HU231054B1 - Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható új sók - Google Patents

Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható új sók Download PDF

Info

Publication number
HU231054B1
HU231054B1 HU1000624A HUP1000624A HU231054B1 HU 231054 B1 HU231054 B1 HU 231054B1 HU 1000624 A HU1000624 A HU 1000624A HU P1000624 A HUP1000624 A HU P1000624A HU 231054 B1 HU231054 B1 HU 231054B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
rasagiline
salt
preparation
salts
solvent
Prior art date
Application number
HU1000624A
Other languages
English (en)
Inventor
Nagy Tamás dr.
Kőhegyi Imre dr.
Németh Gábor dr.
Volk Balázs Dr.
Százdi László dr.
György Ruzsics
Lukács Gyula Dr.
Barkóczy József dr.
Varga Gabriella Pákainé
Zoltán Varga
Zsuzsanna Szent-Királlyi
Mónika Mezővári
Original Assignee
Egis Gyógyszergyár Nyrt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Gyógyszergyár Nyrt. filed Critical Egis Gyógyszergyár Nyrt.
Priority to HU1000624A priority Critical patent/HU231054B1/hu
Publication of HU1000624D0 publication Critical patent/HU1000624D0/hu
Priority to PCT/HU2011/000108 priority patent/WO2012066366A1/en
Publication of HUP1000624A2 publication Critical patent/HUP1000624A2/hu
Publication of HU231054B1 publication Critical patent/HU231054B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/19—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/33—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems
    • C07C309/34—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems formed by two rings
    • C07C309/35—Naphthalene sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/06—Glycolic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/50—Mandelic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C07C65/05—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring o-Hydroxy carboxylic acids
    • C07C65/10—Salicylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNY ELŐÁLLÍTÁSÁRA ALKALMAZHATÓ ÚJ SÓK
A találmány tárgy a
Találmányunk a rasagíline különböző új sóira, azok vízmentes formáira és hidrátjaira, ezek előállítására, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint a fenti fonnák gyógyászati felhasználására vonatkozik.
Találmányunk tárgyát képezik közelebbről a rasagíline hidroxi-ecetsavval, (5)>mandulasavval és 2-hidroxi-benzoesavval képzett sóinak új, egységes kristály formájú módosulatai, eljárás ezek előállítására, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamim a fenti formák gyógyászati felhasználása.
A technika állása
Ismeretes, hogy a (X) képletű. rasagilme nemzetközi szabadnevü (UO-A'-prop-S-m-l-il-SJdihidro-lH-indeml-amin MAO-B inhibitor mechanizmussal ható központi idegrendszeri gyógyszer, amely előnyösen alkalmazható Parkínson-kór kezelésére. A készítmény hatóanyagként a rasagíline (XI) képlett! mezilát sóját tartalmazza.
A hatóanyag racém formáját (XII), és annak egy előállítását, először a BE 633762 számú szabadalom tárgyalja, több más hasonló típusú propargilaminó-benzoeikloalkáu mellett. A hivatkozott bejelentés ezen, molekulacsaládot reserpin aktivitást növelő MAO inhibitor hatású vegyületekként taglalja, amelyek alkalmasak lehetnek a fáradtság és depresszió kezelésére. Szintén a racém vegyülettel foglalkozik ·· több más analógon mellett - az N L 6408887 számú szabadalom is, amely a molekula hatását az anti’depressing, pszichstimuláns és kardiovaszkulárís területre vizsgálja.
A (X) képletü rasagilme-t, amely az A^propargilamino-indán (j?) optikai antipódja, először az EP 0436492 B i számú európai szabadalomban írták le. Előállítását a feltalálók racém aminoindánból vagy ^-aminoindánból végezték, propargil-kloriddal vagy propargilbromíddal, a terméket végül kromatográfiával (racém kiindulási anyag esetén királis kromaíográitával) vagy rezolválással tisztítva. A szabadalom a rasagíline sói közül egyedül a
SZTNH-100240530 ··) sósavas sót írja le, ezt. *H NMR spektrummal, olvadásponttal és fajlagos forgatóképességgel jellemzi.
Az EP 081.2190 B'l számú európai szabadalom feltalálói a (XII) képletű racém bázist (Z.)-borkÖsavval rezolválják, melyet metanol/izopropil-alkuhoUl :1 elegyből átkristályosítva nyerik a megfelelő hem.i-7..-tartarát diasztereomer sót. Ezt ízopropil-alkoholban metánszultbnsavval forralva kapják a (XI) képletű rasagilíne mezilát sót. A hemi-ZXartarát és mezilát sót olvadásponttal és forgatással jellemzik. A szabadalom ismertet továbbá számos egyéb sót, melyek a következők; maleát. szulfát, klorid, tozilát, fumarát, foszfát, ezílát, acetát. Ezeket fizikai-kémiai adatokkal (pH, olvadáspont, oldhatóság) jellemzi. A szabadalom 31. példájában összehasonlító vizsgálatok eredménye alapján a rasagtline szulfát, ezílát és mezilát sója jelentősen jobb stabilitási és oldhatósági tulajdonságokkal rendelkezik a többi sóhoz képest.
A WQ 2008019871 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés általános képlettel a rasagilíne számos, kétértékű alifás savval képzett sóját igényli, ahol a két savfunkció egymástól függetlenül karboxí lesöpört (-COOH) vagy szulfbnsavcsoport .(-SOsH) lehet. A bejelentés alígénypontban konkrétan védi az oxalát és az edizilát sókat, ezeket fizikai-kémiai paraméterekkel is jellemzi. A bejelentés 7. példájában ismertetett stabilitási vizsgálat eredménye alapján a hidroklorid, tartarát és foszfát sók stabilitása egyaránt alulmúlja a szulfbnsav típusú sók, tehát a mezilát és edizilát sók stabilitását.
A WO 2008076315 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés különböző rasagilíne tartalmú rasagilíne tannál sók előállítását iga le, és a termékeket Karl Fiseher, TGA, ÍR, X.R.PD és DSC vizsgálattal jellemzik. A leírt sók mindegyike amorf szerkezetű.
A WO 2008076348 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben a rasagilíne bázis kristályos módosulatát írják le, és ezt IR spektrummal és olvadásponttal jellemzik.
A WO 2009118657 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés a rasagilíne mezilát Form I módosulatát írja le. amelyet IR és porröntgen adatokkal jellemez.
Az US 20100010098 A1 számú amerikai szabadalmi bejelentés a rasagilíne hidroklorid só új polimorf módosulatait ismerteti. Ezek közül a bejelentés tanúsága szerint a Form II a termodinamikailag legstabilisabb, a további kettő, a Fon» I és Form ΙΠ ennél kevésbé stabilis módosulat. A polimorfokat porröntgen difiraktogramokkal.jellemzi.
A WO 2010013048 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés, a rasagiline mezilát kristályos módosulatát és annak előállítását védi. A. porröntgen diffraktogram alapján a termék morfológiája azonos a WO 2009118657 számú bejelentésben leírt anyagéval.·
Az US 7572834 sz. amerikai szabadalom rasagiline mezilát hatóanyagot tartalmazó készítményt véd, amelyben a (XIII) képletü szennyező mennyisége 0,7 és 30 ppm közé esik. A szabadalom felhívja a figyelmet a rasagiline sósavas sójának azon hátrányára, hogy a rasagiline bázis és a sósav között, lejátszódó addíeiós reakcióban a (XIII) és (XIV) képletü, vinil-kloríd típusú vegyületek keletkeznek, amelyek a tárolás során felszaporodva a hatóanyagot szennyezik.
A technika állásához tartoznak még a WO 2009147430 A1, a WO 2009147432 A.1 és a WO20100599'13 számú nemzetközi, bejelentések, amelyek jóllehet a leírásban felsorolás szerűen említést tesznek a lehetséges savakra, amelyek szóba jöhetnek a rasagilin sók előállításánál, de sem a leírásban, sem a kiviteli példákban nem ismertetik tényszerűen a találmányunk szerinti sók előállítását, illetve nem térnek ki ezen sók fizikai és kémiai tulajdonságaira.
A találmány célja
Az elmúlt Időszakban komoly igény merült fel a gyógyszeriparban, hogy reprodukálható módon elő tudjunk állítani tiszta és morfológiailag egységes terméket. Ez az alapfeltétele annak, hogy eleget lehessen, tenni a gyógyszerformul ázást igényeknek. Köztudott ugyanis, hogy a különböző sók és polimorfok esetében olyan lényeges tulajdonságokban mutatkozik eltérés, mint a kioldódást sebesség, biológiai hasznosíthatóság, kémiai stabilitás, szürhetőség, szártthatóság, oldhatóság, íablettázhatóság.
Továbbá a gyártás gazdaságossága szempontjából rendkívül fontos, hogy olyan eljárással állítsuk elő a terméket, mely ipari méretben is megvalósítható, könnyen reprodukál hatóan, morfológiailag egységes és szennyeződésektől mentes sót eredményez.
Az irodalomból ismert valamennyi rasagiline só közül a szulfonsav típusú sók rendelkeznek a legkedvezőbb stabilitási tulajdonságokkal. A technika állása alapján nem ismert olyan nemszulfonsavas rasagiline só, amelynek stabilitása megközelítené a szulfonsavas sókét.
Gyógyszerkészítménybe kerülő mezilát sók előállítása során kerülni kell az alkoholok alkalmazását, mivel alkoholok - különösen etil-alkohol - jelenléte káros alkil-mezilát - etanol esetén etil-mezilát - keletkezéséi eredményezheti. Utóbbi fokozottan mu tagén, karcinogén anyag, mely tulajdonsága az irodalomból ismert, többek között az. alábbi forrásokból; Thompson, L. H., Mutant Isolation. Afefe. 1979, 5£, 308-322; Alderson, T.,
Chemieally Induced Delayed Germinal Mutation in Drosophila. Nature 1965, 267. 164-167; Jenkins, J. B., The Induction of Mosaic and Complete Dumpy Mutants in Drosophila Melanogaster with Ethyl Methanesulfonate. A/utet. Res. 1967, 4. 90-92; Sehalet, A. P., Interspecific Comparison of Ethyl Methanesulfonate-induced Mutation Rates in Relation to Genome Size. Mutat. Res. 1978, 49, 313-340.
Nem megfelelő technológiai eljárás következtében etil-mezilát szennyezés vontak már ki forgalombök készítményét, ennek következtében az European Medicines Agency 2008 januárjában felhívást intézett a gyógyszergyártó cégek irányába. Ebben fokozott ellenőrzésre és vizsgálatok elvégzésére szólítanak fel mezilát, tozílát és bezilát sók esetén (EMEA/44714/2008).
Találmányunk kidolgozásának célja olyan, nagy tisztaságú, egységes morfológiája, új, nemszulfbnsavas rasagiline sók előállítása volt, amelyek stabilitási és fizikai-kémiai tulajdonságai megfelelnek a gyógyszeripar elvárásainak, továbbá reprodukálhatóan és ipari méretekben is előállt thatóak.
A fenti célkitűzést a rasagiline találmányunk szerinti új, hidroxi-ecetsawal (glikolsav), (5)-mandulasavval és 2-hidroxi-benzoesawal (szalicilsav) képzett sóinak előállításával valósítjuk meg.
A találmány részletes leírása
Tál ál mányunk tárgya
- az (I) képletü rasagiline hidroxi-ecetsavas só,
- a (II) képletű rasagiline (5')-mandulasavas só és
- a (III) képletü rasagiline 2-hidroxí-benzoát só.
A rasagiline jelen találmány szerinti új sóit úgy állítjuk elő, hogy a rasagiline bázist alkalmas oldószerben, előnyösen 1-6 szénatomos alkoholban, különösen előnyösen metanolban, etanolban vagy ízopropil-alkoholban feloldjuk, majd 0 °C és az oldószer refluxhőmérséklete között 0,4-3,0 mól, előnyösen 0,5-1,0 mól savat adunk hozzá, önmagában vagy oldat formájában. Amennyiben a só az adagolás hőmérsékletén vagy lehűlve kiválik, kiszűrjük, kívánt esetben digerálással vagy átkristályositással tisztítjuk, végül szűrjük, mossuk, szárítjuk. Amennyiben a só kiválás spontán módon nem történik meg, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot alkalmas oldószer vagy oldószerkeverék hozzáadásával kristályosítjuk, kívánt esetben digerálással vagy átkristályositással tisztítjuk, végül szűrjük, mossuk, szárítjuk.
Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy az általunk előállított új sók az irodalomban ismert sóknál nagyobb stabilitást mutatnak különböző körülmények között végzett tárolás során.
A termikus stressz teszt és forszírozott stabilitás vizsgálat lényegében felgyorsított módon modellezi a gyógyszerkészítményben a tárolás során végbemenő bomlásokat. Ennek eredménye előre jelzi, hogy a rasagiline jelen találmány szerinti új sói normál tárolási körülmények mellett stabilisábbak lesznek a gyógyszerkészítményekben, mint az irodalomból ismeri sók. A jelen találmány szerinti rasagiline sók ezen igen előnyös tulajdonsága nagyon lényeges a gyógyszerkészítmény formulációja, tárolása és az emberi szervezetre kifejtett káros hatások minimalizálása szempontjából.
A jelen bejelentés tárgyát képező új rasagiline sók stabilitását részletes vizsgálatoknak vetettük alá. Referensként értelemszerűen az originátor Azilect® készítményében is megtalálható mezílát sót használtuk. Továbbá előállítottuk még a (VI) képletű rasagiline (S)kámforszulfonát sót, a (VII) képletü rasagiline (/?)-kárnforszulfonát sót és az (V) képletü rasagiline naftalin-1,5-diszulfonát (2:1) sót is. Vizsgálati körülményként a technika állása szerint alkalmazott, az EP 0812190 B1 szabadalomban leírt eljárást adaptáltak, azzal a különbséggel, hogy az izopropii-alkohol forráspontján (82 °C) nyitott edényben történő melegítés helyett a mintákat jobban kontrollálható módon zárt készülékben tartottuk.. Minden vizsgált sóból 15 mg mennyiséget egy 4 ml-es, tetlonbélésü, csavaros kupakkal záródó mintaüvegbe mertünk, 3 ml izopropil-alkoholt adtunk a mintákhoz, majd az üvegeket lezártuk, 90 %? hőmérsékletre melegítettük folyamatos keverés mellett, és ezen körülmények között tartottuk 20, illetve 30 órán keresztül. A mérési eredményeket az alábbi, Stabilitási táblázat tartalmazza.
Stabilitási táblázat
SÓ . HPLC tartalom
δ óra 20 éra 30 óra
mezilát >09,8 86,2 77,1
glikolát >99,8 94,9 88,5
(S)-mandelát >99,8 98,3 96,9
szalicilét >99,8 99,0 98,1
A sók HPLC módszerrel mért tisztasága kiinduláskor minden esetben 99,8 % vagy afeletti volt A mezilát só HPLC tartalma 20 óra után jelentős mértékben, 86,2 %-ra csökkent, míg 30 óra után ez az érték 77,1 % volt. Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy az általunk előállított új sók a mezilát sónál lényegesen nagyobb stabilitást mutattak. Ezek a sók tehát előnyösen alkalmazhatók gyógyszerkészítmény fonnulázására.
A megfigyelés azért is meglepő, mert a technika állása szerint az ásványi savakkal képzett sókat és a karbonsavas sókat kevésbé stabilnak tekintik, mint a szulfonsav típusú sókat.
A jelen bejelentés szerinti új sók további közös előnye az originator Azilect® készítményében hatóanyagként megtalálható rasagiline mezilát sóval szemben, hogy az előállítás során rendkívül káros fokozottan mutagén, karcinogén alkil- (etil-) mezilát nem keletkezik.
Az US 20070112217 számú amerikai szabadalmi bejelentésből imsert módon a rasagiline mezilát sót rasagiline bázisból, feleslegben vett metánszulfonsavval izopropil-alkoholban állítják elő, és a technológia refiuxhőmérsékletre történő melegítést is tartalmaz, így valószínűsíthető az izopropil-mezilát szennyező megjelenése a hatóanyagban. Ezt megerősíti az US 7781616 Ö2 számú amerikai szabadalomban található kitanítás, amelynek tárgya egy izoprupil-mezilái szennyezőtől teljes mértékben mentes rasagiline mezilát előállítása. A szabadalom feltalálói a genotöxikus szennyező jelenlétét kísérleti úton igazolták is.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti bármeny rasagiline sót terápiásán hatékony mennyiségben és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény. A találmány további tárgya a találmány szerinti rasagiline só gyógyszerként történő alkalmazás, továbbá a találmány szerinti rasagiline sók felhasználása gyógyászati készítmény elöállitásához.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen orálisan vagy parenterálisan. juttathatjuk a szervezetbe. Az orálisan adagolható készítmények pl. tabletták, kapszulák, drazsék, oldatok, elixirek, szuszpenziók vagy emulziók fehetnek. Parenterális adagolás céljaira előnyösen, intravénásán vagy mtramuszkulárisan adagolható injekciós vagy infúziós készítményeket alkalmazhatunk.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények szokásos gyógyászati hordozóanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak. Hordozóanyagként pl. magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metihcellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, PEG, kakaóvaj stb. alkalmazható. Kapszulák esetében gyakran, a hordozóanyag a kapszula anyagául szolgál és ilyenkor külön hordozóanyagra nincs szükség. Az orális készítmények közé tartozik a tasak és a lozeng is. A tabletták, porok, kapszulák, pirulák., tasakok és lozengek orális adagolásra különösen alkalmas szilárd kikészítési formák.
A kúpok hordozóanyagként alacsony olvadáspontú viaszokat (pl. zshsavgliceridek keverékét, PEG-et vagy kakaóvajat) tartalmaznak. A viaszt megolvasztjuk, majd a hatóanyagot az ömiedékben homogénen eloszlatjuk. A megolvasztott homogén keveréket megfelelő mérető és alakú öntőformára Öntjük, és lehűlés közben hagyjuk megszilárdulni.
A tablettákat oly módon állíthatjuk elő. hogy a hatóanyagot alkalmas tulajdonságokkal rendelkező hordozóanyagokkal megfelelő arányban Összekeverjük, és a keverékből kívánt alakú és méretű tablettákat préselünk.
A porok készítése a finomra porított hatóanyag és finoman porított hordozóanyagok összekeverésével történik. Folyékony készítményként oldatok, szuszpenziók és emulziók jöhetnek tekintetbe, amelyekből a hatóanyag kívánt esetben késleltetve szabadul fel. Előnyösek a vizes vagy vizes propilénglikolos oldatok. A parenterális adagolásra szolgáló folyékony készítmények előnyösen vizes polieti.lénglikolos oldat formájában állíthatók elő.
Az orálisan adagolható vizes oldatok készítése során a hatóanyagot vízben oldjuk, majd a felhasználás követelményeinek megfelelő színezőanyagokat, aromákat, stabílizálószereket és sűrítőanyagokat adunk hozzá. Az orálisan adagolható vizes .szuszpenziókat oly módon készíthetjük el, hogy a hatóanyagot sűrűn folyó anyag (pl. természetes vagy mesterséges mézgák, gyanták, metil-cellulóz, nátrium-karboximetil-cellulóz vagy más ismert szuszpendálószerek) jelenlétében vízben szuszpendáljuk.
A találmány szerinti szilárd gyógyászati készítmények másik csoportját közvetlenül felhasználás előtt folyékony készítménnyé alakítjuk át, és ily módon juttatjuk orális úton a szervezetbe. A folyékony készítmények oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek, amelyek a hatóanyag mellett színezőanyagokat, aromaanyagokat, tartósítószereket, puffereket, mesterséges vagy természetes édesítőszereket, díszpergálószereket, sűrítőanyagokat, stb. tartalmazhatnak.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységek formájában állíthatjuk elő. A dózisegységek a hatóanyag kívánt mennyiségét tartalmazzák. A dózisegységek csomagolt formában hozhatók forgalomba, amelyek a készítmények elkülönített mennyiségeit tartalmazzák (pl. csomagolt tabletták, kapszulák, üvegcsében vagy ampullában levő por). A dózisegység magára a kapszulára, tablettára, tasakra, lozengre és a kellő számú egységnyi dózist tartalmazó csomagolásra egyaránt vonatkozik.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a fonti gyógyászati készítmények előállítására, olymódon, hogy az (I)-(III) képletü rasagiline sók valamelyikét vagy ezek keverékét gyógyászatiig alkalmas szilárd vagy folyékony hígítóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverünk, és a keveréket galenikus formára hozzuk.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás szokásos módszereivel állítjuk elő.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények szükség esetén, az (I)-(1H) képletü vegyületekkul, vagy ezek keverékével kompatibilis további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
Találmányunk. tárgya továbbá a jelen találmány szerinti (1)-(111) képletü vegyítetek gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra.
A jelen találmány tárgyát képezi a találmány szerinti bármely rasagilíne só alkalmazása Farkinson-kór, emlékezetzavarok, elmebaj, depresszió, a híperaktiv szindróma, atTektív betegség, neurodegeneratív betegség, ueurotoxikus sérülés, agyi ischaemia, traumás fejsérülés, traumás gerincsérülés, skizofrénia, figyelemhiányos rendellenesség, a sclerosis multiplex, megszokást kiváltó anyagok megvonásával járó szimptómák vagy a látóideg szerkezeti károsodása kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmányunk további tárgya a találmány szerinti rasagilíne só Parkinson-kór, emlékezetzavarok, elmebaj, depresszió, a híperaktiv szindróma, affektiv betegség, neurodegeneratív betegség, neurotoxikus sérülés, agyi ischaemia, traumás fejsérülés, traumás gerincsérülés, skizofrénia, figyelemhiányos rendellenesség, a sclerosis multiplex, megszokást kiváltó anyagok megvonásával járó szimptómák vagy a látóideg szerkezeti károsodása kezelésében vagy megelőzésében történő alkalmazása.
Találmányunk előnye, hogy a jelen találmány szerinti (l)-(IH) képletü vegyítetek egységes morfológiája anyagok. Ennek megfelelően ezek az anyagok a kioldódási sebesség, a biológiai hasznosíthatósága, a kémiai stabilitás és feldolgozhatóság (szürhetőség, szárítás, tablettázhatóság, stb.) tekintetében reprodukálható tulajdonságokkal rendelkeznek.
A találmány szerinti (I)-(IIl) képletü hatóanyagok Ipari méretekben is kedvezően megvalósítható, reprodukálható eljárásokkal állíthatók elő.
A találmányunk szerinti megoldás további részleteit az alábbi példákban mutatjuk be, anélkül, hogy a találmányunk oltalmi körét bármilyen módon az említett példákra korlátoznánk:
ΐ. példa
Rasamline hidroxi-ecetsav só (rasagiline ctlikolát., I képletű vegvület) élűül látása
500 mg (2,920 mmo!) rasagiline bázist oldunk 1,5 ml metanolban, majd 221 mg (2,920 mmol) hidroxi-ecetsavat adunk hozzá, és az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán keresztül Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot izopropil-alkohol/diizopropil-éter eleggyel kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, hideg, duzopnopil-éterrel mossuk, végül levegőn, szobabőmérsékleien szárítjuk.
Termelés: 452 mg (62 %) törtfehér kristály
Olvadáspont; 78,0-7(),5 °C
Elemanalízis a C54H17NO3 (247,30) összegképletre számítva:
Számított í%] C:68,00 H: 6,93 N: 5,66 O: 19,41
Mért[%] 0:67,82 H:6,86 N: 5,55
IR (Kör): 3333, 3276. 2916, 1630, 1550,1460,1400,1314, 1082 cm'’.
’H-NMR (DMSO+A, 400 MHz): δ 7,35 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,87 (m, 211). 3,43 (s, 211), 3,11 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,79 (m, IHj ppm.
HP IC tisztaság: >99,8%
-+20,0 (c::: 1; EtOH)
A hidroxi-ecetsav só por alakban felveti röntgendífirakeiós felvétele az 1. ábrán látható, és jellemző porröntgen adatait az 1. táblázat foglalja össze.
1. táblázat
A diffrakciós vonalak helyzete és a relatív intenzitások
11 22,800 3,8971 3
12 23,760 3,7417 8
13 25,140 3,5394 ?
14 25,720 3,4609 7
15 26,200 3,3985 12
lő 27,280 3,2664 6
17 28,280 3,1531 4
18 29,040 3,0723 3
19 29,620 3,0134 ?
20 30,180 2,9588 1
21 30,700 2,9099 2
22 31,220 2,8626 3
23 34,400 2,6049 1
24 35,520 2,5253 l
25 35,900 2,4994 I
26 36,680 2,4480 l
27 37,560 2,3927 2
28 38,380 2,3434 2
A por alakban felvett röntgcndiffrakciós adatokat minden itt leírt anyag esetén az alábbi mérési körülmények között kaptuk.
Készülék:
Sugárzás:
Gyorsító feszültség:
Anódáram:
Felvételi sebesség:
Lépésköz:
Mérési tartomány:
Mintatartó:
Mintatartó forgási sebessége:
Detektor típusa:
Seller:
Rések:
Mi nta-elökészítés:
Referencia síd.:
Rigaku Corporation, Miniflex Π. pördiffraktométer CuKal (1-1,54059 Á), CuKa2 (i-l ,54439 Á) kV mA l .5 '' perc
0,02
3,0-40,0 G20 (folyamatos 0-0, reflexió) zéró hátterű, Si egykristály fordulat/másodperc
MiniFlex2
2,5 0
1,25!J (divergence, scattered); 0,3 mm (receiving) poritás nélkül, szobahőmérsékleten
RSRIM3275 Si por
2. példa
Rasagiline(STmandidasav só (rasagiline (Sj-mandeláT II képletű vegyület) előállítása
500 mg (2,920 mmol) rasagiline bázist oldunk 3,3 ml izopropil-alkoholban, majd 444 mg (2,918 mmol) (53-mandalasav 3,4 ml izopropil-alkohollal készített forró oldatát adjuk hozzá. A meleg oldatot kevertetés közben lehűtjük szobahőmérsékletre, eközben intenzív krisíályki válás indul meg. A szuszpenzíót jeges vízzel hütjük, a kivált kristályokat szűrjük.
Termelés: 800 mg (85 %) fehér kristály
Olvadáspont: 111.5-112.5 C'C
Elernanalizis a CsoHjjNO? (323,40) összegképletre számítva:
Számított (%] 0:74,28 H:6,55 N:4,33 0:14,84
Mén [H] C: 74,09 H: 6,44 N: 4,27
ÍR (KBr): 3406.3233, 2129, 1639, 1560, 1454,1344, 1189, 1088, 1063 crnA
Ή-NMR (DMSO-dö, 400 MHz) 8 7,41 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,33 (t, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,23 (d. Hl), 7,19 (t, 1H), 7,16 (t, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,31 (t, 1H, J - 6,4 Hz), 3,44 (d, 2H, J - 2,4 Hz), 3,13 (t, IH, J = 2,4 Hz), 2,95 (m, Hl), 2,75 (m, 1H), 2,29 (m, IH), 1,81 (m, 1H) ppm.
HPLC tisztaság: >99,8%
[aJh - >66,8 (o-l ; EtOH)
Az (Ó')-mandulasavas só por alakban felvett röntgendi ffrak dós felvétele a 2. ábrán látható, és jellemző porröntgen adatait a 2. táblázat foglalja össze.
2. táblázat .A diffrakciós vonalak helyzete és a relatív intenzitások
Π 20,440 4,3414 10
12 21,420 4,1449 5
13 21,900 4,0551 6
14 24,360 3,6509 3
15 24,660 3,6072 4
16 25,280 3,5201 3
17 25,840 3,4451 3
18 26.520 3,3582 3
19 26,960 3,3044 6
20 28,020 3,1818 2
21 28,140 3,1685 7
22 29,560 3,0194 5
23 30,100 2,9665 3
2.4 31,960 2,7980 3
25 32,340 2,7659 7
26 33,160 2,6994 2
27 34,760 2,5787 4
28 35,180 2,5489 2
29 38.080 2,3612 7
iLgélda
BlBgÜÍae2Lhídrgxfcbs><.^^
500 mg (2,920 mmol) rasagíline bázist oldunk szobahőmérsékleten 3,8 ml izopropilalkoholban, és 403 mg (2,918 mmoí) 2-hidroxi-benzöe$av 1,4 ml izopropil-alkohollal készített forró oldatát adjuk hozzá. Az oldatot kevertetjük, hütjük. majd a kivált kristályokat szűrjük, hideg izopropil-alkoholial mossuk, végül levegőn szárítjuk.
Termelés: 596 mg (66 %) törtfehér kristály
Olvadáspont: 120,5-121,5 *C
Elemanalízís a CiqHjoNOs (309,37) összegképletre számítva:
Számított [%] 0:73,77 H: 6,19 N: 4,53 0:15,51
Mért[%] C: 73,47 H: 6,24 N: 4,45
IK(KBr): 3274, 3001, 2828, 2592, 2368, 1629,1589, 1485, 1465, 1390, 1332 cm'!.
Tl-NMR (DMSO-< 400 MHz) δ 7,72 (dd, 1H, .1 = 7,7, 1,7 Hz), 7,57 (d, 1H, J - 7,4 Hz), 7.32 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,74 (d, 1H, J - 7,4 Hz), 6,71 (t, 1H, J - 8,8 Hz), 4,71 (dd, IH, J - 7,4, 4,8 Hz), 3,85 (m, 2H), 3,54 (t, 1H, J - 2,4 Hz), 3,06 (m, 1H), 2,86 (m, IH), 2,40 (m, IH), 2,15 (m, 111) ppm.
HPLC tisztaság: >993%
-+16,4 (¢=1; EtOH)
A hidroxi-benzoát só porröntgen diffrakciós felvétele a 3. ábrán látható, és jellemző porröntgen adatait a 4. táblázat foglalja össze.
3. táblázat
A diffrakciós vonalak helyzete és a relatív intenzitások
Csúcs 2Θ 1 [ö] d-érték [ ] rel. intenzitás
1 6,1301 14,4062 100
2 12,300 í 7,1900 74
7 13,310 6,6466 3
4 15,010 i 5,8974 8
5 16,550 5,3520 90
6 17,400 \ 5,0924 31
7 18,750 4,7287 79
8 19,080^ 4,6476 5
9 19,500 4,5485 11
10 20,490 4,3309 21
11 22,090 4,0207 6
12 22,470 3,9535 11
13 23,280 i 3,8178 6
14 ________________23,930 3,7155 10
15 24,8401 3,5814 26
16 25,440 3,4983 12
17 25,640 3,4715 15
18 26,480 3,3632 11
19 27,040 3,2948 11
20 27,290 3,2652 15
21 27,940 3,1907 1
22 28,450 3,1347 7
23 29,170 3,0589 9
24 29,900 2,9859 4
25 30,650 2,9145 11
26 32,640 2,7412 4
27 32,9301 2,7177 4
rj 00 33,510 2,6720 4
29 34,370 2,6071 3
30 34,680 2,5845 2
31 35,480 2,5280 6
32 ΐ 36,600 , 2,45321 5,
33 ( 37,730 Ϊ 2,3823 i 9,
341 38,3701 2.3440, 6,
35 | 38,880 j 2,3144, 2 ΐ
36 | 39,4901 2,2801 Ϊ 4,
Referencia péld ák:
L referencia példa
Rasagilíne szacharin só (rasagilíne szacharinát, IV képletű vegyület) előállítása
500 mg (2,920 mmol) rasagilíne bázist oldunk 6,0 ml ízopropil-alkoholban, 534 mg (2,915 mmol) szacharint adunk hozzá, és az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot izopropil-aeetát és diizopropil-étcr elegyével kezeljük, és a képződött szilárd anyagot kiszűrjük. Az így nyert 826 mg nyers dm szerinti sót 4,0 ml forró ízopropil-alkoholban oldjuk, az oldathoz 5,0 ml diízopropíl-étert adunk, majd az oldatot lassan hűtve kristályosítjuk a terméket. A szuszpenziót jeges vízzel hűtjük, a kivált kristályokat szűrjük, végül hideg diizopropil-éterrel mossuk.
Termelés: 653 mg (63 %) törtfehér kristály
Olvadáspont: 107,0-108,5 °C
Elemanalízis a CssHssNaOjS (354,43) összegképletre számítva:
Számított (%] C: 64,39 H: 5,12 N: 7,90 S; 9,05 0:13,54
Mért(%] C: 64,34 H: 5,08 N: 7,98 S:9,13
IR. (KBr); 3289, 2953, 2830,2731, 1622,1583, 1455, 1271, 1152, 1118 cm'5.
Ή-NMR (DMSO-íA, 400 MHz) Ö 7,66 (m, IH), 7,60 (m, 4H), 7,38 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,31 (t, III), 4,81 (dd, 1H, J - 7,3,4,2 Hz), 4,00 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,89 (m, IH), 2,43 (m, l H), 2,19 (m, 1H) ppm.
HPLC tisztaság: >99,8%
- >13,5 (c-I; EtOI I)
A szaeharinát só por alakban felvett Rintgendíffi'akc.iós felvétele a 4. ábrán látható, és jellemző porröntgen adatait a 4. táblázat foglalja össze.
4. táblázat
A diffrakciós vonalak helyzete és a relatív intenzitások
Csúcs 2Θ n d-érték rd. intenzitás
1 8,700 10,1555 17
2 10,780 8,2002 90
3 11,620 7,6092 14
4 12,060 7,3326 5
5 .12,94(1 6,8358 10
6 13,640 6,4865 100
7 14,300 6,1886 8
8 16.020 5,5278 44
9 16,680 5,3106 27
10 17,560 5,0464 28
11 17,980 4,9294 5
12 18,600 4,7665 16
13 18,900 4,6915 11
14 19,480 4,5531. 6
15 19,960 4,4447 12
.16 20,160 4,4010 15
17 21,680 4,0958 18
18 23,200 3,8308 8
19 24,380 3,6480 6
20 24,940 3,5673 53
21 25,460 3,4956 17
22 25,800 3,4503 8
23 26,180 3,4011 6
24 26,540 3,3558 12
25 26,840 3,3189 21
26 27,480 3,2431 9
27 27,880 3,1974 3
28 28,860 3,0911 9
29 30,000 2,9761. 6
30 30,620 2,9173 3
31 31,400 2.8466 3
32 32,440 2,7576 3
33 33,000 2.7121 6
34 33,440 2,6774 5
35 34,360 2,6078 6
36 34,740 2,5802 3
37 36,920 2,4327 3
38 ..............38,2001 391 38,5601 2,3540 [ 2,3329, 3, A ;
4ől 3O40Í 2.3ΪΪ0Τ
2. referencia példa
Rasagiline naftalin-l,5-díszulfonsav (2:1) só (rasagiline napadizilát, V képletü vegyület) előállítása
500 mg (2,920 mmol) rasagiline bázist oldunk szobahőmérsékleten 3,0 ml izopropib alkoholban, és 1053 mg (2,922 mmol) naftalín-l,5-diszulfonsav tetrahidrát 4,0 ml ízopropllalkohoilal készített oldatát adjuk hozzá. Az oldatot kevertetj'ük, majd jeges vízfürdőben lehűtjük, A kivált kristályokat szűrjük, hideg ízopropil-aíkohollal mossuk, majd levegőn szárítjuk.
Termelés: 790 mg (86 %) fehér kristály
Olvadáspont; 204-220 °C
Elemanalízis a (630,79) összegképletre számítva:
Számított (%] C: 64,74 H: 5,43 N: 4,44 8:10,17 0:15,22
Mért [%] C: 64,30 H: 5,62 N: 4.37 8:10,36
IR (KBr): 3245, 2985, 2816, 1596, 1454, 1219, 1150, 1027 cm'!.
lH-NMR (DMSO~<4, 400 MHz) δ 8,87 (d, 2H, J - 8,7 Hz), 7,93 (dd, 2H, J - 7,1, 1,0 Hz), 7,59 (d, 2H, J - 7,6 Hz), 7,40 (dd, 2H, .1 - 8,5, 7,2 Hz), 7,38 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,31 (t, 2H), 4,81 (m, 2H), 4,00 (m, 4H), 3,77 (t, 2H, J - 2,5 Hz), 3,09 (m. 2H), 2,88 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,18 (m, 211) ppm.
HPLC tisztaság: >99,8%
[a]^ --1-15,0 (u:::l; EíOH)
A naftalin-l,5-diszulfonát só porröntgen diffrakciós felvétele az 5. ábrán, látható, és jellemző porröntgen adatait az 5. táblázat foglalja össze.
5. táblázat
A diffrakciós vonalak helyzete és a relatív intenzitások
Csúcs 1 ΐ 20 i π | d-érték | rel. intenzitás
11 8,760, 10,08601 14
2 ’ 10,280, 8,5979 13
d 11,000, 8,0367 j 100
____________________________4]____________ 5 3 11,8401___________ 13,8401 15,380 7,4683 6,39331 _ 5,7564 i ___________26 i ____________Hj 29 i
7 i 16,700 i 5,30421 22 í
l 81 17,7001 5,0068 í 261
9 j 18,34()| 4,8335 i 38 Í
101 20,560 4,3163 1 38
ii 1 21,960 4,0442 35 [
12; 22,260 i 3,9904 i .............nj
13 23.000] 3,86361 131
__________________________141_______ 23,340) 3,8081 i ____________12]
15 1 23.9601 3.71091 561
·——————>——-——
lőj 24,5201 3,6274 321
17 i 24,8201 3,5843 30
18| 25,2001 3,5311 *? i
191 26,140 i 3,40621 5 i
201 27,1801 3,2782 | 9
u— 21| 28,180 í 3,16411 4j
i Itt 29.0201 3,0744 j 4l
............
j 29.840 i 2,9917 1
—————*———
1 241 30.200 Í 2,9569 ί 3 I
............wuuua
I 25 30.680 j 2.91171 4j
-...................4
|_____ 261 31,120 j 2,8715 i 51
—...............4
i -Tt^y : i X / : 31.700 i 2.8203 1 5|
I 281 33,140 2,7010i 3
291 33.620] 2.6635 Í 41
----1
I 30 i 33,9401 2,6391 Ϊ 61
..............---4-- — —————A
1 31 i 36.3801 2,4675 [ 3i
1 32j 37,1001 2,4213 | 3 ΐ
1 331 38,060 2,3624 1 3 i
i 34 38.440 i 2.3399 4^
351_____ 39,500 i 2,2795 | 3 1
3. referencia példa
Rasagiline {1.5)-(+)-10-kámförszulfonsav só (rasagiline (5)-kamzÍlát, VI képletü vegvület) előállítása
500 mg (2,920 mmol) rasagiline bázist és 677 mg (2,915 mmol) (15)-(+)-10kámforszulfonsavaí oldunk szobahőmérsékleten 1,0 ml metil-alkoholban. 1 óra keverés után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot diizopropil-éterrel kezeljük. A szilárd terméket szűrjük, és diizopropil-éterrel mossuk. Az így nyert 1,094 g világos drapp nyers sót
4,5 ml forró izopropil-alköholból kristályosítjuk. A keletkező szuszpenziót jeges- vízfürdővel hütjük, a kivált kristályokat szűrjük, végül hideg diizopropil-éterrel mossuk.
Termelés: 932 mg (79 %) törtfehér kristály
Olvadáspont: 168,5-170,0 C
Elemanalizis a C22H29NO4S (403,54) összegképletre számítva:
Számított [%] 0:65,48 H: 7,24 N: 3,47 S: 7,95 0:15.86
Mért |%j C: 65,33 H: 7,06 N: 3,36 S:8,17
IR (KBr): 3455. 3302, 2959, 2656, 1736, 1479, 1220, 1169, 1038 cmT ’H-NMR (DMSO-í4, 400 MHz) δ 9,46 (s, 2H), 7,61 (d, 1H, J - 7,5 Hz), 7,38 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 4,82 (dd, 1H, J - 7,7, 4,3 Hz), 4,02 (dd, 1H, J - 17,0, 2,5 Hz), 3,98 (dd, 1H, .1 - 17.0, 2,5 Hz), 3,76 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 3,11 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,89 (d, 1H, J = 14,8 Hz), 2,68 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,39 (d, 1H, J - 14,8 Hz), 2,23 (ni, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,94 (t, 1H, J - 4,5 Hz), 1,86 (m, 1H), 1,79 (d, 1H, J - 18,5 Hz), 1,29 (m, 1H), 1,27 (m, 1H), 1,05 (s, 3H), 0,74 (s, 3H) ppm.
HPLC tisztaság: >99,8% {<<;' - >36,7 (c-1; EtOH)
A kám forszul fonál só porröntgen diffrakciós felvétele a 6. ábrán látható, és jellemző porröntgen adatait a 6. táblázat foglalja össze.
6. táblázat
A diffrakciós vonalak helyzete és a relatív intenzitások
Csúcs —. . - — 2Θ [Ί d-érték rel. intenzitás [%]
1 7,540 11,7150 ____________________100 2
2 8,820 10.0176
3 9,400 9,4007 ]
4 10,730 8,2383 2
5 13,020 6,7940 46
6 13,390 6,6071 5
7 14,100 6,2759 7
8 14,590 6,0663 12
9 15,110 5,8586 2
10 16,060 5,5142 11
11 17,120 5,1751 14
12 18,080 4,9024 81
13 18,950 4,6792 68
14 21,610 4,1089 68
15 22,410 3,9640 6
16 23,030 3,8587 21
17 23,760 3,7417 9
18 24,730 3,5971 4
19 25,690 3,4648 16
20 26,700 3,3360 >
21 27,450 3,2465 4
22 27,860 3,1997 8
23 28,990 3,0775 6
24 29,490 3,0264 11
25 30,010 2,9752 4
26 30,580 2,9210 3
27 31,900 2,8031 4
28 34,550 2,5939 3
29 35,940 2,4967 4
30 37,420 2,4013 4
31 38,500 2,3364 6
4. referencia példa
Rasagíline (1 /?)-(-)-10-kámforszulfonsav só (rasagíline (R)-kamzílát, VII képlető. vegyület) előállítása
500 mg (2,920 rnmol) rasagíline bázist és 677 ing (2,915 mmol) (17?)-(-)-10-kámforszulfonsavat oldunk szobahőmérsékleten 1,0 ml metí l-alkoholban. 1 óra keverés után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot diizopropil-éterrel kezeljük. A szilárd terméket szűrjük, és diizopropil-éterrel mossuk. Az így' nyert 1,051 g drapp színű nyers sót forró ízopropíl-alkohol és diízopropil-éter elegyével kristályosítjuk. A keletkező szuszpenziót jeges vízfürdővel hűtjük, a kivált kristályokat szűrjük, végül hideg diizopropil-éterrel mossuk. Termelés: 219 mg (19 %) tört fehér kristály Olvadáspont: 140-142 °C
Elem analízis a C22H29NO4S (403,54) összegképletre számítva:
Számított [%] 0:65,48 H: 7,24 N: 3,47 S: 7,95 0:15,86
Mért [%] C: 65,23 H: 7,00 N: 3,34 S: 8,14
IR(KBr): 3442, 3228, 2958, 2806, 1745, 1482, 1230, 1167, 1041 cm'1.
lH-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ 9,47 (s, 2H), 7,61 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,38 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 4,82 (dd, 1H, J = 7,7, 4,3 Hz), 4,02 (dd, 1H, J - 17,6, 2,6 Hz), 3,98 (dd, 1H, J - 17.6, 2,5 Hz), 3,76 (t, 1H, J - 2,5 Hz), 3,12 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,89 (d, 1H, J
- 14,8 Hz), 2,67 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,39 (d, 1H, J - 14,8 Hz), 2,23 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), I,94 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 1,85 (m, 1H), 1,79 (d, IH, J = 18,1 Hz), 1,29 (m, 1H), 1,27 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0,74 (s, 3H) ppm.
HPLC tisztaság: >99,8%
[<x]£: ”+11,1 (c=l;EtOH)
Az (Zt)-kámfbrszulfonát só porröntgen diffrakciós felvétele a 7. ábrán látható, és jellemző porröntgen adatait a 7. táblázat foglalja össze.
7. táblázat
A diffrakciós vonalak helyzete és a relatív intenzitások
Csúcs 2Θ [°] d-érték rel. intenzitás r%]
1 5,780 15,2777 100
2 7,410 11,9203 8
3 9,730 9,0826 45
4 10,930 8,0880 6
5 11,510 7,6817 /
6 12,870 6,8728 64
7 13,650 6,4818 22
8 14,220 6,2233 18
9 15,030 5,8896 54
10 15,880 5,5763 22
11 16,180 5,4735 23
12 17,150 5,1661 7
13 18,620 4,7614 45
14 19,670 4,5095 74
15 20,740 4,2792 34
16 21,270 4,1738 17
17 22,230 3,9957 48
18 23,020 3,8603 9
19 23,610 3,7652 43
20 24,050 3,6973 21
21 ________24,930 3,5687 17
22 25,570 3,4808 11
23 26,140 3,4062 12
24 26,540 3,3558 16
25 26,980 3.3020 14
26 27,600 3,2292 12
27 28,210 3,1608 7
28 28,580 3,1207 7
29 29,440 i 3,0315 8
30 29,870 2,9888 5
31 30,640 I 2,9154 9
32 31,7601 2,8151 7
33 32,330 2,7668 6
34 34,1301 2,6249 6
35 34,980 2,5630 7
36 35,280 2,5419 6
5, referencia példa
Rasagiline £-aImasav só (rasagiline £-malát, VIII képletei vegyűlet) előállítása
500 mg (2,920 mmol) rasagiline bázist és 391 mg (2,916 mmol) (L)-almasavat oldunk szobahőmérsékleten 1,0 ml metil-alkoholban. 1 óra keverés után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot izopropil-alkohol és diizopropil-éter elegyével kezeljük. A szilárd terméket szűrjük, a fenti oldószeréleggyel mossuk és levegőn szárítjuk.
Termelés: 706 mg (79 %) törtfehér kristály
Olvadáspont: 83-89 °C
Elemanalízis a C10H19NO5 (305,33) összegképletre számítva:
Számított [%] 0:62,94 H: 6,27 N: 4,59 0:26,20
Mért[%] 0:62,68 H: 6,23 N: 4,47
IR (KBr): 3357, 3232, 2953, 2819, 1695, 1563,1462, 1282, 1167, 1085 cm4.
Ή-NMR. (DMSO-^6, 400 MHz) δ 7,41 (d, IH), 7,26 (m, IH), 7,23 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,43 (m, IH), 4,13 (t, 1H, J - 6,3 Hz), 3,58 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,78 (m, Hl), 2,57 (dd, IH, .1 - 15,6, 6,5 Hz), 2,40 (dd, IH, 15,6, 6,2 Hz), 2,32 (m, 1H), 1,91 (m, 1H) ppm.
HPLC tisztaság: >99,8%
[a]“ -+20,8 (cM; EtOH)
Az (Z)-almasavas só porröntgen diffrakciós felvétele a 8. ábrán látható, és jellemző porröntgen adatait a 8. táblázat foglalja össze.
8. táblázat
A diffrakciós vonalak helyzete és a relatív intenzitások
Csúcs 20 n d-érték l 1 rel. intenzitás ...........
l 8,280 10,6696 55
2 9,440 9,3610 32
3 11,900 7.4308 4
4 12,900 6,8569 72
5 14,880 5,9487 22
6 15,160 5,8394 32
7 15,520 5,7048 15
8 17,140 5,1691 100
9 17,560 5,0464 33
10 18,820 4,7113 8
11 19,580 4,5301 31
12 21,300 4,1680 58
13 22,780 3,9004 18
14 24,100 3,6897 13
15 24,7(8) 3,6014 76
16 25,040 3,5533 5
17 25,920 3,4346 21
18 26,560 3,3533 40
19 27,160 3,2805 16
20 27,560 3,2338 6
21 27,840 3,2019 4
22 28,220 3,1597 5
23 29,120 3,0640 16
24 29,560 3,0194 12
25 30,040 2.9723 15
26 30,580 2,9210 7
27 .31,060 2,8769 10
28 31,500 2,8378 9
29 32,200 2,7776 4
30 32,920 2,7185 4
31 33,260 2,6915 5
32 33,600 2,6650 7
33 33,880 2,6437 19
34 34,480 2,5990 8
35 34,860 2,5715 6
36 36,780 2,4416 7
37 37,220 2,4137 4
38,480
38,760
2,3375
2,3213 r ·
6. referenda példa
Rasagilíne D-almasav só (rasagilíne Z)-maláL IX képletü vegvölet) előállítása
500 mg (2,920 mmol) rasagilíne bázist és 391,5 mg (2,920 mmol) (D)-almasavat oldunk 5,0 ml forró izopropil-alkohóiban. A meleg oldatot lassan hűtjük, majd végül jeges vizes fürdőbe helyezzük. A kivált kristályokat szűrjük és hideg izopropil-alkohollal mossuk. Az így nyert 830 mg törtfehér színű nyers sót 11 ml forró izopropil-alkoholból átkristályosítjuk, hidegen szűrjük, hűtött izopropil-alkohollal mossuk, végül levegőn szárítjuk.
Termelés: 745 mg (84 %) fehér kristály
Olvadáspont: 126-129 °C
Elemanalízis a CjőHwNOs (305,33) összegképletre számítva:
Számított [%] C: 62,94 H: 6,27 N: 4,59 0:26,20
Mért [%] C: 62,62 H: 6,40 N: 4,47
ÍR (KBr): 3222, 2965, 2588, 2454, 1708, 1631, 1561, 1412, 1311, 1276, 1216, 1183, 1091 cm1.
’H-NMR (DMSO-do, 400 MHz) δ 8,41 (bs, 4H), 7,41 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,26 (t, 1H, J == 7,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 4,44 (dd, 1H, J = 6,8, 5,8 Hz), 4,13 (t, 1H. J = 6,6 Hz), 3,58 (d, 2H, J = 2,5 Hz), 3,28 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 2,98 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,57 (dd, 1H, J = 15,6, 6,6 Hz), 2,39 (dd, 1H, J = 15,6, 6,5 Hz), 2,33 (m, 1H), 1,90 (m, IH) ppm.
HPLC tisztaság: >99,8%
[<x]“ = 414,1 (c=l;EtOH)
A (O)-almasavas só porröntgen diffrakciós felvétele a 9. ábrán látható, és jellemző porröntgen adatait a 9. táblázat foglalja össze.
9. táblázat
A diffrakciós vonalak helyzete és a relatív intenzitások
Csúcs 2© 1 rj ............................................~L. d-érték rel, intenzitás [%]
1 7,660 11,53181 21
2 11,530 7,6684 1 13
3 12,470 7,0924 9
4 13.180 6,7119 10
5 15,070 5,8741 62
6 15,760 5,6184 100
7 16,470 5,3778 10
8 17,190 5,1541 5
9 18.710 4,7387 82
10 20,300 4,371 39
11 20.980 4,2308 63
12 21,540 4,1221 43
13 22,870 3,8853 96
14 23,610 3,7652 42
1.5 24,480 3,6333 5
16 25,050 3,551.9 31
1.7 25,340 3,5119 55
18 25,910 3,4359 11
19 26,400 3,3732 13
20 27,330 3,2605 12
21 28,060 3,1773 7?
22 29,930 2,9829 17
23 30,250 2,9521 8
24 30,700 2,9099 3
25 31,250 2,8599 5
26 31,760 2,8151 5
27 32,310 2,7684 9
28 32,740 2,7331 9
29 33,280 2,6899 6
30 34,270 2,6145 22
31 34.640 2.5874 4
32 35,290 2,5412 11
33 36,030 2,4907 10
34 36,620 2,4519 9
35 37,020 2,4263 10
36 37,540 2,3939 5
37 37,820 2,3768 4
38 39,050 2,3047 4
39 39,580 2,2751 6

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Kristályos rasagilin glikolát, (S)-mandelát, szalicilát só, valamint ezek anhidrátjai és hidrátjai,
  2. 2, Eljárás az I, igénypont szerinti rasagilíne só előállítására, azzal jellemezve, hogy a rasagilíne bázist alkalmas oldószerben, előnyösen 1-6 szénatomos alkoholban, különösen előnyösen metanolban, etanolban vagy ízopropil-alkoholban feloldjuk, majd 0 °C és az oldószer reilnxhömérséklete között 0,4-3,0 mól, előnyösen (),5-1,0 mól megfelelő savat adunk hozzá, önmagában vagy oldat formájában, és a kivált sót kiszűrjük, majd kívánt esetben tisztítjuk, vagy adott esetben az oldószert vákuumban lepárolj tik, és a visszamaradó anyagot alkalmas oldószer vagy oldószerkeverék hozzáadásával kristályosítjuk, majd kívánt esetben tisztítjuk.
  3. 3. Gyógyszerkészítmény, amely terápiásán hatékony mennyiségben az 1. igénypont szerinti rasagilme sót és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti rasagilíne só gyógyszerként történő alkalmazásra.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti rasagilme só felhasználása gyógyászati készítmény előállításához,
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti rasagilíne só alkalmazása Parkinson-kór, emlékezetzavarok, elmebaj, depresszió, a biperaktiv szindróma, affektív betegség, neurodegeneratív betegség, neurotoxikus sérülés, agyi ischaemia, traumas fejsérülés, traumas gerincsérülés, skizofrénia, figyelemhiányos rendellenesség, a sclerosis multiplex, megszokást kiváltó anyagok megvonásával járó szimptómák vagy a látóideg szerkezeti károsodása kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
HU1000624A 2010-11-18 2010-11-18 Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható új sók HU231054B1 (hu)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1000624A HU231054B1 (hu) 2010-11-18 2010-11-18 Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható új sók
PCT/HU2011/000108 WO2012066366A1 (en) 2010-11-18 2011-11-17 New salts suitable for the preparation of pharmaceutical compositions

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1000624A HU231054B1 (hu) 2010-11-18 2010-11-18 Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható új sók

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU1000624D0 HU1000624D0 (en) 2011-01-28
HUP1000624A2 HUP1000624A2 (en) 2012-05-29
HU231054B1 true HU231054B1 (hu) 2020-04-28

Family

ID=89990075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1000624A HU231054B1 (hu) 2010-11-18 2010-11-18 Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható új sók

Country Status (2)

Country Link
HU (1) HU231054B1 (hu)
WO (1) WO2012066366A1 (hu)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100189788A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Delayed release rasagiline base formulation
US8946482B2 (en) * 2009-07-09 2015-02-03 Ratiopharm Gmbh Salts of rasagiline and pharmaceutical preparations thereof
EP2325159A1 (en) * 2009-11-24 2011-05-25 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel salts of rasagiline
WO2011080589A2 (en) * 2009-12-30 2011-07-07 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of rasagiline salts
WO2011095985A2 (en) * 2010-02-02 2011-08-11 Glenmark Generics Limited Rasagiline salts and processes for the preparation thereof
WO2011121607A2 (en) * 2010-03-29 2011-10-06 Cadila Healthcare Limited Rasagiline and its pharmaceutically acceptable salts

Also Published As

Publication number Publication date
HU1000624D0 (en) 2011-01-28
WO2012066366A1 (en) 2012-05-24
HUP1000624A2 (en) 2012-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4575337B2 (ja) アゴメラチンの新規な結晶形態ｖ、その製造方法、およびそれを含有する薬学的組成物
AU2023202174A1 (en) Salts, crystal forms, and production methods thereof
KR20090048364A (ko) 아고멜라틴의 결정형 ⅵ, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제학적 조성물
JP2007051141A (ja) アゴメラチンの新規な結晶形態ｉｖ、その製造方法、およびそれを含有する薬学的組成物
US20050113406A1 (en) Polymorphs of clopidogrel hydrochloride and their use as antithrombic compounds
HU228666B1 (en) Stable polymorph of flibanserin and use thereof for preparing medicaments
WO2015114395A1 (en) Process for the preparation of vortioxetine salts
JP2017101077A (ja) ジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物の新規形態（２）
GB2558514A (en) Process for the synthesis of stable amorphous ibrutinib
AU2010335216B2 (en) New aminotetraline derivatives
JP4763594B2 (ja) オランザピン・塩酸塩の新規な多形体
EP3042893B1 (en) Novel crystalline arylalkylamine compound and method for producing same
JP5927126B2 (ja) ２−（シクロヘキシルメチル）−ｎ−｛２−［（２ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの製造方法
HU231054B1 (hu) Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható új sók
EA011894B1 (ru) Новая псевдополиморфная форма деслоратадина, образованная с диоксидом углерода
US20240101569A1 (en) Salt crystals
JP2004536868A (ja) 不整脈治療用のピリダジノン誘導体の多形体塩
KR100904116B1 (ko) 아고멜라틴의 ⅴ 결정형, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물
WO2003042161A1 (en) Venlafaxine hydrochloride polymorphs
KR20060029209A (ko) 플루오로벤즈아미드 유도체의 신규 결정
HU230652B1 (hu) Desvenlafaxine fumarát monohidrát új polimorf módosulata
KR20070017020A (ko) 아고멜라틴의 결정질 형태 ⅳ, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
KR20070017019A (ko) 아고멜라틴의 결정질 형태 ⅲ, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물