HU230652B1 - Desvenlafaxine fumarát monohidrát új polimorf módosulata - Google Patents
Desvenlafaxine fumarát monohidrát új polimorf módosulata Download PDFInfo
- Publication number
- HU230652B1 HU230652B1 HU0900062A HUP0900062A HU230652B1 HU 230652 B1 HU230652 B1 HU 230652B1 HU 0900062 A HU0900062 A HU 0900062A HU P0900062 A HUP0900062 A HU P0900062A HU 230652 B1 HU230652 B1 HU 230652B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- monohydrate
- formula
- veneer
- fumarate
- mixture
- Prior art date
Links
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 title claims description 14
- 229960001623 desvenlafaxine Drugs 0.000 title description 15
- YETWCSLOYUZBLK-JITBQSAISA-N (e)-but-2-enedioic acid;4-[2-(dimethylamino)-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]phenol;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YETWCSLOYUZBLK-JITBQSAISA-N 0.000 title description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- HAFWELDDNUXLCK-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C\C(O)=O HAFWELDDNUXLCK-TYYBGVCCSA-N 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 6
- -1 otanes Chemical compound 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical group CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150096058 Erfe gene Proteins 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 claims 1
- 241001233278 Scalopus aquaticus Species 0.000 claims 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N O-desmethylvenlafaxine Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229960002981 desvenlafaxine fumarate monohydrate Drugs 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 2
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- BUCJHJXFXUZJHL-UHFFFAOYSA-N 1-ethylcyclohexan-1-ol Chemical compound CCC1(O)CCCCC1 BUCJHJXFXUZJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- SXDQRQUWNQKZBL-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)CCC(O)=O SXDQRQUWNQKZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018548 hypothalamic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000028070 sporulation Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
PESVENLAPAXiNE FUfeARAT MOROHfDRÁT Űd POLIMORF MÓDOSULATA
Találmányunk a desveelafósxina fumarát rnonahidrát kristályos. lifetvo a desvenfefefene témáról kristályos és amorf formájára, ezek előállítására. az ezeket tertelmaző gyógyászati készítményekre, valamim a fenti fonnák daprösaziő kezeiásóm történő felhasználáséra vonatkozik.
Találmányunk tárgyéi képezi közelebbről a öesvenlafaxine-fumorát <1:1) mono.hldrét új, egységes krtsiáiyföfmájü módosulata, eljárás ónnak előállítására, az ezt tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint a felhasználása depresszió kezelésére.
ismeretes, hogy a desveniaf&xine nemzetközi szebadnevú fep14'2dimetiUiminp»1rt4»hidrozFfeiTI)-eliibcíklohexenoí eniídepresszéns hatású szerofenin, illetve noradrensün reuptoke inhibitor,
A desvenírtfexinort először az EP 112669 számú európai szabedaiomben Hoobende és munkatársai írták in, E szabadalom magyar ekvivalense a HU 199194 számú magyar szabadalom, A szabadalom 26. példája szerint a daavenfafaxins bázist a 4-benziiofe-szánnazókbóí a benzil vódöcaoport hídmgendízíééel történő hasításával élirtják elé, és a kapott termákat acélon» manói efegyben vízmentes femarátsóvá alakítják. A kapott fémárát sőt olvadásponttal <140-142 Q és efemenalíziasel jellemzik, Az afemanaHzfee alapján a termék vízmentes. A szerzők a szabadalomban nem fewfek említést a termék krtslályformájáről
Ysrdiey és munkatárséi közleményükben (d, feW C/wr 1990, dd, 289929öő) e desveniefexíns tumorétól a 2900, oldalon lévő 1, táblázatban jellemzik. Bár ez a közlemény a terméket monotddrétkém Írja le, é fentivel azonos (lásd EP 112609, 26 példa), 140-142 'Cos olvadáspontot ad meg és 25 %-os termelést. A kapott termék poiimortiéjával a szorzók nent foglalkoznék.
·**
Yardtey és munkatársai a WO 90/76956 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben a nyers desvenlafaxine bázisból és fumámavból állítják elő a fumarót mouohidrát sót, apéfon-metanei oldószerkeverékben, víz hozzáadáséval. A terméket olvadásponttal (146-160 ’C) jellemzik, potimortláját nem vizsgálják,
Levi és munkatársai a WO 2007/120926 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésében a desvenlafaxine bázis esetében hárem polimorf módosulatot (torm A. C, és D) említenek. A bejelentésben közük ez A forma infravörös spektrumát (IR) és perrönfgen diffraktogrumját illetve a C és D tormák porröntgen diffrakciós felvételeit, továbbá a polimorf módosulatok előállításéra szolgáló eljárásokat.
Hadíieid és munkatársai a WÖ 92/064543 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésében a óesvenlafaxine szukánál négy polimorf módosulatát írják lé. Ezek közöl három hidrát, a negyedik vízmentes torma, Továbbá az amorf desvenlafaxine szűkeinél előállítását is ismertetik. A kapott származékokat porröntgen diffrakciós felvételekkel, differenciál szkenning kaiorimethás (DSC) és termogravímefriás (TG) mérési eredményekkel jellemzik. A szerzők találmányok háttereként leírják, hogy az US 4,535,166 sz. amerikai szabadalomban feltárt desvenlafaxine fumarát fizikai-kémiai tulajdonságai nem megfelelőek a gyógyszeripart felhasználásra.
Az elmúlt időszakban komoly igény merült fél a gyógyszeriparban, hogy reprodukálható módon elő tudjunk állítani tiszta és morfológiailag egyseges terméket. Ez az alapfeltétele annak, hogy eleget lehessen fonni a gyógyszer fermeíázésí Igényeknek, Köztudott ugyanis, hogy a különböző polimorfok.
egységes tömtek technológiai szempontból te fontos,
A mór minthogy a különböző feldolgozhatóság! tulajdonságok (szürhetöeég.
szá ríf hatóság, oldhatóság, tabletfázhatóság) tekintetében Igencsak eltérő viselkedést műtétnek. Továbbá, e gyártás gs ismertek szempontjából rendkívül fontos, hogy olyan eljárással állítsuk elő e terméket, mely ipari méretben is megvalósítható, könnyen raprodokáihatean eredményez morfológiailag egységes terméket.
Morfológiailag egységes desvenlataxine fnmarátra vonatkozóan az irodalomban eddig nem Írtak le eljárást ás nem közöltek semmilyen, a kristályforma jellemzésére szolgáló analitikai adatot (ÍR spektrumot, porröntgen vagy egykristály röntgen diffrakciós felvételt)
Találmányunk kidolgozásának célja tehát olyan egységes morfológiája desveníafaxine fumarát módosulatok előállítása volt, melyek stabilitási és fizikai-kémiai tulajdonságai megfelelnek a gyógyszeripar elvárásainak, továbbá reprodokáihatóan és ipari méretekben is eíoáiiithateak.
A fenti célkitűzést a találmányunk szerinti új krisfélyfonoájú desveníafaxine fumarát monohidrát polimorf módosulatok, illetve a desvenlataxine fumarát vízmentes amorf és polimorf formájának előállítására vonatkozó eljárással valósítjuk meg.
Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy az fe.}-1-[2-dimeflSamirm-1-(4~metoxkfanil}'etiij-oiklohexanol fémárától - továbbiakban desveníafaxine fumarátot - főbb különböző, morfológiailag egységes formában el tudjuk készíteni az alább részletezett eljárásokkáI,
Találmányunk tárgya tehát l-es furnérét monohidrát, melynek por az 1. ábrán látható, és melyre táblázat foglalja össze:
(i) képlete desveníafaxine w ivsvett röntgen diffrakciós felvétele jellemző porröntgen adatait ez alábbi
1. táblázat
A diffrakciós vonalak helyzete és a relatív intenzitások (>10 %)
| Cisöes | 2 8 | d (Ál | IrOsmkás (W | Csács | 2@ | d (A) | hrtsnzkás 1%) |
| 1 | 5,174 | 17,00612 | 38,1 | 13 | 18,174 | 4,37733 | 29,8 |
| 2 | 10.404 | 8,4950? | 45.2 | 14 | 18.887 | 4,60488 | 29.9 |
| 3 | 11.826 | 7,00535 | 17,9 | IS | 13.773 | 4,48830 | 15.1 |
| 3 | 11.SSS | 7.37682 | 15.9 | IS | 2042.3 | 4,40323 | 14.9 |
| S | 13,672 | 8.37879 | 31 | 17 | 29,09? | 4,24764 | 28,4 |
| S | 14,184 | 8,23407 | 58.2 | 13 | 22.886 | 3,03313 | 12,8 |
| 7 | 10,390 | 5,75939 | 51,5 | 19 | 23.890 | 3,78181 | 14,8 |
| S | 19.310 | 5,42734 | 27.3 | 29 | 24.170 | 3,67800 | 31,4 |
| a | 16,794 | 5.27479 | 62.1 | 2Ϊ | 25.040 | 3,55200 | 21,3 |
| 10 | 17,192 | 5.18055 | 15,9 | 22 | 20,238 | 3,39492 | 100 |
| 11 | 17,433 | 5.08159 | 23,2 | 33 | 31,720 | 2,01864 | 13,1 |
| 12 | 17.68? | 4.06315 | 12.8 | ........................ |
A por alakbán felvett röntgendlffrekelés adatokat az alábbi mérési körülmények között fe
Készülék; Bróker D8 Advanee perdiffraktométer lárzás; CuKon (λ-l A Feszültség; 40 kV Anédárarn; 30 mA >0 AKGuK«2{,U1,e
Tartozékok: GöboMükör, Soller~rés, mintaváltó, transzmissziós helyzet Alkalmazott referens anyag; SRki B4öo aüieon powder Let. No, H-37S. A mérés folyamatos β/Θ seam 4M5.CKT 26,
Lépés méret; 0,04<:
Mióta: pontatlan, szobahőmérsékleten mérve és téréivé,
A találmányunk szerinti t~es knofetyfermájö (ö képiefö deswnlatelne teafát monahklrát legjellemzőbb porrőnfgün ditfrakdés vonatainak helyzete tehát 20(^20): 10,404:14,104:10,308; 18,704; 00,230, o'öi a találmányunk szerinti bes khdályförmájó (1) képleté desvenlafaxine tumarát monohidrél jellemző porröntgen dlfírakdös vonalainak helyzete tehát 2Θ (±0,2° 2Θ): 8,174; 10,404; 13,872; 14,104; 10,308; 18,310; 18,704; 18,174; 18,887; 20,807:24,178;
Találmányunk tárgya továbbá a ll-es krlstályfermájú (ll) képleté vízmentes desvenlafexlne fémárát, amelynek porfentgen diffrakciós felvétele a 2. ábrán átható, es melynek jellemző porréntgen adatait az alábbi táblázat foglalja
A diffrakciós vonalak helyzete es a relatív intenzitások (>15 %j
| CAÖCS | w | d (A) | <%l | Csúcs | 2Θ | d (A) | inturxkas W |
| 1 | 5.153 | 17,13824 | 18,7 | 18 | 10,580 | 4,51102 | 53,0 |
| 2 | 10,458 | 0,42784 | 42,5 | 11 | W?5 | 4,17205 | 87.0 |
| 3 | 11,508 | 7,51355 | 23,3 | 12 | 22,007 | 4,02488 | 34,0 |
| 4 | 14,77? | 5,80003 | 73,4 | 13 | 24.180 | 3,8008 | 21,8 |
| 5 | 15,411 | 5,74453 | 33,0 | 24,483 | 3,83501 | 43,0 | |
| S | 10,833 | 5,23188 | 100,0 | 18 | 28,230 | 3,38143 | 38,0 |
| 7 | 17,758 | 4,50871 | 45,5 | 18 | 28,705 | 3,33521 | 52,1 |
| 3 | 18,10? | 4,00534 | 20,8 | 11 | 20,52:2 | 3,02325 | 10,3 |
| o | 18,008 | 4,58847 | 15,0 | _______ |
A por alakban felvett rőntgandlffrakcióe felvételt ugyanazon mérési körülmények között készítettük, mint amilyeneket az i~es polimorf formájú daovenlafaxlne furnérét monohklréf felvétele esetén alkalmaztunk.
X táblázat
A diffrakciós vonalak helyzete és a relatív intenzitások (>S Ά )
Meglepetéssel tapasztató továbbá, hegy ez általunk előállított forma olvadáspontja jelentősen eltér ez imdeiornban leirt, de morfológiailag nem jellemzett desvenlafakine fomarátétol, Hl. desvenlafaxlne fémárát monohtdráiától,
Mié az Irodalomban ismertetett olvadáspont 140-142 X (EP 112669 és J. éted Cbern. 1880, 33, 2899-2905), illetve 145-160 X (Wö 00/76955), addig a találmány szerinti polimorf tormák olvadáspontjai az alábbiak;
5. táblázat
| Polimorf forma | Öivedáepont |
| Desvenlafaxlne furnérét menohidrát polimorf 1 | 116-118-Ό |
Mivel az általunk előállított új módosulat kémiailag tiszta és morfológiailag egységes, a szakember számára nyilvánvaló, hogy a nagyon jelentős olvadáspontban eltérés oka az, hogy nem azonos a kristályszerkezetük az Irodalomban ismertetett módosulatokéval.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás 1-es kristáiyformájú (I) képletü desvenlafaxlne fümarát monohidrát előállítására.
l-es knsiályformájú desvenlafaxlne fémárát mooohidrálot ágy állíthatunk elő, hogy bármilyen polimorf formájú, vagy amorf desvenlafaxlne famaráioi, ezolvéfját, hidrátjái. vagy ezek keverékét vízből, vagy egy alifás alkohol és viz keverékéből átkristályoslijuk. Amennyiben desvenlafaxlne fumaráf monobidrátot alkalmazunk kiinduló anyagként, akkor az áikristályositáshoz vízmentes alifás alkoholt is alkalmazhatunk.
Közelebbről nézve 1-es krlstálytermájú desvenlafaxIne fumarát monohidrátof úgy állíthatunk elő, hogy bármilyen polimorf formájú, vagy amorf dasveniafaxine furnérétól. szoiválját, hidrátját, vagy ezek keverékét alifás alkoholban, vízben vagy egy alifás alkohol éa víz keverékében melegítés közben oldjuk, majd az oldatét lassan, előnyösen 0,1-2 Üű/pere, különösen előnyösen öC/pere hűtési sei lehűtjük, a kivált terméket elválasztjuk, szárítjuk, Dasveniafaxine fumarát hidrától alkalmazva kiindulási anyagként alifás alkoholban is végezhetjük a kristályosítást, hiszen a hidrát képződéshez szükséges vizet a kiinduló anyag tartalmazza.
Az álkristályoslías fogalmán jelen bejelentésünkben nemcsak azt a kémiai irodalomban általánosan értett eljárást értjük, amely szerint a kristályos terméket feloldjuk, majd beoltással vagy beoltás nélkül újra kristályos formában kinyerjük, hanem azt is, amely szerint amorf módosulaté terméket oldunk be és kristályosítunk ki, illetőleg azt ez eljárást is, melynek során desvenlafaxíne bázist és fumársavet egymást kővetően, vagy együtt oldunk fel oldószerben melegítve, és vlsszahötve a fumarát só megfelelő módosulatát nyerjük ki.
Elválasztáson jelen bejelentésünkben azokat a gyógyszeriparban általánosan alkalmazott eljárásokat értjük, amelyek alkalmasak szilárd termékek folyadékoktól történő elválasztására, mint például a szűrést, oenfrifugálást.
A fenti, l-es kristályformájú desvenlafaxsne fumarát monohidrat előállítására szolgáló eljárások során alifás alkoholként M szénatomszámű alkoholokat, előnyösen metanolt, etanoit, 1-propánok, izopropíí-aikohoif, 1-butanolt vagy A butanolt használunk. Legelőnyösebben izopropihalkohoil és etanolf használhatunk.
A dasveniafaxine fumarát monohidrát polimorf I, forma előállítását oly mádon végezhetjük el, hogy ekvlmőláns mennyiségű désveniafaxlne bázist és fumársaval, vagy a dasveniafaxine furnérétól, szétváljál, hidrátját, vagy ezek keverékét, illetőleg desvenlafaxine bázist és fumnrsavat a feni megadod oldószerek egyikében vagy ezek keverekeben melegítés közben oldjuk, mejd ez oldatot keverés kézben előnyösen 0 1-2 X/pere, különösen előnyösen 12 °C/pem hűtési sebességgel lekötjük lehűtjük, előnyösen 0-25 AGra, Melegítés setén ez oldatot előnyösen ez oldószer forráspontjára melegítjük.
Legelőnyösebben úgy járhatunk el, hogy e desvenlafaxine temarátet, szolváfját, hidráját, vagy ezek keverékét vízben, vagy etanol es viz keverékben melegítés közben oldjuk, az oldószer forrpontján tartjuk 0,5-2 órán keresztül, majd a keveréket. 0-25 f,C közé botjuk, a kivált terméket szűrjük, szárítjuk.
Úgy is eljárhatunk a fent említett l-es khstályformájú desvenlafaxine fumarát monohidráf előállításékor, hogy desvenlafaxine fumarát hidrátot etanoíban melegítés közben oldjuk, ez oldószer fprrpontján férjük 0,5-2 érán kérésztől, majd a keveréket 0-25 °C közé hütjük, a kivált terméket szögük, szárítjuk.
Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy az általunk előállított desvenlafaxine fumarát a WG Ö2/064543 nemzetközi szabadalmi bejelentésben leld szukdnát sónál stabilabb.
A WO 02/C bejelentésben leírtakat megismételve előállítottuk a (IV) képletű Form I szűkeinél monobidrát sót, és összehasonlító termikus vizsgálatnak vetettük alá a jelen szabadalom tárgyát képező az l-es kdsfályformájú desvenlafaxine fumarát monohidráf sóval. Ennek során a Form I moríológlájú szukoinát monohidrátot, Hl. l-es kristáíymodosníatú fumarát monohidrátot 100 °C-on tartottuk 24 órán keresztül, Azt tapasztaltuk..
hogy a termikus hatására a szűkeinél monobidrát sóból 24 éra után jelentős mennyiségű (0,38 %) 262~es molekulatőmegö, (Hl) képlettel jellemezhető szennyezés keletkezett, a fumarát monobidrát. sé azonban stabilnak mutat kozott a termikus kezeléssel szemben, ez a szennyezés még csak detektálható sem volt. A termikus stressz teszt, módszer lényegében a győgyszerkészlfményben a tárolás során végbemenő bomlásokat felgyorsított módon modellezi. Ennek eredménye előre jelel, hegy a furnérét só várhatóan jövel stabilabb a gyógyszerkészítményekben, mint a szűkeinél só. Ez az igen előnyös tulajdonságé a jelen találmány szerinti furnérét sóknak nagyon lényeges a gyógyszerkészítmény formuláelöja és tárolása szempontjából.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként. l~es kristályformájű, (I) képletö desveniafaxlne fémárát monohidrátot és inért, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaz,
A találmány szennti gyógyászati készítményeket előnyösen orálisan vagy parenterállsan juttathatjuk a szervezetbe. Az orálisan adagolható készítmények pl. tabletták, kapszulák, drazsék, oldatok, elizlrek, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Parenterálls adagolás céljaira előnyösen Intravénásán vagy Íntrarneszkulánsan adagolható injekciós készítményeket alkalmazhatunk.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények szokásos gyógyászati hordozóanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak. Hordozóanyagként pl. magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, taikum, cukor, laktéz. pektin, dexthn, keményítő, zselatin, tragakanf, mefil-oellulóz, náfríum-ksrboxi-metii-eeiieióz, alacsony olvadásponté viasz, kakaóvaj stb. alkalmazható. Kapszulák esetében gyakran a hordozóanyag a kapszula anyagául szolgai és ilyenkor külön hordozóanyagra nincs szükség. Az orális készítmények közé tartozik a taszk és a lozeng is. A tabletták, porok, kapszulák, pirulák, tasakok, és lozengak orális adagolásra különösen alkalmas szilárd kikészítés! formák,
A kúpok hordozóanyagként alacsony oivadáspontú viaszokat (pl. zsirsavglioerldek keverékét vagy kakaóvajat} tartalmaznak. A viaszt megolvasztjuk, majd a hatóanyagot az omledekbeo homogénen eloszlatjuk.
A megolvasztott homogén keveréket megfelelő méretű és eleké öntőformára önpk és lehűlés késben hagyjuk megszilárdulni,
A tablettákat oly módon állíthatjuk elé, hogy a hatóanyagot a kívánt tulajdonságokkal rendelkező hordezéanyagokkai megfelelő arányban összekeverjük, és a keverékből kívánt alakú ás méreté tablettákat préselünk.
A porok készítése a finomra porított hatóanyag és finoman porított hordozóanyagok összekeverésével történik. Folyékony készítményként olyan oldatok, szuszpenziók és emulziók Is szóba jöhetnek, amelyekből a hatóanyag kívánt esetben késleltetve szabadul fel. Előnyösek a vizes vagy vizes prepilénglikolos oldatok, A parenterális adagolásra szolgáló folyékony készítmények előnyösen vizes polteilléngflkofos oldat formájában állíthatók elő.
Az orálisan adagolható vizes oldatok készítése serén a hatóanyagot vízben oldjuk, majd a felhasználás követelményeinek megfelelő színezőanyagokat, aromákat, stabillzálészereket és sűrítőanyagokat adunk hozzá. Az orálisan adagolható vizes szoszpenzlókat oly módon készíthetjük el, hogy a hatóanyagot sörön folyó anyag (pl, természetes vagy mesterséges mézgák, gyanták, metií-eellulöz, szuszpendálószerek) ieh ná trió m-ka rbox Imetil-ce I lu lóz im létében vízben vagy más ismert
A találmány szerinti szilárd gyégyászaf készítmények másik csoportját közvetlenül felhasználás előtt folyékony készítménnyé alakítjuk át, és Ily módon juttatjuk orális úton a szervezetbe. A folyékony készítmények oldatok, szuszpenziék vagy emulziók lehetnek, amelyek a hatóanyag mellett színezőanyagokat, aromaanyagokat, tartósítószereket, puferekek mesterséges vagy természetes édesítőszereket, dfezpargálőszarekal, aürifösnyagokaf stb. tartalmazhatnak.
A faíáimány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységek formájában áiiíthatjuk elő, A dőzisegységek a hatóanyag kívánt mennyiségét tartalmazzák, A dőzisegységek csomagolt formában hozhatók fogalomba, amelyek a. készítmények elkülönített mennyiségeit tartalmazzák (pl. csomagolt tabletták, kapszulák, üvegcsében vagy ampullában levő por). A dózisegység magára a kapszulára, tablertára, tasakra. íozengre és a kellő számú egységnyi dózist tartalmazó csomagolásra egyaránt vonatkozik.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a fenti gyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy i-es krísfátyformájü (I) képietü desvenlafaxlne fémárát monohidrátot gyógyászatilag alkalmas szilárd vagy folyékony hígíióanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket galenikos formám hozzuk.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás szokásos módszereivel állítjuk elő,
A találmány szerinti gyógyászati készítmények szükség esetén az l-es kristályformájü (I) képietü desvenlafaxlne furnérét monohldráttal kompatibilis további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti l-es kristályformájú (I) képietü desvenlefaxine fémárát rnonohldrát napi dózisa általában 2-200 mg, ams azonban az adott eset összes körülményeitől (pl. a kezelendő beteg állapota és testtömege, a kezelendő állapot súlyossága, stb,} függ és mindenkor a kezelőorvos állapítja
Találmányunk tárgya továbbá az l-es krisfályformájú fi) képietü desveniafaxine furnérét monohidrát gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra.
tárgya különösen az l-es krístályíormájö (I) képletű desvaniafaxine fémárát monohidtáf alkalmazása depresszió, generalizált szorongás, pánikbetegség, szociális fóbia, hiperaktivlfás nélküli figyelemhiányos zavar, vagy figyelemhiányos hiperaktlvitás-zavar kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáié gyógyszer előállítására.
Találmányunk tárgya továbbá az 1-es kristályformájű (I) képletű desvaniafaxine fémárát monehldráf felhasználása generalizált szorongás, pánikbetegség, szociális fóbia, híperakíivltás nélküli fígyeíemb lányos zavar, figyelemhiányos hiperaldivitás-zavsr kezelésére és/vagy megelőzésére, oly módon, begy a kezelésre szerelő betegnek gyógyászatilag hatékony mennyiségben 1-es krisféiyfőrmáju (I) képletű desvenisfaxioe fémárát menohidrátot, íl-es kristályformájú vízmentes fii) képletű desvenlafaxine fémárától (II) képletü amorf vízmentes desvaniafaxine furnérétól likas krlstáiyformájú, fi) képletű desvaniafaxine fémárát monohidráfof vagy IV-os kristályformájű, (I) képletü desvaniafaxine furnérét monofedrátoi adunk be.
Találmányunk előnye, hogy mind ez űj kés kristályformájű fi) képiefö (/)-1(2-dimetííamino-1-(4·· hidroxí-feniD-aiilEdklohexanoi fémárát monohidrát egységes morfológiáié anyag. Ennek megfelelően ezek az anyagok a kioldódási sebesség, a biológiai értékesíthetőség, a kémiai stabilitás és feldolgozhatóság (szürhetőség, szántás, fabieffázhatóság, stb, reprodukálható tulajdonságokkal rendelkeznek.
A találmány szerinti új polimorf és amorf hatóanyagok ipari méretekben is kedvezően megvalósítható, reprodukálható eljárásokkal állíthatók elő.
Találmányunkét ez alábbi példákon szemléltetjük, anélkül, hegy a találmányt a példákra korlátoznánk,
A példákban kapott termékek kémlel tisztaságát nagynyomásé folyadékkromatográfiás módszerrel (HPW) vizsgáltuk.
1. példa l-es kdsfátyíorrnájü desvenlaf&xine furnérét monohidrát előállítása
Egy 250 om3-es gömbiombtkba bemérünk 4,0 g desvenlafáxíne fumeráf monohidrátot és 120 cnr izopropíbaíkohoit. Kevertetés közben az elegyet forráspontra melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 0.5 érén át. Ez alatt az idd alatt az anyag teljesen feloldódik, Á teljes feloldódás után 120 min ' keverő fordulatszém mellett, 1 ,§ öC/pers hűtési sebességgel 30 öÜ-ra hűljük az oldatét, A kristályos szuszpenziót a fend hűtési sebességgel 0-5 X«ra hűljük, majd ezen a hőmérsékleten kevertetjük 0,5 érén ét. A kevertetés befejeztével a szuszpenziét szűrjük, mossak kevés 0-5 *C~os izopropilalkohollal, majd 35-40 X-on tömegálíándóságig szárítjuk, igy 3,4 g olm szenntl terméket kapnak, melynek olvadáspontja 118-118 ÖC. HPLC alapján a termék kémiai tisztasága 299,5 %.
Röntgen diffrakciós felvétele az 1. ábrán láthatónak féléi meg,
Elemanalizls a CaoH^NÖ? képlet alapján: számított-. C % ~ 60,44; H % « ?,ae; N % ~ 3,52 mért ö %:« 60.26; H % * 7,92; N ·% « 3,45
2. példa l-es kristályíormájű desveniafazlne fémárát monohidrát előállítása
Egy 250 cm“-es gömbiombtkba bemérünk 4,0 g desvenlafaxlne fumaráf móhohidrátef és 120 ért? etanolt. Kevertetés közben az elegyet fórrá spö ntra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 0.5 étán át. Ez alatt az idő alatt az anyag teljésen feloldódik. A teljes feloldódás után 120 min'’ keverd ferduialszám mellett, 1,5 ''C/pero hűtési sebességgel 30 °C-ía britjük az oldatot. A kristályos szuszpenziét a fenti hűtési sebességgel 0~5 *€-ra hűtjük, majd ezen a hemétsékiefen kevertetjük 0,5 órán át A kevertetés befojezfevel a szuszpenziőt szögük, mossuk kevés 0-5 sC-os éfanollel, majd 35-40 °C-on fömegáliendöségig szárítjuk.
Így 3,3 g óim szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 118-118 °C.
HPLC alapján a forrnék kémiai tisztasága 499,6 %.
Röntgen diffrakolés felvétele az 1 ábrán láthatónak fosai mag, Elemanaiizis a Q&H^NO? képiét aiapjan.
számított: C % « 60,44; Η % 7,88; N % « 3,62 mórt: C % 60,21; H % 7,95; N % 3,40
3, pólós
Les kristályformájü desvenlafaxine fumerát monohidrát előállítása
Egy 950 carf-es gömblomhikba bemérünk 4,0 g desvenlafaxine fumarát monehiörétot és 40 cm?· desztillált vizet Kevertetés közben az elegyet forráspontra melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 0,5 órán át. Ez alatt az idő alatt az anyag teljesen feloldódik. A teljes feloldódás után 130 min ’ keverő fordulatszám mellett, 1.5 C/perc hűtési sebességgel 30 !'C-ra hűtjük az oldatot. A kristályos szuszpenziót a fenti hűtési sebességgel 5~7Ö űC~ra bűtjük, majd ezen a hőmérsékleten kevertetjük 0.5 órán át, A kevertetés befejeztével a szuszpenziót szögük, mossuk kevés 5-10 öC-os desztillált vizzek máid 36-40 ’C-ön tömegáliandóságsg szárítjuk, igy 3,3 g cim szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 176-1 '13 °C. HPLC alapján a termék kémiai tisztasága Z99.S %,
Röntgen díffrakolös felvétele·-az 1, ábrán láthatónak felel meg.
Elemanalizls a CjöH^NO? képlet alapján; számított; C % ™ 69,44; H % ~ 7,86; N % ~ 3,63 mért; C % ~ 09,38; H % 7,97; N % 3,48
Claims (5)
1, bea kmiályforrnájú <h képlotO dasvealninx-ne i'nrnarét monohidrát, anteiyrek jüíkwőő ponpnfgesvdifh^keu^ vedelnek he*y?Ph20 (±0,2*20); 10,404; 14.104; '15,696; 16,704; 2,6,230.
2. Az 1. igénypont szednli (I) képlntű desvenla?axíne t'ntwát rnwöhkífát amelynek jellemző ponöntgen^lf?rskdiő8 vonaléinak helyzete 20 <±0,2*20): 6,174; 10,404; 13,672; 14,104, 10,306; 16,319; 16,704; 16.174; 18,667; 20.897; 24,173; 28,236.
2. Az 1. vagy 2< igénypont szenntl (0 képtelO deeveniafaxlne furnérét monchidnSt, amelynek jellemző pörröntgen adatait ez alábbi táhiéxat foglalja ö&sze· (relatív IntenzIlMok >10 %}
lő
S$y \'· sí-yví s'vv
4. Eljárás sz 1-3. igénypontok bármelyike szerinti l-es kristályfonnájű déswűztessr'ae fnmnróf monohzlíát eiöálilfosára, ezzel fotforrezve, hegy ekvimolerie mennyiségé besvenláfávine bázist és tumársavat, vtsgy bármilyen polimorf formájú vegy smor? desvenlefoxine fomaráfoí, desvenlafaxlne tumorát sxolvátol, de&venlaf&xfoe romárát hidrátok vagy ezek keverékét vízben, vegy alifás alkohol óé vlzkeverékóbon melegítés közben feloldunk óé a kapott oidafoi 0,1-2 -G/pero, efboyowr 1-2 öC/poro hűtési sebességgel lehűtjük, a kapott kristályokat elválasztjuk, adott esetben szántjuk,
5. A 4. igénypont szerinti eljárás ezzel jellemezve, hogy bármilyen po& formájú desvanlaíafone fémárát monohidrátot aüiás otkohofoOi kristályosítunk et.
B, A 4-5 igénypontok bármelyike szerinti eljárás l-es knstáiyfermájú deswnlaíaxine fomarái monohldrát elöáiikásáre, azzal jellemezve, hagy alifás alkoholként 1-4 szórtefomszámn elkohoiokat, előnyösen metanolt, otanok, 1-propanoit, izopropll-alkobolf, lenfonóit vagy öbuíanol?, fegekfoyósahhen izepmpii-aikéhoit vagy eienoil használunk.
Á Eljárás ez 1-3, Igénypontok bármelyike szerinti l-os kristály-formájú deevenfofoxine fumarát monohidrát előállítására. ezzel jellemezve, hogy a deevenlafaxine fémárát hidrától etenolbsn, vízben, vagy otanol és viz keverékében melegítés közben oldjuk, a.z oldószer forrpontján tarjuk 0.B2 órán kemsztüi, majd az oldatot BJ-2 cCfoere, előnyösön 1-2 a'C/pem hűtési sebességgel 0-26 *C közé hűljük, a kivált terméket szűrjük,, szériánk.
M teWTSú Fi TOPOS a* · vx'y/ ζ.
B, Gyógyászati készítőié ny. amely hatóanyagként hee khstályfomiéju 0) képlete desvenlafoxlne furnérét monohidtótet és Inért, szilárd vagy folyékony gyógyászati kurdezóaoyagokat tartalmaz.
9. Eljárás a 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény etoalírtására, azzal jellemezve, hegy oz I es kneféiyforméjű (I) képlete desvenlataxine fémárát monohdrátol gyágyészakleg alkalmas szilárd vagy folyékony hígltóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverünk, és a keveréket ealerskus tonnára hozzuk.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0900062A HU230652B1 (hu) | 2009-02-04 | 2009-02-04 | Desvenlafaxine fumarát monohidrát új polimorf módosulata |
| PCT/HU2009/000016 WO2009101458A2 (en) | 2008-02-14 | 2009-02-13 | New polymorph and amorphous forms of desvenlafaxine fumarate |
| EP09709502A EP2252573A2 (en) | 2008-02-14 | 2009-02-13 | New polymorph and amorphous forms of desvenlafaxine fumarate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0900062A HU230652B1 (hu) | 2009-02-04 | 2009-02-04 | Desvenlafaxine fumarát monohidrát új polimorf módosulata |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0900062D0 HU0900062D0 (en) | 2009-03-30 |
| HUP0900062A2 HUP0900062A2 (en) | 2010-01-28 |
| HUP0900062A3 HUP0900062A3 (en) | 2011-01-28 |
| HU230652B1 true HU230652B1 (hu) | 2017-05-29 |
Family
ID=89988754
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0900062A HU230652B1 (hu) | 2008-02-14 | 2009-02-04 | Desvenlafaxine fumarát monohidrát új polimorf módosulata |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU230652B1 (hu) |
-
2009
- 2009-02-04 HU HU0900062A patent/HU230652B1/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0900062A2 (en) | 2010-01-28 |
| HUP0900062A3 (en) | 2011-01-28 |
| HU0900062D0 (en) | 2009-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2008509953A (ja) | ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用 | |
| JP2009506053A (ja) | 酢酸バゼドキシフェン製剤 | |
| EP3168211A1 (en) | Pharmaceutical co-crystals of niclosamide | |
| EP3243824A1 (en) | Solid forms of ibrutinib free base | |
| JP7168447B2 (ja) | ビラスチンの結晶形態及びそれらの調製方法 | |
| CS265250B2 (en) | Process for preparing anhydrous crystalline natrium salt of 5-chlor-3-/2-thenoyl/-2-oxindol-1-carboxamide | |
| US7951798B2 (en) | Polymorphs of olanzapine hydrochloride | |
| WO2014192903A1 (ja) | ジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物の新規形態 | |
| ZA200500372B (en) | Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate | |
| TWI385148B (zh) | 右旋酮洛芬氨丁三醇之多晶型物，其製法及含有其之組成物 | |
| HU187208B (en) | Process for production of new dialcil-amino-alcoxi-benzoalcohole derivates, their acid additional and quaterner soils and medical preparates consisting of them | |
| WO2007144900A2 (en) | Carvedilol phosphate sesquihydrate | |
| HU230652B1 (hu) | Desvenlafaxine fumarát monohidrát új polimorf módosulata | |
| JP4657393B2 (ja) | ドキサゾシン・メシレートの新規な形態ｉｉｉ | |
| CN103958483A (zh) | 厄洛替尼盐 | |
| WO2009101458A2 (en) | New polymorph and amorphous forms of desvenlafaxine fumarate | |
| US20040266772A1 (en) | Polymorph salt of a pryridazinone derivative for the treatment of arrythmia | |
| US6310250B1 (en) | Form A of fluoxetine hydrochloride | |
| HU227425B1 (en) | Method for the crystallisation of a tetrahydopyridin derivative and resulting crystalline forms, and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2003042161A1 (en) | Venlafaxine hydrochloride polymorphs | |
| WO2013010502A1 (zh) | 一种普拉格雷的酸加成盐及其制备方法和用途 | |
| CN116041323A (zh) | Sigma-1受体激动剂的酸式盐、其晶型及其制备方法和应用 | |
| WO2012007555A2 (en) | New ziprasidone salts and methods of their formation | |
| WO2006017722A1 (en) | Crystalline polymorph of pipindoxifene hydrochloride monohydrate | |
| HU231054B1 (hu) | Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható új sók |