermedad de Parkinson como monoterapia o bien como un coadyuvante con otros tratamientos. Véase, por ejemplo, AZILECT®, Physicians' Desk Reference 2009 (PRD, 63ª edición).
AZILECT® es una formulación de liberación inmediata de mesilato de rasagilina comercialmente disponible indicado para el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática como monoterapia inicial y como terapia complementaria a levodopa. La formulación comercializada actual de rasagilina (Azilect®) se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración plasmática máxima (tmáx) aproximadamente en 1 hora. La biodisponibilidad absoluta de rasagilina es aproximadamente de un 36%. (Etiqueta del producto AZILECT®, mayo 2006).
Sin embargo, hay diversos problemas asociados con la forma comercialmente disponible de mesilato de rasagilina. Por ejemplo, un problema en el uso de inhibidores de monoamino oxidasa ("MAO") es el riesgo de crisis hipertensivas, denominadas a menudo "queso efecto". (Simpson, G.M. y White K. "Tyramine studies and the safety of MAOI drugs". J Clin Psychiatry. Julio 1984; 45 (7 pt. 2): 59-91). Este efecto está provocado por la inhibición de la MAO periférica. Una alta concentración de la MAO periférica se encuentra en el estómago.
Otro problema en los pacientes de la enfermedad de Parkinson es que muchos pacientes padecen de retraso del vaciado gástrico (Pfeiffer, R. F. y Quigley, E. M. M. "Gastrointestinal motility problems in patients with Parkinson's disease: Epidemiology, pathophysiology, and guidelines for management," CNS-Drugs, 1999, 11(6): 435-448; Jost, W. H., "Gastrointestinal motility problems in patients with Parkinson's disease: Effects of antiparkinsonian treatment and guidelines for management", Drugs and Aging, 1997, 10(4): 249-258). El retraso del vaciado gástrico (residencia gástrica prolongada), puede ser un motivo de aumento en la inhibición de la MAO periférica, y puede contribuir al queso efecto.
También hay un problema con respecto al potencial para la formación de mesilatos de alquilo durante el tratamiento de la base libre de una sustancia farmacéutica con MSA si está presente algún residuo de alcoholes de cadena corta. (Snodin D., "Residues of genotoxic alkyl mesylates in mesylate salt drug substances: Real or imaginary problems?" Rugulatory Toxicology and Pharmacology, Vol. 45, 2006, páginas 79-90).
Los esfuerzos para tratar tales problemas y para mejorar la forma comercialmente disponible de mesilato de rasagilina se describen en la literatura. Por ejemplo, la publicación de la solicitud internacional PCT N.º WO 2006/057912 describe composiciones de rasagilina que se desintegran por vía oral; la publicación de la solicitud internacional PCT N.º WO 2006/014973 da a conocer composiciones de rasagilina de liberación retardada; la publicación de la solicitud internacional PCT N.º WO 2008/076348 da a conocer una forma sólida cristalina de rasagilina base; la publicación de la solicitud internacional PCT N.º WO 2008/076315 da a conocer la sal tanato de rasagilina. Otros esfuerzos para realizar determinadas mejoras se describen en la publicación de la solicitud internacional PCT N.º WO 2008/019871 y en la publicación de la solicitud internacional PCT N.º WO 2008/131961.
Sin embargo, los esfuerzos previos no dieron a conocer formulaciones como las descritas en el presente documento, en particular formulaciones usando rasagilina base sólida descrita en el presente documento. Los esfuerzos previos tampoco dieron a conocer la sal citrato de rasagilina o las ventajas de formulaciones que usen la sal citrato de rasagilina, descrita en el presente documento.
Sumario de la invención
La invención objeto proporciona una forma de dosificación oral estable que comprende un núcleo que tiene una forma de rasagilina resultante de un procedimiento de producción y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y un recubrimiento farmacéuticamente aceptable resistente a ácido, comprendiendo el procedimiento de producción
a) preparar el núcleo mezclando rasagilina base, ácido cítrico y/o ácido málico, y un excipiente farmacéuticamente aceptable; y
b) recubrir el núcleo con el recubrimiento farmacéuticamente aceptable resistente a ácido.
La invención objeto también proporciona una forma de dosificación oral estable que comprende un núcleo que tiene rasagilina base, citrato de rasagilina, malato de rasagilina, o una mezcla de al menos dos de rasagilina base, citrato de
E10166534 31-10-2011
rasagilina, y malato de rasagilina, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y un recubrimiento farmacéuticamente aceptable resistente a ácido.
La invención objeto proporciona además un procedimiento de tratamiento de un paciente que padece la enfermedad de Parkinson que comprende administrar al paciente la forma de dosificación descrita en el presente documento.
La invención objeto proporciona además citrato de rasagilina.
La invención objeto proporciona además una composición que comprende el citrato de rasagilina descrito en el presente documento y un vehículo.
La invención objeto proporciona además un procedimiento para la fabricación del citrato de rasagilina o de la composición descrita en el presente documento, que comprende:
a) combinar una solución de ácido cítrico con rasagilina base para formar una primera mezcla;
b) añadir un disolvente a la primera mezcla para formar una segunda mezcla;
c) retirar completamente el líquido de la segunda mezcla; y
d) recuperar el citrato de rasagilina o preparar la composición.
La invención objeto proporciona además un procedimiento para la fabricación de la composición descrita en el presente documento, que comprende:
a) obtener citrato de rasagilina en forma aislada; y
b) mezclar el citrato de rasagilina con un vehículo.
La invención objeto proporciona además un procedimiento de tratamiento de un sujeto humano que padece enfermedad de Parkinson (EP), isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, lesión por traumatismo craneal, lesión por traumatismo de la médula espinal, neurotraumatismo, enfermedad neurodegenerativa, lesión neurotóxica, daño nervioso, demencia, demencia de tipo Alzheimer, demencia senil, depresión, trastornos de memoria, síndrome de hiperactividad, trastorno de déficit de atención, esclerosis múltiple (EM), esquizofrenia, enfermedad afectiva, esclerosis lateral amiotrópica, síndrome de las piernas inquietas (RSL), pérdida de audición, atrofia de múltiples sistemas (MSA), glucoma, enfermedad de Parkinson modificada, y parálisis supranuclear progresiva (PSP), comprendiendo administrar al sujeto humano una cantidad del citrato de rasagilina o de la composición descrita en el presente documento eficaz para tratar al sujeto humano.
Descripción detallada de la invención
La invención objeto proporciona una forma de dosificación oral estable que comprende un núcleo que tiene una forma de rasagilina resultante de un procedimiento de producción y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y un recubrimiento farmacéuticamente aceptable resistente a ácido, comprendiendo el procedimiento de producción
a) preparar el núcleo mezclando rasagilina base, ácido cítrico y/o ácido málico, y un excipiente farmacéuticamente aceptable; y
b) recubrir el núcleo con el recubrimiento farmacéuticamente aceptable resistente a ácido. En otra realización más de la forma de dosificación, la etapa a) del procedimiento comprende preparar un granulado húmedo de rasagilina base, ácido cítrico y/o ácido málico, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra realización más de la forma de dosificación, la etapa a) del procedimiento comprende además:
i) secar el granulado húmedo para formar un granulado seco,
ii) moler el granulado seco para formar partículas, y
iii) mezclar las partículas con al menos un lubricante. En otra realización más de la forma de dosificación, en la etapa iii) del procedimiento, el lubricante es talco o ácido
esteárico, o una combinación de ambos. En otra realización más de la forma de dosificación, en la etapa i) del procedimiento, el granulado húmedo se seca en un secador de lecho fluidizado bajo una temperatura de aire de entrara de 40ºC a 50ºC, y bajo una temperatura de aire de salida no superior a 37ºC.
En otra realización más de la forma de dosificación, en la etapa i) del procedimiento, la temperatura de aire de entrada es de 45ºC.
E10166534 31-10-2011
En otra realización más de la forma de dosificación, en la etapa ii) del procedimiento, el granulado seco se muele a través de un granulador oscilante.
En otra realización más de la forma de dosificación, la etapa a) del procedimiento comprende además una etapa de formación del núcleo por compresión.
En otra realización más de la forma de dosificación, en la etapa a) del procedimiento se prepara el núcleo mezclando rasagilina base, ácido cítrico y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización más de la forma de dosificación, en la etapa a) del procedimiento se prepara el núcleo mezclando rasagilina base, ácido málico y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización más de la forma de dosificación, en la etapa a) del procedimiento se prepara el núcleo mezclando rasagilina base, ácido cítrico y ácido málico, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención objeto también proporciona una forma de dosificación oral estable que comprende un núcleo que tiene rasagilina base, citrato de rasagilina, malato de rasagilina, o una mezcla de al menos dos de rasagilina base, citrato de rasagilina, y malato de rasagilina, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y un recubrimiento farmacéuticamente aceptable resistente a ácido.
En una realización de la forma de dosificación, la rasagilina base descrita en el presente documento es rasagilina base cristalina.
En una realización de la forma de dosificación, la forma de dosificación comprende un núcleo que tiene citrato de rasagilina y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y un recubrimiento farmacéuticamente aceptable resistente a ácido.
En otra realización de la forma de dosificación, la forma de dosificación comprende un núcleo que tiene malato de rasagilina y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y un recubrimiento farmacéuticamente aceptable resistente a ácido.
En otra realización más de la forma de dosificación, la forma de dosificación, cuando se ingiere por un sujeto humano, proporciona un valor de AUC de rasagilina de un 80-130% del de la cantidad correspondiente de rasagilina ingerida como una formulación de liberación inmediata.
En otra realización más de la forma de dosificación descrita en el presente documento, la forma de dosificación, después de su administración a un sujeto humano, proporciona un valor de AUC de rasagilina de un 80-125% del de la cantidad correspondiente de rasagilina ingerida como una formulación de liberación inmediata.
En otra realización más de la forma de dosificación descrita en el presente documento, la forma de dosificación, cuando se ingiere por un sujeto humano en un estado posprandial, proporciona un valor de AUC de rasagilina que es mayor que el de la cantidad correspondiente de rasagilina ingerida como una formulación de liberación inmediata.
En otra realización más de la forma de dosificación descrita en el presente documento, la forma de dosificación, cuando se ingiere por un sujeto humano, proporciona una Cmáx de rasagilina de un 80-145% del de la cantidad correspondiente de rasagilina ingerida como una formulación de liberación inmediata.
En otra realización más de la forma de dosificación descrita en el presente documento, la forma de dosificación, cuando se ingiere por un sujeto humano, proporciona una Cmáx de rasagilina de un 80-125% del de la dosificación correspondiente de rasagilina ingerida como una formulación de liberación inmediata.
En otra realización más de la forma de dosificación descrita en el presente documento, la forma de dosificación, cuando se ingiere por un sujeto humano en un estado posprandial, proporciona una Cmáx de rasagilina que es mayor que el de la cantidad correspondiente de rasagilina ingerida como una formulación de liberación inmediata.
En otra realización más de la forma de dosificación, el núcleo comprende además al menos un antioxidante.
En otra realización más de la forma de dosificación, el antioxidante es ácido cítrico.
En otra realización más de la forma de dosificación, el antioxidante es ácido málico.
En otra realización más de la forma de dosificación, el antioxidante es ácido cítrico y málico.
En otra realización más de la forma de dosificación descrita en el presente documento, el núcleo está en forma de un comprimido.
En otra realización más de la forma de dosificación, el núcleo comprende además al menos un disgregante.
En otra realización más de la forma de dosificación, el disgregante está presente en el núcleo en una cantidad de entre un 0,5% y un 20% en peso.
E10166534 31-10-2011
En otra realización más de la forma de dosificación, el disgregante es almidón pregelatinizado.
En otra realización más de la forma de dosificación descrita en el presente documento, la capa de recubrimiento resistente a ácido comprende copolímero de ácido metacrílico -acrilato de etilo (1:1) y un plastificante.
En otra realización más de la forma de dosificación, en la capa de recubrimiento resistente a ácido la proporción de copolímero de ácido metacrílico -acrilato de etilo (1:1) con respecto a plastificante está entre de 10 a 1 y de 2 a 1.
En otra realización más de la forma de dosificación, en el recubrimiento la proporción de copolímero de ácido metacrílico -acrilato de etilo (1:1) con respecto a plastificante es aproximadamente de 5 a 1.
En otra realización más de la forma de dosificación, el plastificante es citrato de trietilo.
En otra realización más de la forma de dosificación, la capa de recubrimiento resistente a ácido comprende además talco.
En otra realización más de la forma de dosificación, el recubrimiento resistente a ácido es de entre un 3% y un 12% en peso de la forma de dosificación.
En otra realización más de la forma de dosificación, el recubrimiento resistente a ácido es aproximadamente de un 8% en peso de la forma de dosificación.
En otra realización más de la forma de dosificación, el recubrimiento resistente a ácido comprende dos capas de recubrimiento.
En otra realización más de la forma de dosificación, la interna de las dos capas de recubrimiento comprende hipromelosa.
En otra realización más de la forma de dosificación, la forma de dosificación es menor de 150 mg en peso.
En otra realización más de la forma de dosificación, la forma de dosificación, además de rasagilina base y ácido cítrico y/o ácido málico, comprende manitol, dióxido de silicio coloidal, almidón NF, almidón pregelatinizado, ácido esteárico, talco, hipromelosa, copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, talco extrafino y citrato de trietilo.
En otra realización más de la forma de dosificación descrita en el presente documento, el contenido en citrato de rasagilina es de 0,74 mg a 3,63 mg.
En otra realización más de la forma de dosificación, la forma de dosificación, además de citrato de rasagilina, comprende manitol, dióxido de silicio coloidal, almidón NF, almidón pregelatinizado, ácido esteárico, talco, hipromelosa, copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, talco extrafino y citrato de trietilo.
En otra realización más de la forma de dosificación descrita en el presente documento, el contenido en malato de rasagilina es de 0,66 mg a 3,05 mg.
En otra realización más de la forma de dosificación, la forma de dosificación, además de malato de rasagilina, comprende manitol, dióxido de silicio coloidal, almidón NF, almidón pregelatinizado, ácido esteárico, talco, hipromelosa, copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, talco extrafino y citrato de trietilo.
En otra realización más de la forma de dosificación descrita en el presente documento, el contenido en rasagilina es de 1,0 mg.
En otra realización más de la forma de dosificación, la forma de dosificación comprende 79,8 mg de manitol, 0,6 mg de dióxido de silicio coloidal, 10,0 mg de almidón NF, 20,0 mg de almidón pregelatinizado, 2,0 mg de ácido esteárico, 2,0 mg de talco, 4,8 mg de hipromelosa, 6,25 mg de copolímero de ácido metacrílico -acrilato de etilo, 1,25 mg de citrato de trietilo y 3,1 mg de talco extra fino.
En otra realización más de la forma de dosificación, la forma de dosificación comprende 67,8 mg de manitol, 0,6 mg de aerosil, 10,0 mg de almidón NF, 20,0 mg de almidón pregelatinizado, 2,0 mg de ácido esteárico, 2,0 mg de talco, 4,8 mg de hipromelosa, 4,0 mg de copolímero de ácido metacrílico -acrilato de etilo, 0,8 mg de citrato de trietilo y 1,9 mg de talco extra fino.
En otra realización más de la forma de dosificación, la forma de dosificación comprende 45,0 mg de manitol, 0,4 mg de aerosil, 5,0 mg de almidón NF, 20,0 mg de almidón pregelatinizado, 1,5 mg de ácido esteárico, 1,5 mg de talco, 3,5 mg de hipromelosa, 4,0 mg de copolímero de ácido metacrílico -acrilato de etilo, 0,8 mg de citrato de trietilo y 1,9 mg de talco extra fino.
En otra realización más de la forma de dosificación descrita en el presente documento, el contenido en rasagilina es de 0,5 mg.
E10166534 31-10-2011
En otra realización más de la forma de dosificación, la forma de dosificación comprende 80,3 mg de manitol, 0,6 mg de aerosil, 10,0 mg de almidón NF, 20,0 mg de almidón pregelatinizado, 2,0 mg de ácido esteárico, 2,0 mg de talco, 4,8 mg de hipromelosa, 6,25 mg de copolímero de ácido metacrílico -acrilato de etilo, 1,25 mg de citrato de trietilo y 3,1 mg de talco extra fino.
En otra realización más de la forma de dosificación, la forma de dosificación comprende 68,3 mg de manitol, 0,6 mg de aerosil, 10,0 mg de almidón NF, 20,0 mg de almidón pregelatinizado, 2,0 mg de ácido esteárico, 2,0 mg de talco, 4,8 mg de hipromelosa, 4,0 mg de copolímero de ácido metacrílico -acrilato de etilo, 0,8 mg de citrato de trietilo y 1,9 mg de talco extra fino.
En otra realización más de la forma de dosificación, la forma de dosificación comprende 45,5 mg de manitol, 0,4 mg de aerosil, 5,0 mg de almidón NF, 20,0 mg de almidón pregelatinizado, 1,5 mg de ácido esteárico, 1,5 mg de talco, 3,5 mg de hipromelosa, 4,0 mg de copolímero de ácido metacrílico -acrilato de etilo, 0,8 mg de citrato de trietilo y 1,9 mg de talco extra fino.
En otra realización más de la forma de dosificación descrita en el presente documento, la forma de dosificación comprende además 2,0 mg de un agente de recubrimiento de color.
En otra realización más de la forma de dosificación, la forma de dosificación comprende liberaciones de entre un 80 y un 100% de rasagilina cuando se coloca en un aparato de cesta en 500 ml de medio acuoso tamponado a un pH de 6,8 a 37ºC a 75 revoluciones por minuto durante 20 minutos.
En otra realización más de la forma de dosificación, la cantidad total de impurezas no polares es menor de un 0,3% en peso con relación a la cantidad de rasagilina.
En otra realización más de la forma de dosificación, la cantidad de N-(2-cloroalil)-1(R)-aminoindano en la forma de dosificación es menor de 20 ppm con relación a la cantidad de rasagilina.
En otra realización más de la forma de dosificación, la cantidad de N-(2-cloroalil)-1(R)-aminoindano en la forma de dosificación es menor de 4 ppm con relación a la cantidad de rasagilina.
En otra realización más de la forma de dosificación, la forma de dosificación comprende, cuando se ingiere por un sujeto humano, un logro en la inhibición de MAO-B sustancialmente igual que el de la dosificación correspondiente de rasagilina ingerida como una formulación de liberación inmediata.
La invención objeto proporciona además citrato de rasagilina.
En una realización del citrato de rasagilina, el citrato de rasagilina es citrato de rasagilina aislado o está sustancialmente puro.
En otra realización del citrato de rasagilina descrito en el presente documento, el citrato de rasagilina es amorfo.
En otra realización del citrato de rasagilina descrito en el presente documento, el citrato de rasagilina es citrato de monorasagilina.
En otra realización más del citrato de rasagilina descrito en el presente documento, el contenido en rasagilina en el citrato de rasagilina está entre un 42% y un 52% en peso basado en el peso total del citrato de rasagilina.
Por un intervalo de entre un 42% y un 52%, se quiere decir que todos los porcentajes de números enteros y con décimas dentro del intervalo se dan a conocer específicamente como parte de la invención. Por tanto, 43%, 44%, ..., 50%, 51% y 42,1%, 42,2%, ..., 51,8%, 51,9% están incluidos como realizaciones de esta invención.
En otra realización más del citrato de rasagilina descrito en el presente documento, el contenido en agua en el citrato de rasagilina como se determina por el análisis de Karl Fischer es menor de un 5%, menor de un 4%, menor de un 3%, menor de un 2% o menor de un 1%.
La invención objeto proporciona además una composición que comprende el citrato de rasagilina descrito en el presente documento y un vehículo.
En una realización de la composición, la composición comprende además rasagilina base.
En otra realización de la composición descrita en el presente documento, la rasagilina base está presente en una cantidad de menos de un 5%, menos de un 4%, menos de un 3%, menos de un 2% o menos de un 1%, basado en el contenido en rasagilina total de la composición.
En otra realización más de la composición descrita en el presente documento, la rasagilina base presente en la composición es rasagilina base cristalina.
En otra realización más de la composición descrita en el presente documento, la composición está libre de rasagilina base.
E10166534 31-10-2011
En otra realización más de la composición descrita en el presente documento, el contenido en rasagilina presente en forma de citrato de rasagilina es mayor de un 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% del contenido en rasagilina total en la composición.
En otra realización más de la composición descrita en el presente documento, la composición es una composición farmacéutica y el vehículo es un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización más de la composición descrita en el presente documento, la composición está en forma de una forma de dosificación oral.
En otra realización más de la composición descrita en el presente documento, la composición está en forma de un comprimido.
En otra realización más de la composición descrita en el presente documento, la composición comprende además ácido esteárico.
En otra realización más de la composición descrita en el presente documento, la composición está en forma de un parche transdérmico.
En otra realización más de la composición descrita en el presente documento, el citrato de rasagilina se mezcla con un polímero.
La invención objeto proporciona además un procedimiento para la fabricación del citrato de rasagilina o de la composición descrita en el presente documento, que comprende:
a) combinar una solución de ácido cítrico con rasagilina base para formar una primera mezcla;
b) añadir un disolvente a la primera mezcla para formar una segunda mezcla;
c) retirar completamente el líquido de la segunda mezcla; y
d) recuperar el citrato de rasagilina o preparar la composición.
En una realización del procedimiento, el disolvente añadido en la etapa b) es acetona.
En otra realización del procedimiento descrito en el presente documento, en la etapa c) el líquido se retira a temperatura ambiente y a presión reducida.
La invención objeto proporciona además un procedimiento para la fabricación de la composición descrita en el presente documento, que comprende:
a) obtener citrato de rasagilina en forma aislada; y
b) mezclar el citrato de rasagilina con un vehículo.
La invención objeto proporciona además un procedimiento de tratamiento de un sujeto humano que padece enfermedad de Parkinson (EP), isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, lesión por traumatismo craneal, lesión por traumatismo de la médula espinal, neurotraumatismo, enfermedad neurodegenerativa, lesión neurotóxica, daño nervioso, demencia, demencia de tipo Alzheimer, demencia senil, depresión, trastornos de memoria, síndrome de hiperactividad, trastorno de déficit de atención, esclerosis múltiple (EM), esquizofrenia, enfermedad afectiva, esclerosis lateral amiotrópica, síndrome de las piernas inquietas (RSL), pérdida de audición, atrofia de múltiples sistemas (MSA), glucoma, enfermedad de Parkinson modificada, y parálisis supranuclear progresiva (PSP), comprendiendo administrar al sujeto humano una cantidad de la forma de dosificación descrita en el presente documento o de la composición descrita en el presente documento eficaz para tratar al sujeto humano.
En una realización del procedimiento, el sujeto padece de retraso del vaciado gástrico.
En otra realización del procedimiento, la etapa de administración es a un sujeto humano en un estado posprandial.
Cada una de las realizaciones descritas en el presente documento se pueden combinar con cualquier otra realización dada a conocer en el presente documento.
Por cualquier intervalo dado a conocer en el presente documento, se quiere decir que todas las cantidades de unidades enteras, décimas y centésimas dentro del intervalo se dan a conocer específicamente como parte de la invención. Por tanto, por ejemplo, de 0,01 mg a 50 mg significa que las cantidades unitarias 0,02, 0,03 ... 0,09; 0,1, 0,2 ... 0,9; y 1, 2 ... 49 mg están incluidas como realizaciones de esta invención.
Como se usa en el presente documento, un ejemplo de una formulación de liberación inmediata de rasagilina es un comprimido AZILECT® que contiene mesilato de rasagilina.
E10166534 31-10-2011
Como se usa en el presente documento, un polímero es una molécula grande compuesta de unidades estructurales de repetición conectadas normalmente por enlaces químicos covalentes.
Como se usa en el presente documento, un vehículo o excipiente "farmacéuticamente aceptable" es uno que es adecuado para su uso con seres humanos y/o animales sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación y respuesta alérgica) proporcionales a una proporción de beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, un compuesto "aislado" es un compuesto que se ha separado de la mezcla de reacción en bruto en la que se formó por un acto afirmativo de aislamiento. El acto de aislamiento implica necesariamente separar el compuesto de los otros componentes conocidos de la mezcla de reacción en bruto, con algunas impurezas, productos secundarios desconocidos y cantidades residuales de los otros componentes conocidos de la mezcla de reacción en bruto que se permite que permanezcan. La purificación es un ejemplo de un acto afirmativo de aislamiento.
Como se usa en el presente documento, una composición que esté "libre" de una entidad química significa que la composición contiene, en todo caso, una cantidad de la entidad química que no se puede evitar después de un acto afirmativo que pretende separar la entidad química y la composición.
Como se usa en el presente documento, "aproximadamente" en el contexto de un valor o intervalo numérico o significa ± 10% del valor o intervalo numérico citado o reivindicado.
El ácido cítrico es un ácido orgánico débil, y es triprótico. Por lo tanto, el citrato de rasagilina descrito en el presente documento puede existir en forma de citrato mono-, di-o trirasagilina o una mezcla de los mismos.
Una formulación de liberación inmediata de rasagilina es comprimidos AZILECT® que contienen rasagilina (como el mesilato), un fármaco basado en propargilamina indicado para el tratamiento de enfermedad de Parkinson idiopática. Se designa químicamente como: (1R)-metanosulfonato de 2,3-dihidro-N-2-propinil-1H-inden-1-amina.
Los inhibidores de MAO que inhiben selectivamente MAO-B estás desprovistos en gran parte del potencial para provocar el "efecto queso". No obstante, existe la posibilidad de que el retraso del vaciado gástrico de R-PAI pueda contribuir a este fenómeno. Por lo tanto, un objetivo en el desarrollo de las formulaciones de la presente invención era el de desarrollar una formulación con recubrimiento entérico, de liberación retardada, que comprendía rasagilina en una cantidad equivalente a 1 mg de rasagilina base que liberaría el ingrediente activo en el duodeno y/o en el yeyuno, pasado el estómago.
Durante el desarrollo de las formulaciones de la presente invención, se determinó que las formulaciones deberán satisfacer los criterios de bioequivalencia para las formulaciones de mesilato de rasagilina de liberación inmediata, conocidas (como se describe en el ejemplo 1, por ejemplo) en un estudio de bio-equivalencia de dosis individual en sujetos sanos. Estos criterios incluyen similitud de Cmáx y AUC0-t (área bajo la curva) dentro del intervalo del 80-125% dentro de un intervalo de confianza del 90% entre las nuevas formulaciones y formulaciones de liberación inmediata conocidas. La diferencia entre las dos formulaciones debe ser evidente en estudios de bioequivalencia como una diferencia en tmáx. En otras palabras, el perfil farmacocinético medio de las formulaciones de la presente invención debe corresponderse sustancialmente con el perfil farmacocinético medio de las formulaciones de la formulación de liberación inmediata conocida, con la excepción del tmáx , que debe ser mayor para la formulación de liberación retardada que para la formulación de liberación inmediata.
La razón para tratar de hacer corresponder la Cmáx y AUC0-t medios de la formulación de liberación inmediata conocida (es decir, una formulación de liberación retardada que es bioequivalente) es que se ha probado la eficacia de la formulación de liberación inmediata, y es probable que la eficacia de la formulación esté relacionada con su Cmáx y/o AUC media. (Arch Neurol. 2002; 59:1937-1943.)
Para lograr este objetivo, el desarrollo se ha dirigido hacia los comprimidos con recubrimiento entérico que tienen un núcleo de desintegración rápida con un recubrimiento entérico que permite la liberación de la rasagilina en un intervalo muy específico de pH. Este intervalo de pH específico impediría que la formulación libere rasagilina en el estómago, y permitiría que la formulación libere rasagilina rápidamente bajo las condiciones fisiológicas del intestino.
En la publicación de la solicitud internacional PCT N.º WO 2006/014973, se dieron a conocer formulaciones farmacéuticas de mesilato de rasagilina de liberación retardada. En las formulaciones dadas a conocer (ejemplo 1, 2 y 4), se usó una dispersión al 30% de copolímero de ácido metacrílico -acrilato de etilo (1:1), conocida como Eudragit® L-30 D-55. Como es evidente en el documento WO 2006/014973, estas formulaciones eran, de hecho, formulaciones de liberación retardada, como se muestra por su perfiles de disolución y por los datos in vivo, sin embargo, su perfil farmacocinético, en cuanto a la Cmáx media no se correspondía con el perfil farmacocinético de las formulaciones de mesitato de rasagilina de liberación inmediata.
La dispersión al 30% de copolímero de ácido metacrílico -acrilato de etilo (1:1), conocida como Eudragit® L-30 D-55, usada en la publicación mencionada anteriormente WO 2006/014973, cuando se aplica como una dispersión acuosa sobre comprimidos o bien sobre esferas evita la disolución de la composición recubierta a un pH ácido bajo. La estructura de este polímero es como sigue:
E10166534 31-10-2011
La proporción de los grupos de carboxilo libres con respecto a los grupos de éster es aproximadamente de 1:1. El peso molecular promedio es aproximadamente de 250.000.
Cuando se usa este excipiente en una dispersión acuosa o en una solución orgánica y se forma en un recubrimiento de película de una formulación farmacéutica, se pretende que se disuelva a un pH de aproximadamente 5,5. (Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms; segunda edición, Revisada y ampliada. Ed. James W. McGinity, 1997.) Sin querer comprometerse con ninguna teoría, es posible que estas formulaciones de la técnica anterior comiencen a disolverse a un pH menor en el estómago, quizás en presencia de alimentos lo que puede aumentar el pH en el estómago, y continúen disolviéndose durante un periodo de tiempo prolongado, en el duodeno y en el yeyuno. El periodo de disolución prolongado podría explicar por qué la Cmáx de estas formulaciones de la técnica anterior era significativamente menor que la Cmáx de las formulaciones de liberación inmediata con las que se compararon.
En general, el procedimiento de liberación abarca tres etapas principales:
1.
Transporte a la zona en la que el pH es suficientemente alto como para iniciar la liberación a partir de la forma de dosificación;
2.
Disolución del recubrimiento; y
3.
Desintegración y liberación del fármaco desde el núcleo.
Para compuestos altamente solubles, la tercera etapa es la más crucial. En cambio, para gránulos con recubrimiento entérico para los que el vaciado se produce gradualmente, no todo de una vez, la primera etapa tiene una influencia principal sobre el perfil FC. Como los gránulos se vacían en tiempos diferentes, también alcanzan la segunda etapa en diferentes puntos de tiempo. Por lo tanto, el perfil FC es una superimposición de múltiples perfiles FC "mini".
Se pretende que las composiciones de liberación retardada de la presente invención resistan las condiciones de pH de 6,0 y se pretende que liberen el ingrediente activo sólo por encima de ese pH. Se escogió este pH específico para intentar minimizar cualquier posible disolución de las composiciones farmacéuticas de la invención en el estómago en un estado posprandial y para permitir la disolución rápida de las composiciones farmacéuticas de la invención después del estómago en el duodeno y/o en el yeyuno. La capacidad de una formulación farmacéutica para entrar en el duodeno antes de liberar rasagilina y liberar posteriormente la rasagilina rápidamente después del estómago proporciona un perfil farmacocinético, y específicamente una Cmáx y AUC0-t, similar al de la formulación de liberación inmediata conocida.
No es trivial lograr conseguir el objetivo de una formulación farmacéutica de liberación retardada en la que la Cmáx sea similar a la formulación de liberación inmediata correspondiente. En general, cuando se comparan las formulaciones de liberación retardada con sus homólogas de liberación inmediata en bioestudios, las Cmáx de las formulaciones de liberación retardada son menores que las Cmáx en las formulaciones de liberación inmediata correspondientes. (Mascher, et al. Arneimittelforschung. 2001; 51(6): 465-9. Behr, et al. J. Clin Pharmacol. 2002; 42(7): 791-7.)
Además, la presente invención proporciona una solución al problema de la inhibición de MAO periférica proporcionando formas de dosificación farmacéuticas que comprenden rasagilina que están adaptadas para inhibir la liberación o la absorción de rasagilina en el estómago (es decir, para retrasar la liberación de rasagilina hasta que al menos una porción de la forma de dosificación haya atravesado el estómago). Esto evita o minimiza la absorción de rasagilina en el estómago, evitando o minimizando así el potencial efecto queso.
La forma de dosificación farmacéutica puede comprender un excipiente resistente a ácido que evita que la forma de dosificación o partes de la misma estén en contacto con el medio ácido del estómago. El excipiente resistente a ácido puede cubrir la rasagilina en forma de un comprimido, cápsula, cápsula de gelatina dura o blanda con recubrimiento entérico. Recubrimiento entérico, en el contexto de esta invención, es un recubrimiento que evita la disolución de un ingrediente activo en el estómago. Esto se determina midiendo la disolución de la forma de dosificación farmacéutica en solución ácida, como se define por procedimientos de USP. Incluso en formas de dosificación farmacéuticas, algunas de las formas de dosificación se pueden disolver en el estómago; sin embargo, la forma de dosificación todavía se puede considerar entérica de acuerdo con las normas de USP.
E10166534 31-10-2011
En todos sus aspectos, la presente invención proporciona formas de dosificación farmacéuticas útiles para tratar un estado seleccionado del grupo que consiste en: Enfermedad de Parkinson (EP), isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, lesión por traumatismo craneal, lesión por traumatismo de la médula espinal, neurotraumatismo, enfermedad neurodegenerativa, lesión neurotóxica, daño nervioso, demencia, demencia de tipo Alzheimer, demencia senil, depresión, trastornos de memoria, síndrome de hiperactividad, trastorno de déficit de atención, esclerosis múltiple (EM), esquizofrenia, enfermedad afectiva, esclerosis lateral amiotrópica, síndrome de las piernas inquietas (RSL), pérdida de audición, atrofia de múltiples sistemas (MSA), glucoma, enfermedad de Parkinson modificada, y parálisis supranuclear progresiva (PSP), pero con un riesgo reducido de inhibición de MAO periférica que está asociado normalmente con la administración de rasagilina con formas de dosificación oral conocidas.
Los ejemplos específicos de vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para formulas formas de dosificación oral de la presente invención se describen, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos N.º
6.126.968 de Peskin et al., publicada el 3 de octubre de 2000. Las técnicas y composiciones para fabricar formas de dosificación útiles en la presente invención se describen, por ejemplo, en las siguientes referencias: 7 Modern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10 (Banker y Rhodes, Editores, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2ª edición (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol. 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Serie 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.).
Las formas de dosificación farmacéuticas se pueden preparar como medicamentos para administrarse por vía oral, parenteral, rectal o transdérmica. Las formas adecuadas para la administración oral incluyen comprimidos, píldoras comprimidas o recubiertas, grageas, sobres, cápsulas de gelatina dura o blanda, comprimidos sublinguales, jarabes y suspensiones; para la administración parenteral la invención proporciona ampollas o viales que incluyen una solución
o emulsión acuosa o no acuosa; para la administración rectal la invención proporciona supositorios con vehículos hidrófilos o hidrófobos; para la aplicación tópica como ungüentos; y para la administración transdérmica la invención proporciona sistemas de administración adecuados como se conoce en la técnica.
Los comprimidos pueden contener aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes inductores de flujo, agentes fundentes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes, antioxidantes, agente de tamponación, agentes quelantes, cargas y plastificantes adecuados. Por ejemplo, para la administración oral en forma unitaria de dosificación de un comprimido o una cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte, oral, no tóxico farmacéuticamente aceptable, tal como gelatina, agar, almidón, metilcelulosa, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina y similares. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como almidón de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, goma de tragacanto o alginato de sodio, povidona, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los antioxidantes incluyen ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido gálico y sus sales y ésteres, hidroxianisol butilado, ácido edítico. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, talco y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana, croscarmelosa de sodio, glicolato sódico de almidón y similares, los plastificantes adecuados incluyen triacetina, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, polietilenglicol y similares.
Un tipo de formas de dosificación oral de la presente invención se refiere a formulaciones de liberación retardada. Tales formulaciones pueden comprender un excipiente resistente a ácido que evite que la forma de dosificación o partes de la misma estén en contacto con el medio ácido del estómago. El excipiente resistente a ácido puede cubrir la rasagilina en forma de un comprimido, cápsula o cápsula de gelatina con recubrimiento entérico. Recubrimiento entérico, en el contexto de esta invención, es un recubrimiento que evita la disolución de un ingrediente activo en el estómago. Los ejemplos específicos de vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para formular tales formulaciones de liberación retardada se describen, por ejemplo, en la publicación de la solicitud internacional N.º WO 06/014973, incorporada en el presente documento por referencia en su totalidad.
Otro tipo de formas de dosificación oral de la presente invención se refiere a formulaciones de desintegración rápida que proporcionan un medio para evitar la absorción de rasagilina en el estómago, y para eliminar la necesidad de comprimidos tragables, por absorción de rasagilina en el cuerpo antes de alcanzar el estómago. Tal absorción de rasagilina se puede llevar a cabo por contacto con las membranas mucosales bucal, sublingual, faríngea y/o esofágica. Para llevar a cabo esto, las formulaciones de desintegración rápida se diseñaron para dispersarse rápidamente en la boca permitiendo el contacto máximo de rasagilina con las membranas mucosales bucal, sublingual, faríngea y/o esofágica. Los ejemplos específicos de vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para formular tales formulaciones de desintegración rápida se describen, por ejemplo, en la publicación de la solicitud internacional N.º WO 03/051338, incorporada en el presente documento por referencia en su totalidad.
E10166534 31-10-2011
Otras composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen parches transdérmicos. Los parches transdérmicos son parches adhesivos medicinales colocados sobre la piel para administrar una dosis de liberación continua a través de la piel y en el torrente circulatorio. Se puede administrar una amplia variedad de productos farmacéuticos a través de parches transdérmicos. Algunos productos farmacéuticos se deben combinar con otras sustancias, por ejemplo, alcohol, para incrementar su capacidad de penetración en la piel. Los parches transdérmicos tienen varios componentes importantes, incluyendo un revestimiento para proteger el parche durante el almacenamiento, el fármaco, adhesivo, una membrana (para controlar la liberación del fármaco desde el depósito), y un soporte para proteger el parche del medio exterior. Los dos tipos más comunes de parches transdérmicos son los tipos matriciales y de depósito. (Wikipedia; y Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20ª edición, 2000)
En los parches de tipo de depósito, se combina un fármaco con un líquido inerte, no volátil, tal como aceite mineral, mientras que en los parches de tipo matricial se dispersa un fármaco en una matriz polimérica lipófila o hidrófila tal como o polímeros acrílicos o vinílicos. Los polímeros adhesivos, tales como poliisobutileno, se usan para mantener el parche en su sitio sobre la piel. (Stanley Scheindlin, (2004) "Transdermal Drug Delivery: PAST, PRESENT, FUTURE," Molecular Interventions, 4:308-312)
La principal limitación de la administración transdérmica de fármaco es la propiedad de barrera intrínseca de la piel. A menudo se añaden potenciadores de la penetración a formulaciones transdérmicas de fármaco para alterar la superficie cutánea y provocar una rápida administración del fármaco. Los potenciadores de penetración típicos incluyen alcoholes de alto punto de ebullición, dioles, ésteres de ácidos grasos, ácido oleico y disolventes basados en glicéridos, y comúnmente se añaden a una concentración de un uno a un 20% (p/p). (Melinda Hopp, "Developing Custom Adhesive Systems for Transdermal Drug Delivery Products," Drug Delivery)
El aparato de tipo cesta usado en esta invención es el aparato 1 descrito en la farmacopea de los Estados Unidos, 29ª edición (2006), capítulo 711. El aparato está construido como sigue:
El ensamblaje consiste en lo siguiente: un recipiente cubierto hecho de vidrio u otro material transparente, inerte; un motor; una barra impulsora metálica; y una cesta cilíndrica. El recipiente está sumergido parcialmente en un baño de agua adecuado de cualquier tamaño conveniente o colocado en una camisa de calefacción. El baño de agua o la camisa de calefacción permite mantener la temperatura dentro del recipiente a 37 ± 0,5 durante la prueba y mantener el fluido del baño en movimiento suave, constante. Ninguna parte del ensamblaje, incluyendo el medio en el que se coloca el ensamblaje, contribuye a un movimiento, agitación o vibración significativa más allá del debido al elemento de agitación que rota suavemente. Es preferible un aparato que permita la observación del espécimen y del elemento de agitación durante la prueba. El recipiente es cilíndrico, con un fondo hemisférico y con una de las siguientes dimensiones y capacidades: para una capacidad nominal de 1 l, la altura es de 160 mm a 210 mm y su diámetro interno es de 98 mm a 106 mm; para una capacidad nominal de 2 l, la altura es de 280 mm a 300 mm y su diámetro interno es de 98 mm a 106 mm; y para una capacidad nominal de 4 l, la altura es de 280 mm a 300 mm y su diámetro interno es de 145 mm a 155 mm. Sus lados están rebordeados en la parte superior. Se puede usar una cubierta ajustada para retardar la evaporación. La barra está posicionada de modo que su eje no esté a más de 2 mm de cualquier punto con respecto al eje vertical del recipiente y rota suavemente y sin inestabilidad significativa. Se usa un dispositivo regulador de velocidad que permite que se pueda seleccionar la velocidad de rotación de la barra y que se pueda mantener a la velocidad especificada en la monografía individual, dentro de un ± 4%. Los componentes de la barra y de la cesta del elemento de agitación están fabricados de acero inoxidable tipo 316 o equivalente.
A menos que se establezca de otro modo en la monografía individual, se usa tela de malla 40. Se puede usar una cesta que tiene un recubrimiento de oro de 0,0001 pulgadas (2,5 μm) de espesor. La unidad de dosificación se coloca en una cesta seca al inicio de cada prueba. La distancia entre el fondo interior de los recipientes y la cesta se mantiene a 25 ± 2 mm durante la prueba.
Debido a la sensibilidad de la rasagilina base a la radiación UV y a la luz en general, durante la preparación de las formulaciones descritas en los siguientes ejemplos, se recomienda realizar el procedimiento en un medio de radiación UV baja, preferentemente en un medio sin ninguna radiación UV.
También se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que aparecen en los compuestos dados a conocer en el presente documento. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. Como ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Cabe señalar que cualquier notación de un carbono en estructuras en toda esta solicitud, cuando se usan sin otra notación, pretende representar todos los isótopos de carbono, tales como 12C, 13C o 14C. Además, cualquier compuesto que contiene 13C o 14C puede tener específicamente la estructura de cualquiera de los compuestos dados a conocer en el presente documento.
También cabe señalar que cualquier notación de un hidrógeno en estructuras en toda esta solicitud, cuando se usan sin otra notación, pretende representar todos los isótopos de hidrógeno, tales como 1H, 2H o 3H. Además, cualquier compuesto que contiene 2H o 3H puede tener específicamente la estructura de cualquiera de los compuestos dados a conocer en el presente documento.
E10166534 31-10-2011
Generalmente, los compuestos marcados isotópicamente se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos dados a conocer en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado.
5 Esta invención se entenderá mejor a partir de los detalles experimentales que siguen. Sin embargo, un experto en la técnica apreciará fácilmente que los procedimientos específicos y los resultados debatidos son meramente ilustrativos de la invención, como se describe más completamente en las reivindicaciones que siguen después.
Detalles experimentales Ejemplo 1. Comprimidos de liberación inmediata de rasagilina
10 Se prepararon comprimidos de liberación inmediata de rasagilina usando los ingredientes enumerados en la tabla 1. Tabla 1
Componente
Función Por comprimido (mg) (0,5 mg de rasagilina base) Por comprimido (mg) (1 mg de rasagilina base)
Mesilato de rasagilina
0,78 1,56
Manitol
Carga 79,62 159,24
Aerosil
Agente de flujo 0,6 1,2
Almidón, NF
Aglutinante 10,0 20,0
Almidón, pregelatinizado (almidón STA-RX 1500)
Disgregante 10,0 20,0
Talco
Lubricante 2,0 4,0
Ácido esteárico
Lubricante 2,0 4,0
Peso de comprimido de núcleo total
105 210
Se mezclaron mesilato de rasagilina, manitol, la mitad del dióxido de silicio coloidal, almidón y almidón pregelatinizado en un mezclador Diosna P-800 durante aproximadamente 5 minutos. Se añadió agua y se mezcló la mezcla adicionalmente. Se secó el granulado y se añadió el resto del dióxido de silicio coloidal. Se molió el granulado en un
15 molino Frewitt y se añadieron ácido esteárico y talco. Se mezcló el granulado durante cinco minutos en un tambor y se comprimió.
Ejemplo 2. Núcleos de Comprimidos de rasagilina base
Se realizó un intento de formular núcleos de comprimidos que tuvieran un perfil farmacocinético (Cmáx y AUC) semejante al de la formulación de liberación inmediata del ejemplo 1.
20 Se da a conocer un procedimiento para preparar rasagilina base cristalina en la publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos N.º 2008/0161408 (y que corresponde al documento WO 2008/076348). En particular, el documento describe un procedimiento para la fabricación de rasagilina base cristalina que comprende: a) disolver una sal de R(+)-N-propargil-1-aminoindano en agua para formar una solución; b) enfriar la solución hasta una temperatura de aproximadamente 0-15ºC; c) basificar la solución hasta un pH de aproximadamente 11 para formar una
25 suspensión; y d) obtener la rasagilina base cristalina de la suspensión.
Se prepararon cinco formulaciones preliminares de rasagilina base como API usando una técnica estándar de formación de comprimidos basada en la formulación de liberación inmediata de rasagilina del ejemplo 1. Se añadieron diferentes reactivos para estabilizar el API dentro de la formulación.
Tabla 2: Composiciones núcleos de comprimidos de rasagilina base:
Composición 1
Composición 2 Composición 3 Composición 4 Composición 5
Rasagilina base
Rasagilina base
Rasagilina base
Rasagilina base
Rasagilina base
Ácido cítrico
Ácido maleico Ácido succínico Ácido málico BHT
Manitol USP/EP
Manitol USP/EP
Manitol USP/EP
Manitol USP/EP
Manitol USP/EP
Dióxido de silicio coloidal
Dióxido de silicio coloidal
Dióxido de silicio coloidal
Dióxido de silicio coloidal
Dióxido de silicio coloidal
E10166534 31-10-2011
(continuación)
Almidón pregelatinizado
Almidón pregelatinizado
Almidón pregelatinizado
Almidón pregelatinizado
Almidón pregelatinizado
Almidón NF/EP
Almidón NF/EP
Almidón NF/EP
Almidón NF/EP
Almidón NF/EP
Ácido esteárico
Ácido esteárico
Ácido esteárico
Ácido esteárico
Ácido esteárico
Talco
Talco
Talco
Talco
Talco
Se produjo cada composición en lotes a escala de laboratorio de ~500 comprimidos usado equipo de laboratorio con un lote no-BPF de API.
Se pusieron los resultados de estabilidad de las cinco formulaciones (mezclas finales) en estudios de estabilidad a corto plazo en condiciones aceleradas y de temperatura ambiente. Los resultados de estabilidad, el contenido de cada formulación y los resultados de disolución de los comprimidos que se han comprimido usando un punzón individual se presentan en las tablas a continuación.
Composición 1
Mg/comp.
Materias primas Resultados de estabilidad del ensayo (%)
Tiempo 0
2 semanas 25ºC 2 semanas 40ºC 1 mes 40ºC
0,82
Ácido cítrico 101,6% 94,2% 94,8% 98,0%
Agua
1,00
Rasagilina base
80,0
Manitol USP/EP
0,3
Aerosil 200 Resultados de estabilidad -Nivel de impureza (%)
10,0
Almidón NF/EP Tiempo 0 2 semanas 25ºC 2 semanas 40ºC 1 mes 40ºC
20,0
Almidón STARX 1500 Total Impureza <0,04 (DL) <0,04 (DL) <0,1 (QL) <0,2 (QL)
0,3
Aerosil 200
2,0
Ácido esteárico
2,0
Talco
116,42
Peso total
Composición 2
Mg/comp.
Materias primas Resultados de estabilidad del ensayo (%)
Tiempo 0
2 semanas 25ºC 2 semanas 40ºC 1 mes 40ºC
0,7
Ácido maleico 82,3 84,6 79,8 80,8
Agua
1,00
Rasagilina base
80,0
Manitol USP/EP
Resultados de estabilidad -Nivel de impureza (%)
0,3
Aerosil 200 Tiempo 0 2 semanas 25ºC 2 semanas 40ºC 1 mes 40ºC
E10166534 31-10-2011
(continuación)
10,0
Almidón NF/EP Impureza total <0,1 (QL) 0,1 0,4 0,8
20,0
Almidón STA-RX 1500
0,3
Aerosil 200
2,0
Ácido esteárico
2,0
Talco
116,3
Peso total
Composición 3
Mg/comp.
Materias primas Resultados de estabilidad del ensayo (%)
Tiempo 0
2 semanas 25ºC 2 semanas 40ºC 1 mes 40ºC
0,7
Ácido succínico 102,9 99,4 100,6 101,9
Agua
1,00
Rasagilina base Resultados de estabilidad -Nivel de impureza (%)
80,0
Manitol USP/EP Tiempo 0 2 semanas 25ºC 2 semanas 40ºC 1 mes 40ºC
0,3
Aerosil 200 Impureza total 0,4 0,4 0,6 1,2
10,0
Almidón NF/EP
20,0
Almidón STA-RX 1500
0,3
Aerosil 200
2,0
Ácido esteárico
2,0
Talco
116,3
Peso total
Composición 4
Mg/comp.
Materias primas Resultados de estabilidad del ensayo (%)
Tiempo 0
2 semanas 25ºC 2 semanas 40ºC 1 mes 40ºC
0,8
Ácido málico 103,4 101,5 101,5 102,2
Agua
1,00
Rasagilina base
80,0
Manitol USP/EP
0,3
Aerosil 200 Resultados de estabilidad -Nivel de impureza (%)
10,0
Almidón NF/EP Tiempo 0 2 semanas 25ºC 2 semanas 40ºC 1 mes 40ºC
20,0
Almidón STA-RX 1500 Impureza total <0,04 (DL) <0,04 (DL) <0,1 (QL) <0,2 (QL)
0,3
Aerosil 200
E10166534 31-10-2011
(continuación)
2,0
Ácido esteárico
2,0
Talco
116,4
Peso total
Composición 5
Mg/comp.
Materias primas Resultados de estabilidad del ensayo (%)
Tiempo 0
2 semanas 25ºC 2 semanas 40ºC 1 mes 40ºC
Etanol 95%
67,8 65,7 48,5 31,9
0,02
BHT
1,00
Rasagilina base Resultados de estabilidad -Nivel de impureza (%)
80,0
Manitol USP/EP Tiempo 0 2 semanas 25ºC 2 semanas 40ºC 1 mes 40ºC
0,3
Aerosil 200 Impureza total < 0,1 (QL) < 0,1 (QL) 2,9 5,7
10,0
Almidón NF/EP
20,0
Almidón STA-RX 1500
0,3
Aerosil 200
Ácido esteárico
2,0
2,0
Talco
115,62
Peso total
Resultados de disolución (% en HCl 0,1 N)
5 min
10 min 15 min
Composición 1
85 99 100
Composición 2
49 82 90
Composición 3
62 98 103
Composición 4
59 100 107
Composición 5
70 70 70
Resultados de disolución (% en tampón fosfato pH 6,8)
5 min
10 min 15 min
Composición 1
78 92 94
Composición 2
40 77 82
Composición 3
59 98 101
Composición 4
59 95 102
Composición 5
70 70 70
E10166534 31-10-2011
Discusión: Las composiciones 1 y 4, que contienen los antioxidantes ácido cítrico y málico respectivamente, dieron los mejores resultados de estabilidad y un perfil de disolución satisfactorio. Por lo tanto, éstos se escogieron para un futuro desarrollo. 5 Ejemplo 3. Preparación de comprimido con recubrimiento entérico de liberación retardada con ácido cítrico
En este ejemplo, se preparó un comprimido con recubrimiento entérico de liberación retardada de rasagilina base que contiene ácido cítrico. Se identificó que el citrato de rasagilina se formaba en el comprimido que se preparó como se describe en este
ejemplo. 10 Ejemplo 3a -1,0 mg de rasagilina base, 117 mg de peso del comprimido de núcleo (Formulación I) Tabla 3a: Composición de comprimido con recubrimiento entérico de liberación retardada de rasagilina base
Componente
Función Por comprimido (mg)
Comprimidos de núcleo
Rasagilina base
Sustancia farmacéutica 1,0
Ácido cítrico
Antioxidante/estabilizador 1,6
Manitol
Carga 79,84
Dióxido de silicio coloidal
Agente de flujo 0,6
Almidón, NF
Aglutinante 10,0
Almidón, pregelatinizado (STA-RX® 1500)
Disgregante 20,0
Talco
Lubricante 2,0
Ácido esteárico
Lubricante 2,0
Peso de comprimido de núcleo total
117,0
Sub-recubrimiento
Pharmacoat® 606 (Hipromelosa USP) Gránulos
Agente de recubrimiento 4,8
Agua purificada
Agente de procesado
Suspensión de recubrimiento
Eudragit® L-30D-55
Agente de recubrimiento 6,250*
Talco USP extrafino
Lubricante 1,25
Citrato de trietilo
Plastificante 3,1
Agua purificada
Agente de procesado
Peso de comprimido total
132,4
* Sustancia seca que permanece sobre el núcleo.
I. Mezclado en seco:
Se colocaron manitol, la mitad de la cantidad de aerosil, almidón pregelatinizado y almidón NF en un mezclador de 15 granulación de alto cizallamiento y se premezclaron durante 1 minuto mezclando a velocidad I del mezclador, seguido de 1 minuto mezclando a velocidad I del mezclador y I de la cortadora.
II. Granulación húmeda:
Se preparó una solución de ácido cítrico usando 320 g de ácido cítrico, en agua purificada en una proporción de peso de aproximadamente 1:10,6 a 1:6.
20 Se añadió rasagilina base con agitación durante aproximadamente 15 minutos. Se continuó con la agitación hasta que se observó una solución transparente. Se añadió la solución a un mezclador de granulación de alto cizallamiento y se mezcló el contenido durante aproximadamente 2 minutos a velocidad II del mezclador y II de la cortadora. Se añadió
E10166534 31-10-2011
una cantidad adicional de agua al mezclador de granulación de alto cizallamiento y se mezcló la solución durante 2 minutos más a velocidad II del mezclador y II de la cortadora.
Se descargó el granulado húmedo en un carro de un secador de lecho fluidizado a velocidad I del mezclador.
III. Secado en lecho fluidizado:
Se secó el material de la etapa II en un secador de lecho fluidizado bajo una temperatura de aire de entrada de 45ºC (de 40º a 50ºC) y una temperatura de aire de salida de un máximo de 37-38ºC.
IV. Molienda:
Se molieron el granulado seco y la cantidad residual de aerosil a través de un granulador oscilante con pantalla de 0,6 mm en un recipiente de almacenamiento. Además, se pesó el granulado molido.
V. Mezclado final: Se tamizaron el ácido esteárico y el talco a través de una pantalla de malla de 50 y se transfirieron al cubo cónico en Y.
1.
Se mezcló la mezcla durante 5 minutos.
2.
Se obtuvo el mezclado final y se determinó el rendimiento en porcentaje.
3.
Se almacenó el mezclado final en un recipiente usando una bolsa de polietileno tranparente interna y una bolsa de polietileno negra externa. Se colocaron dos almohadas de gel de sílice entre las dos bolsas de polietileno.
4.
Se tomaron muestras para una prueba de uniformidad del mezclado.
VI. Compresión de comprimidos: Se fijó una máquina de compresión de comprimidos (FETTE 1200) con los punzones designados a 6,0 mm. La realización de pruebas de control en el procedimiento incluyó peso promedio, peso individual, grosor, dureza,
friabilidad y desintegración. Las especificaciones de control de procedimiento para comprimidos de rasagilina base DR 1 mg son:
Parámetro
Mínimo Objetivo Máximo
Peso promedio (mg)
111 117 123
Peso individual (mg)
111 117 123
Grosor (mm)
3,3 3,6 3,9
Dureza (SCU)
7 9 11
Friabilidad (%)
- - 1,0
Desintegración (minutos)
- - 5
Se pesaron los comprimidos y se calculó el rendimiento en porcentaje.
VII. Sub-recubrimiento:
En primer lugar, se recubrieron núcleos de comprimidos con hipromelosa (Pharmacoat 606®) como un recubrimiento previo, seguido de recubrimiento con copolímero de ácido metacrílico -metacrilato de metilo [1:1] (Eudragit® L-30D-55, dispersión al 30% de Eudragit® L100-55) para evitar cualquier posible interacción entre la rasagilina base en el núcleo y el polímero Eudragit L.
1.
Preparación de solución de Pharmacoat 606®:
Se preparó solución de hipromelosa USP usando hipromelosa, en agua purificada en una proporción en peso de aproximadamente 1:10.
2.
Precalentamiento:
E10166534 31-10-2011
Se colocaron los núcleos de comprimidos en una vasija recubierta de recubridor (Ohara). Se calentaron los comprimidos bajo una temperatura de aire de entrada de 50ºC (de 45º a 55ºC) y temperatura de aire de salida de 45-50ºC.
3. Procedimiento de pulverización:
Se pulverizaron los núcleos de comprimidos con una solución de hipromelosa en la vasija recubierta de recubridor Ohara. La temperatura de aire de entrada fue de 50ºC; la temperatura de aire de salida fue de 35ºC. Se fijó la velocidad de la vasija a 16 rpm (puede variar desde 14 hasta 18 rpm). La tasa de pulverización fue de 15-35 g/min. Se secaron los comprimidos durante 1 hora con una temperatura de aire de entrada de 45ºC (el intervalo de temperatura es 40ºC -50ºC).
VIII. Recubrimiento entérico:
1.
Preparación de dispersión de recubrimiento entérico de Eudragit® L100-55:
Se mezcló citrato de trietilo con agua durante 15 minutos. Se añadió talco extrafino al citrato de trietilo y a la dispersión con agua en un Ultraturax durante 10 minutos. Se añadió una dispersión de Eudragit L100-55 al 30% a la dispersión de citrato de trietilo/talco, se filtró y se agitó.
2.
Precalentamiento:
Se colocaron los núcleos pre-recubiertos en una vasija recubierta de recubridor Ohara. Se calentaron los comprimidos bajo una temperatura de aire de entrada de 50ºC (de 45º a 55ºC) y temperatura de aire de salida de 45ºC (40-50ºC).
3.
Procedimiento de pulverización:
Se pulverizaron los comprimidos con la dispersión en una vasija de recubridor Ohara. La temperatura de aire de entrada estaba en el intervalo de 40-50ºC, la temperatura de aire de salida estaba en el intervalo de 30-40ºC. Se fijó la velocidad de la vasija en 16 rpm en el intervalo de 14-18 rpm, y la tasa de pulverización fue de 5-20 gr/min. Se secaron los comprimidos durante 2 horas. La temperatura de aire de entrada fue de 50ºC en 2002 a la velocidad de vasija mínima.
EUDRAGIT® L 100-55 contiene un copolímero aniónico basado en ácido metacrílico y acrilato de etilo. También se conoce como copolímero de ácido metacrílico, tipo C. La proporción de los grupos carboxilo libres con respecto a los grupos éster es aproximadamente de 1:1. El peso molecular promedio es aproximadamente de 250.000.
Ejemplo 3b -1,0 mg de rasagilina base, 76 mg de peso del comprimido de núcleo (Formulación III)
Se preparó esta formulación usando etapas similares tal como se describe en el ejemplo 3a. Tabla 3b: Composición de comprimido con recubrimiento entérico de liberación retardada de rasagilina base
Componente
Función Por comprimido (mg)
Comprimidos de núcleo
Rasagilina base
Sustancia farmacéutica 1,0
Ácido cítrico
Antioxidante/estabilizador 1,6
Manitol
Carga 45,0
Aerosil
Agente de flujo 0,4
Almidón, NF
Aglutinante 5,0
Almidón, desintegrante pregelatinizado (almidón STA-RX 1500)
Disgregante 20,0
E10166534 31-10-2011
(continuación)
Talco
Lubricante 1,5
Ácido esteárico
Lubricante 1,5
Peso de comprimido de núcleo total
76,0
Sub-recubrimiento
Pharmacoat® 606 (Hipromelosa USP) Gránulos
Agente de recubrimiento 3,5
Agua purificada
Agente de procesado
Suspensión de recubrimiento
Eudragit® L-30D-55
Agente de recubrimiento 4,0*
Talco USP extrafino
Lubricante 1,9
Citrato de trietilo NF
Plastificante 0,8
Agua purificada
Agente de procesado
Peso de comprimido total
86,2
* Sustancia seca que permanece sobre el núcleo.
Ejemplo 3c -0,5 mg de rasagilina base, 117 mg de peso del comprimido de núcleo
Se preparó esta formulación usando etapas similares tal como se describe en el ejemplo 3a. Tabla 3c: Composición de comprimido con recubrimiento entérico de liberación retardada de rasagilina base
Componente
Función Por comprimido (mg)
Comprimidos de núcleo
Rasagilina base
Sustancia farmacéutica 0,5
Ácido cítrico
Antioxidante/ estabilizador 1,6
Manitol
Carga 80,34
Aerosil
Agente de flujo 0,6
Almidón, NF
Aglutinante 10,0
Almidón, pregelatinizado (almidón STA-RX 1500)
Disgregante 20,0
Talco
Lubricante 2,0
Ácido esteárico
Lubricante 2,0
Peso de comprimido de núcleo total
117,0
Sub-recubrimiento
Pharmacoat® 606 (Hipromelosa USP) Gránulos
Agente de recubrimiento 4,8
Agua purificada
Agente de procesado
Suspensión de recubrimiento
Eudragit® L-30D-55
Agente de recubrimiento 6,25*
Talco USP extrafino
Lubricante 3,1
Citrato de trietilo NF
Plastificante 1,25
Agua purificada
Agente de procesado
Peso de comprimido total
132,4
* Sustancia seca que permanece sobre el núcleo.
Ejemplo 3d -0,5 mg de rasagilina base, 76 mg de peso del comprimido de núcleo
Se preparó esta formulación usando etapas similares tal como se describe en el ejemplo 3a. Tabla 3d: Composición de comprimido con recubrimiento entérico de liberación retardada de rasagilina base
E10166534 31-10-2011
Componente
Función Por comprimido (mg)
Comprimidos de núcleo
Rasagilina base
Sustancia farmacéutica 0,5
Ácido cítrico
Antioxidante/ estabilizador 1,6
Manitol
Carga 45,5
Aerosil
Agente de flujo 0,4
Almidón, NF
Aglutinante 5,0
Almidón, pregelatinizado (almidón STA-RX 1500)
Disgregante 20,0
Talco
Lubricante 1,5
Ácido esteárico
Lubricante 1,5
Peso de comprimido de núcleo total
76,0
Sub-recubrimiento
Pharmacoat® 606 (Hipromelosa USP) Gránulos
Agente de recubrimiento 3,5
Agua purificada
Agente de procesado
Suspensión de recubrimiento
Eudragit® L-30D-55
Agente de recubrimiento 4,0*
Talco USP extrafino
Lubricante 1,9
Citrato de trietilo NF
Plastificante 0,8
Agua purificada
Agente de procesado
Peso de comprimido total
86,2
* Sustancia seca que permanece sobre el núcleo.
Ejemplo 4. Resultados de la disolución de comprimidos preparados de acuerdo con el ejemplo 3a
Se sometieron a prueba los comprimidos preparados de acuerdo con el ejemplo 3a para el perfil de disolución en distintos medios de acuerdo con procedimientos de USP. Los datos siguientes representan un promedio para 4 comprimidos.
El % de rasagilina liberada en los siguientes comprimidos es relativo a un estándar que es de 1 mg de rasagilina. Núcleos de comprimidos: Perfil de disolución (% de rasagilina liberada) -HCl 0,1 N, 75 rpm, 37ºC
10 min
20 min 30 min 45 min
1
101 102 102 103
2
105 106 105 106
3
104 105 105 105
4
106 106 107 107
% de media
104 105 105 105
Perfil de disolución (% de rasagilina liberada) -Tampón fosfato, 75 rpm, 37ºC
10 min
20 min 30 min 45 min
1
98 99 99 99
2
100 101 101 102
3
99 100 100 101
4
96 96 97 97
E10166534 31-10-2011
(continuación)
% de media
98 99 99 100
% de RSD
1,9 2,0 2,0 2,2
Comprimidos sub-recubiertos: Perfil de disolución (% de rasagilina liberada) -HCl 0,1 N, 75 rpm, 37ºC
10 min
20 min 30 min 45 min
1
105 105 106 106
2
109 109 109 109
3
103 104 104 104
4
103 104 103 104
% de media
105 105 105 106
% de RSD
2,5 2,3 2,3 2,3
Comprimidos recubiertos:
El perfil de disolución de los comprimidos recubiertos en HCl 0,1N era aceptable de acuerdo con la especificación de USP para artículos de liberación retardada (con recubrimiento entérico), 29ª edición, capítulo 724, mostrando menos de un 10% de liberación después de 120 minutos.
Perfil de disolución (% de rasagilina liberada) -Tampón fosfato, pH 5,8
10 min
20 min 30 min 40 min 60 min 90 min
% de media
0 0 0 0 0
Perfil de disolución (% de rasagilina liberada) -Tampón fosfato, pH 6,4
10 min
20 min 30 min 40 min 60 min 90 min
% de media
0 35 93 96 96 96
% de RSD
2,2 1,3 1,3 1,2
10 Perfil de disolución (% de rasagilina liberada) -Tampón fosfato, pH 6,8
10 min
20 min 30 min 40 min 60 min 90 min
% de media
11 92 95 95 94 94
% de RSD
3,7 1,6 1,6 1,5 1,6
Discusión:
Los comprimidos preparados de acuerdo con el ejemplo 3a no comienzan con la liberación de rasagilina a un pH inferior de 6,0. A un pH de 6,8, hay una liberación rápida de rasagilina y dentro de aproximadamente 20 minutos, se libera más de un 90% de la rasagilina a partir de la formulación.
15 Durante el desarrollo de las formulaciones de la presente invención, se determinó que las formulaciones deben cumplir los criterios de la bioequivalencia para las formulaciones de mesilato de rasagilina de liberación inmediata conocidas (como se describe en e l ejemplo 1) en un estudio de bio-equivalencia de dosis única en sujetos sanos. Estos criterios incluyen similitud de Cmáx y AUC0-t (área bajo la curva) dentro del intervalo del 80-125% dentro de un intervalo de confianza del 90% entre las nuevas formulaciones y formulaciones de liberación inmediata conocidas. La diferencia
20 entre las dos formulaciones debe ser evidente en estudios de bioequivalencia como una diferencia en tmáx. En otras palabras, el perfil farmacocinético medio de las formulaciones de la presente invención debe corresponderse sustancialmente con el perfil farmacocinético medio de las formulaciones de la formulación de liberación inmediata, con la excepción del tmáx, que debe ser mayor para la formulación de liberación retardada que para la formulación de liberación inmediata.
E10166534 31-10-2011
La razón para tratar de hacer corresponder la Cmáx y AUC0-t medios de la formulación de liberación inmediata conocida (es decir, una formulación de liberación retardada que es bioequivalente) es que se ha probado la eficacia de la formulación de liberación inmediata, y es probable que la eficacia de la formulación esté relacionada con su Cmáx y/o AUC media. (Arch Neurol. 2002; 59:1937-1943.)
Para lograr este objetivo, el desarrollo se ha dirigido hacia los comprimidos con recubrimiento entérico de liberación retardada que tienen un núcleo de desintegración rápida con un recubrimiento entérico que permite la liberación de la rasagilina en un intervalo muy específico de pH. Este intervalo de pH específico impediría que la formulación libere rasagilina en el estómago en un estado posprandial, y permitiría que la formulación libere rasagilina rápidamente bajo las condiciones fisiológicas del intestino después del estómago.
Aunque los comprimidos del ejemplo 3a se recubrieron con un recubrimiento entérico que comprende copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, al igual que las composiciones en la publicación de solicitud de patente PCT WO 2006/014973, los comprimidos de acuerdo con el ejemplo 3a pudieron resistir un pH de 6,0 y superior, mientras que la composición del documento WO 2006/014973 no.
La diferencia en los perfiles de disolución surge del hecho de que la formulación de núcleo contenía una cantidad alta de disgregante y la película entérica que tiene una proporción menor de polímero con respecto a plastificante se usa en las composiciones de la invención. La proporción de polímero con respecto a plastificante de entre 10:1 y 2:1, y específicamente 5:1, permite perfiles de disolución in vitro potenciados.
El perfil de disolución de la formulación del ejemplo 3a permite que la composición tenga propiedades farmacocinéticas potenciadas, similares a las formulaciones de liberación inmediata comercializadas actualmente.
Ejemplo 5. Resultados de estabilidad de comprimidos preparados de acuerdo con el ejemplo 3a
Se sometió a prueba la estabilidad de comprimidos con recubrimiento entérico usando formulaciones que contienen ácido cítrico, bajo diferentes condiciones de almacenamiento. Los resultados se resumen a continuación.
Resultados de estabilidad (Condiciones aceleradas):
El perfil de disolución de los comprimidos con recubrimiento entérico en HCl 0,1N era aceptable de acuerdo con la especificación de USP para artículos de liberación retardada (con recubrimiento entérico), 29ª edición, capítulo 724, mostrando menos de un 10% de liberación después de 120 minutos.
La siguiente tabla muestra ese perfil de disolución para comprimidos con recubrimiento entérico después de diferentes períodos de almacenamiento.
Perfil de disolución de comprimidos recubiertos -Tampón fosfato, pH 6,8, 37ºC
Perfil de disolución después de diferentes períodos de almacenamiento (% de rasagilina liberada)
Período de almacenamiento (meses)
10 min 20 min 30 min 40 min 60 min 90 min
0
11 92 95 95 96 96
1
28 95 96 96 97 97
2
12 97 98 98 98 99
3
35 101 103 103 104 104
El % de rasagilina liberada en la tabla anterior es relativo a un estándar que es de 1 mg de rasagilina.
Las siguientes tablas muestran esos resultados analíticos para diferentes lotes de comprimidos con recubrimiento entérico bajo distintas condiciones de almacenamiento. Comprimidos recubiertos -Lote 1
Condiciones
% de ensayo Impurezas totales (%)
T=0
101,5 <DL
40ºC, 75 h.r.
1 mes 101,1 <DL
2 meses
105,4 0,3%
3 meses
104,5 0,4%
E10166534 31-10-2011
(continuación)
Condiciones
% de ensayo Impurezas totales (%)
4 meses
100,9 0,4%
25ºC, 60 h.r.
1 mes 104,7 <DL
3 meses
106,2 <DL
Comprimidos recubiertos -Lote 2
Condiciones
% de ensayo Impurezas totales (%)
T=0
98,6 <DL
40ºC, 75 h.r.
1 mes 99,1 0,05%
2 meses
96,3 0,1%
3 meses
95,6 0,2%
4 meses
96,6 0,3%
30ºC, 65 h.r.
1 mes 99,8 <DL
2 meses
98,4 <DL
3 meses
96,5 <DL
25ºC, 60 h.r.
1 mes 98,4 <DL
2 meses
95,8 <DL
3 meses
96,2 <DL
Comprimidos recubiertos -Lote 3
Condiciones
% de ensayo Impurezas totales (%)
T=0
100,3 <DL
40ºC, 75 h.r.
1 mes 100,3 <DL
40ºC, 75 h.r.
2 meses 102,0 <DL
40ºC, 75 h.r.
3 meses <0,28
30ºC, 65 h.r.
3 meses <0,08
25ºC, 60 h.r.
1 mes 101,2 <DL
25ºC, 60 h.r.
2 meses 102,1 <DL
25ºC, 60 h.r.
3 meses <0,08
Impurezas de N-(2-cloroalil)-1(R)-aminoindano (2-Cl-AAI)
N.º de lote
Contenido en 2-Cl-AAI,%
1
LT 0,00004
2
LT 0,00004
Ejemplo 6. Preparación de comprimidos con recubrimiento entérico de liberación retardada de rasagilina base con ácido málico
Ejemplo 6a -1 mg de rasagilina base, 117 mg de peso del comprimido de núcleo
Tabla 6a: Composición de comprimido con recubrimiento entérico de liberación retardada de rasagilina base
Componente
Función Por comprimido (mg)
Comprimidos de núcleo
Rasagilina base
Sustancia farmacéutica 1,0
E10166534 31-10-2011
(continuación)
Componente
Función Por comprimido (mg)
Ácido málico
Antioxidante/ estabilizador 1,6
Manitol
Carga 80,0
Aerosil
Agente de flujo 0,6
Almidón, NF
Aglutinante 10,0
Almidón, pregelatinizado (almidón STA-RX 1500)
Disgregante 20,0
Talco
Lubricante 2,0
Ácido esteárico
Lubricante 2,0
Peso de comprimido de núcleo total
117,2
Sub-recubrimiento
Pharmacoat® 606
(Hipromelosa USP)
Granulado
Agente de recubrimiento 4,8
Agua purificada
Agente de procesado
Suspensión de recubrimiento
Eudragit® L-30D-55
Agente de recubrimiento 6,25*
Talco USP extrafino
Lubricante 3,1
Citrato de trietilo NF
Plastificante 1,25
Agua purificada
Agente de procesado
Peso de comprimido total
132,6
*
Sustancia seca que permanece sobre el núcleo.
I.
Mezclado en seco:
Se colocan manitol, la mitad de la cantidad de aerosil, almidón pregelatinizado y almidón NF en un mezclador de granulación de alto cizallamiento y se premezclaron durante 1 minuto mezclando a velocidad I del mezclador, seguido 5 de 1 minuto mezclando a velocidad II del mezclador y II de la cortadora.
II. Granulación húmeda:
Se preparó solución de ácido málico usando ácido málico en agua purificada en una proporción de aproximadamente 1:10,6 a 1:6.
Se añadió rasagilina base con agitación durante aproximadamente 15 minutos. Se continuó con la agitación hasta que 10 se observó una solución transparente.
Se añadió la solución a un mezclador de granulación de alto cizallamiento y se mezcló durante aproximadamente 2 minutos mezclando a una velocidad II del mezclador y II de la cortadora. Se añadió una cantidad adicional de agua al mezclador de granulación de alto cizallamiento y se mezcló la solución durante 2 minutos más a velocidad II del mezclador y II de la cortadora.
15 Se descargó el granulado húmedo en un carro de un secador de lecho fluidizado a velocidad I del mezclador.
III. Secado en lecho fluidizado:
Se secó el material en un secador de lecho fluidizado bajo una temperatura de aire de entrada de 45ºC (de 40º a 50ºC) y una temperatura de aire de salida de un máximo de 37-38ºC.
IV. Molienda:
20 Se molió el granulado seco con la cantidad residual de aerosil a través de un granulador oscilante con pantalla de 0,6 mm en un recipiente de almacenamiento. Se pesó el granulado molido.
V. Mezclado final:
E10166534 31-10-2011
1. Se tamizaron el ácido esteárico y el talco a través de una pantalla de malla de 50 y se transfirieron al cubo o cono en
Y.
2.
Se mezcló la mezcla durante 5 minutos.
3.
Se almacenó el mezclado final en un recipiente usando una bolsa de polietileno tranparente interna y una bolsa de polietileno negra externa. Se colocaron dos almohadas de gel de sílice entre las dos bolsas de polietileno.
4.
Se tomaron muestras para una prueba de uniformidad del mezclado.
VI. Compresión de comprimidos:
Se fijó una máquina de compresión de comprimidos con los punzones designados a 6,0 mm. El diámetro de los punzones puede cambiar +/-10%. La realización de pruebas de control en el procedimiento incluye peso promedio, peso individual, grosor, dureza,
friabilidad y desintegración. Las especificaciones de control de procedimiento para núcleos de comprimidos de rasagilina base DR 1 mg son:
Parámetro
Mínimo Objetivo Máximo
Peso promedio (mg)
111 117 (121 real) 123
Peso individual (mg)
111 117 123
Grosor (mm)
3,3 3,6 (3,7 real) 3,9
Dureza (SCU)
7 9 (10 real) 11
Friabilidad (%)
- - 1,0
Desintegración (minutos)
- - 5
Se pesan los núcleos de comprimidos y se calcula el rendimiento en porcentaje.
VII. Sub-recubrimiento:
En primer lugar, se recubrieron núcleos de comprimidos con hipromelosa (Pharmacoat 606) como un recubrimiento previo, seguido de copolímero de ácido metacrílico -metacrilato de metilo [1:1] (Eudragit® L-30D-55, dispersión al 30% de Eudragit® L100-55) para evitar cualquier posible interacción entre la rasagilina base en el núcleo y el polímero Eudragit L.
1.
Preparación de solución de Pharmacoat 606:
Se preparó solución de Pharmacoat 606 (hipromelosa USP) usando Pharmacoat 606 en agua purificada en una proporción en peso de aproximadamente 1:10.
2.
Precalentamiento:
Se colocan los núcleos de comprimidos en una vasija recubierta de recubridor Ohara, se calentaron los comprimidos bajo una temperatura de aire de entrada de 50ºC (de 45º a 55ºC) y una temperatura de aire de salida de 40º a 50ºC.
3.
Procedimiento de pulverización:
Se pulverizaron los núcleos de comprimidos con solución en una vasija recubierta de recubridor Ohara. La temperatura de aire de entrada fue de 50ºC (en el intervalo de 40-50ºC), la temperatura de aire de salida estaba en el intervalo de 30-40ºC. Se fijó la velocidad de la vasija en 16 rpm en el intervalo de 14-18 rpm; la tasa de pulverización fue de 15-35 g/min. Se secaron los comprimidos durante 1 hora con temperatura de aire de entrada de 45ºC (en el intervalo de 40-50ºC).
VIII. Recubrimiento entérico:
Se usó la formulación para comprimidos de producto farmacológico sub-recubierto con rasagilina para el recubrimiento entérico.
1. Preparación de dispersión de Eudragit® L100-55:
Se mezcló el citrato de trietilo con el agua durante 15 min. Se añadió el talco extrafino a la dispersión de citrato de trietilo y agua en un Ultraturax durante 10 minutos.
E10166534 31-10-2011
Se añadió Eudragit® L100-55 a la dispersión de citrato de trietilo/talco, se filtró y se agitó para la continuación del procedimiento.
2. Precalentamiento:
Se colocan los núcleos de comprimidos en una vasija recubierta de recubridor Ohara, se calentaron los comprimidos 5 bajo una temperatura de aire de entrada de 50ºC (de 45º a 55ºC) y una temperatura de aire de salida de 45º (de 40º a 50ºC).
3. Procedimiento de pulverización:
Se pulverizaron los comprimidos con la dispersión en una vasija de recubridor Ohara. La temperatura de aire de entrada fue de 45ºC; la temperatura de aire de salida fue de 35ºC (en el intervalo de 30-40ºC). Se fijó la velocidad de
10 la vasija en 16 rpm (en el intervalo de 14-18 rpm); y la tasa de pulverización fue de 5-20 g/min. Se secaron los comprimidos durante 2 horas; con temperatura de aire de entrada de 50ºC (en el intervalo de 45-50ºC), a velocidad de vasija mínima.
Ejemplo 6b -1,0 mg de rasagilina base, 76 mg de peso del comprimido de núcleo
Se preparó esta formulación usando etapas similares tal como se describe en el ejemplo 6a. 15 Tabla 6b: Composición de comprimido con recubrimiento entérico de liberación retardada de rasagilina base
Componente
Función Por comprimido (mg)
Comprimidos de núcleo
Rasagilina base
Sustancia farmacéutica 1,0
Ácido málico
Antioxidante/ estabilizador 1,6
Manitol
Carga 45,0
Aerosil
Agente de flujo 0,4
Almidón, NF
Aglutinante 5,0
Almidón, pregelatinizado (almidón STA-RX 1500)
Disgregante 20,0
Talco
Lubricante 1,5
Ácido esteárico
Lubricante 1,5
Peso de comprimido de núcleo total
76,0
Sub-recubrimiento
Pharmacoat® 606 (Hipromelosa USP) Gránulos
Agente de recubrimiento 3,5
Agua purificada
Agente de procesado
Suspensión de recubrimiento
Eudragit® L-30D-55
Agente de recubrimiento 4,0*
Talco USP extrafino
Lubricante 1,9
Citrato de trietilo NF
Plastificante 0,8
Agua purificada
Agente de procesado
Peso de comprimido total
86,2
* Sustancia seca que permanece sobre el núcleo.
Ejemplo 6c -0,5 mg de rasagilina base, 117 mg de peso del comprimido de núcleo
Se preparó esta formulación usando etapas similares tal como se describe en el ejemplo 6a. Tabla 6c: Composición de comprimido con recubrimiento entérico de liberación retardada de rasagilina base
Componente
Función Por comprimido (mg)
Comprimidos de núcleo
Rasagilina base
Sustancia farmacéutica 0,5
E10166534 31-10-2011
(continuación)
Componente
Función Por comprimido (mg)
Ácido málico
Antioxidante/ estabilizador 1,6
Manitol
Carga 80,34
Aerosil
Agente de flujo 0,6
Almidón, NF
Aglutinante 10,0
Almidón, pregelatinizado (almidón STA-RX 1500)
Disgregante 20,0
Talco
Lubricante 2,0
Ácido esteárico
Lubricante 2,0
Peso de comprimido de núcleo total
117,0
Sub-recubrimiento
Pharmacoat® 606 (Hipromelosa USP) Gránulos
Agente de recubrimiento 4,8
Agua purificada
Agente de procesado
Suspensión de recubrimiento
Eudragit® L-30D-55
Agente de recubrimiento 6,25*
Talco USP extrafino
Lubricante 3,1
Citrato de trietilo NF
Plastificante 1,25
Agua purificada
Agente de procesado
Peso de comprimido total
132,4
* Sustancia seca que permanece sobre el núcleo.
Ejemplo 6d. Preparación de 0,5 mg de comprimido con recubrimiento entérico de liberación retardada de rasagilina base
En este ejemplo, se prepararon 0,5 mg de un comprimido con recubrimiento entérico de liberación retardada de rasagilina base que contenía ácido málico (76 mg de peso de comprimido de núcleo) usando etapas similares a las descritas en el ejemplo 6a.
Tabla 6d: Composición de comprimido con recubrimiento entérico de liberación retardada de rasagilina base
Componente
Función Por comprimido (mg)
Comprimidos de núcleo
Rasagilina base
Sustancia farmacéutica 0,5
Ácido málico
Antioxidante/ estabilizador 1,6
Manitol
Carga 45,5
Aerosil
Agente de flujo 0,4
Almidón, NF
Aglutinante 5,0
Almidón, pregelatinizado (almidón STA-RX 1500)
Disgregante 20,0
Talco
Lubricante 1,5
Ácido esteárico
Lubricante 1,5
Peso de comprimido de núcleo total
76,0
Sub-recubrimiento
Pharmacoat® 606 (Hipromelosa USP) Gránulos
Agente de recubrimiento 3,5
Agua purificada
Agente de procesado
Suspensión de recubrimiento
Eudragit® L-30D-55
Agente de recubrimiento 4,0*
Talco USP extrafino
Lubricante 1,9
Citrato de trietilo NF
Plastificante 0,8
Agua purificada
Agente de procesado
E10166534 31-10-2011
(continuación)
Componente
Función Por comprimido (mg)
Peso de comprimido total
86,2
* Sustancia seca que permanece sobre el núcleo.
Ejemplo 7. Resultados de estabilidad de comprimidos preparados de acuerdo con el ejemplo 6a
Se sometió a prueba la estabilidad de comprimidos con recubrimiento entérico usando formulaciones que contienen ácido cítrico, bajo diferentes condiciones de almacenamiento. Los resultados se resumen a continuación.
5 Resultados de estabilidad (Condiciones aceleradas):
El perfil de disolución de los comprimidos con recubrimiento entérico en HCl 0,1N era aceptable de acuerdo con la especificación de USP para artículos de liberación retardada (con recubrimiento entérico), 29ª edición, capítulo 724, mostrando menos de un 10% de liberación después de 120 minutos.
Las siguientes tablas muestran esos los resultados analíticos para comprimidos bajo distintas condiciones de 10 almacenamiento.
Núcleos de comprimidos:
Condiciones
Ensayo (%) Impurezas totales
T=0
101,2 <DL
40ºC, 75 h.r.
1 mes 101,1 0,1
2 meses
98,3 0,3
3 meses
93,3 0,5
4 meses
93,1 0,4
30ºC, 65 h.r.
1 mes 101,4 <DL
2 meses
101,9 <QL
3 meses
98,3 <QL
25ºC, 60 h.r.
1 mes 101,5 <DL
2 meses
102,0 <QL
3 meses
100,3 <QL
Comprimidos con recubrimiento entérico:
Condiciones
% ensayo de Impurezas totales
T=0
98,2 <QL
40ºC, 75 h.r.
1 mes 100,5 0,2
2 meses
96,4 0,3
3 meses
96,6 0,5
30ºC, 65 h.r.
1 mes 98,2 <QL
2 meses
100,2 <QL
3 meses
101,0 0,1
25ºC, 60 h.r.
1 mes 101,5 <QL
2 meses
96,7 <QL
3 meses
99,5 <QL
Impurezas de N-(2-cloroalil)-1(R)-aminoindano (2-Cl-AAI)
E10166534 31-10-2011
Ejemplo 8. Preparación de núcleos de comprimidos de rasagilina base con ácido cítrico
Materia prima
mg/comprimido Porcentaje
Parte I, solución de granulación
Ácido cítrico
1,6 2,0
Rasagilina base
1 1,25
Agua purificada
12,35 15,44
Parte II
Manitol
48,5 60,63
Aerosil 200
0,18 0,22
Almidón NF/BP
6,1 7,62
Almidón pregelatinizado NF/Ph.Eur
20,0 25,0
Parte III
Aerosil 200
0,18 0,22
Parte IV
Ácido esteárico
1,22 1,52
Talco
1,22 1,52
Total:
80,0 100
También se puede usar la composición anterior para preparar comprimidos de rasagilina base con ácido málico reemplazando el ácido cítrico con la misma cantidad de ácido málico.
Cantidades calculadas de excipientes externos de acuerdo con la cantidad real de granulado:
mg/comprimido
Materia prima Porcentaje
Parte III
Granulado
0,18
Aerosil 200 0,22
Parte IV
1,22
Ácido esteárico 1,52
1,22
Talco 1,52
5 I. Preparación de solución de granulación:
1.
Pesar el 80% de la cantidad necesaria de agua purificada en el vaso.
2.
Pesar en el mismo vaso ácido cítrico.
3.
Insertar un agitador en el vaso y comenzar a agitar hasta solubilidad completa aproximadamente 5-10 minutos.
4.
Pesar la rasagilina base y añadirla en la solución de ácido cítrico obtenida.
10 5. Continuar con la agitación aproximadamente 30 minutos hasta solubilidad completa del API.
II. Preparación de la granulación:
1.
Pesar manitol, Aerosil 200, almidón y almidón pregelatinizado y transferir todos los excipientes a Diosna P-6 (Diosna) y mezclar durante 1 minuto con el mezclador en I (270 rpm).
2.
Mezclar el excipiente durante 1 minuto adicional con el mezclador en I (270 rpm) y la cortadora en I (1500 rpm)
15 3. Añadir la solución de granulación en el Diosna P-6(Diosna) y mezclar durante 2 minutos con el mezclador en II (540 rpm) y la cortadora en II (2200 rpm).
E10166534 31-10-2011
4.
Aclarar el vaso después de la solución de granulación con 46,563 g de agua purificada y añadirlo en el Diosna P-6 (Diosna).
5.
Mezclar durante 2 minutos con el mezclador en II (540 rpm) y la cortadora en II (2200 rpm).
6.
Transferir el granulado obtenido en el Glatt 1.1 (lecho fluidizado) para secar a 37ºC con aire de entrada hasta
L.O.D. NMT del 1,5%. Condiciones de secado: Entrada: Min. -35ºC; Objetivo -50ºC; Max. -55ºC Salida: Temperatura del producto -37ºC Flujo: Min. -25ºC; Objetivo -60ºC; Max. -1000ºC
III. Molienda: Moler el granulado a través de un tamiz de 0,6 mm usando Frewitt.
IV. Mezclado final:
1.
Pesar la cantidad obtenida de granulado.
2.
Calcular las cantidades de Aerosil 200, ácido esteárico y talco, de acuerdo con el peso de granulación real.
3.
Cribar Aerosil 200 a través de un tamiz de malla 50.
4.
Pesar la cantidad necesaria de Aerosil 200 después de tamizar.
5.
Transferir el granulado molido y Aerosil 200 después de tamizar en el cono en Y.
6.
Mezclar durante 2 minutos.
7.
Pesar el ácido esteárico y el talco
8.
Cribar estos excipientes a través de un tamiz de malla 50.
9.
Transferirlos al cono en Y.
10.
Mezclar durante 5 minutos.
V. Compresión del comprimido: Máquina: Sviac Diámetro del punzón: 5,0 mm (se puede cambiar ± 10%) Peso del comprimido -80 mg ± 5% Dureza: 3-7 kP Friabilidad: No más del 1% Desintegración: No más de 5 minutos
Ejemplo 9. Preparación de núcleos de comprimidos de rasagilina base con ácido málico
Materia prima
mg/comprimido Porcentaje
Parte I, solución de granulación
Ácido málico
1,6 3,72
Rasagilina base
1 2,33
Parte II
Manitol
25,8 60,0
Aerosil 200
0,1 0,24
Almidón NF/BP
3,0 6,98
E10166534 31-10-2011
(continuación)
Materia prima
mg/comprimido Porcentaje
Almidón pregelatinizado NF/Ph.Eur
10,0 23,26
Parte III
Aerosil 200
0,1 0,23
Parte IV
Ácido esteárico
0,7 1,63
Talco
0,7 1,63
Total:
43,0 100
También se puede usar la composición anterior para preparar comprimidos de rasagilina base con ácido cítrico reemplazando el ácido málico con la misma cantidad de ácido cítrico.
I. Preparación de solución de granulación.
1.
Pesar el 80% de la cantidad necesaria de agua purificada en el vaso.
2.
Pesar ácido málico y añadirlo en el mismo vaso.
3.
Insertar un agitador en el vaso y comenzar a agitar hasta solubilidad completa aproximadamente 5-10 minutos.
4.
Pesar la rasagilina base y añadirla en la solución de ácido málico obtenida.
5.
Continuar con la agitación aproximadamente 30 minutos hasta solubilidad completa del API.
II. Preparación de la granulación:
1.
Pesar manitol, Aerosil 200, almidón y almidón pregelatinizado y transferir todos los excipientes a Diosna P-10 (Diosna) y mezclar durante 1 minuto con el mezclador en I.
2.
Mezclar el excipiente durante 1 minuto adicional con el mezclador en I y la cortadora en I.
3.
Añadir la solución de granulación en el Diosna P-10 (Diosna) y mezclar durante 2 minutos con el mezclador en II y la cortadora en II.
4.
Añadir agua purificada adicional en el Diosna P-10 (Diosna) y mezclar durante 2 minutos con el mezclador en II y la cortadora en II.
5.
Transferir el granulado obtenido en el Glatt 5 (lecho fluidizado) para secar a 37ºC con aire de entrada hasta L.O.D. NMT del 1,5%. Condiciones de secado:
Entrada: Min. -35ºC; Objetivo -50ºC; Max. -55ºC Salida: Temperatura del producto -37ºC
III. Molienda: Pesar y añadir Aerosil 200 al granulado y granulado molido a través de un tamiz de 0,6 mm usando Frewitt.
IV. Mezclado final:
1.
Pesar el ácido esteárico y el talco.
2.
Cribar los excipientes a través de un tamiz de malla 50.
3.
Transferir el granulado molido y ácido esteárico y talco tamizados en el cono en Y.
4.
Mezclar durante 5 minutos.
V. Compresión del comprimido: Máquina: Sviac Diámetro del punzón: 4,0 mm (se puede cambiar ± 10%) Peso del comprimido -43 mg ± 5%
E10166534 31-10-2011
Dureza: 3-5 kP Friabilidad: No más del 1% Desintegración: No más de 5 minutos
Ejemplo 10. Preparación de núcleos de comprimidos de rasagilina base con ambos ácidos cítrico y málico
Materia prima
mg/comprimido Porcentaje
Parte I, solución de granulación
Ácido cítrico
0,8 0,68
Ácido málico 0,8
0,68
Rasagilina base
1,0 0,85
Parte II
Manitol
79,8 68,2
Aerosil 200
0,3 0,26
Almidón NF/BP
10,0 8,55
Almidón pregelatinizado NF/Ph.Eur20,0
17,09
Parte III
Aerosil 200
0,3 0,26
Parte IV
Ácido esteárico
2,0 1,71
Talco
2,0 1,71
Total:
117,0 100
Cantidades calculadas de excipientes externos de acuerdo con la cantidad real de granulado
Materia prima
mg/comprimido Porcentaje
Parte III
Granulado
Aerosil 200
0,3 0,26
Parte IV
Ácido esteárico
2,0 1,71
Talco
2,0 1,71
I. Preparación de solución de granulación 1.
1. Pesar el 80% de la cantidad necesaria de agua purificada en el vaso.
2. Pesar en el mismo vaso ácido cítrico.
3. Insertar un agitador en el vaso y comenzar a agitar hasta solubilidad completa aproximadamente 5-10 minutos.
10 4. Pesar la rasagilina base y añadirla en la solución de ácido cítrico obtenida.
5. Continuar con la agitación aproximadamente 30 minutos hasta solubilidad completa del API.
II. Preparación de solución de granulación 2.
1. Pesar el 20% de la cantidad necesaria de agua purificada en el vaso.
2. Añadirla en este vaso con la cantidad pesada de ácido málico.
15 3. Insertar un agitador en el vaso y comenzar a agitar hasta solubilidad completa aproximadamente 5-10 minutos.
E10166534 31-10-2011
III. Preparación de la granulación:
1.
Pesar manitol, Aerosil 200, almidón y almidón pregelatinizado y transferir todos los excipientes a Diosna P-6 (Diosna) y mezclar durante 1 minuto con el mezclador en I (270 rpm).
2.
Mezclar el excipiente durante 1 minuto adicional con el mezclador en I (270 rpm) y la cortadora en I (1500 rpm)
3.
Añadir la solución de granulación 1 en el Diosna P-6(Diosna) y mezclar durante 2 minutos con el mezclador en II (540 rpm) y la cortadora en II (2200 rpm).
4.
Aclarar el vaso después de la solución de granulación 1 con la solución de granulación 2 y añadirlo en el Diosna P-6 (Diosna).
5.
Mezclar durante 2 minutos con el mezclador en II (540 rpm) y la cortadora en II (2200 rpm).
6.
Transferir el granulado obtenido en el Glatt 1.1 (lecho fluidizado) para secar a 37ºC con aire de entrada hasta
L.O.D. NMT del 1,5%. Condiciones de secado: Entrada: Min. -35ºC; Objetivo -50ºC; Max. -55ºC Salida: Temperatura del producto -37ºC Flujo: Min. -25ºC; Objetivo -60ºC; Max. -1000ºC
IV.
Molienda: Moler el granulado obtenido a través de un tamiz de 0,6 mm usando Frewitt.
V.
Mezclado final:
1.
Pesar la cantidad obtenida de granulado.
2.
Calcular las cantidades de Aerosil 200, ácido esteárico y talco, de acuerdo con el peso de granulación real.
3.
Cribar Aerosil 200 a través de un tamiz de malla 50.
4.
Pesar la cantidad necesaria de Aerosil 200 después de tamizar.
5.
Transferir el granulado molido y Aerosil 200 después de tamizar en el cono en Y.
6.
Mezclar durante 2 minutos.
7.
Pesar el ácido esteárico y el talco.
8.
Cribar estos excipientes a través de un tamiz de malla 50.
9.
Transferirlos al cono en Y.
10.
Mezclar durante 5 minutos.
VI. Compresión de comprimidos: Máquina: Sviac Diámetro del punzón: 6,0 mm (se puede cambiar ± 10%) Peso del comprimido -43 mg ± 5% Dureza: 6-8 kP Friabilidad: No más del 1% Desintegración: No más de 5 minutos
VII. Sub-recubrimiento
E10166534 31-10-2011
mg/comprimido
Materia prima
4,8
Pharmacoat 606
(Hipromelosa USP)
Equipo: O 'HARA, bomba peristáltica
1.
Preparación de solución de sub-recubrimiento:
Se añadió Pharmacoat 606 (hipromelosa USP) en el vaso con 1510 g de agua purificada y se mezcló durante 30 minutos usado un agitador.
2.
Precalentamiento: Se colocaron los comprimidos de núcleo en la vasija de 2,5 kg de recubridor O'HARA y se precalentó: Temperatura de aire de entrada -50ºC (de 45º a 55ºC) Temperatura de aire de salida -45ºC (de 40º a 50ºC) Diferencia de presión --50Pa
3. Procedimiento de pulverización (se continuó con el procedimiento hasta que se logró el peso del comprimido deseado): Se pulverizó la solución de sub-recubrimiento sobre los comprimidos de núcleo precalentados en las siguientes condiciones:
Número de pistolas de pulverización -1 Calibre de la boquilla -1 mm Distancia lecho del comprimido/pistola de pulverización -15 cm Velocidad de vasija 10 rpm (8-12 rpm) Temperatura de aire de entrada -50ºC (de 45º a 55ºC) Temperatura de aire de salida -35ºC (de 30º a 40ºC) Tasa de pulverización -10-20 g/min Diferencia de presión --50Pa Presión de aire de atomización -30 Psi Presión de aire patrón -30 Psi
4. Procedimiento de secado: Temperatura de aire de entrada -45ºC (de 40º a 50ºC) Temperatura de aire de salida -40ºC-50ºC Velocidad de vasija -5 rpm de avance Tiempo de secado -60 min
Ejemplo 11. Formulaciones con recubrimiento entérico de rasagilina base adicionales con ácido cítrico Ejemplo 11a -0,5 mg de rasagilina base
Este ejemplo describe formulaciones de rasagilina base de 0,5 mg con variaciones en la cantidad de ácido cítrico y de otros excipientes. Estas formulaciones tienen un perfil de disolución y farmacocinético (Cmáx y AUC) semejante al del ejemplo 1.
Componente
Función Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg)
Comprimidos de núcleo
Rasagilina base
Sustancia farmacéutica 0,5 0,5 0,5 0,5
E10166534 31-10-2011
(continuación)
Componente
Función Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg)
Ácido cítrico
Antioxidante 1,6 o 0,8. 1,6 o 0,8. 1,6 o 0,8. 1,6 o 0,8.
Manitol
Carga 45,5 68,3 50,5 80,3
Aerosil
Agente de flujo 0,4 0,6 0,4 0,6
Almidón, NF
Aglutinante 5,0 10,0 5,0 10
Almidón pregelatinizado (almidón STA-RX 1500)
Disgregante 20,0 20,0 15,0 20,0
Talco
Lubricante 1,5 2,0 1,5 2,0
Ácido esteárico
Lubricante 1,5 2,0 1,5 2,0
Peso de comprimido de núcleo total
76,0(+/-10%) 105,0(+/-10%) 76,0(+/-10%) 117,0 (+/-10%)
Sub-recubrimiento
Pharmacoat 606 (Hipromelosa USP) Gránulos
Agente de recubrimiento 3,5(+/-10%) 4,8(+/-10%) 3,5(+/-10%) 4,8(+/-10%)
Agua purificada
Agente de procesado
Suspensión de recubrimiento
Eudragit L-30D-55
Agente de recubrimiento 4,0(+/-10%) 4,0(+/-10%) 4,0(+/-10%) 6,25 (+/-10%)
Talco USP extrafino
Lubricante 1,9(+/-10%) 1,9(+/-10%) 1,9(+/-10%) 3,1 (+/-10%)
Citrato de trietilo NF
Plastificante 0,8(+/-10%) 0,8(+/-10%) 0,8(+/-10%) 1,25(+/-10%)
Agua purificada
Agente de procesado
Ejemplo 11b -1,0 mg de rasagilina base
Este ejemplo describe formulaciones de rasagilina base de 1 mg con variaciones en la cantidad de ácido cítrico y de otros excipientes. Estas formulaciones tienen un perfil de disolución y farmacocinético (Cmáx y AUC) semejante al del ejemplo 1.
Componente
Función Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg)
Comprimidos de núcleo
Rasagilina base
Sustancia farmacéutica 1,0 1,0 1,0 1,0
Ácido cítrico
Antioxidante 1,6 o 0,8 1,6 o 0,8 1,6 o 0,8 1,6 o 0,8
Manitol
Carga 45,0 67,8 50,0 79,8
Aerosil
Agente de flujo 0,4 0,6 0,4 0,6
Almidón, NF
Aglutinante 5,0 10,0 5,0 10,0
Almidón pregelatinizado (almidón STA-RX 1500)
Disgregante 20,0 20,0 15,0 20,0
Talco
Lubricante 1,5 2,0 1,5 2,0
Ácido esteárico
Lubricante 1,5 2,0 1,5 2,0
Peso de comprimido de núcleo total
76,0(+/-10%) 105,0(+/-10%) 76,0(+/-10%) 117,0(+/-10%)
Sub-recubrimiento
Pharmacoat 606 (Hipromelosa USP) Gránulos
Agente de recubrimiento 3,5(+/-10%) 4,8(+/-10%) 3,5(+/-10%) 4,8(+/-10%)
E10166534 31-10-2011
(continuación)
Componente
Función Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg)
Agua purificada
Agente de procesado
Suspensión de recubrimiento
Eudragit L-30D-
Agente de recubrimiento 4,0(+/-10%) 55 4,0(+/-10%) 4,0(+/-10%) 6,25(+/-10%)
Talco USP extrafino
Lubricante 1,9(+/-10%) 1,9(+/-10%) 1,9(+/-10%) 3,1 (+/-10%)
Citrato de trietilo
Plastificante 0,8(+/-10%) NF 0,8(+/-10%) 0,8(+/-10%) 1,25(+/-10%)
Agua purificada
Agente de procesado

Ejemplo 12. Formulaciones con recubrimiento entérico de rasagilina base adicionales con ácido málico Ejemplo 12a -0,5 mg de rasagilina base
Este ejemplo describe formulaciones de rasagilina base de 0,5 mg con variaciones en la cantidad de ácido málico y de otros excipientes. Estas formulaciones tienen un perfil de disolución y farmacocinético (Cmáx y AUC) semejante al del ejemplo 1.
Componente
Función Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg)
Comprimidos de núcleo
Rasagilina base
Sustancia farmacéutica 0,5 0,5 0,5 0,5
Ácido málico
Antioxidante 1,6 o 0,8 1,6 o 0,8 1,6 o 0,8 1,6 o 0,8
Manitol
Carga 45,5 68,3 50,5 80,3
Aerosil
Agente de flujo 0,4 0,6 0,4 0,6
Almidón, NF
Aglutinante 5,0 10,0 5,0 10
Almidón pregelatinizado (almidón STA-RX 1500)
Disgregante 20,0 20,0 15,0 20,0
Talco
Lubricante 1,5 2,0 1,5 2,0
Ácido esteárico
Lubricante 1,5 2,0 1,5 2,0
Peso de comprimido de núcleo total
76,0(+/-10%) 105,0(+/-10%) 76,0(+/-10%) 117,0(+/-10%)
Sub-recubrimiento
Pharmacoat 606 (Hipromelosa USP) Gránulos
Agente de recubrimiento 3,5(+/-10%) 4,8(+/-10%) 3,5(+/-10%) 4,8(+/-10%)
Agua purificada
Agente de procesado
Suspensión de recubrimiento
Eudragit L-30D-55
Agente de recubrimiento 4,0(+/-10%) 4,0(+/-10%) 4,0(+/-10%) 6,25(+/-10%)
Talco USP extrafino
Lubricante 1,9(+/-10%) 1,9(+/-10%) 1,9(+/-10%) 3,1 (+/-10%)
Citrato de trietilo NF
Plastificante 0,8(+/-10%) 0,8(+/-10%) 0,8(+/-10%) 1,25(+/-10%)
Agua purificada
Agente de procesado
Ejemplo 12b -1,0 mg de rasagilina base
Este ejemplo describe formulaciones de rasagilina base de 1 mg con variaciones en la cantidad de ácido málico y de otros excipientes. Estas formulaciones tienen un perfil de disolución y farmacocinético (Cmáx y AUC) semejante al del ejemplo 1.
Componente
Función Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg)
Comprimidos de núcleo
E10166534 31-10-2011
(continuación)
Componente
Función Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg)
Rasagilina base
Sustancia farmacéutica 1,0 1,0 1,0 1,0
Ácido málico
Antioxidante 1,6 o 0,8 1,6 o 0,8 1,6 o 0,8 1,6 o 0,8
Manitol
Carga 45,0 67,8 50,0 79,8
Aerosil
Agente de flujo 0,4 0,6 0,4 0,6
Almidón, NF
Aglutinante 5,0 10,0 5,0 10,0
Almidón pregelatinizado (almidón STA-RX 1500)
Disgregante 20,0 20,0 15,0 20,0
Talco
Lubricante 1,5 2,0 1,5 2,0
Ácido esteárico
Lubricante 1,5 2,0 1,5 2,0
Peso del comprimido de núcleo total
76,0(+/-10%) 105,0(+/-10%) 76,0(+/-10%) 117,0(+/-10%)
Sub-recubrimiento
Pharmacoat 606 (Hipromelosa USP) Gránulos
Agente de recubrimiento 3,5(+/-10%) 4,8(+/-10%) 3,5(+/-10%) 4,8(+/-10%)
Agua purificada
Agente de procesado
Suspensión de recubrimiento
Eudragit L-30D-55
Agente de recubrimiento 4,0(+/-10%) 4,0(+/-10%) 4,0(+/-10%) 6,25(+/-10%)
Talco USP extrafino
Lubricante 1,9(+/-10%) 1,9(+/-10%) 1,9(+/-10%) 3,1 (+/-10%)
Citrato de trietilo NF
Plastificante 0,8(+/-10%) 0,8(+/-10%) 0,8(+/-10%) 1,25(+/-10%)
Agua purificada
Agente de procesado

Ejemplo 13. Formulaciones con recubrimiento entérico de rasagilina base adicionales con ambos ácidos cítrico y málico
Ejemplo 13a -0,5 mg de rasagilina base
Este ejemplo describe formulaciones de rasagilina base de 0,5 mg con variaciones en la cantidad de ácido cítrico, de ácido málico y de otros excipientes. Estas formulaciones tienen un perfil de disolución y farmacocinético (Cmáx y AUC) semejante al del ejemplo 1.
Componente
Función Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg)
Comprimidos de núcleo
Rasagilina base
Sustancia farmacéutica 0,5 0,5 0,5 0,5
Ácido málico
Antioxidante 0,8 o 0,4 0,8 o 0,4 0,8 o 0,4 1,6 o 0,8
Ácido cítrico
Antioxidante 0,8 o 0,4 0,8 o 0,4 0,8 o 0,4 1,6 o 0,8
Manitol
Carga 45,5 68,3 50,5 80,3
Aerosil
Agente de flujo 0,4 0,6 0,4 0,6
Almidón, NF
Aglutinante 5,0 10,0 5,0 10,0
Almidón pregelatinizado (almidón STA-RX 1500)
Disgregante 20,0 20,0 15,0 20,0
Talco
Lubricante 1,5 2,0 1,5 2,0
Ácido esteárico
Lubricante 1,5 2,0 1,5 2,0
Peso de comprimido de núcleo total
76,0(+/-10%) 105,0(+/-10%) 76,0(+/-10%) 117,0(+/-10%)
E10166534 31-10-2011
(continuación)
Componente
Función Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg)
Sub-recubrimiento
Pharmacoat 606 (Hipromelosa USP) Gránulos
Agente de recubrimiento 3,5(+/-10%) 4,8(+/-10%) 3,5(+/-10%) 4,8(+/-10%)
Agua purificada
Agente de procesado
Suspensión de recubrimiento
Eudragit L-30D-55
Agente de recubrimiento 4,0(+/-10%) 4,0(+/-10%) 4,0(+/-10%) 6,25(+/-10%)
Talco USP extrafino
Lubricante 1,9(+/-10%) 1,9(+/-10%) 1,9(+/-10%) 3,1 (+/-10%)
Citrato de trietilo NF
Plastificante 0,8(+/-10%) 0,8(+/-10%) 0,8(+/-10%) 1,25(+/-10%)
Agua purificada
Agente de procesado
Ejemplo 13b -1,0 mg de rasagilina base
Este ejemplo describe formulaciones de rasagilina base de 1 mg con variaciones en la cantidad de ácido cítrico, de ácido málico y de otros excipientes. Estas formulaciones tienen un perfil de disolución y farmacocinético (Cmáx y AUC) semejante al del ejemplo 1.
Componente
Función Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg)
Comprimidos de núcleo
Rasagilina base
Sustancia farmacéutica 1,0 1,0 1,0 1,0
Ácido málico
Antioxidante 0,8 o 0,4 0,8 o 0,4 0,8 o 0,4 1,6 o 0,8
Ácido cítrico
Antioxidante 0,8 o 0,4 0,8 o 0,4 0,8 o 0,4 1,6 o 0,8
Manitol
Carga 45,0 67,8 50,0 79,8
Aerosil
Agente de flujo 0,4 0,6 0,4 0,6
Almidón, NF
Aglutinante 5,0 10,0 5,0 10,0
Almidón pregelatinizado (almidón STA-RX 1500)
Disgregante 20,0 20,0 15,0 20,0
Lubricante
1,5 2,0 1,5 2,0
Ácido esteárico
Lubricante 1,5 2,0 1,5 2,0
Peso de comprimido de núcleo total
76,0(+/-10%) 105,0(+/-10%) 76,0(+/-10%) 117,0(+/-10%)
Sub-recubrimiento
Pharmacoat 606 (Hipromelosa USP) Gránulos
Agente de recubrimiento 3,5(+/-10%) 4,8(+/-10%) 3,5(+/-10%) 4,8(+/-10%)
Agua purificada
Agente de procesado
Suspensión de recubrimiento
Eudragit L-30D-55
Agente de recubrimiento 4,0(+/-10%) 4,0(+/-10%) 4,0(+/-10%) 6,25(+/-10%)
Talco USP extrafino
Lubricante 1,9(+/-10%) 1,9(+/-10%) 1,9(+/-10%) 3,1 (+/-10%)
Citrato de trietilo NF
Plastificante 0,8(+/-10%) 0,8(+/-10%) 0,8(+/-10%) 1,25(+/-10%)
Agua purificada
Agente de procesado

Ejemplo 14. Formulación con recubrimiento entérico de rasagilina base recubierta con color con ácido cítrico Ejemplo 14a -0,5 mg de rasagilina base
E10166534 31-10-2011
Este ejemplo describe una formulación de rasagilina base de 0,5 mg que contiene ácido cítrico con un recubrimiento de color adicional.
Componente
Función Por comprimido (mg)
Comprimidos de núcleo
Rasagilina base
Sustancia farmacéutica 0,5
Ácido cítrico
Antioxidante 1,6
Manitol
Carga 80,3
Aerosil
Agente de flujo 0,6
Almidón, pregelatinizado (almidón STA-RX 1500)
Disgregante 20,0
Almidón, NF
Aglutinante 10,0
Talco
Lubricante 2,0
Ácido esteárico
Lubricante 2,0
Peso de comprimido de núcleo total
117,0
Sub-recubrimiento
Pharmacoat 606 (Hipromelosa USP) Gránulos
Agente de recubrimiento 4,8
Agua purificada
Agente de procesado
Suspensión de recubrimiento
Eudragit L-30D-55
Agente de recubrimiento 6,25*
Talco USP extrafino
Lubricante 3,1
Citrato de trietilo NF
Plastificante 1,25
Agua purificada
Agente de procesado
Recubrimiento superior
OPADRY II OY-GM-28900 WHITE (n.º de cat. 415850005) O OPADRY II Y-30-18037 WHITE (n.º de cat. 415880719) O/Y Opadry fx 63f97546 silver
Agente de recubrimiento 1-5
Agua purificada
Agente de procesado
* Sustancia seca que permanece sobre el núcleo.
Ejemplo 14b -1,0 mg de rasagilina base
Este ejemplo describe una formulación de rasagilina base de 1 mg que contiene ácido cítrico con un recubrimiento de color adicional.
Componente
Función Por comprimido (mg)
Comprimidos de núcleo
Rasagilina base
Sustancia farmacéutica 1,0
Ácido cítrico
Antioxidante 1,6
Manitol
Carga 79,8
Aerosil
Agente de flujo 0,6
Almidón, pregelatinizado (almidón STA-RX 1500)
Disgregante 20,0
Almidón, NF
Aglutinante 10,0
Talco
Lubricante 2,0
Ácido esteárico
Lubricante 2,0
Peso de comprimido de núcleo total
117,0
Sub-recubrimiento
Pharmacoat 606 (Hipromelosa USP) Gránulos
Agente de recubrimiento 4,8
Agua purificada
Agente de procesado
E10166534 31-10-2011
(continuación)
Componente
Función Por comprimido (mg)
Suspensión de recubrimiento
Eudragit L-30D-55
Agente de recubrimiento 6,25*
Talco USP extrafino
Lubricante 3,1
Citrato de trietilo NF
Plastificante 1,25
Agua purificada
Agente de procesado
Recubrimiento superior
Opadry® II 31F20721 Blue O Opadry® II 34G24627 Pink O/Y Opadry fx 63f97546 silver
Agente de recubrimiento 1-5
Agua purificada
Agente de procesado
* Sustancia seca que permanece sobre el núcleo.
Ejemplo 14c -Rasagilina base (Formulación III con recubrimiento de color)
Este ejemplo describe una formulación de rasagilina base (formulación III) que contiene ácido cítrico con un recubrimiento de color adicional.
Componente
Función Por comprimido (mg) 0,5 mg de formulación de rasagilina Por comprimido (mg) 1,0 mg de formulación de rasagilina
Comprimidos de núcleo
Rasagilina base
Sustancia farmacéutica 0,5 1
Ácido cítrico
Antioxidante 1,6 1,6
Manitol
Carga 45,5 45
Aerosil
Agente de flujo 0,4 0,4
Almidón, NF
Aglutinante 5 5
Almidón, pregelatinizado (almidón STA-RX 1500)
Disgregante 20 20
Talco
Lubricante 1,5 1,5
Ácido esteárico
Lubricante 1,5 1,5
Peso de comprimido de núcleo total
76 76
Sub-recubrimiento
Pharmacoat 606 (Hipromelosa USP) Gránulos
Agente de recubrimiento 3,5 3,5
Suspensión de recubrimiento
Eudragit L-30D-55
Agente de recubrimiento 4 4
Talco USP extrafino
Lubricante 1,9 1,9
Citrato de trietilo NF
Plastificante 0,8 0,8
Recubrimiento superior
Opadry®
Agente de recubrimiento 2 2
Peso de comprimido total
88,2 88,2
5 Ejemplo 15. Formulación con recubrimiento entérico de rasagilina base recubierta con color con ácido málico Ejemplo 15a -0,5 mg de rasagilina base
Este ejemplo describe formulaciones de rasagilina base de 0,5 mg que contienen ácido málico con un recubrimiento de color adicional.
E10166534 31-10-2011
Componente
Función Por comprimido (mg)
Comprimidos de núcleo
Rasagilina base
Sustancia farmacéutica 0,5
Ácido málico
Antioxidante 1,6
Manitol
Carga 80,3
Aerosil
Agente de flujo 0,6
Almidón, pregelatinizado (almidón STA-RX 1500)
Disgregante 20,0
Almidón, NF
Aglutinante 10,0
Talco
Lubricante 2,0
Ácido esteárico
Lubricante 2,0
Peso de comprimido de núcleo total
117,0
Sub-recubrimiento
Pharmacoat 606 (Hipromelosa USP) Gránulos
Agente de recubrimiento 4,8
Agua purificada
Agente de procesado
Suspensión de recubrimiento
Eudragit L-30D-55
Agente de recubrimiento 6,25*
Talco USP extrafino
Lubricante 3,1
Citrato de trietilo NF
Plastificante 1,25
Agua purificada
Agente de procesado
Recubrimiento superior
OPADRY II OY-GM-28900 WHITE (n.º de cat. 415850005) O OPADRY II Y-30-18037 WHITE (n.º de cat. 415880719) O/Y Opadry fx 63f97546 silver
Agente de recubrimiento 1-5
Agua purificada
Agente de procesado
* Sustancia seca que permanece sobre el núcleo.
Ejemplo 15b -1,0 mg de rasagilina base
Este ejemplo describe formulaciones de rasagilina base de 1 mg que contienen ácido málico con un recubrimiento de color adicional.
Componente
Función Por comprimido (mg)
Comprimidos de núcleo
Rasagilina base
Sustancia farmacéutica 1,0
Ácido málico
Antioxidante 1,6
Manitol
Carga 79,8
Aerosil
Agente de flujo 0,6
Almidón, pregelatinizado (almidón STA-RX 1500)
Disgregante 20,0
Almidón, NF
Aglutinante 10,0
Talco
Lubricante 2,0
Ácido esteárico
Lubricante 2,0
Peso de comprimido de núcleo total
117,0
Sub-recubrimiento
Pharmacoat 606 (Hipromelosa USP) Gránulos
Agente de recubrimiento 4,8
Agua purificada
Agente de procesado
Suspensión de recubrimiento
E10166534 31-10-2011
(continuación)
Componente
Función Por comprimido (mg)
Eudragit L-30D-55
Agente de recubrimiento 6,25*
Talco USP extrafino
Lubricante 3,1
Citrato de trietilo NF
Plastificante 1,25
Agua purificada
Agente de procesado
Recubrimiento superior
Opadry® II 31F20721 Blue O Opadry® II 34G24627 Pink O/Y Opadry fx 63f97546 silver
Agente de recubrimiento 1-5
Agua purificada
Agente de procesado

Ejemplo 16. Extracción de rasagilina base a partir de comprimidos
* Sustancia seca que permanece sobre el núcleo.
Este ejemplo evaluó la cantidad de rasagilina base libre en comprimidos de 1 mg de formulaciones con ácido cítrico.
Se supone que la rasagilina está presente en la formulación en forma de sal o como base libre.
5 La rasagilina base es un compuesto no polar muy soluble en disolventes orgánicos no polares tales como hexano, tolueno y acetato de etilo. Por lo tanto, se pudo extraer rasagilina base libre de la formulación sólida por estos disolventes.
Las sales de rasagilina no son solubles en disolventes no polares y la probabilidad de la extracción de citrato de rasagilina con hexano, tolueno 1-octanol o acetato de etilo es muy baja.
10 Se sometieron a prueba los comprimidos de núcleo de rasagilina base preparados usando las etapas descritas en el ejemplo 9. Cada comprimido contenía 1 mg de rasagilina base. Se usaron comprimidos de placebo como referencias.
Se trituraron 17 comprimidos de núcleo, de 1 mg de rasagilina base cada uno, y se molieron en mortero hasta un polvo fino homogéneo.
Se mezcló cada polvo con 20 ml de disolvente orgánico y se agitó con agitador magnético durante 1 hora a
15 temperatura ambiente en un recipiente de vidrio cerrado. Después, se sedimentó la mezcla sin agitación, se decantó el líquido transparente y se filtró una muestra del extracto resultante a través de un filtro de 0,2 μ.
Las muestras filtradas de los extractos se sometieron a análisis HPLC para determinar la cantidad de rasagilina disuelta. Se usaron las muestras de los extractos de placebo como controles. La concentración calculada posible máxima de rasagilina base en los extractos es de 0,85 mg/ml (17 mg en 20 ml de disolvente).
20 Los resultados se resumen en la tabla 5 a continuación.
Tabla 16. Extracciones de rasagilina base de los comprimidos de núcleo con disolventes orgánicos
N.º de experimento
Nº de comprimidos Peso de comprimidos, g Disolvente Concentración lograda de rasagilina en extracto, mg/ml
1
17 2,02 Tolueno 0,01
2
17 2,02 n-Hexano 0,01
3
17 2,02 DCM 0,01
4
17 2,03 1-Octanol 0,01
5
17 2,02 Acetato de etilo 0,02
Resumen de resultados
Los resultados experimentales en la tabla 16 muestran que los comprimidos de núcleo de la formulación &quot;cítrica&quot; de rasagilina base pueden contener de un 1 a un 2% de la rasagilina base libre extraíble con disolventes no polares.
25 La cantidad de la base extraíble no depende del tipo de disolvente para disolvente no polar como n-hexano, tolueno, 1-octanol y diclorometano. Sin embargo, disolvente más polar tal como acetato de etilo extrajo más rasagilina base de los comprimidos de núcleo.
E10166534 31-10-2011
Ejemplo 17. Estudio clínico basado en comprimidos de acuerdo con los ejemplos 3a y 3b
Este estudio evaluó la biodisponibilidad de dos diferentes formulaciones de comprimidos con recubrimiento entérico de 1 mg de rasagilina base preparados de acuerdo con cada uno de los ejemplos 3a (Formulación I) y 3b (Formulación III) frente al producto de fármaco de rasagilina comercializado (Azilect® 1 mg) después de una administración de dosis única, y evaluó el efecto del alimento sobre cada una de las formulaciones de prueba.
Este estudio también evaluó la seguridad y la tolerancia de cada tratamiento.
1. Diseño de estudio
Este estudio fue un protocolo en dos partes flexible, sometiendo a prueba cada parte para determinar la biodisponibilidad de una formulación con recubrimiento entérico de 1 mg de rasagilina base diferente (Formulación I o Formulación III) frente al producto de referencia (Azilect® 1 mg).
Cada parte fue un estudio abierto, de tres periodos, tres secuencias, cruzado comparativo, en 15 machos y hembras sanos (5 por secuencia).
Tratamiento A: Un comprimido con recubrimiento entérico de 1 mg de rasagilina base (Formulación de prueba I o Formulación de prueba III) en el estado de ayuno.
Tratamiento B: Un comprimido Azilect® (rasagilina 1 mg de referencia como mesilato de rasagilina) en el estado de ayuno.
Tratamiento C: Un comprimido con recubrimiento entérico de 1 mg de rasagilina base (Formulación de prueba I o Formulación de prueba III) seguido de una comida con alto contenido en grasas y calorías.
Se administraron los 3 tratamientos en 3 períodos de estudio, separándose cada uno de ellos por un intervalo de lavado de 14 días. Se administraron los sujetos de acuerdo con una de las tres secuencias que se les asignó de manera aleatoria: A-B-C, B-C-A o C-A-B.
En cada periodo, se confinaron los sujetos durante dos pernoctaciones [al menos 10,5 horas antes de y hasta la administración de dosis]. Los sujetos volvieron para una recogida de muestra de sangre ambulatoria (36 horas) el día
2.
En la parte 1, los sujetos 1-15 recibieron la formulación de prueba I o la referencia, mientras que en la parte 2, los sujetos 16-30 recibieron la formulación de prueba III o la referencia. La decisión de proceder con cada parte del estudio se basó en la disponibilidad de la formulación de prueba.
Se evaluaron los AA, las constantes vitales, la exploración física y las pruebas de laboratorio clínico para determinar la seguridad y se tomaron muestras de sangre en puntos de tiempo predefinidos regulares en todo el estudio para la medida de concentraciones de rasagilina y aminoindano en plasma.
2. Selección de sujetos
Se seleccionaron treinta (30) sujetos adultos sanos (~ 50%/50% machos y hembras) a partir de sujetos no hospitalizados que consistían en miembros de la comunidad en general.
3. Toma de muestras y análisis farmacocinético (FC)
Se extrajeron un total de 80 muestras (aproximadamente 400 ml) de cada sujeto con fines FC. La toma de muestras farmacocinéticas se produce en los siguientes puntos temporales:
a) Tratamiento A (prueba, ayuno):
Día 1, dentro de los 90 minutos antes de la dosis (hora 0) y después de la administración de la dosis en 0,5, 0,75, 1, 1,33, 1,67, 2, 2,33, 2,67, 3, 3,33, 3,67, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 y 36 horas (22 muestras).
b) Tratamiento B (referencia, ayuno):
Día 1, dentro de los 90 minutos antes de la dosis (hora 0) y después de la administración de la dosis en 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 24 y 36 horas (22 muestras).
c) Tratamiento C (prueba, posprandial):
Día 1, dentro de los 90 minutos antes de la dosis (hora 0) y después de la administración de la dosis en 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,33, 3,67, 4, 4,33, 4,67, 5, 5,33, 5,67, 6, 6,33, 6,67, 7, 7,33, 7,67, 8, 8,5, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 y 36 horas (41 muestras).
E10166534 31-10-2011
Se extrajo sangre por venopunción directa o a través de una cánula intravenosa permanente. Siempre que se realizó esto último, se lavó la cánula con 1,5 ml de solución salina normal después de cada toma de muestra. Además, para evitar la dilución de la muestra, de desechó 1 ml de sangre antes de la siguiente muestra (mientras la cánula estaba en su sitio). Por lo tanto, se recogieron hasta 5 ml de sangre en cada punto temporal. El volumen de sangre total tomado por sujeto para la toma de muestras farmacocinéticas fue aproximadamente de 400 ml durante un periodo 4 semanas.
Se recogieron muestras en recipientes al vacío K2-EDTA de volumen apropiado. Las etiquetas para todos los recipientes de recogida y almacenamiento de muestras biológicas contenían, como mínimo, número de protocolo, número de sub-estudio, número de sujeto, periodo de dosificación, día de dosificación, punto de tiempo FC. Inmediatamente después de la recogida de muestra, se mezclaron las muestras invirtiendo el tubo de recogida al menos 2-3 veces. Se enfriaron las muestras por un baño de hielo o enfriando el dispositivo hasta su procesado. Se produjo el procesado de sangre dentro de las 2 horas después de la recogida: Se centrifugó la muestra aproximadamente a 2000 g y a 4ºC (± 3ºC) durante aproximadamente 10 minutos, se transfirió el plasma a tubos de polipropileno duplicados apropiadamente etiquetados, y se almacenó aproximadamente a -20ºC hasta su transferencia o envío al laboratorio bioanalítico. Se transfirió al menos 0,7 ml de plasma al primer tubo de polipropileno y se transfirió el plasma restante al segundo tubo de polipropileno. Se registró el tiempo en el que las muestras se pusieron a -20ºC en la documentación del estudio.
Se registró el tiempo de toma de muestras real directamente en los datos de fuente o en CRF. Se documentaron los procedimientos de procesamiento de muestra en el registro FC.
Se midieron las concentraciones en plasma de rasagilina y aminoindano usando un procedimiento bioanalítico CL/EM/EM validado y de acuerdo con los procedimientos de funcionamiento estándar de laboratorio bioanalítico y las directrices de FDA.
Se realizó se forma separada el análisis de los datos FC de cada sub-estudio, de acuerdo con la disponibilidad de datos bioanalíticos auditados. Se enumeraron las concentraciones de plasma individuales de rasagilina y aminoindano, se representaron gráficamente en su caso y se resumieron usando estadísticas descriptivas para cada uno de los tratamientos.
Se realizaron análisis farmacocinéticos con perfiles de concentración de rasagilina y aminoindano usando procedimientos no compartimentales apropiados.
Se calcularon los siguientes parámetros: Cmax, tmax, tretardo, AUCt, AUC∞, t1/2, CL/F, V/F, %AUCext, coeficiente de regresión de la curva terminal. Se calcularon parámetros FC adicionales cuando se consideró necesario. Se enumeraron todos los parámetros FC y se resumieron usando estadísticas descriptivas.
Se realizó un análisis estadístico usando SAS para cada sub-estudio basado en la recepción de los datos. Para cada sub-estudio, se evaluaron la bioequivalencia entre las formulaciones de prueba y de referencia en el estado de ayuno y el efecto de la comida en la formulación de prueba sólo para rasagilina, de acuerdo con intervalos de confianza del 90% (IC) de proporciones de medias geométricas para Cmáx, AUCt, y AUC∞. Se calcularon las proporciones y los IC usando ANCOVA sobre los datos transformados en log (procedimiento MIXED, SAS). La conclusión con respecto a la bioequivalencia se basó en la estimación del último punto transformado y en el IC. Se analizaron las Tmáx usando análisis no paramétricos (prueba de Wilcoxon).
4. Resultados
Las tablas 17a-17d a continuación resumen los resultados de prueba de este estudio.
Pruebas de bioequivalencia
Los resultados de la prueba mostraron que las formulaciones de liberación retardada sometidas a prueba (Formulación I y Formulación III) cumplieron los criterios para la bioequivalencia para la formulación de liberación inmediata conocida. Cada Cmáx y AUCt alcanzaron un intervalo de un 80-140% dentro de un intervalo de confianza del 90% entre la formulación sometida a prueba y la formulación de liberación inmediata de referencia.
Ensayo MAO:
Los resultados de la prueba que mostraron actividad de MAO-B para la formulación preparada de acuerdo con cada uno de los ejemplos 3a y 3b eran comparables con la formulación de liberación inmediata de referencia.
Se usó el procedimiento estándar para la determinación enzimática de MAO: &quot;Determination of monoamine oxidase (MAO) by an extraction method using radiolabeled substrate in various tissues&quot;.
En resumen, se añadieron cincuenta (50) μl de homogeneizado a 100 μl de tampón fosfato 0,1 M (pH-7,4). Después de una preincubación de 20 minutos a 37ºC, se añadieron 50 μl de clorhidrato de 14C-feniletilamina (concentración final de 10 μM) y se continuó con la incubación durante los siguientes 20 minutos. Después se detuvo la reacción por adición de ácido cítrico 2 M.
E10166534 31-10-2011
Se extrajeron metabolitos radioactivos en tolueno/acetato de etilo (1:1 v/v), se añadió una solución de 2,5-difeniloxazol hasta una concentración final del 0,4% y se estimó el contenido en metabolito por recuento de centelleo líquido. La actividad del homogeneizado de cerebro de rata sirvió como estándar (control positivo) para el ensayo. Se realizó la determinación de proteínas por el procedimiento Lowrey. Seguridad y tolerabilidad Los resultados de la prueba mostraron que la seguridad y la tolerabilidad para cada tratamiento eran aceptables. Tabla 17a. Parámetros FC en el estado de ayuno:
Estudio
Formulación t1/2 (h) tmáx (h) Cmáx (ng/ml) AUCinf (ng h/ml)
Parte 1
AZILECT® Media ± DE 1,92 ±1,19 0,50±0,24 5,790±2,731 4,281 ±1,280
Formulación I
Media ± DE 2,25 ± 1,15 2,68±0,80 5,078±2,160 4,092±1,187
Parte 2
AZILECT® Media ± DE 2,65±3,31 0,50±0,21 6,22±2,585 4,960±1,807
Formulación III
Media ± DE 2,12±0,78 2,33±0,80 5,739±1,406 5,073±1,045
Tabla 17b. Bioequivalencia en el estado de ayuno:
Estudio
Formulación Dosis única en ayuno
Estimación de punto
IC del 90%
Parte 1
Formulación I AUC 96 79 -117
Cmax
88 58 -133
Parte 2
Formulación III AUC 105 106 -117
Cmax
99 75 -130
Tabla 17c. Parámetros FC en el estado posprandial:
Estudio
Formulación t1/2 (h) tretardo (h) tmáx (h) Cmáx (ng/ml) AUCinf (ng h/ml)
Parte 1
Formulación IRápida - Media ± DE 2,25±1,15 1,19±0,82 2,68±0,80 5,078±2,160 4,092±1,187
Formulación IPosprandial
- Media ± DE 2,29±1,28 11,14±5,88 12,31 ±6,53 3,696±2,670 3,664±1,940
Parte 2
Formulación IIIRápida - Media ± DE 2,12±0,78 1,33±0,61 2,33±0,80 5,739±1,406 5,073±1,045
Formulación IIIPosprandial
- Media ± DE 2,90±2,50 5,57±1,98 6,12±2,11 7,511 ±3,448 4,995±1,710
10 Tabla 17d. Bioequivalencia en el estado posprandial: 5
Formulación
Dosis única posprandial
Estimación de punto
IC del 90%
Azilect®
AUC 81 71-85
Cmax
49 29-50
Rasagilina base
AUC 82 68-100
Formulación I EC
Cmax 58 38-87
Rasagilina base
AUC 95 79-113
Formulación III CE
Cmax 121 90-164
E10166534 31-10-2011
Conclusiones:
Como se muestra en las tablas 17a-17d, la formulación III cumple los requisitos tanto en el estado de ayuno como en el posprandial. Los parámetros FC y la bioequivalencia de la formulación III son similares a los de Azilect®.
Ejemplo 18. Preparación de citrato de rasagilina
Se preparó rasagilina base cristalina sólida usada en este ejemplo en un procedimiento similar al descrito a continuación:
A) Preparación de aceite de rasagilina base
Se suspendieron 100,0 g de tartrato de rasagilina en 458 ml de agua desionizada, se añadieron 229 ml de tolueno se introdujeron 46 ml de solución de NaOH al 25% en agitación. Se calentó la mezcla hasta 45ºC, se agitó a 45ºC durante 15 minutos y se sedimentó a esta temperatura.
Se separaron dos fases. Se desechó la fase acuosa inferior (pH=13-14), se lavó la fase toluénica superior con 140 ml de agua desionizada. Se sedimentó la emulsión resultante, y se separaron dos fases. Se desechó la fase acuosa inferior (pH=9-10). Se evaporó la solución toluénica a vacío en un evaporador.
Después de completar la evaporación del disolvente, se añadieron 60 ml de isopropanol al residuo y se continuó con la evaporación. Después de completar la evaporación, se añadieron 50 ml de isopropanol y se destiló bajo las mismas condiciones. Se obtuvo el residuo, aceite de base de R-PAI.
B) Cristalización de rasagilina base
Se disolvió el aceite de rasagilina base obtenido en la etapa A) anterior en 56 ml de isopropanol. Se enfrió la solución hasta 16ºC y se añadieron 147,5 ml de agua desionizada en porciones en 3 h con enfriamiento y agitación. Durante la adición de agua, se observó de un desarrollo de precipitación y se sembró inmediatamente el lote con base de R-PAI cristalino.
Se enfrió la suspensión resultante hasta 2ºC, se agitó a esta temperatura durante toda una noche y se filtró. Se lavó el sólido con agua y se secó a temperatura ambiente a vacío. Se logró una base de R-PAI seco sólido, con un rendimiento del 96% con relación a la base de aceite.
Este ejemplo describe la preparación y caracterización de la sal citrato de rasagilina. El citrato de rasagilina es una sustancia farmacéutica atractiva. Ya que el ácido cítrico es un compuesto tribásico, hay tres posibles formas de citrato de rasagilina: mono-, di-y tricitrato. Por lo tanto, el citrato de rasagilina descrito en el presente documento puede ser citrato de monorasagilina, citrato de dirasagilina o citrato de trirasagilina o una mezcla de los mismos.
Ya que la rasagilina es una base débil y los valores de pKa de ácido cítrico son 3,13, 4,76 y 6,40, se puede admitir que la unión de la 1a y la 2a moléculas de rasagilina base al citrato es mucho más probable que la unión de la 3a molécula de rasagilina base.
Materiales de partida
Ácido cítrico -se usó ácido anhidro de grado USP para la preparación de las sales de citrato.
Rasagilina base -Se preparó la rasagilina base cristalina tal como se describió anteriormente en este ejemplo.
Ejemplo 18a -Preparación de citrato de rasagilina en etanol-acetona
Se disolvieron 3,02 g de ácido cítrico en 10 ml de etanol absoluto a temperatura ambiente. Se disolvieron 5,38 g de rasagilina base en 15 ml de etanol absoluto. Se introdujo la solución de rasagilina base en porciones en la solución de ácido cítrico bajo agitación. Se registró un efecto exotérmico significativo durante la adición, durante el cual la temperatura de la solución se elevó desde 17º hasta 24ºC durante 10 minutos de adición. Se almacenó la solución transparente resultante en un congelador a -18ºC y no se observó precipitación.
Se añadieron 2,71 g de rasagilina base sólida adicionales a la solución transparente resultante. Después de agitación prolongada a 20-23ºC, se disolvió el sólido y se obtuvo una solución transparente viscosa. Se almacenó la solución transparente viscosa resultante durante toda una noche en el congelador a -18ºC. No se observó ninguna precipitación de sólidos en la solución durante 20 horas en el congelador.
Se evaporó la solución a vacío en un evaporador rotatorio, se mantuvo el residuo resultante (11,2 g) de material semi-sólido similar a miel durante un fin de semana en un congelador (-18ºC). No se observó ninguna cristalización de sólido.
Se mezcló el material semi-sólido con 40 ml de acetona con agitación, no se observó ninguna disolución del material semi-sólido durante la agitación prolongada.
E10166534 31-10-2011
Después, se añadió etanol absoluto (3 ml) a la mezcla en porciones con agitación. Se observó la disolución completa
del material semisólido, se mantuvo la solución transparente resultante durante toda una noche en el congelador. Se encontró un precipitado de material semi-sólido similar a miel de la solución de acetona-etanol en el fondo del matraz. Se decantó la solución y se secó el precipitado a vacío (20 mbar) durante 4 horas. Durante el secado, se formó una espuma estable. Se conectó el matraz con la espuma a una bomba de alto vacío y se secó a 2-3 mbar durante toda una noche.
La espuma solidificó a alto vacío. Se desconectó el vacío y se rompió el material con una espátula. Se obtuvieron 6,1 g de polvo blanco. Análisis: Ensayo de rasagilina base por HPLC -60,8% Cristalinidad por XRD -Amorfo Análisis térmico: DSC -Pico a 179,7ºC (128 exo), TGA -LOD=1,2% (25-100ºC), pérdida de peso cont. a T>100ºC.
Ejemplo 18b -Sal monocitrato en agua-acetona (proporción molar 1:1)
Se disolvieron 3,02 g de ácido cítrico en 4 ml de agua desionizada. Se añadieron 2,69 g de rasagilina base a la solución. Se observó un efecto exotérmico (la temperatura se elevó desde 22 hasta 25ºC), y se disolvió la mayoría del sólido. Después, se calentó la mezcla hasta 42º y se observó la disolución completa del sólido. Se mantuvo la solución similar a jarabe viscosa transparente resultante en un frigorífico a +5ºC durante toda una noche. No se observó precipitación durante 15 horas.
Se mezcló la solución con 15 ml de acetona y se evaporó en un evaporador rotatorio a vacío. Se secó el residuo del material semi-sólido similar a miel (6,29 g) a vacío (20 mbar) a temperatura ambiente. Se formó una espuma (6,11 g) durante el secado y después, se secó adicionalmente a alto vacío (2-3 mbar).
Se solidificó la espuma a alto vacío. Se desconectó el vacío y se rompió el material con una espátula. Se obtuvieron 5,58 g de polvo blanco.
Análisis:
Ensayo de rasagilina base por HPLC -44,5%
Cristalinidad por XRD -Amorfo
Análisis térmico:
DSC -Pico a 188,6ºC (61 exo), TGA -LOD=1,5% (25-100ºC), pérdida de peso cont. a T>100ºC.
Ejemplo 18c -Sal di-citrato en agua-acetona (proporción molar 2:1)
Se disolvieron 3,45 g de ácido cítrico en 5 ml de agua desionizada y se precalentó hasta 30ºC. Se añadieron 6,13 g de rasagilina base a la solución. Se observó un efecto exotérmico (la temperatura se elevó desde 30 hasta 36ºC), y se disolvió el sólido. Se mantuvo la solución similar a jarabe viscosa transparente resultante en un frigorífico a +5ºC durante toda una noche. No se observó precipitación durante 15 horas.
Se mezcló la solución con 18 ml de acetona y se evaporó en un evaporador rotatorio a vacío. Se secó el residuo del material semi-sólido similar a miel (9,7g) a vacío (20 mbar) a temperatura ambiente. Se formó una espuma durante el secado y después, se secó adicionalmente a alto vacío (2-3 mbar).
Se solidificó la espuma a alto vacío. Se desconectó el vacío y se rompió el material con una espátula. Se obtuvieron 8,81 g de polvo blanco. Análisis: Ensayo de rasagilina base por HPLC -60,9% Cristalinidad por XRD -Amorfo Análisis térmico: DSC -Pico a 180,2ºC (141 exo), TGA -LOD=1,2% (25-100ºC), pérdida de peso cont. a T>100ºC.
Ejemplo 18d -Sal tri-citrato en agua-acetona (proporción molar 3:1)
E10166534 31-10-2011
Se disolvieron 3,46 g de ácido cítrico en 5 ml de agua desionizada. Se añadieron 9,19 g de rasagilina base a la solución. Se observó un efecto exotérmico (la temperatura se elevó desde 22 hasta 27ºC), y se disolvió la mayoría del sólido. Después, se calentó la mezcla hasta 46ºC, se añadieron 0,5 ml de agua y se observó la disolución completa del sólido. Se mantuvo la solución similar a jarabe viscosa transparente resultante en un frigorífico a +5ºC durante toda una noche. No se observó precipitación durante 15 horas.
Se mezcló la solución con 18 ml de acetona y se evaporó en un evaporador rotatorio a vacío. Se secó el residuo del material semi-sólido similar a miel (13,20 g) a vacío (20 mbar) a temperatura ambiente. Se formó una espuma durante el secado (13,19 g) y después, se secó adicionalmente a alto vacío (2-3 mbar).
Se solidificó la espuma a alto vacío. Se desconectó el vacío y se rompió el material con una espátula. Se obtuvieron 12,80 g de polvo blanco.
Análisis:
Ensayo de rasagilina base por HPLC -70,6%
Cristalinidad por XRD -Amorfo
Análisis térmico:
DSC -Pico a 181,8ºC (136 exo), TGA -LOD=1,3% (25-100ºC), pérdida de peso a T>100ºC.
Discusión del ejemplo 18
Las observaciones experimentales muestran reacciones exotérmicas entre rasagilina base y ácido cítrico en soluciones acuosas. El hecho de que la rasagilina base con solubilidad acuosa de aproximadamente 2 mg/ml se disuelva en solución de reacción acuosa en más de un 10% en peso demuestra la conversión completa o casi completa de la base en sal.
Al mismo tiempo, se pudo extraer una fracción de la base a partir de la solución de la sal con disolvente orgánico no polar como tolueno.
La preparación de sales de mono-, di-y tricitrato de rasagilina se pueden calcular a partir de pesos moleculares de rasagilina (R-PAI), ácido cítrico y agua. Los resultados del cálculo se presentan en la tabla 18 a continuación. Los datos presentados en la tabla 18 también demuestran que el contenido en R-PAI en los citratos preparados en los ejemplos 18a-18d se ajusta a la composición de sales hidrato.
Tabla 18. Composición calculada de citratos de rasagilina
Sal
Composición PM Contenido en R-PAI en % en peso. Contenido en agua en % en peso.
Monocitrato
(R-PAIH+)CitH2 - 363,3 47,1 0
Dicitrato
(R-PAIH+)2CitH-2 534,5 64,0 0
Tricitrato
(R-PAIH+)3Cit-3 705,7 72,8 0
Monocitrato monohidrato
(R-PAIH+)CitH2 -·H2O 381,3 44,9 4,7
Dicitrato monohidrato
(R-PAIH+)2CitH-2 ·H2O 552,5 61,9 3,2
Tricitrato monohidrato
(R-PAIH+)3Cit-3 ·H2O 723,7 70,9 2,5
Dicitrato dihidrato
(R-PAIH+)2CitH-2 ·2H2O 570,5 60,0 3,1
R-PAIH+ -Catión de rasagilina base (R-PAI) Cit-n -Anión de citrato
Las sales de citrato de rasagilina preparadas en los ejemplos 18a-18d demuestran una solubilidad acuosa extremadamente alta. Las soluciones de sales de mono-di-y tricitrato preparadas en los ejemplos 18b, 18c y 18d tenían concentraciones de sólido disuelto de 59, 66 y 70% en peso, respectivamente. Estas soluciones no mostraron saturación y se encontró que eran estables a bajas temperaturas. No se observó precipitación durante 15 horas a +5ºC. Estos datos muestran una solubilidad extremadamente alta de las sales de citrato de rasagilina en agua. Se pudieron preparar soluciones con más de un 70% en peso de citrato de rasagilina. Las sales de citrato de rasagilina que tenían un 3-10% en peso de contenido en agua aparecieron como semisólidos similares a jarabes o a miel.
La sal de rasagilina más soluble descrita previamente es la sal maleato monobásica de rasagilina, que tiene una solubilidad de no menos de 1000 mg/ml de agua, tal como se describe en la patente de los EE. UU. N.º 6.630.514.
E10166534 31-10-2011
Pero no se observó el fenómeno de solubilidad extremadamente alta mostrado por el citrato de rasagilina en ninguna sal de rasagilina previamente identificada.
Esta solubilidad extremadamente alta, es una propiedad de valor práctico, y permite la preparación de formulaciones semisólidas y líquidas altamente concentradas. La solución acuosa o alcohólica de citrato de rasagilina que contenía un 60-80% de ingrediente farmacéutico activo (IFA) se pudo usar en la producción de parches transdérmicos, bandas sublinguales y otras formulaciones que se benefician de este líquido o semi-sólido altamente concentrado. Estas soluciones altamente concentradas también son útiles para optimizar la eficacia de los procedimientos de producción, por ejemplo, para comprimidos.
Ejemplo 19. Preparación adicional de citrato de rasagilina
Se preparó rasagilina base cristalina sólida usada en este ejemplo en un procedimiento similar al descrito a continuación:
A) Preparación de aceite de rasagilina base
Se suspendieron 100,0 g de tartrato de rasagilina en 458 ml de agua desionizada, se añadieron 229 ml de tolueno se introdujeron 46 ml de solución de NaOH al 25% en agitación. Se calentó la mezcla hasta 45ºC, se agitó a 45ºC durante 15 minutos y se sedimentó a esta temperatura.
Se separaron dos fases. Se desechó la fase acuosa inferior (pH=13-14), se lavó la fase toluénica superior con 140 ml de agua desionizada. Se sedimentó la emulsión resultante, y se separaron dos fases. Se desechó la fase acuosa inferior (pH=9-10). Se evaporó la solución toluénica a vacío en un evaporador.
Después de completar la evaporación del disolvente, se añadieron 60 ml de isopropanol al residuo y se continuó con la evaporación. Después de completar la evaporación, se añadieron 50 ml de isopropanol y se destiló bajo las mismas condiciones. Se obtuvo el residuo, aceite de base de R-PAI.
B) Cristalización de rasagilina base
Se disolvió el aceite de rasagilina base obtenido en la etapa A) anterior en 56 ml de isopropanol. Se enfrió la solución hasta 16ºC y se añadieron 147,5 ml de agua desionizada en porciones en 3 h con enfriamiento y agitación. Durante la adición de agua, se observó de un desarrollo de precipitación y se sembró inmediatamente el lote con base de R-PAI cristalina.
Se enfrió la suspensión resultante hasta 2ºC, se agitó a esta temperatura durante toda una noche y se filtró. Se lavó el sólido con agua y se secó a temperatura ambiente a vacío. Se logró una base de R-PAI seca sólida, con un rendimiento del 96% con relación a la base de aceite.
Este ejemplo describe las preparaciones adicionales y la caracterización de la sal citrato de rasagilina.
Materiales de partida
Ácido cítrico -se usó ácido anhidro de grado USP para la preparación de las sales de citrato.
Rasagilina base -en este estudio se usó rasagilina base cristalina pura (DS) preparada tal como se describe en el ejemplo 18.
Ejemplo 19.1
Se disolvieron 3,84 g de ácido cítrico en 25 ml de agua y se añadieron 3,42 g de rasagilina base a la solución, que se agitó a temperatura ambiente y se monitorizó por TLC. Después de 30 minutos no se observaron trazas de R-PAI en TLC. Se extrajo la mezcla de reacción con 2x30 ml de tolueno después de una hora. Se evaporó el extracto toluénico combinado hasta sequedad. Rendimiento: 0,06 g (1,75%) (R-PAI).
Se evaporó la fase acuosa a vacío hasta sequedad. Se obtuvo un producto semi-sólido similar a miel. Rendimiento: 7,53 g (103,7%).
Ejemplo 19.2
Se disolvieron 1,92 g de ácido cítrico en 10 ml de agua y se añadieron 1,71 g de rasagilina base a la solución. Se agitó la mezcla durante 18 horas y, después se retiró el disolvente por liofilización (1-0,3 mbar; -20 -+20ºC; 46 horas). Rendimiento: 3,69 g (101,65%).
El producto fue espuma sólida pero después de varias horas se volvió un material similar a miel semi-sólido. De acuerdo con los datos de RMN, la sal se formó con 0,73 equivalentes de ácido.
Ejemplo 19.3
E10166534 31-10-2011
Se disolvieron 1,92 g de ácido cítrico en 15 ml de agua y se añadieron 3,42 g de rasagilina base a la solución. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 22 horas. Se retiró el agua por liofilización (1 -0,3 mbar, -20 +20ºC; 46 horas).
Se obtuvo una espuma de forma cristalina, que después se volvió un material similar a miel semi-sólido en pocas horas. De acuerdo con los datos de RMN, la sal se formó con 0,48 equivalentes de ácido.
Ejemplo 19.4
Se disolvieron 3,84 g de ácido cítrico en 30ml de agua y se añadieron 6,84 g de rasagilina base a la solución, que se agitó durante 2 horas y después se extrajo la mezcla de reacción con 2x40 ml de tolueno. Se evaporó el extracto toluénico combinado hasta sequedad. Se añadieron 20 ml de IPA al residuo y se evaporó el disolvente a vacío hasta sequedad. Rendimiento: 1,5 g (22%, R-PAI).
Se evaporó la fase acuosa hasta sequedad, dando como resultado un producto semi-sólido similar a miel. Rendimiento: 9,47 g (103,3%). RMN de H1 -0,65 equivalentes de ácido formaron la sal.
Ejemplo 19.5
Se disolvieron 3,84 g de ácido cítrico en 50 ml de agua y se añadieron 10,26 g de rasagilina base a la solución, que se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
Se extrajo la mezcla de reacción con 2x50 ml de tolueno. Se evaporó el extracto toluénico combinado hasta sequedad a vacío. Se añadió IPA al residuo y después se evaporó hasta sequedad. Rendimiento: 3,92-4,13 g (R-PAI) (38,2-40,2%).
Se evaporó la fase acuosa hasta sequedad, dando como resultado un producto semi-sólido similar a miel. Rendimiento: 10,54-9,73 g. RMN de H1 -0,58 equivalentes de ácido formaron la sal.
Ejemplo 19.6
Se disolvieron 3,84 g de ácido cítrico en 50 ml de agua y se añadieron 10,26 g de rasagilina base a la solución, que se agitó durante 3 horas a 60ºC.
Se extrajo la mezcla de reacción con 2x50 ml de tolueno. Se evaporó el extracto toluénico combinado hasta sequedad a vacío. Se añadió IPA al residuo y después se evaporó hasta sequedad. Rendimiento: 3,92-4,13 g (R-PAI) (38,2-40,2%).
Se evaporó la fase acuosa hasta sequedad, dando como resultado un producto semi-sólido similar a miel. Rendimiento: 10,54-9,73 g. RMN de H1 -0,58 equivalentes de ácido formaron la sal.
Ejemplo 19.7
Se disolvieron 3,84 g de ácido cítrico en 50 ml de agua y se añadieron 10,26 g de rasagilina base a la solución, que se agitó durante 42 horas a 25ºC.
Se extrajo la mezcla de reacción con 2x50 ml de tolueno. Se evaporó el extracto toluénico combinado hasta sequedad a vacío. Se añadió IPA al residuo y después se evaporó hasta sequedad. Rendimiento: 3,92-4,13 g (R-PAI) (38,2-40,2%).
Se evaporó la fase acuosa hasta sequedad, dando como resultado un producto semi-sólido similar a miel. Rendimiento: 10,54-9,73 g. RMN de H1 -0,58 equivalentes de ácido formaron la sal.
Ejemplo 19.8
Se disolvieron 1,92 g de ácido cítrico en 25 ml de agua y se añadieron 5,13 g de rasagilina base a la solución, que se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se extrajo la mezcla de reacción con 2x30 ml de tolueno y se evaporó el extracto toluénico hasta sequedad. Rendimiento: 2,19 g (R-PAI; 42,7%).
Se secó la fase acuosa por liofilización. El producto fue espuma de forma cristalina que después se volvió un semi-sólido similar a miel.
RMN de H1 -0,55 equivalentes de ácido formaron la sal.
Ejemplo 19.9
Se disolvieron 1,92 g de ácido cítrico en 25 ml de agua y se añadieron 5,13 g de rasagilina base a la solución, que se agitó a temperatura ambiente durante 9 días. Se eliminó por filtración el sólido, se lavó con 5 ml de agua y se secó con aire. Rendimiento: 0,31 g (6%, R-PAI), P.F.: 39,3-41,0ºC.
E10166534 31-10-2011
Se liofilizó la fase acuosa. Se formó la espuma de forma cristalina que se volvió un semisólido similar a miel en pocas horas.
RMN de H1 -0,35 equivalentes de ácido formaron la sal.
Ejemplo 19.10
Se disolvieron 1,6 g de ácido cítrico en 10 ml de agua y se añadió 1,0 g de rasagilina base a la solución, que se agitó a temperatura ambiente. Se retiró el disolvente por liofilización. El producto fue una espuma de forma cristalina que se volvió un semisólido en pocas horas.
RMN de H1 -1,2 equivalentes de ácido formaron la sal.
Ejemplo 19.11
Se disolvieron 1,92 g de ácido cítrico en 15 ml de agua y se añadieron 1,71 g de rasagilina base a la solución, que se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. no se detectó R-PAI por TLC. Se retiró el disolvente a vacío. Rendimiento: 3,85 (106%)
El producto semi-sólido similar a espuma se volvió similar a miel tras el contacto con la humedad del aire.
Ejemplo 19.12
Se disolvieron 1,92 g de ácido cítrico en 15 ml de IPA y se añadieron 3,42 g de rasagilina base a la solución, que se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se volvió transparente, lo que se monitorizó por TLC (hexano: EtOAc = 1:1). Se detectaron las trazas de R-PAI. Se retiró el disolvente a vacío. Se suspendió el residuo en 2x30 ml de tolueno. Se evaporó la fase toluénica combinado hasta sequedad. Rendimiento: 0,65 g (19%; R-PAI).
Se disolvió el producto bruto en IPA y se evaporó la solución hasta sequedad, dando como resultado un producto similar a miel.
Ejemplo 19.13
Se disolvieron 1,92 g de ácido cítrico en 15 ml de IPA y se añadieron 5,13g de rasagilina base a la solución, que se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se monitorizó la reacción por TLC. Estaba presente R-PAI libre. Se retiró el disolvente a vacío. Se suspendió el residuo en 2x30 ml de tolueno. Se evaporó la fase toluénica combinado hasta sequedad. Rendimiento: 2,47 g (48%; R-PAI).
Se disolvió el producto bruto en IPA y se evaporó la solución hasta sequedad. Se obtuvo un producto similar a miel.
Ejemplo 19.14
Se disolvieron 1,92 g de ácido cítrico en 15 ml de metanol y se añadieron 1,71 g de rasagilina base a la solución, que se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas y después se evaporó hasta sequedad. Rendimiento: 3,77 g (103,86%) RMN de H1 -0,72 equivalentes de ácido formaron la sal.
Ejemplo 19.15
Se disolvieron 1,92 g de ácido cítrico en 20 ml de metanol y se añadieron 3,42 g de rasagilina base a la solución, que se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas y después se evaporó hasta sequedad. Rendimiento: 5,48 g-103,6%. Por TLC, se detectó R-PAI libre en el producto.
RMN de H1 -0,5 equivalentes de ácido formaron la sal.
Ejemplo 19.16
Se disolvieron 1,92 g de ácido cítrico en 25 ml de metanol y se añadieron 5,13 g de rasagilina base a la solución, que se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas y después se evaporó hasta sequedad. Rendimiento: 7,32 g-103,8%. Por TLC, se detectó R-PAI libre en el producto.
RMN de H1 -0,33 equivalentes de ácido formaron la sal.
Ejemplo 19.17
Se agitaron 1,92 g de ácido cítrico en 20 ml de EtOAc y se añadieron 1,71 g de rasagilina base a la solución, que se agitó durante 72 horas. Se monitorizó la reacción por TLC. Se detectó la rasagilina base libre.
Se decantó la solución a partir de la mezcla de reacción. Se retiró el disolvente a vacío. Rendimiento: 1,32 g (77%) R-PAI.
E10166534 31-10-2011
Se redisolvió el R-PAI aislado en 20 ml de acetato de etilo y se añadieron 10 ml a la mezcla. Se agitó la mezcla de reacción durante 22 horas. El R-PAI sin reaccionar permaneció en la fase de EtOAc de acuerdo con los datos de TLC. Se separaron las fases. Se evaporó la fase orgánica hasta sequedad. Rendimiento: 0,13 g (7,6%) R-PAI.
Ejemplo 19.18
Se agitaron 1,92 g de ácido cítrico en 20 ml de EtOAc y se añadieron 3,42 g de rasagilina base. Se agitó la solución durante 72 horas adicionales. Se monitorizó la reacción por TLC. Se detectó la rasagilina base libre.
Se decantó la solución a partir de la mezcla de reacción. Se retiró el disolvente a vacío. Rendimiento: 2,87 g (83,9%, R-PAI).
Se redisolvió el R-PAI aislado en 20 ml de acetato de etilo y se añadieron 10 ml a la mezcla. Se agitó la mezcla de reacción durante 22 horas. El R-PAI sin reaccionar permaneció en la fase de EtOAc de acuerdo con los datos de TLC. Se separaron las fases. Se evaporó la fase orgánica hasta sequedad. Rendimiento: 0,62 g (18%-R-PAI).
Ejemplo 19.19
Se agitaron 1,92 g de ácido cítrico en 25 ml de EtOAc y se añadieron 5,13 g de rasagilina base. Se agitó la mezcla de reacción durante 72 horas adicionales. Se monitorizó la reacción por TLC. Se detectó la rasagilina base libre en todos los casos.
Se decantó la solución a partir de la mezcla de reacción. Se retiró el disolvente a vacío. Rendimiento: 4,49 g (87,5%, R-PAI).
Se redisolvió el R-PAI aislado en 20 ml de acetato de etilo y se añadieron 10 ml a la mezcla. Se agitó la mezcla de reacción durante 22 horas. El R-PAI sin reaccionar permaneció en la fase de EtOAc de acuerdo con los datos de TLC. Se separaron las fases. Se evaporó la fase orgánica hasta sequedad. Rendimiento: 1,76 g (34,3% R-PAI).
Ejemplo 19.20
Se agitaron 1,92 g de ácido cítrico en 25 ml de tolueno y se añadieron 1,71 g de rasagilina base a la mezcla. Se agitó la mezcla heterogénea a temperatura ambiente durante 24 horas. Se decantó la solución a partir de la mezcla de reacción. Se evaporó la fase toluénica hasta sequedad. Rendimiento: 1,58 g (92,4%); (R-PAI por TLC).
Se redisolvió el R-PAI aislado en 10 ml de tolueno y se devolvió a la fase sólida. Se añadieron 20 ml a la mezcla heterogénea y se agitó durante 3 horas. Se monitorizó la reacción por TLC. Se separaron las fases. Se evaporó la fase toluénica hasta sequedad. Rendimiento: 0,12 g (7%). Se detectó R-PAI de acuerdo con los datos de TLC. Se evaporó la fase acuosa hasta sequedad.
Ejemplo 19.21
Se disolvieron 1,92 g de ácido cítrico en 20 ml de acetona y se añadieron 1,71 g de rasagilina base a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se monitorizó la reacción por TLC. No se detectó R-PAI.
Se decantó la solución a partir de la precipitación similar a miel. Rendimiento: 2,43 g (66,9%).
Se evaporó la solución acetónica hasta sequedad. Se obtuvo el producto similar a miel. Rendimiento: 1,48 (40,7%).
El rendimiento total fue de un 107,6% (permaneció acetona en el producto).
Ejemplo 19.22
Se disolvieron 1,92 g de ácido cítrico en 20 ml de acetona y se añadieron 3,42 g de rasagilina base a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Se detectó R-PAI por TLC. Se decantó la solución acetónica a partir de la precipitación similar a miel. Rendimiento: 4,41 g (82,6%), producto semi-sólido.
Se evaporó la fase acetónica hasta sequedad. Rendimientos: 1,34 g (25,1%)
E10166534 31-10-2011
Tabla 19a. Resumen de resultados experimentales
Ejemplo
Disolvente Proporciones de reactivos (mol) R-PAI extraído (%) (*filtrado) Equivalente de ácido cítrico en la sal por RMN R-PAI por TLC pH (después de la extracción de R-PAI)
Ácido cítrico, mol
Rasagilina base, mol
19.11
IPA 1 1 -
19.1
Agua 1 1 Extr. con tolueno 0,06 g -1,75%
19.4
Agua 1 2 1,51 g (22%) +
19.5
Agua 1 3 4,13 g (40,2%) +
19.6
Agua 60ºC 1 3 4,44 g (43,3%) +
19.7
Agua 2 días 1 3 3,92 g (38,2%) +
19.9
Agua 1 3 0,31 g (6%) 0,35 +
19.3
Agua 1 2 0,48 +
19.13
IPA 1 3 2,47 g (48%) 1,55 +
19.12
IPA 1 2 0,65 g (19%) 1,62 +
19.10
Agua 1 0,7 liofilizado 1,2 -
19.8
Agua 1 3 Extr. 2,19 g (42,7%) +
19.2
Agua 1 1 liofilizado 0,73 -
19.14
MeOH 1 1 0,72 - 3,53 (3,49)
19.15
MeOH 1 2 0,5 + 4,88 (4,46)
19.16
MeOH 1 3 0,33 + 6, 09 (4,66)
19.20
Tolueno 1 1 +
19.17
EtOAc 1 1 7,6 + (3,41)
22,18
EtOAc 1 2 18 + (4,43)
19.19
EtOAc 1 3 34,3 + (4,90)
19.21
Acetona 1 1 -
19.22
Acetona 1 2 +
Discusión del ejemplo 19
La rasagilina base forma rápidamente sales con ácido cítrico en casi todos los distintos tipos de disolventes, pero más rápidamente en agua y en alcoholes.
5 La sal citrato de monorasagilina se forma y es estable en la mayoría de los disolventes. Se puede extraer un pequeño porcentaje de rasagilina libre a partir de la solución acuosa de esta sal.
Los di-y tri-citratos no son tan estables en las soluciones acuosas y de otro tipo (alcohol, MEK, acetona). Se puede detectar rasagilina base libre por TLC se puede extraer con tolueno.
La separación de rasagilina base libre de la solución acuosa de citratos de di-y tri-rasagilina dieron como resultado el 10 cambio de pH de la solución, tal como se muestra en la tabla 19a.
Todas las sales de citrato de rasagilina son sales higroscópicas y absorben rápidamente la humedad del aire. Los citratos de rasagilina forman más rápidamente solvatos fuertes con los disolventes en los que se produce la formación de la sal (hasta un 10%).
Se puede secar la solución acuosa de citratos de rasagilina por liofilización.
E10166534 31-10-2011
El estudio de RMN de citrato de rasagilina en los ejemplos anteriores proporciona información sobre la composición (proporción) de las muestras y no la proporción de la base libre y la base cargada (forma catiónica) con ácido cítrico.
Los resultados de este ejemplo también demuestran que la proporción de rasagilina base:ácido cítrico usada se correlaciona con el contenido de la rasagilina base &quot;extraíble&quot; y con la cantidad de ácido cítrico sin reaccionar hallado en la sal por RMN. Los resultados se resumen en la tabla 19b, a continuación.
Tabla 19b. Efecto de la composición de sal sobre el contenido de rasagilina base extraíble
Sal
Proporción de base con respecto a ácido Equivalente de ácido cítrico por RMN de H1 para sal preparada en: Contenido en base extraíble (tolueno)
mol:mol
Metanol Agua % sobre contenido de base total
Mono citrato
0,7:1,0 N.A. N.A. N.A.
Mono citrato
1,0:1,0 0,72 0,73 1,75 -3,6
Di citrato
2,0:1,0 0,50 0,48 22,0
Tri citrato
3,0:1,0 0,33 0,35 42,7
Los datos de la tabla 19b muestran que el exceso de ácido cítrico reduce drásticamente el contenido en rasagilina base extraíble.
Se concluye que un menor contenido de rasagilina base extraíble (o un mayor contenido de ácido cítrico) proporciona
10 mayor estabilidad de rasagilina en la sal. Por lo tanto, la sal citrato de rasagilina más estable es la sal monocitrato y las composiciones más estables de citrato de rasagilina son composiciones que contienen menos de 1 mol de rasagilina base por 1 mol de ácido cítrico.
Ejemplo 20. Evaluación de sales de citrato de rasagilina
se expusieron tres muestras de citratos de rasagilina preparados en los ejemplos 18b, 18c y 18d a aire atmosférico en
15 placas abiertas a temperatura ambiente. Se observaron y se registraron los cambios. Los resultados se presentan en la tabla 20a, a continuación:
Tabla 20a. Cambios en sales de citrato expuestas a la atmósfera a temperatura ambiente
Ejemplo 4b
Ejemplo 4c Ejemplo 4d
Tipo de sal
Mono- Di- Tri-
Tiempo de(horas:min)
exposición
0:00
Polvo Polvo Polvo
0:30
Polvo Polvo
0:50-1:00
Agregados viscosos Polvo Agregados viscosos
1:50-2:00
Semi-sólido Polvo Agregados viscosos
5:00
Semi-sólido similar a miel Polvo en grumos Semi-sólido
6:00
Jarabe Agregados viscosos Semi-sólido
7:00
Jarabe Agregados viscosos Semi-sólido similar a miel
25:00
N.A. Agregados viscosos semi-sólido + N.A.
E10166534 31-10-2011
Discusión
Los resultados en la tabla 20a muestran que las tres sales dadas a conocer anteriormente son altamente higroscópicas cuando se exponen a la atmósfera a temperatura ambiente. Los resultados también muestran que no hay una diferencia significativa en higroscopicidad entre los citratos de mono-, di-y trirasagilina. Las tres sales aparecen como hidratos.
Los pacientes con enfermedad de Parkinson padecen trastornos de deglución que les impide tragar comprimidos o cápsulas estándar. (Potulska A., &quot;Swallowing disorders in Parkinson's disease&quot;, Parkinsonism Relat. Disord. (agosto 2003) Vol. 9(6), páginas 349-53). Esta dificultad obstaculiza su tratamiento reduciendo el cumplimiento por parte del paciente. Los pacientes serán más propensos a cumplir con los regímenes de dosificación si no se requiere tragar comprimidos ni cápsulas.
Un medio para evitar la absorción de rasagilina en el estómago, y para eliminar la necesidad de tragar comprimidos, es por la absorción de rasagilina en el cuerpo antes de alcanzar el estómago. Esta absorción de rasagilina, y, por tanto la resolución de ambos problemas, se puede llevar a cabo por contacto con las membranas mucosales bucal, sublingual, faríngea y/o esofágica. Para llevar a cabo esto, las composiciones orales se pueden diseñar para dispersarse rápidamente en la boca permitiendo el contacto máximo de rasagilina con las membranas mucosales bucal, sublingual, faríngea y/o esofágica. La higroscopicidad altamente inesperada de las sales de citrato de rasagilina es particularmente adecuada para estas formulaciones orales.
Se almacenaron otras tres muestras de citratos de rasagilina preparadas en los ejemplos 18b, 18c y 18d en viales de vidrio transparente cerrados sellado con película de parafina en el frigorífico a 7±2ºC. Se observaron y se registraron los cambios. Los resultados se presentan en la tabla 20b, a continuación:
Tabla 20b. Aparición de sales de citrato almacenadas en el frigorífico
Ejemplo 4b
Ejemplo 4c Ejemplo 4d
Tipo de sal
Monobásica Dibásica Tribásica
Tiempo de almacenamiento, mes(es)
Apariencia:
0
Polvo blanco Polvo blanco Polvo blanco
3
Polvo blanco Polvo blanco Polvo blanco
6
Polvo blanco Polvo blanco Polvo blanco
Discusión
Los resultados de la tabla 20b muestran que las tres sales se pudieron almacenar durante mucho tiempo (más de 6 meses) bajo una condición de sellado a baja temperatura (~ 7ºC) sin ningún cambio de color ni apariencia a pesar de su alta higroscopicidad a temperatura ambiente. Este hallazgo fue sorprendente y puede ser el resultado del efecto de la temperatura sobre el punto higroscópico de los citratos de rasagilina.
Los resultados de la tabla 20b también muestran que las tres sales se pudieron manipular y procesar bajo condiciones controladas, tales como baja temperatura y baja humedad sin cambios en sus apariencias físicas, a pesar de alta higroscopicidad.
Ejemplo 21. Caracterización de citrato de rasagilina -análisis XRD
Se sometieron a prueba muestras usando un difractómetro de polvo de rayos X Scintag modelo X'TRA, detector de estado sólido, tubo de Cu. Parámetros de barrido Intervalo: 2-40 grados dos-theta. Modo de barrido: Barrido continuo Tamaño de etapa: 0,05 grados
Velocidad: 3 grados/min. Soporte de muestra: Un soporte de muestra de aluminio estándar redondo con placa de cuarzo de fondo cero redonda con cavidad de 25 (diámetro)*0,5 (prof.) mm.
E10166534 31-10-2011
Tabla 21. Posiciones máximas de XRD características de las diferentes muestras (± 0,2 grados dos-theta)
Forma
Forma amorfa Forma amorfa Forma amorfa Forma amorfa
Muestra
1 2 3 4
Posiciones máximas
No aplicable No aplicable No aplicable No aplicable
Discusión
Los resultados de la tabla 21 muestran que las muestras de citrato de rasagilina no muestran ningún pico característico en el análisis de XRD, lo que indica que los citratos de rasagilina preparados son de forma amorfa.
Ejemplo 22. Comparación de propiedades de citrato de rasagilina y otras sales
El citrato de rasagilina muestra propiedades que son diferentes de las propiedades de otras sales de citrato, tal como se muestra en la tabla 22a, y también son diferentes de las propiedades de otras sales de rasagilina, tal como se muestra en la tabla 22c.
Tabla 22a -Resumen de citrato de distintas sustancias farmacéuticas
Sal citrato de sustancia farmacéutica
Polimorfismo Referencias
5,8,14-Triazatetraciclohexdecqa-2(11), 3, 5, 7, 9-pentaeno
Cristalino WO 02/092597
2-hidroxi-3-[5-(morfolin-4-ilmetol)piridin-2-il]1H-indol-5-carbonitrilo
Cristalino WO 07/089191
2-(6-{2-[(2(2R)-2-Metil-1-pirrolidin-1-il]-etil}-2-naftalen-2-il)-2H-piridazin-3-ona
Cristalino US 2005/0256127
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-94-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona
Cristalino US 2003/0181444
4-[(4-Metil-1-piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-[[(4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]fenil]-benzamida
Cristalino US 2008/0249104
(2-Pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
Cristalino US 2008/0275101
3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrol]2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo
Cristalino US 2005/0159434
Decitabina
Cristalino US 2006/0069060
10 Como se muestra en la tabla 22a, a diferencia de las sales de citrato de otras sustancias farmacéuticas, las sales de citrato de rasagilina son amorfas. No se han detectado formas cristalinas de citrato de rasagilina.
Tabla 22b -Resumen de propiedades de rasagilina base y ácido cítrico
Higroscopicidad por KF
Solubilidad en agua (mg/ml) Referencias
R-PAI sólido (base libre)
No higroscópico baja US 2008/0161408
Ácido cítrico
baja 1330 Base de datos &quot;Pharmaceutical Excipients&quot;
Tabla 22c -Resumen de propiedades de sales de rasagilina
Base de R-PAI/ sales de R-PAI
Higroscopicidad por KF Solubilidad en agua (mg/ml) Referencias
Cloruro
No higroscópico 238 US 5.457.133
Mesilato
No higroscópico 635 US 5.532.415
Tartrato
No higroscópico 33 US 5.532.415
Maleato
N.A. >=1000 US 5.532.415
Sulfato
N.A. 485 US 5.532.415
Tosilato
N.A. 60-70 US 5.532.415
Fumarato
N.A. 95 US 5.532.415
E10166534 31-10-2011
(continuación)
Base de R-PAI/ sales de R-PAI
Higroscopicidad por KF Solubilidad en agua (mg/ml) Referencias
Fosfato
N.A. >=720 US 5.532.415
Esilato
N.A. >=300 US 5.532.415
Acetato
N.A. >=720 US 5.532.415
Tanato
<10% (contenido relacionado de R-PAI) baja US 7.547.806
Citrato
Altamente higroscópico Extremadamente Alto (mayor que maleato de rasagilina)
Edisilato
No higroscópico 342,5 WO 2008/019871
Oxalato
No higroscópico 19,7 WO 2008/019871
Los resultados de la tabla 22b y 22c muestran que, en comparación con rasagilina base y otras sales de rasagilina, la sal citrato de rasagilina muestra la solubilidad en agua más alta y la higroscopicidad más alta.
E10166534 31-10-2011

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Citrato de rasagilina.
  2. 2.
    El citrato de rasagilina de la reivindicación 1, que es citrato de rasagilina aislado, que es citrato de rasagilina amorfo sólido, o que está sustancialmente puro.
  3. 3.
    El citrato de rasagilina de la reivindicación 1 ó 2, que es citrato de monorasagilina.
  4. 4.
    El citrato de rasagilina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que tiene un contenido en rasagilina de entre un 42% y un 52% en peso basado en el peso total del citrato de rasagilina.
  5. 5.
    El citrato de rasagilina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que se caracteriza por un pico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) a 188,6ºC.
  6. 6.
    El citrato de rasagilina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que tiene un contenido en agua, como se determina por análisis de Karl Fischer, de menos de un 5%.
  7. 7.
    Una composición que comprende el citrato de rasagilina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y un vehículo, preferentemente la composición es una composición farmacéutica y el vehículo es un vehículo farmacéuticamente aceptable, más preferentemente la composición farmacéutica está en forma de un comprimido o de un parche transdérmico.
  8. 8.
    La composición de la reivindicación 7, que comprende además rasagilina base.
  9. 9.
    La composición de la reivindicación 8, en la que la rasagilina base está presente en una cantidad de menos de un 5% basada en el contenido total en rasagilina de la composición.
  10. 10.
    La composición de la reivindicación 7, que está libre de rasagilina base.
  11. 11.
    La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en la que el contenido en rasagilina presente en forma de citrato de rasagilina es más de un 50% del contenido total de rasagilina en la composición.
  12. 12.
    La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 7-11, en la que el citrato de rasagilina se mezcla con un polímero.
  13. 13.
    La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 7-12, que comprende además ácido esteárico.
  14. 14.
    Un procedimiento para la fabricación del citrato de rasagilina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 7-13, que comprende: a) combinar una solución de ácido cítrico con rasagilina base para formar una primera mezcla;
    b) añadir un disolvente, preferentemente acetona, a la primera mezcla para formar una segunda mezcla; c) retirar completamente el líquido, preferentemente a temperatura ambiente y a presión reducida, de la segunda mezcla; y
    d) recuperar el citrato de rasagilina o preparar la composición.
  15. 15. El citrato de rasagilina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 7-13, para su uso en el tratamiento de un sujeto humano que está afectado por la enfermedad de Parkinson, en el que el sujeto humano padece opcionalmente de retraso del vaciado gástrico, o el sujeto humano está opcionalmente en un estado posprandial.
ES10166534T 2009-01-23 2010-01-22 Formulación de resagilina de liberación retardada. Active ES2370980T3 (es)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US455976 1999-12-06
US20583309P 2009-01-23 2009-01-23
US205833P 2009-01-23
US456029 2009-06-09
US456001 2009-06-09
US456031 2009-06-09
US689044 2010-01-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2370980T3 true ES2370980T3 (es) 2011-12-26

Family

ID=42354337

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10733731.3T Active ES2564317T3 (es) 2009-01-23 2010-01-21 Formulación de rasagilina de liberación retardada
ES10186379T Active ES2389889T3 (es) 2009-01-23 2010-01-22 Formulación de rasagilina de liberación retardada
ES10166534T Active ES2370980T3 (es) 2009-01-23 2010-01-22 Formulación de resagilina de liberación retardada.

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10733731.3T Active ES2564317T3 (es) 2009-01-23 2010-01-21 Formulación de rasagilina de liberación retardada
ES10186379T Active ES2389889T3 (es) 2009-01-23 2010-01-22 Formulación de rasagilina de liberación retardada

Country Status (22)

Country Link
US (9) US20100189790A1 (es)
EP (3) EP2381767B1 (es)
JP (2) JP5774495B2 (es)
CN (1) CN102333442B (es)
AR (1) AR075148A1 (es)
AT (3) ATE518527T1 (es)
AU (1) AU2010206970B2 (es)
CA (3) CA2727899C (es)
CY (2) CY1112486T1 (es)
CZ (1) CZ22819U1 (es)
DE (1) DE202010017129U1 (es)
DK (3) DK2246321T3 (es)
EA (1) EA029262B1 (es)
ES (3) ES2564317T3 (es)
HK (1) HK1150308A1 (es)
HR (2) HRP20110745T1 (es)
IL (1) IL214220A (es)
PL (2) PL2246321T3 (es)
PT (2) PT2308477E (es)
RS (2) RS52033B (es)
SI (2) SI2246321T1 (es)
WO (1) WO2010085354A1 (es)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060018957A1 (en) * 2004-07-26 2006-01-26 Lerner E I Pharmaceutical dosage forms including rasagiline
US20090111892A1 (en) * 2004-11-24 2009-04-30 Shulamit Patashnik Rasagiline Orally Disintegrating Compositions
AU2007217349B9 (en) * 2006-02-21 2013-06-27 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of rasagiline for the treatment of Multiple System Atrophy
EP2007369A4 (en) * 2006-04-03 2009-07-01 Teva Pharma USE OF RASAGILINE FOR THE TREATMENT OF LEG SYNDROME WITHOUT REST
EP1892233A1 (de) 2006-08-18 2008-02-27 Ratiopharm GmbH Neue Salze des Wirkstoffs Rasagilin
SI2101569T1 (sl) * 2006-12-14 2012-02-29 Teva Pharma Kristalinična trdna razagilinska baza
EP1987816A1 (de) * 2007-04-30 2008-11-05 Ratiopharm GmbH Adsorbate eines Rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff
WO2009032273A1 (en) * 2007-09-05 2009-03-12 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Method of treating glaucoma using rasagiline
US8188149B2 (en) * 2007-09-17 2012-05-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R(+)-N-propargy1-1-aminoindan to treat or prevent hearing loss
KR20100107028A (ko) * 2008-01-11 2010-10-04 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 라사길린 제형, 그들의 제법 및 용도
CA2727019A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rasagiline soft gelatin capsules
CA2727022A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rasagiline for parkinson's disease modification
JP2011524907A (ja) * 2008-06-19 2011-09-08 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 固体ラサギリン塩基を調製および乾燥する方法
AU2009260733B2 (en) * 2008-06-19 2015-01-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for purifying rasagiline base
US20100189790A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Delayed release rasagiline formulation
ITPR20090047A1 (it) * 2009-06-16 2010-12-17 Agricola Cerasaro S S Soc Procedimento per la produzione di un trito o crema di aglio e trito o crema di aglio cosi' ottenuta
PL2451771T3 (pl) 2009-07-09 2014-12-31 Ratiopharm Gmbh Sole rasagiliny i ich preparaty farmaceutyczne
US9675566B2 (en) 2009-07-16 2017-06-13 Pathologica Llc Method of treatment with anti-inflammatory and analgesic compounds which are GI-, renal-, and platelet-sparing
AU2010304755A1 (en) * 2009-10-09 2012-05-24 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of rasagiline for the treatment of Progressive Supranuclear Palsy
CN102048717B (zh) * 2009-10-29 2014-02-19 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种稳定的雷沙吉兰组合物
WO2011087791A1 (en) * 2009-12-22 2011-07-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 3-keto-n-propargyl-1-aminoindan
JP2013533287A (ja) 2010-07-27 2013-08-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 嗅覚機能不全の処置のためのラサギリンの使用
WO2012015946A1 (en) 2010-07-27 2012-02-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dispersion of rasagiline citrate
KR20140023872A (ko) * 2010-10-26 2014-02-27 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 중수소 농축 라사길린
HU231054B1 (hu) * 2010-11-18 2020-04-28 Egis Gyógyszergyár Nyrt. Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható új sók
PL2665471T3 (pl) 2011-01-19 2018-06-29 Pathologica, Llc. Doustne farmaceutyczne postacie dawkowane o kontrolowanym uwalnianiu zawierające mgbg
US9339469B2 (en) * 2011-10-10 2016-05-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. R(+)-N-methyl-propargyl-aminoindan
EA201490756A1 (ru) * 2011-10-10 2014-09-30 Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд. Разагилина цитрамид
BR112014008555A2 (pt) 2011-10-10 2017-04-18 Teva Pharma r(+)-n-formil-propargil-aminoindano
EP2827848B1 (en) 2012-03-21 2016-04-27 Synthon BV Stabilized pharmaceutical compositions comprising rasagiline salts
JP2015529196A (ja) 2012-08-17 2015-10-05 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラサギリンの非経口製剤
JP2014050039A (ja) * 2012-09-03 2014-03-17 Sony Corp 画像処理装置、画像処理方法及びコンピュータプログラム
CN109432073A (zh) 2013-01-08 2019-03-08 帕萨罗杰卡有限公司 Mgbg在制备治疗或预防进行性ms及其进展的药物中的用途
JP6173098B2 (ja) 2013-07-30 2017-08-02 キヤノン株式会社 光学機器
JP5897196B1 (ja) * 2015-10-05 2016-03-30 大同化成工業株式会社 糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び高吸収性賦形剤を含む複合化造粒物及びその製造方法
CN107049985B (zh) * 2017-06-07 2020-06-19 广州帝奇医药技术有限公司 一种抗帕金森病药物的长效缓释制剂及其制备方法
CN109028765A (zh) * 2018-07-02 2018-12-18 无锡富泽药业有限公司 一种盐酸替罗非班的干燥方法
CN109832262A (zh) * 2019-01-25 2019-06-04 袁隆平农业高科技股份有限公司 活体植物保存方法
CN115400090A (zh) * 2022-10-09 2022-11-29 北京新领先医药科技发展有限公司 一种雷沙吉兰的口崩片组合物及其制备方法

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US761917A (en) * 1903-02-11 1904-06-07 Alphonse King Telegraph-transmitter.
US5744500A (en) * 1990-01-03 1998-04-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof
IL92952A (en) * 1990-01-03 1994-06-24 Teva Pharma R-enantiomers of n-propargyl-1-aminoindan compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL112819A (en) * 1991-10-16 2001-11-25 Teva Pharma Fluorinated 1-aminoindan compounds and a process for their preparation
IL111240A (en) 1993-10-18 2001-10-31 Teva Pharma Salts of r(+) - enantiomers of n- propargyl-1-aminoindan and pharmaceutical compositions comprising them
IL115357A (en) * 1995-09-20 2000-01-31 Teva Pharma Stable compositions containing N-propargyl-1-aminoindan and polyhydric alcohols
US5663415A (en) * 1996-06-28 1997-09-02 Jame Fine Chemicals, Inc. Process for preparing antihistamine tannates
IL118836A (en) * 1996-07-11 2001-01-11 Teva Pharma Pharmaceutical compositions comprising s-(-)-n-propargyl-1-aminoindan
PT966435E (pt) * 1996-12-18 2005-06-30 Yissum Res Dev Co Derivados aminoindano
AU6417198A (en) 1997-03-13 1998-09-29 Bioresearch Ireland a division of Eolas - The Irish Science and Technology Agency Cytoprotective agents comprising monoamine oxidase inhibitors
US6548706B2 (en) * 1999-12-23 2003-04-15 Aerojet Fine Chemicals Llc Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
DE10041478A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
US20070197484A1 (en) * 2001-05-03 2007-08-23 Ching Song Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
IL157874A0 (en) 2001-05-14 2004-03-28 Pfizer Prod Inc The citrate salt of 5,8,14,-triazatetracyclo (10.3.1.02,11.04,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
KR100572430B1 (ko) 2001-12-07 2006-04-18 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 치료적 화합물의 시트르산 염 및 그의 약제학적 조성물
US7118765B2 (en) 2001-12-17 2006-10-10 Spi Pharma, Inc. Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms
SI1567152T1 (sl) * 2002-11-15 2013-10-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Uporaba rasagilina z riluzolom za zdravljenje amiotrofične lateralne skleroze
AR044007A1 (es) 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
US20060177507A1 (en) * 2003-05-22 2006-08-10 Joaquina Faour Controlled release device containing lercanidipine
AR047530A1 (es) 2004-02-04 2006-01-25 Novartis Ag Formas de sal de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-(4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)-benzamida
CN1964704A (zh) * 2004-03-03 2007-05-16 特瓦制药工业有限公司 包含酸不稳定药物的稳定药用组合物
US7145005B2 (en) 2004-05-12 2006-12-05 Abbott Laboratories 2-(6-{2-[(2R)-2-Methyl-1-pyrrolidin-1-yl]-ethyl}-2-naphthalen-2-yl)-2H-pyridazin-3-one salts and their preparation
US20060018957A1 (en) * 2004-07-26 2006-01-26 Lerner E I Pharmaceutical dosage forms including rasagiline
BRPI0513598A (pt) * 2004-07-26 2008-05-13 Teva Pharma formas de dosagem em comprimidos revestidos de liberação entérica
US20060069060A1 (en) 2004-09-27 2006-03-30 Sanjeev Redkar Salts of decitabine
ATE521343T1 (de) 2004-11-24 2011-09-15 Teva Pharma Im mund zerfallende zusammensetzungen von rasagilin
US20090111892A1 (en) * 2004-11-24 2009-04-30 Shulamit Patashnik Rasagiline Orally Disintegrating Compositions
US20080261894A1 (en) * 2005-02-17 2008-10-23 Rivka Kreitman Combination Therapy with Glatiramer Acetate and Rasagiline for the Treatment of Multiple Sclerosis
NZ560660A (en) * 2005-02-23 2010-11-26 Teva Pharma Rasagiline ( R(+)-N-propargyl-1-aminodan ) formulations of improved content uniformity
US8349951B2 (en) 2005-05-31 2013-01-08 Prc Desoto International, Inc. Polythioether polymers and curable compositions containing them
WO2006138475A2 (en) * 2005-06-16 2006-12-28 Jenrin Discovery Mao-b inhibitors useful for treating obesity
GB0514593D0 (en) 2005-07-15 2005-08-24 Davy Process Techn Ltd Process
MX2008002415A (es) 2005-09-19 2008-03-27 Pfizer Prod Inc Formas salinas solidas de una 2-indolinona sustituida con pirrol.
FR2891459B1 (fr) * 2005-09-30 2007-12-28 Flamel Technologies Sa Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant
AU2006316585B2 (en) * 2005-11-17 2012-09-20 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Methods for isolating propargylated aminoindans
HUP0501084A2 (en) 2005-11-23 2008-05-28 Richter Gedeon Nyrt New pharmaceutical compositions of high effectivity
US7572834B1 (en) * 2005-12-06 2009-08-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations and processes for their preparation
SA07280004B1 (ar) 2006-02-02 2011-10-29 استرازينيكا ايه بي ملح سترات من مركب 2- هيدروكسي –3- [5- (مورفولين –4- يل ميثيل) بيريدين –2- يل] 1h- إندول –5- كربونيتريل سترات
US20080027087A1 (en) 2006-02-21 2008-01-31 Ampla Pharmaceuticals, Inc. CB1 antagonists and inverse agonists
AU2007217349B9 (en) * 2006-02-21 2013-06-27 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of rasagiline for the treatment of Multiple System Atrophy
CN101032474B (zh) * 2006-03-06 2011-02-16 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种治疗或预防神经系统疾病的雷沙吉兰透皮贴片及其制备方法
EP2007369A4 (en) * 2006-04-03 2009-07-01 Teva Pharma USE OF RASAGILINE FOR THE TREATMENT OF LEG SYNDROME WITHOUT REST
WO2008010768A1 (en) 2006-07-17 2008-01-24 Cereuscience Ab Method of treating and diagnosing restless legs syndrome and periodic limb movements during sleep and means for carrying out the method
EP1892233A1 (de) 2006-08-18 2008-02-27 Ratiopharm GmbH Neue Salze des Wirkstoffs Rasagilin
CN1911211B (zh) * 2006-08-25 2010-04-14 重庆医药工业研究院有限责任公司 雷沙吉兰口服固体制剂
CN100542524C (zh) * 2006-09-29 2009-09-23 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种含有雷沙吉兰的药用组合物
TW200831140A (en) 2006-11-28 2008-08-01 Wyeth Corp Controlled-release formulation of piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1A receptor having enhanced intestinal dissolution
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
NZ577623A (en) 2006-12-14 2011-05-27 Teva Pharma Tannate salt of rasagiline
SI2101569T1 (sl) 2006-12-14 2012-02-29 Teva Pharma Kristalinična trdna razagilinska baza
US7949403B2 (en) * 2007-02-27 2011-05-24 Accelerated Care Plus Corp. Electrical stimulation device and method for the treatment of neurological disorders
WO2008139984A1 (en) 2007-04-26 2008-11-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Cinnamide compounds for dementia
EP1987816A1 (de) * 2007-04-30 2008-11-05 Ratiopharm GmbH Adsorbate eines Rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff
JP5577012B2 (ja) 2007-05-03 2014-08-20 株式会社カネカ 多層基板およびその製造方法
WO2009032273A1 (en) * 2007-09-05 2009-03-12 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Method of treating glaucoma using rasagiline
US8188149B2 (en) * 2007-09-17 2012-05-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R(+)-N-propargy1-1-aminoindan to treat or prevent hearing loss
ATE513801T1 (de) 2007-12-24 2011-07-15 Cipla Ltd Verfahren zur synthese von propargylatierten aminoindanderivativen
KR20100107028A (ko) * 2008-01-11 2010-10-04 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 라사길린 제형, 그들의 제법 및 용도
US20090247537A1 (en) * 2008-03-25 2009-10-01 William Dale Overfield Methods for preventing or treating bruxism using dopaminergic agents
US20110117200A1 (en) 2008-03-31 2011-05-19 Actavis Group Ptc Ehf Rasagiline mesylate particles and process for the preparation thereof
CA2727019A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rasagiline soft gelatin capsules
CA2727022A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rasagiline for parkinson's disease modification
AU2009260733B2 (en) * 2008-06-19 2015-01-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for purifying rasagiline base
JP2011524907A (ja) * 2008-06-19 2011-09-08 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 固体ラサギリン塩基を調製および乾燥する方法
CN101606923B (zh) 2008-06-20 2013-01-09 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种稳定的控释释放的雷沙吉兰透皮贴片及其制备方法
US20100010098A1 (en) * 2008-07-11 2010-01-14 Walter Elffrink Polymorphs of rasagiline hydrochloride
US20100041920A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Stephen Benedict David Winter New salt forms of an aminoindan derivative
US20100029987A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Dipharma Francis S.R.I. Crystalline Form of Rasagiline and Process for the Preparation Thereof
EP2321258A1 (en) 2008-07-30 2011-05-18 Generics [UK] Limited Polymorphic form of rasagiline mesylate
EP2181980A1 (en) 2008-10-28 2010-05-05 Chemo Ibérica, S.A. A process for the preparation of (R)-1-aminoindanes
DE102008064061A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Ratiopharm Gmbh Feste Zusammensetzung mit dem Wirkstoff Rasagilin
US20100189790A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Delayed release rasagiline formulation
PL2451771T3 (pl) * 2009-07-09 2014-12-31 Ratiopharm Gmbh Sole rasagiliny i ich preparaty farmaceutyczne
WO2011009873A2 (en) 2009-07-20 2011-01-27 Medichem, S.A. New form of an aminoindan mesylate derivative
WO2011010324A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Alkem Laboratories Ltd. Oral pharmaceutical composition of rasagiline and process for preparing thereof
AU2010304755A1 (en) 2009-10-09 2012-05-24 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of rasagiline for the treatment of Progressive Supranuclear Palsy
CN102048717B (zh) * 2009-10-29 2014-02-19 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种稳定的雷沙吉兰组合物
WO2011087791A1 (en) 2009-12-22 2011-07-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 3-keto-n-propargyl-1-aminoindan

Also Published As

Publication number Publication date
US7855233B2 (en) 2010-12-21
EP2381767A4 (en) 2014-12-24
ATE518527T1 (de) 2011-08-15
DE202010017129U1 (de) 2011-09-14
CA2727899A1 (en) 2010-11-23
EP2308477A1 (en) 2011-04-13
PL2246321T3 (pl) 2011-12-30
US20120263789A1 (en) 2012-10-18
AU2010206970B2 (en) 2016-05-05
PT2246321E (pt) 2011-10-19
CN102333442B (zh) 2015-08-19
IL214220A0 (en) 2011-08-31
EP2308477B1 (en) 2012-05-09
PT2308477E (pt) 2012-08-09
DK201100050U1 (da) 2011-07-08
CN102333442A (zh) 2012-01-25
SI2308477T1 (sl) 2012-09-28
US20120100189A1 (en) 2012-04-26
US20100189787A1 (en) 2010-07-29
IL214220A (en) 2016-03-31
US20100189790A1 (en) 2010-07-29
US20100190859A1 (en) 2010-07-29
EP2381767A1 (en) 2011-11-02
US20140186514A1 (en) 2014-07-03
ES2389889T3 (es) 2012-11-02
EA201170962A1 (ru) 2012-03-30
AU2010206970A1 (en) 2011-08-18
US8080584B2 (en) 2011-12-20
US20100189791A1 (en) 2010-07-29
DK201100050U4 (da) 2014-10-24
EA029262B1 (ru) 2018-02-28
EP2381767B1 (en) 2016-01-20
RS52033B (en) 2012-04-30
US20120003310A1 (en) 2012-01-05
CA2713292A1 (en) 2010-11-23
CA2799515A1 (en) 2010-11-23
SI2246321T1 (sl) 2011-11-30
US20100189788A1 (en) 2010-07-29
DK2246321T3 (da) 2011-11-21
CZ22819U1 (cs) 2011-10-24
WO2010085354A1 (en) 2010-07-29
HRP20110745T1 (hr) 2011-12-31
EP2246321B1 (en) 2011-08-03
RS52421B (en) 2013-02-28
CY1112954T1 (el) 2016-04-13
AR075148A1 (es) 2011-03-09
CY1112486T1 (el) 2015-12-09
PL2308477T3 (pl) 2012-10-31
HRP20120633T1 (hr) 2012-09-30
ES2564317T3 (es) 2016-03-21
DK2308477T3 (da) 2012-08-13
AT12508U1 (de) 2012-06-15
HK1150308A1 (en) 2011-11-25
CA2727899C (en) 2013-02-26
EP2246321A1 (en) 2010-11-03
JP2012515775A (ja) 2012-07-12
JP2015091813A (ja) 2015-05-14
JP5774495B2 (ja) 2015-09-09
ATE556703T1 (de) 2012-05-15
CA2713292C (en) 2011-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2370980T3 (es) Formulación de resagilina de liberación retardada.
US8691872B2 (en) Dispersions of rasagiline citrate
US20130089611A1 (en) Rasagiline citramide
KR101755743B1 (ko) 트랜스노르세르트랄린의 제형, 염 및 다형체, 및 이들의 용도
EP2218444A2 (en) Delayed release rasagiline formulation
US8124640B2 (en) Pharmaceutical composition based on idazoxan, salts, hydrates or polymorphs thereof