KR20070017020A - 아고멜라틴의 결정질 형태 ⅳ, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 분말 X-레이 회절 다이어그램을 특징으로 하는 하기 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 IV 및 약제에 관한 것이다:

Description

아고멜라틴의 결정질 형태 Ⅳ, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 {NEW CRYSTALLINE FORM IV OF AGOMELATINE, A PROCESS FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IT}

본 발명은 하기 화학식 (I)의 아고멜라틴, 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드의 신규한 결정질 형태 IV, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다:

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아고멜라틴 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드는 가치있는 약리학적 성질을 지닌다.

실제로 이것은 멜라토닌성 시스템 수용체의 효능제인 반면 5-HT_2C 수용체의 길항제라는 이중적인 특징을 지닌다. 이러한 특성은 중추신경계에 작용하며, 보다 구체적으로 심한 우울증, 계절 정동 장애, 수면 장애, 심혈관 병리학, 소화계통의 병리학, 시차로 인한 불면증 및 피로, 식욕 장애 및 비만의 치료에 활성을 나타낸다.

아고멜라틴, 이의 제조 방법 및 이의 치료적 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 447 285호에 개시되어 있다.

상기 화합물의 약제학적 가치를 고려할 때, 양호한 순도를 지니고, 잘 규정된 결정질 형태이며, 제형화의 관점에서 유리한 특성을 나타내기에 이상적인 재현성을 지니고 온도, 빛, 습도 또는 산소 레벨에 대한 특정 요건 없이도 장기간 동안 저장되기에 충분한 안정성을 지니는 화합물을 수득할 수 있는 것이 중요해졌다.

특허 명세서 EP 0 447 285호는 7-메톡시-1-테트라론으로부터 출발하여, 여덟 단계로 아고멜라틴을 제조하는 방법을 개시한다. 그러나, 이 문헌은 상기 특징들을 나타내는 형태의 아고멜라틴을 재현성 있게 수득하는 조건을 특정하고 있지 않다.

본 출원인은 제형화를 위해 특히 가치있는 특징을 나타내는 잘 규정된 결정질 형태로 아고멜라틴이 매우 재현성 있게 수득될 수 있는 신규한 합성 방법을 개발하였다.

보다 구체적으로, 본 발명은 지멘스(Siemens) D5005 디프랙토미터(diffractometer) (구리 대음극)를 사용하여 측정되고, 평면간 거리 d, 브랙스(Bragg's) 각(angle) 2 쎄타, 강도 및 상대 강도 (가장 강한 레이의 백분율로서 표 시됨)에 의하여 표시되는 하기 분말 X-레이 회절 다이어그램을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 IV에 관한 것이다:

본 발명은 또한 아고멜라틴을 용융이 완료될 때까지 110℃에서 가열한 다음 50 내지 70℃에서 급속하게 냉각시키고 결정이 생성될 때까지 70℃에서 약 5시간 동안 유지시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 IV를 제조하는 방법에 관한 것이다.

결정질 형태를 수득하는 이점은 제형이 경구 투여에 사용되는 경우에 특히 유리한 일관되고 재현성 있는 조성을 지니는 약제 제형이 제조될 수 있다는 것이다.

이렇게 수득된 형태 IV의 약리학적 연구는 이것이 중추신경계 및 미세순환에 대하여 실질적인 활성을 지님을 입증하며, 아고멜라틴의 결정질 형태 IV가 스트레스, 수면 장애, 불안증, 심한 우울증, 계절 정동 장애, 심혈관 병리학, 소화계통의 병리학, 시차로 인한 불면증 및 피로, 정신분열병, 공황 발작, 우울병, 식욕 장애, 비만, 불면증, 통증, 정신증 장애, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인 치매, 정상적이거나 병리학적 노화와 관련된 다양한 질환, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머병 및 뇌순환 장애의 치료에 유용하다는 것이 확립될 수 있다. 또 다른 활성 분야에서, 아고멜라틴의 결정질 형태 IV는 배란-억제 및 면역조절 특성을 지녀서 성기능 장애의 치료에 이용될 수 있고 그 자체로 암의 치료에 사용될 것으로 보인다.

바람직하게 아고멜라틴의 결정질 형태 IV는 심한 우울증, 계절 정동 장애, 수면 장애, 심혈관 병리학, 시차로 인한 불면증 및 피로, 식욕 장애 및 비만의 치료에 사용될 것이다.

본 발명은 또한 하나 이상의 적합한 비활성의 무독성 부형제와 함께 아고멜라틴의 결정질 형태 IV를 활성 성분으로서 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제 조성물 중에서, 보다 구체적으로 경구, 비경구(정맥내 또는 피하) 또는 비내 투여에 적합한 것들, 정제 또는 드라제, 과립, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 진피용 겔, 주사가능한 제조물, 음용 현탁액 및 붕해될 수 있는 페이스트가 언급될 수 있다.

유용한 용량은 질환의 특징 및 중증도, 투여 경로 및 환자의 연령 및 체중에 따라 조절될 수 있다. 용량은 매일 1회 이상의 투여로 0.1 mg 내지 1 g으로 다양하다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.

실시예 1 : N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드의 결정질 형태 IV

100 g의 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드를 용융이 완료될 때까지 110℃에서 가열한 다음 50 내지 70℃에서 급속하게 냉각시키고 결정이 생성될 때까지 70℃에서 5시간 동안 유지하였다. 수득된 결정질 형태 IV는 지멘스 D5005 디프랙토미터 (구리 대음극)를 사용하여 측정되고, 평면간 거리 d, 브랙스 각 2 쎄타, 강도 및 상대 강도 (가장 강한 레이의 백분율로서 표시됨)에 의하여 표시되는 하기 분말 X-레이 회절 다이어그램을 특징으로 한다:

실시예 2 : 약제 조성물

25 mg의 용량을 각각 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 제형:

실시예 1의 화합물...........................................25 g

락토오스 일수화물...........................................62 g

마그네슘 스테아레이트......................................1.3 g

옥수수 전분.................................................26 g

말토덱스트린.................................................9 g

실리카, 콜로이드성 무수물..................................0.3 g

나트륨 전분 글리콜레이트 타입 A..............................4 g

스테아르산.................................................2.6 g

실시예 3 : 약제 조성물

25 mg의 용량을 각각 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 제형:

실시예 1의 화합물...........................................25 g

락토오스 일수화물...........................................62 g

마그네슘 스테아레이트......................................1.3 g

포비돈.......................................................9 g

실리카, 콜로이드성 무수물..................................0.3 g

나트륨 셀룰로오스 글리콜레이트..............................30 g

스테아르산.................................................2.6 g

본 발명은 제형화를 위해 특히 가치있는 특징을 나타내는 잘 규정된 결정질 형태로 아고멜라틴이 매우 재현성 있게 수득될 수 있는 신규한 합성 방법을 제공한다.

Claims (5)

1. 디프랙토미터(diffractometer) (구리 대음극)를 사용하여 측정되고, 평면간 거리 d, 브랙스(Bragg's) 각(angle) 2 쎄타, 강도 및 상대 강도 (가장 강한 레이에 대한 백분율로서 표시됨)에 의하여 표시되는 하기 분말 X-레이 회절 다이어그램을 특징으로 하는, 하기 화학식 (I)의 아고멜라틴의 결정질 형태 IV:

   

   
2. 아고멜라틴을 용융이 완료될 때까지 110℃에서 가열한 다음 50 내지 70℃에서 급속하게 냉각시키고 결정이 생성될 때까지 70℃에서 약 5시간 동안 유지시킴을 특징으로 하는, 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 IV를 제조하는 방법.
3. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비활성의 무독성 담체와 함께 제 1항에 따른 아고멜라틴의 결정질 형태 IV를 활성 성분으로서 포함하는 약제 조성물.
4. 제 3항에 있어서, 멜라토닌성 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
5. 제 3항에 있어서, 수면 장애, 스트레스, 불안증, 계절 정동 장애 또는 심한 우울증, 심혈관 병리학, 소화계통의 병리학, 시차로 인한 불면증 및 피로, 정신분열병, 공황 발작, 우울병, 식욕 장애, 비만, 불면증, 정신증 장애, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인 치매, 정상적이거나 병리학적 노화와 관련된 다양한 질환, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머병, 뇌순환 장애 및 성기능 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 사용되고, 배란 억제제 및 면역조절제로서 사용되며, 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용됨을 특징으로 하는 약제 조성물.