EA029262B1 - Препарат разагилина с отсроченным высвобождением действующего вещества - Google Patents

Препарат разагилина с отсроченным высвобождением действующего вещества Download PDF

Info

Publication number
EA029262B1
EA029262B1 EA201170962A EA201170962A EA029262B1 EA 029262 B1 EA029262 B1 EA 029262B1 EA 201170962 A EA201170962 A EA 201170962A EA 201170962 A EA201170962 A EA 201170962A EA 029262 B1 EA029262 B1 EA 029262B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
rasagiline
dosage form
citrate
acid
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA201170962A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170962A1 (ru
Inventor
Мухаммад Сафади
Даниэлла Личт
Рахель Коэн
Антон Френкел
Тамас Колтай
Марина Жолковски
Original Assignee
Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42354337&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA029262(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. filed Critical Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд.
Publication of EA201170962A1 publication Critical patent/EA201170962A1/ru
Publication of EA029262B1 publication Critical patent/EA029262B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к стабильной лекарственной форме для перорального введения, содержащая ядро и кислотостойкое фармацевтически приемлемое покрытие, полученной способом, включающим: а) получение ядра, содержащего форму разагилина, полученную из разагилинового основания, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель; путем смешивания разагилинового основания, лимонной кислоты и фармацевтически приемлемого наполнителя с получением разагилина цитрата; и b) покрытие ядра кислотостойким фармацевтически приемлемым покрытием. Также, изобретение относится к разагилина цитрату и способу его получения, а также к применению лекарственной формы в количестве, эффективном для лечения субъекта-человека, страдающего болезнью Паркинсона.

Description

Изобретение относится к стабильной лекарственной форме для перорального введения, содержащая ядро и кислотостойкое фармацевтически приемлемое покрытие, полученной способом, включающим: а) получение ядра, содержащего форму разагилина, полученную из разагилинового основания, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель; путем смешивания разагилинового основания, лимонной кислоты и фармацевтически приемлемого наполнителя с получением разагилина цитрата; и Ь) покрытие ядра кислотостойким фармацевтически приемлемым покрытием. Также, изобретение относится к разагилина цитрату и способу его получения, а также к применению лекарственной формы в количестве, эффективном для лечения субъекта-человека, страдающего болезнью Паркинсона.
029262
Данная заявка испрашивает приоритет заявок США следующих серийных номеров: 12/689044 от 18 января 2010 года; 12/455976 от 9 июня 2009 года; 12/456001 от 9 июня 2009 года; 12/456029 от 9 июня 2009 года; 12/456031 от 9 июня 2009 года; и предварительной заявки на патент США № 61/205833 от 23 января 2009 года, содержание каждой из которых внесено в данную заявку во всей полноте в виде ссылки.
В данной заявке приводятся ссылки на различные публикации, заявки на патенты и патенты. Таким образом, содержание всех этих документов во всей их полноте введено в настоящую заявку посредством ссылки для более полного описания уровня области техники, к которой относится данное изобретение.
Предпосылки создания изобретения
В патентах США №№ 5532415, 5387612, 5453446, 5457133, 5599991, 5744500, 5891923, 5668181, 5576353, 5519061, 5786390, 6316504, 6630514 описан К-(+)-Ы-пропаргил-1-аминоиндан ("Κ-ΡΑΙ"), также известный как разагилин. Сообщалось, что разагилин является селективным ингибитором В-формы ферментной моноаминоксидазы (МАО) и применим в лечении болезни Паркинсона и других различных состояний ингибированием МАО-В в головном мозге.
В патенте США № 6126968 описываются фармацевтические композиции, включающие разагилин. Препарат разагилина мезилата разрешен для лечения болезни Паркинсона либо в качестве единственного терапевтического средства, либо в качестве вспомогательного средства при применении с другими лекарственными средствами (см., например, ΑΖΙΕΕΟΤ®, РкукШапк' Эекк РеГегепсе 2009 (ΡΡΌ, 63'1' Εάίίίοη)).
ΑΖΙΕΕΟΤ® представляет собой коммерчески доступный препарат разагилина мезилата с немедленным высвобождением действующего вещества, предназначенный для лечения признаков и симптомов идиопатической болезни Паркинсона, в качестве исходного лекарственного средства при монотерапевтическом лечении и в качестве вспомогательного терапевтического средства при лечении леводопой. Продаваемый в настоящее время препарат разагилина (ΑΖΙΕΕΟΤ®) быстро абсорбируется, достигая пика концентрации в плазме (Гтах) в течение приблизительно 1 часа. Абсолютная биодоступность разагилина составляет примерно 36% (ΑΖΙΕΕΟΤ® Ртобий ЬаЬе1, Мау 2006).
Вместе с тем, существует несколько проблем, связанных с коммерчески доступной формой разагилина мезилата. Например, проблема применения ингибиторов моноаминоксидазы ("МАО") заключается в риске гипертонических кризов, зачастую называемых "эффектом сыра" ("скееке еГГесТ') (Штркоп, О.М. апб \УкПе К. 'Нугатше ккФек апб Ше каГе(у оГ ΜΑΟΙ бгидк." 1 СНп РкусЫайу. 1984 1и1; 45 (7 р( 2): 59-91.). Этот эффект обуславливается ингибированием периферической МАО. Высокая концентрация периферической МАО обнаруживается в желудке.
Другая проблема пациентов с болезнью Паркинсона состоит в том, что многие пациенты страдают замедленным опорожнением желудка (РГейГет, КЕ. апб ОшДеу. Ε.Μ.Μ. "Са51го1п1ек11па1 токШу ргоЬ1етк ίη ракейк \\1Ш Рагкзпкоп'к б1кеаке: Ερ^бет^ο1οду, раШоркукю1оду, апб дшбейпек Гог тападетей," СЫ§Эгидк, 1999, 11(6): 435-448; бокк \У.Н., "Сак1гскйеккпа1 тоШйу ргоЬ1етк ш ракейк \\1Ш Рагкзпкоп'к бйеаке: БЛсйк оГ апйратЫпкойап (гейшей апб дшбейпек Гог тападетей", Эгидк апб Ддтд, 1997, 10(4): 249258). Замедленное опорожнение желудка (пролонгирование пребывания пищи в желудке) может вызываться повышенным ингибированием периферической МАО и может вносить свой вклад в "эффект сыра".
Существует также проблема, связанная с возможностью образования алкилмезилатов в процессе обработки свободного основания лекарственного вещества с ΜδΑ, если присутствуют любые остатки спиртов с короткой цепью (8побш Ό., "Кеыбиек оГ депоШхю а1ку1 теку1а1ек ш теку1йе кай бгид киЬк(апсек: Кеа1 ог кпадшагу ргоЬ1етк?" Видик-Ногу ^хко^ду апб Рйагтасо1оду, Уо1. 45, 2006, радек 79-90).
Попытки решения указанных проблем и улучшения коммерчески доступной формы разагилина мезилата описаны в литературе. Например, в РСТ публикации международной заявки № \УО 2006/057912 описываются дезинтегрирующиеся композиции разагилина для перорального введения; в РСТ публикации международной заявки № \УО 2006/014973 описываются композиции разагилина с отсроченным высвобождением действующего вещества; в РСТ публикации международной заявки № \УО 2008/076348 описывается твердая кристаллическая форма разагилина в форме свободного основания; в РСТ публикации международной заявки № \УО 2008/076315 описывается таннатная соль разагилина. Другие попытки достичь некоторых улучшений описываются в РСТ публикации международной заявки № \УО 2008/019871 и в РСТ публикации международной заявки № \УО 2008/131961.
Однако предпринятые ранее попытки решения указанных проблем не привели к разработке препаратов, описанных в данном изобретении, в частности препаратов, в которых используется разагилин в форме свободного основания (далее в переводе -разагилиновое основание) в виде твердого вещества и которые описаны в данном изобретении. Предпринятые ранее попытки решения проблем не описывают цитратную соль разагилина или преимуществ препаратов, в которых используется цитратная соль разагилина, описанная в данном изобретении.
- 1 029262
Сущность изобретения
Предмет настоящего изобретения предоставляет стабильную лекарственную форму для перорального введения, включающую ядро, содержащее форму разагилина, полученную в процессе его получения, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель; и кислотостойкое фармацевтически приемлемое покрытие, причем процесс получения включает:
a) получение ядра смешением разагилинового основания, лимонной кислоты и/или яблочной кислоты и фармацевтически приемлемого наполнителя; и
b) покрытие ядра кислотостойким фармацевтически приемлемым покрытием.
Предмет настоящего изобретения предоставляет также стабильную лекарственную форму для перорального введения, включающую ядро, содержащее разагилиновое основание, разагилина цитрат, разагилина малат или смесь по меньшей мере двух из разагилинового основания, разагилина цитрата и разагилина малата и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого наполнителя; и кислотостойкое фармацевтически приемлемое покрытие.
Предмет настоящего изобретения дополнительно предоставляет применение композиции в количестве, эффективном для лечения субъекта-человека, страдающего болезнью Паркинсона.
Предмет изобретения предоставляет также разагилина цитрат.
Предмет изобретения предоставляет также композицию, включающую разагилина цитрат, описанный в данном изобретении, и носитель.
Предмет изобретения предоставляет также способ получения разагилина цитрата или композиции, описанной в настоящем изобретении, включающий:
a) объединение раствора лимонной кислоты с разагилиновым основанием для получения первой смеси;
b) добавление растворителя к первой смеси для получения второй смеси;
c) полное удаление жидкости из второй смеси;
б) выделение разагилина цитрата или получение композиции.
Предмет настоящего изобретения предоставляет также способ получения композиции, описанной в данном изобретении, указанный способ включает:
a) получение разагилина цитрата в изолированной форме;
b) смешение разагилина цитрата с носителем.
Предмет изобретения предоставляет также применение композиции в количестве, эффективном для лечения субъекта-человека, который является человеком (далее в переводе "субъекта-человека"), страдающего болезнью Паркинсона (РО).
Подробное описание изобретения
Предмет изобретения предоставляет стабильную лекарственную форму для перорального введения, включающую ядро, содержащее форму разагилина, полученную способом ее получения, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель; и кислотостойкое фармацевтически приемлемое покрытие, способ получения включает:
a) получение ядра смешением разагилинового основания, лимонной кислоты и/или яблочной кислоты и фармацевтически приемлемого носителя;
b) покрытие ядра кислотостойким фармацевтически приемлемым покрытием.
В другом варианте осуществления лекарственной формы стадия а) способа включает получение мокрого гранулята разагилинового основания, лимонной кислоты и/или яблочной кислоты и фармацевтически приемлемого носителя.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы стадия а) способа дополнительно включает:
ί) сушку мокрого гранулята для получения сухого гранулята;
ίί) измельчение сухого гранулята для получения частиц;
ίίί) смешение частиц по меньшей мере с одним смазывающим веществом.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы на стадии ίίί) способа смазывающее вещество представляет собой тальк или стеариновую кислоту любо их сочетание.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы на стадии ί) способа мокрый гранулят сушится в сушилке с псевдоожиженным слоем с температурой поступающего воздуха в диапазоне от 40°С до 50°С и температурой выходящего воздуха не более 37°С.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы на стадии ί) способа температура поступающего воздуха равна 45°С.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы на стадии ίί) способа сухой гранулят измельчается в вибрационном грануляторе.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы стадия а) способа дополнительно включает стадию получения ядра компрессией.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы на стадии а) способа ядро получают смешением разагилинового основания, лимонной кислоты и фармацевтически приемлемого наполнителя.
- 2 029262
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы на стадии а) способа ядро получают смешением разагилинового основания, яблочной кислоты и фармацевтически приемлемого наполнителя.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы на стадии а) способа ядро получают смешением разагилинового основания, лимонной кислоты, яблочной кислоты и фармацевтически приемлемого наполнителя.
Предмет настоящего изобретения предоставляет также стабильную лекарственную форму для перорального введения, включающую ядро, содержащее разагилиновое основание, разагилина цитрат, разагилина малат или смесь по меньшей мере двух компонентов, выбранных из разагилинового основания, разагилина цитрата и разагилина малата, и по меньшей мере одного фармацетически приемлемого наполнителя; и кислотостойкое фармацевтически приемлемое покрытие.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы разагилиновое основание, описанное в данном изобретении, представляет собой кристаллическое разагилиновое основание.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы лекарственная форма включает ядро, содержащее разагилина цитрат и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, и кислотостойкое фармацевтически приемлемое покрытие.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы лекарственная форма включает ядро, содержащее разагилина малат и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель; и кислотостойкое фармацевтически приемлемое покрытие.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы лекарственная форма при проглатывании ее субъектом-человеком обеспечивает значение ЛИС разагилина, составляющее 80-130% значения соответствующего количества разагилина, проглатываемого в форме препарата немедленного высвобождения действующего вещества.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы, описанной в настоящем изобретении, лекарственная форма после введения субъекту-человеку обеспечивает значение ЛИС разагилина, составляющее 80-125% значения ЛИС соответствующего количества разагилина, проглатываемого в форме препарата немедленного высвобождения действующего вещества.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы, описанной в настоящем изобретении, лекарственная форма при проглатывании субъектом-человеком после еды (£еб 81а1е) обеспечивает значение ЛИС разагилина, превосходящее значение ЛИС соответствующего количества разагилина, проглатываемого в форме препарата немедленного высвобождения действующего вещества.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы, описанной в настоящем изобретении, лекарственная форма при проглатывании субъектом-человеком обеспечивает С^х рагазилина, составляющую 80-145% Стах соответствующего количества разагилина, проглатываемого в форме препарата немедленного высвобождения действующего вещества.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы, описанной в настоящем изобретении, лекарственная форма при проглатывании субъектом-человеком обеспечивает Стах рагазилина, составляющую 80-125% Стах соответствующего количества разагилина, проглатываемого в форме препарата немедленного высвобождения действующего вещества.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы, описанной в настоящем изобретении, лекарственная форма при проглатывании субъектом-человеком после еды обеспечивает Стах разагилина, превосходящую Стах соответствующего количества разагилина, проглатываемого в форме препарата немедленного высвобождения действующего вещества.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы ядро дополнительно включает по меньшей мере один антиоксидант.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы антиоксидант представляет собой лимонную кислоту.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы антиоксидант представляет собой яблочную кислоту.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы антиоксидант представляет собой лимонную кислоту и яблочную кислоту.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы, описанной в данном изобретении, ядро представлено в форме таблетки.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы ядро дополнительно включает по меньшей мере одно дезинтегрирующее вещество.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы дезинтегрирующее вещество присутствует в ядре в количестве в интервале от 0,5 до 20 мас.%.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы дезинтегирующее вещество представляет собой прежелатинированный крахмал.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы, описанной в данном изобретении, слой кислотостойкого покрытия включает сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и пластификатор.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы в слое кислотостойкого покрытия со- 3 029262
отношения сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и пластификатора находится в интервале от 10 к 1 до 2 к 1.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы в покрытии соотношение сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и пластификатора составляет примерно от 5 до 1.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы пластификатор представляет собой триэтилцитрат.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы слой кислотостойкого покрытия дополнительно включает тальк.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы кислотостойкое покрытие составляет в интервале от 3 до 12 мас.% лекарственной формы.
В еще одном варианте лекарственной формы кислотостойкое покрытие составляет примерно 8 мас.% лекарственной формы.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы кислотостойкое покрытие включает два покрывающих слоя.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы внутренний слой из двух покрывающих слоев включает гипромеллозу.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы масса лекарственной формы составляет менее 150 мг.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы лекарственная форма в дополнение к разагилиновому основанию и лимонной кислоте и/или яблочной кислоте включает маннит, коллоидный диоксид кремния, крахмал ΝΡ, прежелатинированный крахмал, стеариновую кислоту, тальк, гипромеллозу, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, тальк сверхтонкого помола и триэтилцитрат.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы, описанной в данном изобретении, содержание разагилина цитрата составляет от 0,74 до 3,63 мг.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы лекарственная форма в дополнение к разагилина цитрату включает маннит, коллоидный диоксид кремния, крахмал ΝΡ, прежелатинированный крахмал, стеариновую кислоту, тальк, гипромеллозу, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, тальк сверхтонкого помола и триэтилцитрат.
Лекарственная форма по п.23, включающая от 0,66 до 3,05 мг разагилина малата.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы лекарственная форма в дополнение к разагилина малату включает маннит, коллоидный диоксид кремния, крахмал ΝΡ, прежелатинированный крахмал, стеариновую кислоту, тальк, гипромеллозу, сополимер метакриловой кислоты и этилалкрилата, тальк сверхтонкого помола и триэтилцитрат.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы, описанной в данном изобретении, содержание разагилина составляет 1,0 мг.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы лекарственная форма включает 79,8 мг маннита, 0,6 мг коллоидного диоксида кремния, 10,0 мг крахмала ΝΡ, 20,0 мг прежелатинированного крахмала, 2,0 мг стеариновой кислоты, 2,0 мг талька, 4,8 мг гипромеллозы, 6,25 мг сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата, 1,25 мг триэтилцитрата и 3,1 мг талька сверхтонкого помола.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы лекарственная форма включает 67,8 мг маннита, 0,6 мг аэросила, 10,0 мг крахмала ΝΡ, 20,0 мг прежелатинированного крахмала, 2,0 стеариновой кислоты, 2,0 мг талька, 4,8 мг гипромеллозы, 4,0 мг сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата, 0,8 мг триэтилцитрата и 1,9 мг талька сверхтонкого помола.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы лекарственная форма включает 45,0 мг маннита, 0,4 мг аэросила, 5,0 мг крахмала ΝΡ, 20,0 мг прежелатинированного крахмала, 1,5 мг стеариновой кислоты, 1,5 мг талька, 3,5 мг гипромеллозы, 4,0 мг сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата, 0,8 мг триэтилцитрата и 1,9 мг талька сверхтонкого помола.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы, описанной в данном изобретении, содержание разагилина составляет 0,5 мг.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы лекарственная форма включает 80,3 мг маннита, 0,6 мг аэросила, 10,0 мг крахмала ΝΡ, 20,0 мг прежелатинированного крахмала, 2,0 мг стеариновой кислоты, 2,0 мг талька, 4,8 мг гипромеллозы, 6,25 мг сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата, 1,25 мг триэтилцитрата и 3,1 мг талька сверхтонкого помола.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы лекарственная форма включает 68,3 мг маннита, 0,6 мг аэросила, 10,0 мг крахмала ΝΡ, 20,0 мг прежелатинированного крахмала, 2,0 мг стеариновой кислоты, 2,0 мг талька, 4,8 мг гипромеллозы, 4,0 мг сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата, 0,8 мг триэтилцитрата и 1,9 мг талька сверхтонкого помола.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы лекарственная форма включает 45,5 мг маннита, 0,4 мг аэросила, 5,0 мг крахмала ΝΡ, 20,0 мг прежелатинированного крахмала, 1,5 мг стеариновой кислоты, 1,5 мг талька, 3,5 мг гипромеллозы, 4,0 мг сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата, 0,8 мг триэтилцитрата и 1,9 мг талька сверхтонкого помола.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы, описанной в данном изобретении, ле- 4 029262
карственная форма дополнительно включает 2,0 мг красящего вещества покрытия.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы лекарственная форма высвобождает от 80 до 100% разагилина при внесении ее в аппарат корзиночного типа в 500 мл буферной водной среды при рН 6,8, 37°С и 75 об/мин в течение 20 мин.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы общее количество неполярных примесей составляет менее 0,3 мас.% относительно количества разагилина.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы количество Ы-(2-хлораллил)-1(К)аминоиндана в лекарственной форме составляет менее 20 ч./млн относительно количества разагилина.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы количество Ы-(2-хлораллил)-1(К)аминоиндана в лекарственной форме составляет менее 4 ч./млн относительно количества разагилина.
В еще одном варианте осуществления лекарственной формы лекарственная форма при проглатывании субъектом-человеком достигает по существу такого же ингибирования МАО-В, что и соответствующая доза разагилина, проглатываемая в форме препарата немедленного высвобождения действующего вещества.
Предмет настоящее изобретения предоставляет также разагилина цитрат.
В одном варианте разагилина цитрата разагилин цитрат представляет собой выделенный разагилина цитрат или является по существу чистым.
В другом варианте осуществления разагилина цитрата, описанного в данном изобретении, разагилина цитрат является аморфным.
В еще одном варианте осуществления разагилина цитрата, описанного в данном изобретении, разагилина цитрат представляет собой моно-разагилина цитрат.
В еще одном варианте осуществления разагилина цитрата, описанного в данном изобретении, содержание разагилина в разагилина цитрате находится в интервале от 42 до 52 мас.% из расчета на общую массу разагилина цитрата.
Фраза "в интервале от 42 до 52%" означает, что все десятые доли и целые значения процентов в пределах данного интервала конкретно раскрываются как часть изобретения. Таким образом, 43%, 44%, ..., 50%, 51% и 42,1%, 42,2%, ..., 51,8%, 51,9% включены в качестве вариантов осуществления данного изобретения.
В еще одном варианте осуществления разагилина цитрата, описанного в данном изобретении, содержание воды в разагилина цитрате, которое определяется анализом по методике Карла Фишера (далее "анализ по методике КР"), составляет менее 5%, менее 4%, менее 3%, менее 2% или менее 1%.
Предмет изобретения предоставляет также композицию, включающую разагилина цитрат, описанный в данном изобретении, и носитель.
В одном варианте осуществления композиции композиция дополнительно включает разагилиновое основание.
В другом варианте осуществления композиции, описанной в данном изобретении, разагилиновое основание присутствует в количестве менее 5%, менее 4%, менее 3%, менее 2% или менее 1% из расчета на общее содержание разагилина в композиции.
В еще одном варианте осуществления композиции, описанной в данном изобретении, разагилиновое основание, присутствующее в композиции, представляет собой кристаллическое разагилиновое основание.
В еще одном варианте осуществления композиции, описанной в данном изобретении, композиция свободна от разагилинового основания.
В еще одном варианте осуществления композиции, описанной в данном изобретении, содержание разагилина, присутствующего в форме разагилина цитрата, составляет более 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% общего содержания разагилина в композиции.
В еще одном варианте осуществления композиции, описанной в данном изобретении, композиция представляет собой фармацевтическую композицию, и носитель представляет собой фармацевтически приемлемый носитель.
В еще одном варианте осуществления композиции, описанной в данном изобретении, композиция представляет собой лекарственную форму для перорального введения.
В еще одном варианте осуществления композиции, описанной в данном изобретении, композиция представлена в форме таблетки.
В еще одном варианте осуществления композиции, описанной в данном изобретении, композиция дополнительно включает стеариновую кислоту.
В еще одном варианте осуществления композиции, описанной в данном изобретении, композиция представлена в форме трансдермальных пластырей.
В еще одном варианте осуществления композиции, описанной в данном изобретении, разагилина цитрат смешан с полимером.
Предмет изобретения предоставляет также способ производства разагилина цитрата или композиции, описанных в данном изобретении, указанный способ включает:
а) объединение раствора лимонной кислоты с разагилиновым основанием для получения первой
- 5 029262
смеси;
b) добавление растворителя к первой смеси для получения второй смеси;
c) полное удаление жидкости из второй смеси;
б) получение разагилина цитрата или получение композиции.
В одном варианте осуществления способа растворитель, добавляемый на стадии Ь), представляет собой ацетон.
В другом варианте осуществления способа, описанного в данном изобретении, на стадии с) жидкость удаляется при температуре окружающей среды и при пониженном давлении.
Предмет изобретения предоставляет также способ производства композиции, описанной в данном изобретении, указанный способ включает:
a) получение разагилина цитрата в изолированной форме;
b) смешение разагилина цитрата с носителем.
Предмет изобретения предоставляет также способ лечения субъекта-человека, страдающего болезнью Паркинсона (ΡΌ), ишемией головного мозга, инсультом, черепно-мозговой травмой, повреждением спинного мозга, травмой нервной системы, нейродегеративным заболеванием, нейротоксической травмой, повреждением нерва, деменцией, деменцией альцгеймеровского типа, старческой деменцией, депрессией, расстройствами памяти, синдромом гиперактивности, синдромом дефицита внимания, рассеянным склерозом (Μδ), шизофренией, аффективным заболеванием, боковым амиотрофическим склерозом, синдромом беспокойных ног (ΚΕδ), потерей слуха, множественной системной атрофией (ΜδΑ), глаукомой, модифицированной болезнью Паркинсона, прогрессирующим супернуклеарным параличом (ΡδΡ), указанный способ включает введению субъекту-человеку количества лекарственной формы, описанной в данном изобретении, или композиции, описанной в данном изобретении, эффективного для лечения субъекта-человека.
В одном варианте осуществления способа субъект страдает замедленным опорожнением желудка.
В другом варианте осуществления способа стадия введения осуществляется субъекту-человеку после еды.
Каждый из вариантов осуществления, описанных в данном изобретении, может объединяться с любым другим вариантом осуществления, описанным в изобретении.
Указание на любой интервал значений означает, что все сотые и десятые доли, а также целые значения в пределах указанного интервала конкретно раскрыты как часть настоящего изобретения. Таким образом, например, интервал от 0,01 мг до 50 мг означает, что количества 0,02, 0,03, ... 0,09; 0,1, 0,2 ... 0,9 и 1, 2, ... 49 мг включены в качестве вариантов осуществления данного изобретения.
Примером препарата с немедленным высвобождением разагилина, когда он упоминается в данном изобретении, является ΑΖΙΕΕΟΤ® в форме таблеток, содержащих разагилина мезилат.
Полимер, когда упоминается в данном изобретении, представляет собой большую молекулу, состоящую из повторяющихся структурных единиц, обычно соединенных ковалентными химическими связями.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель", когда используется в данном изобретении, означает носитель, который подходит для применения людьми и/или животными без чрезмерных неблагоприятных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение и аллергическая реакция), но с приемлемым соотношением "польза/риск".
Термин "выделенное" соединение, когда используется в настоящем изобретении, означает соединение, которое было выделено из сырой реакционной смеси, в которой оно было получено, доказанным действием выделения. Действие выделения обязательно включает отделение соединения от других известных компонентов сырой реакционной смеси с некоторыми примесями, известными побочными продуктами и остаточными количествами других известных компонентов сырой реакционной смеси, которые могут сохраняться. Очистка является примером доказанного действия выделения.
Термин "композиция, которая "свободна" от химического объекта", когда используется в данном описании, означает, что композиция содержит, если вообще содержит, количество химического объекта, которое не может быть устранено последующим доказанным действием, направленным на разделение химического объекта и композиции.
Термин "примерно", когда используется в данном описании, в контексте числового значения или интервала значений означает ±10% от указанного или заявленного численного значения или интервала значений.
Лимонная кислота представляет собой слабую органическую кислоту и является трехпротонной. Следовательно, разагилина цитрат, описанный в данном изобретении, может существовать в форме моно-, ди- или триразагилина цитрата или в форме их смеси.
Препарат разагилина с немедленным высвобождением действующего вещества представляет собой таблетки ΑΖΙΕΕΟΤ®, которые содержат разагилин (в форме мезилата), лекарственное средство на основе пропаргиламина, показанное для лечения идиопатической болезни Паркинсона. Его химическое название: 1Н-инден-1-амин,2,3-дигидро-Ы-2-пропинил-, (1Е)-. метансульфонат.
- 6 029262
У МАО ингибиторов, которые селективно ингибируют МАО-В, в значительной степени отсутствует способность вызывать "эффект сыра". Тем не менее, существует вероятность, что замедленное выведение Κ-ΡΑΙ может способствовать этому явлению. Поэтому целью при разработке препаратов согласно настоящему изобретению была разработка препарата с отсроченным высвобождением действующего вещества, содержащего энтеросолюбильное покрытие, указанный препарат должен содержать разагилин в количестве, эквивалентном 1 мг разагилинового основания и высвобождать активный ингредиент после прохождения желудка в двенадцатиперстной кишке и/или тощей кишке.
При разработке препаратов согласно настоящему изобретению было определено, что препараты должны соответствовать критериям биоэквивалентности известных препаратов немедленного высвобождения разагилина мезилата (которые описаны, например, в примере 1) при исследовании биоэквивалентности разовой дозы на здоровых субъектах. Эти критерии включают подобие Стах и АиС0-1 (площадь под кривой) в интервале 80-125% в пределах 90% доверительного интервала для нового препарата и известного препарата немедленного высвобождения действующего вещества. Различие между этими двумя препаратами должно быть доказано в исследованиях биоэквивалентности как различие в значениях 1тах. Другими словами, средний фармакокинетический профиль препарата согласно настоящему изобретению должен, по существу, соответствовать среднему фармакокинетическому профилю известных препаратов немедленного высвобождения действующего вещества за исключением 1тах, значение которого для препарата с замедленным (отсроченным) высвобождением действующего вещества должно быть выше значения для препарата немедленного высвобождения действующего вещества.
Причиной необходимости достижения соответствия средним значениям Стах и 1тах известного препарата немедленного высвобождения действующего вещества (то есть для препарата с отсроченным высвобождением действующего вещества, который является биоэквивалентным) состоит в том, что эффективность препарата немедленного высвобождения действующего вещества была доказана, и вполне вероятно, что эффективность препарата связана с его средними значениями Стах и/или АиС (АгсЬ \епго1. 2002; 59:1937-1943).
Для решения этой задачи целью разработок было получение таблеток с энтеросолюбильным покрытием, содержащих быстро дезинтегрирующее ядро и энтеросолюбильное покрытие, которое позволяет высвобождать разагилин в строго определенном диапазоне значений рН. Этот специфический диапазон значений рН будет препятствовать высвобождению разагилина в желудке и позволит препарату быстро высвобождать разагилин в физиологических условиях кишечника.
В РСТ Публикации международной заявки № АО 2006/0149 73 были описаны фармацевтические препараты разагилина мезилата с отсроченным высвобождением действующего вещества. В описанных препаратах (пример 1, 2 и 4) используется 30% дисперсия сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), известная как Еибгадй® к-30 Ό-55. Как видно из данных, представленных в АО 2006/014973, эти препараты являлись действительно препаратами отсроченного высвобождения действующего вещества, о чем свидетельствуют их профили растворения и данные испытаний ΐπ νίνο, однако их фармакокинетический профиль с точки зрения Смакс не соответствует фармакокинетическому профилю препаратов разагилина мезилата немедленного высвобождения действующего вещества.
Наполнитель - 30% дисперсия сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), известная как Еибгадй® Ь-30 Ό-55 и используемая в вышеупомянутой публикации АО 2006/014973, когда он применяется в виде водной дисперсии в таблетках или в сферических гранулах, препятствует растворению композиции с покрытием при низких значениях рН. Указанный полимер имеет следующую структуру:
Соотношение свободных групп карбоновой кислоты и сложноэфирных групп составляет приблизительно 1:1. Средняя молекулярная масса равна приблизительно 250000.
Когда данный наполнитель применяется в водной дисперсии или в органическом растворе и образует пленочное покрытие фармацевтического препарата, он предназначен для растворения при значениях рН примерно 5,5 (Ацисоиз Ро1утспс Соайпдз £ог РЬагтассийса1 Эозадс Рогтз; Зссопб Εάΐΐΐοπ, Кехазсб апб Ехрапбсб. Еб. ,1атез А. МсОтбу, 1997). Без какого бы то ни было теоретического обоснования, вполне возможно, что эти препараты предшествующего уровня начинали растворяться при более низких значениях рН в желудке, возможно в присутствии пищи, которая может повышать значение рН в желудке, и продолжали растворяться в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке. Пролонгированный период растворения мог объяснить, почему Стах этих препаратов предшествующего уровня была в значительной степени более низкой, чем Стах препаратов немедленного высвобождения действующего вещества, с которыми они сравнивались.
Обычно процесс высвобождения действующего вещества включает три основных стадии:
- 7 029262
1. Транспорт к сайту, где значение рН является достаточно высоким для инициирования высвобождения действующего вещества из лекарственной формы.
2. Растворение покрытия.
3. Дезинтеграция и высвобождение действующего вещества из ядра.
Для соединений с хорошей растворимостью третья стадия является наиболее важной. Напротив, для пеллет с энтеросолюбильным покрытием, из которых высвобождение действующего вещества происходит постепенно, а не все сразу, главное влияние на фармакокинетический (ФК) профиль оказывает первая стадия. Поскольку пеллеты полностью высвобождают действующее вещество в разное время, они также достигают вторую стадию в различное время. Следовательно, ФК профиль представляет собой совмещение множества "мини" ФК профилей.
Композиции с отсроченным высвобождением действующего вещества предназначены для того, чтобы выдерживать условия со значением рН, равным 6,0 и высвобождать активный ингредиент только при более высоких значениях рН. Это специфическое значение рН было выбрано для того, чтобы попытаться свести к минимуму любое возможное растворение фармацевтических композиций согласно изобретению в желудке при приеме препарата после еды и обеспечить быстрое растворение фармацевтической композиции согласно изобретению после прохождения желудка в двенадцатиперстной кишке и/или тощей кишке. Способность фармацевтического препарата поступать в двенадцатиперстную кишку до высвобождения разагилина, а затем после прохождения желудка быстро высвобождать разагилин обеспечивает фармакокинетический профиль, в частности Стах и АиС0-|. аналогичный фармакокинетическому профилю известного препарата немедленного высвобождения действующего вещества.
Разработка целевого фармацевтического препарата отсроченного высвобождения действующего вещества, для которого Стах аналогична Стах соответствующего препарата немедленного высвобождения, является непростой задачей. Обычно при сравнении препаратов замедленного (отсроченного) высвобождения действующего вещества с препаратами немедленного высвобождения действующего вещества в биологических исследованиях Стах препаратов с отсроченным высвобождением ниже, чем Стах соответствующих препаратов немедленного высвобождения действующего вещества (Мавсйег, с1 а1. Агпе1т1Це1£ог5сЬии§. 2001; 51(6): 465-9. ВеЬг, е1 а1. I. С1т РЬагтасо1. 2002; 42(7): 791-7).
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет решение проблемы периферического ингибирования МАО предоставлением лекарственных форм, включающих разагилин, которые адаптированы к ингибированию высвобождения или абсорбции разагилина в желудке (например, задержке высвобождения разагилина до тех пор, пока по меньшей мере часть лекарственной формы не пройдет желудок). Это позволяет избежать или свести к минимуму поглощение разагилина в желудке, посредством чего устраняется или сводится к минимуму возможный эффект сыра.
Фармацевтическая лекарственная форма может состоять из кислостойкого наполнителя, который предотвращает контактирование лекарственной формы или ее компонентов с кислотной средой желудка. Кислотостойкий наполнитель может покрывать разагилин в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием, капсулы, твердой или мягкой желатиновой капсулы. Термин "энтеросолюбильное покрытие" в контексте настоящего изобретения означает покрытие, которое предотвращает растворение активного ингредиента в желудке. Это определяется путем измерения растворения фармацевтической лекарственной формы в кислотном растворе, как определено методами И8Р. Но даже в энтеросолюбильных лекарственных формах некоторая часть лекарственной формы может растворяться в желудке, однако лекарственная форма все еще может рассматриваться как энтеросолюбильная в соответствии с И8Р стандартами.
Во всех своих аспектах настоящее изобретение предоставляет фармацевтические лекарственные формы, применимые для лечения состояния, выбранного из группы, включающей болезнь Паркинсона (РО), ишемию головного мозга, инсульт, черепно-мозговую травму, повреждение спинного мозга, травму нервной системы, нейродегеративное заболевание, нейротоксическую травму, повреждение нерва, деменцию, деменцию алыдгеймеровского типа, старческую деменцию, депрессию, расстройства памяти, синдром гиперактивности, синдром дефицита внимания, рассеянный склероз (М8), шизофрению, аффективное заболевание, боковой
амиотрофический склероз, синдром беспокойных ног (КТ8), потерю слуха, множественную системную атрофию (М8А), глаукому, модифицированную болезнь Паркинсона, прогрессирующий супернуклеарный паралич (Р8Р), но с уменьшенным риском ингибирования периферической МАО, что обычно связано с применением разагилина в форме известных лекарственных форм для перорального введения.
Конкретные примеры фармацевтически приемлемых носителей и наполнителей, которые могут использоваться для получения лекарственных форм настоящего изобретения для перорального введения, описаны, например, в патенте США № 6126968 (Ревкш е1 а1.), опубликованном 3 октября 2000 года. Методики и композиции для получения лекарственных форм, используемые в настоящем изобретении, описаны, например, в следующих источниках: 7 Мобеги Рйагтасеийсв, СЬар1егв 9 аиб 10 (Вапкег & Кйобев, Еббогв, 1979); Рйагтасеийса1 Эоваде Рогтв: ТаЫеЦ (ЫеЬегтаи е1 а1., 1981); Аиве1, 1и1гобисйои Ю РйагтасеиОса1 Эоваде Рогтв 2иб Еббюи (1976); Кеттдои'в РЬагтасеибса1 8с1еисе5, 171П еб. (Маск РиЬйвЫид Сотраиу, ЕавФи, Ра., 1985); Абуаисев т РЬагтасеибса1 8с1еисе5 (Эаугб СаибеЦои, Тгеуог .Тоиев, Ебв.,
- 8 029262
1992); Лбуапсек ίη РНагтасеибса1 8с1епсек Уо1 7. (Όανίά Сапбейоп, Тгеуог 1опс5. кппек ΜαΟίηίΙν. Ебк., 1995); Ас.|иеоик Ро1утепс СоаНпдк £ог РНагтасеиНса1 Эокаде Рогтк (Эгидк апб (Не РНагтасеиНса1 8с1епсек, 8ег1ек 36 (1атек МсО1пНу, Еб., 1989); РНагтасеиНса1 РагНси1а1е Сатегк: ТНегареиНс ЛррНсаНопк: Эгпдк апб 1Не РНагтасеибса1 8с1епсек, Уо1. 61 (Л1аш Ко11апб, Еб., 1993); Эгид ОеНуегу 1о 1Не Сак(гот1екбпа1 Тгас! (ЕШк Нопуооб Воокк т 1Не Вю1од1са1 8с1епсе5. 8ег1ек ш РНагтасеиНса1 ТесНпо1оду; 1.С. Нагбу, 8.8. Оау1к, СНуе С. УПкоп Ебк.); Мобегп РНагтасеиНск Эгидк апб 1Не РНагтасеиНса1 8с1епсек, Уо1. 40 (СНЬей 8. Вапкег, СНг1к1орНег Т. КНобек, Ебк.).
Фармацевтические лекарственные формы могут быть получены в качестве лекарственных средств, предназначенных для перорального, парентерального, ректального или чрескожного (трансдермального) введения. Подходящие формы для перорального введения включают таблетки, спрессованные или покрытые оболочкой пилюли, драже, саше, твердые или мягкие желатиновые капсулы, подъязычные таблетки, сиропы и суспензии; для парентерального введения изобретение предоставляет ампулы или флаконы с водными или неводными растворами или эмульсиями; для ректального введения изобретение предоставляет суппозитории с гидрофильными или гидрофобными наполнителями; для местного применения - препараты в виде мазей; и для чрескожной доставки изобретение предоставляет подходящие системы доставки, которые известны в данной области техники.
Таблетки могут содержать подходящие связующие вещества, смазывающие вещества (вещества, улучшающие скольжение), дезинтегрирующие добавки, красители, вкусовые добавки, добавки, придающие препаратам текучесть, добавки, снижающие температуру плавления, стабилизаторы, солюбилизирующие агенты, антиоксиданты, буферный агент, хелатообразующие добавки, наполнители и пластификаторы. Например, в лекарственной форме стандартной дозы для перорального введения (таблетка или капсула) активный лекарственный компонент препарата может объединяться с нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем для перорального введения, таким как желатин, агар, крахмал, метилцеллюлоза, дикальцийфосфат, сульфат кальция, маннит, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза и т.п. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как кукурузный крахмал, натуральные и синтетические смолы, такие как гуммиарабик, трагакант или альгинат натрия, повидон, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Антиоксиданты включают аскорбиновую кислоту, фумаровую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, галловую кислоту, ее соли и сложные эфиры, бутилированный гидроксианизол, пищевые кислоты. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, тальк и т.п. Дезинтегрирующие вещества включают, но без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь, натрийкроскармеллозу, натрия гликолята крахмал и т.п., подходящие пластификаторы включают триацетин, триэтилцитрат, дибутилсебацинат, полиэтиленгликоль и т.п.
Один из типов лекарственных форм для перорального введения согласно изобретению относится к препаратом с отсроченным высвобождением действующего вещества. Такие препараты могут включать в себя кислотостойкий наполнитель, который предохраняет лекарственную форму или ее части от контактирования с кислой средой желудка. Кислотостойкий наполнитель может покрывать разагилин с образованием таблетки, капсулы или желатиновой капсулы с энтеросолюбильным покрытием. Термин "энтеросолюбильное покрытие" в контексте настоящего изобретения означает покрытие, которое не допускает растворения активного ингредиента в желудке. Конкретные примеры фармацевтически приемлемых носителей и наполнителей, которые могут применяться для получения таких препаратов с отсроченным высвобождением действующего вещества, описаны, например, в публикации международной заявки № УО 06/014973, содержание которой во всей полноте введено в данное описание в виде ссылки.
Другой тип лекарственных форм для перорального введения согласно изобретению относится к быстро дезинтегрирующим препаратам, которые предоставляют лекарственные средства для предотвращения абсорбции разагилина в желудке и исключения необходимости проглатывания посредством абсорбции разагилина в организме до того как он достигнет желудка. Такое поглощение разагилина может достигаться за счет контакта со слизистой оболочкой щеки, подъязычной слюнной железы, фарингеальной слизистой оболочкой и/или слизистой оболочкой пищевода. Для этого были разработаны быстро дезинтегрирующие препараты, предназначенные для быстрой дисперсии в полости рта с целью обеспечения максимального контакта разагилина со слизистой оболочкой щеки, подъязычной слюнной железы, фарингиальной слизистой оболочкой и/или слизистой оболочкой пищевода. Конкретные примеры фармацевтически приемлемых носителей и наполнителей, которые могут применяться для получения таких быстро дезинтегрирующих препаратов, описаны, например, в публикации международной заявки № УО 03/051338, содержание которой введено в данное описание во всей полноте в виде ссылки.
Другие фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают трансдермальные пластыри. Трансдермальные пластыри представляют собой лечащие с помощью лекарственных средств липкие пластыри, помещаемые на кожу для пролонгированной доставки дозы препарата через кожу в кровоток. Широкое многообразие лекарственных средств может доставляться с помощью трансдермальных пластырей. Некоторые лекарственные средства необходимо объединять с другими веществами, например, спиртом, для повышения их способности проникать в кожу. Трансдермальные пластыри
- 9 029262
содержат несколько важных компонентов, включая защитный прокладочный материал для защиты пластыря во время хранения, лекарственное средство, клейкое вещество, мембрану (для контроля высвобождения лекарственного средства из резервуара), а также подкладку для защиты пластыря от внешней среды. Пластыри матричного и резервуарного типов представляют два наиболее распространенных вида трансдермальных пластырей (А1к1реШа; апб КспппдЮп. ТНе §с1епсе апб Ргасбсе о£ РНагтасу, 20'1' ЕбНюп, 2000).
В пластырях резервуарного типа лекарственное средство объединено с нелетучей инертной жидкостью, такой как минеральное масло, в то время как в пластырях матричного типа лекарственное средство распределено в липофильной или гидрофильной полимерной матрице, такой как акриловый или виниловый полимеры. Клейкие полимеры, такие как полиизобутилен, используются для удержания пластыря на одном месте на коже (81ап1еу §сНешб1ш, (2004) "Тгап8бегта1 Эгид ОеПуегу: РЛ8Т, ΡΚΕδΕΝΤ, РиТИКЕ," Мо1еси1аг 1п1егуепНоп8, 4:308-312).
Г лавным ограничением трансдермальной доставки лекарственных средств является внутренний барьер, свойственный коже. Зачастую в трансдермальные лекарственные препараты вводятся вещества, повышающие проникновение через кожу, для того чтобы деструктировать поверхность кожи и вызывать более быструю доставку лекарственных средств. Типичные добавки, способствующие проникновению, включают высококипящие спирты, диолы, эфиры жирных кислот, олеиновую кислоту и растворители на основе глицеридов, и, как правило, они добавляются в концентрации от одного до 20 процентов (масс./масс.) (МеНпба Норр, "Оеуе1ортд СиЧот ЛбНечуе §у81ет8 £ог Тгапзбегта1 Эгид ОеНуегу РгобисК" Эгид ОеПуегу).
Аппарат корзиночного типа, используемый в данном изобретении, представляет собой аппарат 1, описанный в главе 711 Фармакопеи США (29-е издание, 2006). Аппарат имеет следующее устройство.
Аппарат состоит из следующих компонентов: закрытый резервуар, изготовленный из стекла или другого инертного прозрачного материала; двигатель; металлический вал и цилиндрическая корзина. Резервуар частично погружен в подходящую водяную баню любого удобного размера или снабжен нагревательной рубашкой. Водяная баня или нагревательная рубашка позволяет в ходе испытаний поддерживать температуру внутри резервуара на уровне 37±0,5 и сохранять постоянное спокойное движение теплоносителя. Ни одна из частей аппарата, а также условия, в которые помещается аппарат, не способствуют значительному движению, перемешиванию или вибрации помимо тех, которые обеспечивает плавно вращающееся устройство перемешивания. Предпочтителен аппарат, который позволяет наблюдать образец и элемент перемешивания во время теста. Резервуар является цилиндрическим, имеет полусферическое дно и один из следующих размеров и емкостей: при номинальной емкости 1 л высота составляет от 160 до 210 мм, внутренний диаметр - от 98 до 106 мм; при номинальной емкости 2 л высота составляет от 280 до 300 мм, внутренний диаметр - от 98 до 106 мм, при номинальной емкости 4 л высота составляет от 280 до 300 мм, внутренний диаметр - от 145 до 155 мм. Его боковые стороны снабжены фланцем в верхней части. Крышка, которой снабжен резервуар, может использоваться для замедления испарения. Вал расположен так, что его ось не отклоняется на более 2 мм в любой точке от вертикальной оси резервуара и вращается плавно, без значительных колебаний. Устройство, регулирующее скорость, используется для возможности выбирать и поддерживать скорость вращения вала, указанную в спецификации в пределах ±4%. Вал и корзина, а также компоненты устройства перемешивания изготовлены из нержавеющей стали 316 или эквивалентного материала.
Если иное не указано в соответствующем разделе Фармакопеи, используется сетка 40 меш. Может использоваться корзина с золотым покрытием толщиной 0,0001 дюйма (2,5 мкм). Лекарственная форма стандартной дозы помещается в сухую корзину в начале каждого теста. Во время теста расстояние между внутренней нижней частью резервуара и корзиной поддерживается на уровне 25±2 мм.
Вследствие чувствительности разагилинового основания к ультрафиолетовому излучению и свету в целом в ходе получения препаратов, описанных в следующих примерах, рекомендуется выполнение процесса в условиях низкого УФ-излучения, предпочтительно в условиях без какого-либо УФизлучения.
Подразумевается, что предмет изобретения включает все изотопы атомов, присутствующих в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. В качестве общего примера, но без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.
Следует отметить, что любое обозначение углерода в структурах в настоящем описании при использовании без дополнительных обозначений подразумевает представление всех изотопов углерода, например 12С, 13С или 14С. Кроме того, любые соединения, содержащие 13С и 14С, могут специфически иметь структуру любого из соединений, описанных в данном изобретении.
Следует также отметить, что любое упоминание водорода в структурах в настоящем описании без дополнительных обозначений подразумевает представление всех изотопов водорода, например, 'Н, 2Н или 3Н. Кроме того, любые соединения, содержащие 2Н или 3Н, могут специфически иметь структуру любого из соединений, описанных в данном изобретении.
- 10 029262
Соединения, меченные радиоактивными изотопами, в общем случае могут быть получены стандартными методами, известными специалистам данной области техники, или способами, аналогичными описанным в примерах, представленных в данном описании, с использованием соответствующим образом изотопно-меченных реагентов вместо используемых немеченых реагентов.
Настоящее изобретение будет лучше понято из подробного описания экспериментов, которое представлено далее. Однако специалист в данной области техники без труда поймет, что конкретные методы и обсуждаемые результаты лишь иллюстрируют изобретение, более подробно описанное в формуле изобретения, которая следует после экспериментальной части.
Подробное описание экспериментов
Пример 1. Таблетки разагилина с немедленным высвобождением действующего вещества.
Таблетки разагилина немедленного высвобождения действующего вещества получают с использованием ингредиентов, представленных в табл. 1.
Таблица 1
Компонент Назначение Содержание на таблетку (мг) (0,5 мг разагилинового основания) Содержание на таблетку (мг) (1 мг разагилинового основания)
Разагилина мезилат 0, 78 1,56
Маннит Наполнитель 79,62 159,24
Аэросил Добавка, улучшающая текучие свойства 0,6 1,2
Крахмал ΝΓ Связующее вещество 10,0 20,0
Прежелатинированный крахмал (ЗбагсН ЗТА-КХ 1500) Дезинтегрирующее вещество 10,0 20,0
Тальк Смазывающее вещество 2, 0 4, 0
Стеариновая кислота Смазывающее вещество 2, 0 4, 0
Общая масса ядра таблетки 105 210
Разагилина мезилат, маннит, половину коллоидного диоксида кремния, крахмал и прежелатинированный крахмал смешивают в смесителе Бюзпа Р-800 в течение примерно 5 мин. Добавляют воду и смесь дополнительно перемешивают. Гранулят сушат и добавляют остальную часть коллоидного диоксида кремния. Гранулят измельчают в мельнице ТгеМй и добавляют стеариновую кислоту и тальк. Гранулят перемешивают в перекидном устройстве в течение пяти минут и прессуют в таблетки.
Пример 2. Ядра таблеток разагилинового основания.
В данном примере предпринимают попытку изготовить ядра таблеток, которые бы обладали фармакокинетическим профилем (Стах и ЛИС), аналогичным фармакокинетическому профилю препарата немедленного высвобождения действующего вещества, полученного в примере 1.
Способ получения кристаллического разагилинового основания описан в публикации заявки на патент США № 2008/0161408 (которая соответствует АО 2008/076348). В частности, в документе описывается способ получения кристаллического разагилинового основания, который включает следующие стадии: а) растворение соли К(+)-Н-пропаргил-1-аминоиндана в воде с получением раствора; Ь) охлаждение раствора до температуры примерно 0-15°С; с) подщелачивание раствора до рН примерно 11 для получения суспензии; ά) получение кристаллического разагилинового основания из суспензии.
Приготавливают пять предварительных препаратов разагилинового основания в качестве активного фармацевтического ингредиента (асйуе рйагтасеиЦса1 тдгеШеп! - АР1), используя стандартные методы получения таблеток на основе препарата разагилина немедленного высвобождения действующего вещества примера 1. Для стабилизации АР1 внутри препарата добавляют различные реагенты.
- 11 029262
Таблица 2. Композиции ядер таблеток разагилинового основания
Композиция 1 Композиция 2 Композиция 3 Композиция 4 Композиция 5
Разагилиновое Разагилиновое Разагилиновое Разагилиновое Разагилиновое
основание основание основание основание основание
Лимонная кислота Малеиновая кислота Янтарная кислота Яблочная кислота ВНТ
Маннит иЗР/ЕР Маннит иЗР/ЕР Маннит иЗР/ЕР Маннит иЗР/ЕР Маннит иЗР/ЕР
Коллоидный диоксид Коллоидный диоксид Коллоидный диоксид Коллоидный диоксид Коллоидный диоксид
кремния кремния кремния кремния кремния
Прежелатинированный Прежелатинированный Прежелатинированный Прежелатинированный Прежелатинированный
крахмал крахмал крахмал крахмал крахмал
Крахмал ΝΡ/ΕΡ Крахмал ΝΡ/ΕΡ Крахмал ΝΡ/ΕΡ Крахмал ΝΡ/ΕΡ Крахмал ΝΡ/ΕΡ
Стеариновая кислота Стеариновая кислота Стеариновая кислота Стеариновая кислота Стеариновая кислота
Тальк Тальк Тальк Тальк Тальк
Каждую композицию получают в лабораторном масштабе партиями ~500 таблеток, используя лабораторное оборудование с не-ОМР множеством ΑΡΙ.
Стабильность результатов все пяти препаратов (конечные смеси) определяют в краткосрочных исследованиях стабильности в условиях повышенной температуры и комнатной температуры. Результаты определения стабильности, результаты определения содержания каждого препарата и растворения таблеток, прессованных с использованием таблеточной машины с одним пуансоном, представлены в таблицах ниже.
Композиция 1
Мг/таб. Исходные материалы Результаты определения стабильности (%)
Время 0 2 недели 25°С 2 недели 40°С 1 месяц 40°С
0,82 Лимонная кислота 101,6% 94, 2% 94, 8% 98, 0%
Вода
1,00 Разагилиновое основание
80,0 Маннит ИЗР/ЕР
0,3 Аэросил 200 Результаты определения стабильности - содержание примесей (%)
10,0 Крахмал ΝΕ/ΕΡ Время 0 2 недели, 25°С 2 недели, 40°С 1 месяц, 40°С
20,0 Крахмал 5ТАИХ 1500 Общее содержание примесей <0,04 (ОБ) <0,04 (ОБ) <0,1 (ОБ) <0,2 (ОБ)
0,3 Аэросил 200
2,0 Стеариновая кислота
2,0 Тальк
116,42 Общая масса
- 12 029262
Композиция 2
Мг/таб. Исходные материалы Результаты определения стабильности (%)
Время 0 2 недели 25°С 2 недели 40°С 1 месяц 40°С
0, 7 Малеиновая кислота 82,3 84, 6 79,8 80, 8
Вода
1,00 Разагилиновое основание
80, 0 Маннит иЗР/ЕР
Результаты определения стабильности - содержание примесей (%)
0,3 Аэросил 200 Время 0 2 недели, 25°С 2 недели, 40°С 1 месяц, 40°С
10, 0 Крахмал ΝΡ/ΕΡ Общее содержание примесей <0, 1 (<2Ь) 0,1 0, 4 0, 8
20, 0 Крахмал ЗТАКХ 1500
0,3 Аэросил 200
2,0 Стеариновая кислота
2,0 Тальк
116,3 Общая масса
Композиция 3
Мг/таб. Исходные Результаты определения
0, 7 материалы Янтарная кислота Вода Время 0 102, 9 стабильн 2 недели 25°С 99,4 ости (%) 2 недели 40°С 100,6 1 месяц 40°С 101, 9
1,00 Разагилиновое основание Результаты определения стабильности - содержание примесей (%)
80, 0 Маннит ИЗР/ЕР Время 0 2 недели 25°С 2 недели 40°С 1 месяц 40°С
0,3 Аэросил 200 Общее содержание примесей 0, 4 0, 4 0,6 1,2
10, 0 Крахмал ΝΕ/ΕΡ
20, 0 Крахмал 5ТА-К.Х 1500
0,3 Аэросил 200
2,0 Стеариновая кислота
2,0 Тальк
116,3 Общая масса
- 13 029262
Композиция 4
Мг/таб. Исходные материалы Результаты определения стабильности (%)
Время 0 2 недели 25°С 2 недели 40°С 1 месяц 40°С
0,8 Яблочная 103, 4 101,5 101,5 102,2
кислота
Вода
1,00 Разагилиновое
основание
80, 0 Маннит иЗР/ЕР
0,3 Аэросил 200 Результаты определения
стабильности - содержание
примесей (%)
10, 0 Крахмал ΝΡ/ΕΡ Время 2 2 1
0 недели, недели, месяц,
25°С 40°С 40°С
20, 0 Крахмал ЗТАКХ 1500 Общее содержание примесей <0,04 (ОЬ) <0,04 (ОЬ) <0,1 (ОЬ) <0, 2 (ОЬ)
0,3 Аэросил 200
2,0 Стеариновая кислота
2,0 Тальк
116,4 Общая масса
Композиция 5
Мг/таб. Исходные материалы Результаты определения стабильности (%)
Время 0 2 недели 25°С 2 недели 40°С 1 месяц 40°С
Этанол 95% 67, 8 65, 7 48,5 31,9
0,02 ВНТ
1,00 Разагилиновое основание Результаты определения стабильности - содержание примесей (%)
80,0 Маннит ИЗР/ЕР Время 0 2 недели, 25°С 2 недели, 40°С 1 месяц, 40°С
0,3 Аэросил 200 Общее содержание примесей <0, 1 (ОЬ) <0, 1 (ОЬ) 2,9 5,7
10,0 Крахмал ΝΕ/ΕΡ
20,0 Крахмал ЗТАРХ 1500
0,3 Аэросил 200
2,0 Стеариновая кислота
2,0 Тальк
115,62 Общая масса
- 14 029262
Результаты растворения (%, в 0,1н. НС1)
5 мин 10 мин 15 мин
Композиция 1 85 99 100
Композиция 2 49 82 90
Композиция 3 62 98 103
Композиция 4 59 100 107
Композиция 5 70 70 70
Результаты растворения (%, в фосфатном
бу(
ере, рН 6)
5 мин 10 мин 15 мин
Композиция 1 78 92 94
Композиция 2 40 77 82
Композиция 3 59 98 101
Композиция 4 59 95 102
Композиция 5 70 70 70
Обсуждение результатов
Композиции 1 и 4, которые содержат антиоксиданты лимонную и яблочную кислоту, соответственно, показывают наилучшие результаты по стабильности и удовлетворительный профиль растворения. Поэтому они были выбраны для дальнейшей разработки.
Пример 3. Получение таблеток отсроченного высвобождения действующего вещества с энтеросолюбильным покрытием, содержащих лимонную кислоту.
В данном примере получают таблетки разагилинового основания отсроченного высвобождения действующего вещества, содержащие лимонную кислоту. Разагилина цитрат идентифицируют как образованный в таблетке, которую получают как описано в данном примере.
Пример За. 1,0 мг разагилинового основания, масса ядра таблетки 117 мг (препарат 1).
Таблица За. Композиция таблетки разагилинового основания отсроченного высвобождения действующего вещества с , энтеросолюбильным покрытием
Компонент Назначение Содержание на таблетку (мг)
Ядро таблеток
Разагилиновое основание Лекарственное действующее вещество 1, 0
Лимонная кислота Антиоксидант/Стабилизатор 1,6
Маннит Наполнитель 79, 84
Коллоидный диоксид кремния Добавка, повышающая текучесть 0,6
Крахмал ΝΡ Связующее вещество 10,0
Прежелатинированный крахмал (ЗТА-НХ® 1500) Дезинтегрирующее вещество 20,0
Тальк Смазывающее вещество 2,0
Стеариновая кислота Смазывающее вещество 2,0
Общая масса ядра таблетки 117, 0
Слой под энтеросолюбильным покрытием
РНагтасоаб® 606 (гипромеллоза иЗР) в форме гранул Вещество покрытия 4, 8
Очищенная вода Технологическое вещество
Суспензия покрытия
ЕибгадЮ® Ь-30Р-55 Вещество покрытия 6,250*
Тальк сверхтонкого помола иЗР Смазывающее вещество 1,25
Триэтилцитрат Пластификатор 3, 1
Очищенная вода Технологическое вещество
Общая масса таблетки 132,4
*Сухое вещество, остающееся на ядре.
- 15 029262
I. Сухое смешение.
Маннит, половину количества аэросила, прежелатинированный крахмал и крахмал ΝΡ помещают в гранулирующий смеситель с высокими сдвиговыми усилиями и предварительно смешивают сначала в течение 1 минуты со скоростью смешения I смесителя, затем в течение 1 мин со скоростью смешения I и скоростью измельчения I.
II. Мокрая грануляция.
Раствор лимонной кислоты получают с использованием 320 г лимонной кислоты и очищенной воды при массовом соотношении приблизительно от 1:10,6 до 1:6. Разагилиновое основание добавляют с перемешиванием в течение приблизительно 15 мин. Перемешивание продолжают до получения прозрачного раствора. Раствор переносят в грануляционный смеситель с высокими сдвиговыми усилиями и содержимое перемешивают в течение приблизительно 2 мин при скорости смешения II и скорости измельчения II. В гранулирующий смеситель с высокими сдвиговыми усилиями добавляют дополнительное количество воды и полученный раствор перемешивают в течение более двух минут со скоростью перемешивания II и скоростью измельчения II смесителя. Мокрый гранулят выгружают в тележку сушилки с псевдоожиженным слоем при скорости перемешивания I.
III. Сушка в псевдоожиженном слое.
Материал со стадии II сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре поступающего воздуха 45°С (от 40 до 50°С) и максимальной температуре выходящего воздуха 37-38°С.
IV. Измельчение.
Сухой гранулят и оставшееся количество аэросила просеивают с измельчением в вибрационном грануляторе с ситом 0,6 мм в контейнер для хранения. Измельченный гранулят взвешивают.
V. Заключительное смешение.
Стеариновую кислоту и тальк просеивают через сито 50 меш и переносят в Υ-образный конусный бункер.
1. Смесь перемешивают в течение 5 мин.
2. Получают конечную смесь и определяют выход в процентах.
3. Конечную смесь хранят в контейнере, где используют внутренний прозрачный полиэтиленовый мешок и внешний черный полиэтиленовый мешок. Между указанными полиэтиленовыми мешками помещают две подушечки силикагелевого осушителя.
4. Для испытания на однородность полученной смеси отбирают образцы смеси.
VI. Получение таблеток прессованием.
Таблетировочную машину (РЕТТЕ 1200) настраивают на работу с диаметром штампов 6,0 мм. Контрольное технологическое тестирование таблеток включает определение средней массы, массы отдельной таблетки, толщины, твердости, хрупкости и дезинтеграции.
Результаты технологического тестирования таблетки разагилинового основания РН массой 1 мг
Параметр Минимум Заданное значение Максимум
Средняя масса (мг) 111 117 123
Масса отдельной таблетки (мг) 111 117 123
Толщина (мм) 3,3 3,6 3,9
Твердость (ЗСи) 7 9 11
Хрупкость (%) - - 1,0
Дезинтеграция (минуты) 5
Таблетки взвешивают и вычисляют выход в процентах.
VII. Слой под энтеросолюбильным покрытием.
Ядра таблеток сначала покрывают гипромеллозой (Рйагтаеоа! 606®) в качестве предварительного покрытия с последующим покрытием сополимером метакриловой кислоты и метилметакрилата [1:1] (Еи4га§й® Ь-30Р-55, 30% дисперсия Еи4га§й® Ы00-55) для предотвращения взаимодействия между разагилиновым основанием в ядре и полимером Еи4га§й Ь.
1. Получение раствора Рйагтаеоаг 606®.
Раствор гипромеллозы И8Р получают с использованием гипромеллозы и очищенной воды в массовом соотношении приблизительно 1:10.
2. Предварительный нагрев.
Ядра таблеток помещают на противень (Ойага) (Соа1ег еоайпд рап) для нанесения покрытия. Таблетки нагревают воздухом при температуре входящего воздуха 50°С (от 45 до 55°С) и температуре выходящего воздуха 45-50°С.
3. Процесс опрыскивания.
Ядра таблеток опрыскивают раствором гипромеллозы на противне (Ойага) для нанесения покрытия. Температура входящего воздуха равна 50°С; температура выходящего воздуха равна 35°С. Скорость
- 16 029262
вращения противня устанавливают на уровне 16 об/мин (может изменяться от 14 до 18 об/мин). Скорость опрыскивания составляет 15-35 г/мин. Таблетки сушат в течение 1 ч воздухом с температурой входящего воздуха 45°С (интервал температуры от 40 до 50°С).
VIII. Энтеросолюбильное покрытие.
1. Получение дисперсии энтеросолюбильного покрытия Еибгадй® Ы00-55.
Триэтилцитрат смешивают с водой в течение 15 мин. Тальк сверхтонкого помола добавляют к триэтилцитрату и водной дисперсии в ийгаШгах в течение 10 мин. К дисперсии триэтилцитрат/тальк добавляют дисперсию Еибгадй® Ы00-55. Смесь фильтруют и перемешивают.
2. Предварительный нагрев.
Таблетки с предварительно нанесенным подслаиванием помещают на противень для нанесения покрытия ((Ойага). Таблетки нагревают воздухом с температурой поступающего воздуха 50°С (от 45 до 55°С) и температурой выходящего воздуха 45°С (от 40 до 50°С).
3. Процесс опрыскивания.
Таблетки опрыскивают дисперсией на противне Ойага для нанесения покрытия. Температура входящего воздуха находится в интервале от 40 до 50°С, температура исходящего воздуха находится в интервале от 30 до 40°С. Скорость вращения противня устанавливают на уровне 14-18 об/мин, скорость опрыскивания устанавливают на уровне 5-20 г/мин. Таблетки сушат в течение 2 ч. Температура исходящего воздуха составляет 50°С при минимальной скорости вращения противня. Еибгадй® Ы00-55 содержит анионоактивный сополимер на основе метакриловой кислоты и этилакрилата. Он также известен как сополимер метакриловой кислоты типа С. Соотношение свободных карбоксильных групп и сложноэфирных групп составляет приблизительно 1:1. Средняя молекулярная масса составляет приблизительно 250000.
он о
С2Н5
Пример 3Ь. Таблетки с массой разагилинового основания 1,0 мг и массой ядра 76 мг (препарат III). Данный препарат получают с использованием стадий, аналогичных описанным в примере 3 а.
Таблица 3Ь. Композиция таблеток отсроченного высвобождения действующего вещества разагилинового
основания с энтеросолюбильным покрытием
Компонент Назначение Масса на таблетку (мг)
Ядро таблеток
Разагилиновое основание Лекарственное действующее вещество 1,0
Лимонная кислота Антиоксидант/стабилизатор 1,6
Маннит Наполнитель 45, 0
Аэросил Добавка, повышающая текучесть 0,4
Крахмал ΝΓ Связующее вещество 5, 0
Прежелатинированный крахмал (ЗТА-НХ® 1500) Дезинтегрирующее вещество 20,0
Тальк Смазывающее вещество 1,5
Стеариновая кислота Смазывающее вещество 1,5
Общая масса ядра таблетки 76, 0
Слой под энтеросолюбильным покрытием)
РНагтасоаб® 606 (гипромеллоза иЗР), гранулы Вещество покрытия 3,5
Очищенная вода Технологическое вещество
Суспензия покрытия
ЕибгадЮ® Ы00-55 Вещество покрытия 4, 0*
Тальк сверхтонкого помола иЗР Смазывающее вещество 1,9
Триэтилцитрат ΝΡ Пластификатор 0,8
Очищенная вода Технологическая добавка
Общая масса таблетки 86,2
*Сухое вещество, оставшееся на ядре
- 17 029262
Пример 3с. Таблетки с 0,5 мг разагилинового основания и массой ядра 117 мг.
Данный препарат получают с использованием стадий, аналогичных описанным в примере За.
Таблица Зс. Композиция таблеток разагилинового основания отсроченного высвобождения действующего вещества с энтеросолюбильным покрытием
Компонент Назначение Масса на таблетку (мг)
Ядро таблеток
Разагилиновое основание Лекарственное действующее вещество 0,5
Лимонная кислота Антиоксидант/стабилизатор 1,6
Маннит Наполнитель 80,34
Аэросил Добавка, повышающая текучесть 0,6
Крахмал ΝΡ Связующее вещество 10,0
Прежелатинированный крахмал (ЗТА-НХ® 1500) Дезинтегрирующее вещество 20,0
Тальк Смазывающее вещество 2,0
Стеариновая кислота Смазывающее вещество 2,0
Общая масса ядра таблетки 117, 0
Слой под энтеросолюбильным покрытием)
РНагтасоаб® 606 (гипромеллоза ЮЗР), гранулы Вещество слоя 4,8
Очищенная вода Технологическое вещество
Суспензия покрытия
ЕибгадЮ® Ы00-55 Вещество покрытия 6,25*
Тальк сверхтонкого помола иЗР Смазывающее вещество 3,1
Триэтилцитрат ΝΡ Пластификатор 1,25
Очищенная вода Технологическая добавка
Общая масса таблетки 132,4
*Сухое вещество, оставшееся на ядре.
Пример 3ά. Таблетки с 0,5 мг разагилинового основания и массой ядра 117 мг.
Данный препарат получают с использованием стадий, аналогичных описанным в примере 3а.
- 18 029262
Таблица 3ά. Композиция таблеток отсроченного высвобождения действующего вещества разагилинового основания с энтеросолюбильным покрытием
Компонент Назначение Масса на таблетку (мг)
Ядро таблеток
Разагилиновое основание Лекарственное действующее вещество 0,5
Лимонная кислота Антиоксидант/стабилизатор 1,6
Маннит Наполнитель 45,5
Аэросил Добавка, повышающая текучесть 0,4
Крахмал ΝΓ Связующее вещество 5, 0
Прежелатинированный Дезинтегрирующее вещество 20,0
крахмал (ЗТА-НХ® 1500)
Тальк Смазывающее вещество 1,5
Стеариновая кислота Смазывающее вещество 1,5
Общая масса ядра 76, 0
таблетки Слой под энтеросолюбильным покрытием)
РНагтасоаб® 606 Вещество слоя 3,5
(гипромеллоза иЗР), гранулы
Очищенная вода Технологическое вещество
Суспензия покрытия
ЕибгадЮ® Ь-30Р-55 Вещество покрытия 4, 0*
Тальк сверхтонкого Смазывающее вещество 1,9
помола иЗР
Триэтилцитрат ΝΡ Пластификатор 0,8
Очищенная вода Технологическая добавка
Общая масса таблетки 86,2
*Сухое вещество, оставшееся на ядре.
Пример 4. Результаты исследования растворения таблеток, полученных в соответствии с методикой примера За.
Таблетки, полученные в соответствии с методикой примера За, тестируют для получения профиля растворения в различных средах в соответствии с методиками И8Р. Данные, представленные ниже, представляют собой средние значения, полученные для 4 таблеток. % Разагилина, высвобожденного в указанных ниже таблетках, вычислен относительно стандарта, который представляет собой 1 мг разагилина.
Ядра таблеток: Профиль растворения (% высвобожденного разагилина) - 0,1н. НС1, 75 об/мин, 37°С
10 мин 2 0 мин 3 0 мин 45 мин
1 101 102 102 103
2 105 106 105 106
3 104 105 105 105
4 106 106 107 107
Среднее значение, % 104 105 105 105
Профиль растворения (% высвобожденного .разагилина) фосфатный буфер, 75 об/мин, 37°С.
10 мин 2 0 мин 3 0 мин 45 мин
1 98 99 99 99
2 100 101 101 102
3 99 100 100 101
4 96 96 97 97
Среднее значение, % 98 99 99 100
% Η5Ό IX 2,0 2,0 2,2
- 19 029262
Таблетки, покрытые слоем под энтеросолюбильным покрытием. Профиль растворения (% высвобожденного разагилина) - 0,1н. НС1, 75 об/мин, . 37°С
10 мин 2 0 мин 3 0 мин 45 мин
1 105 105 106 106
2 109 109 109 109
3 103 104 104 104
4 103 104 103 104
Среднее значение, % 105 105 105 106
%Η3ϋ 2,5 2,3 2,3 2,3
Таблетки с энтеросолюбильным покрытием. Профиль растворения таблеток с покрытием в 0,1н. НС1 приемлем в соответствии с ИЗР описанием для препаратов с отсроченным высвобождением действующего вещества (с энтеросолюбильным покрытием) (29 ебйюп, Сйар1ег 724), показывая менее 10% высвобождение после 120 мин.
Профиль растворения (% высвобожденного разагилина) фосфатный буфер, рН 5,8.
Профиль растворения (% высвобожденного разагилина) = фосфатный буфер, рН 6,4
10 мин 2 0 мин 3 0 мин 4 0 мин 6 0 мин 9 0 мин
Среднее значение, % 0 35 93 96 96 96
Η3Ό, % 2,2 1,3 1,3 1,2
Профиль растворения (% высвобожденного разагилина) -фосфатный буфер, рН 6,8.
10 мин 2 0 мин 3 0 мин 4 0 мин 6 0 мин 9 0 мин
Среднее значение, % 11 92 95 95 94 94
Κ3ϋ, % 3, 7 1,6 1,6 1,5 1,6
Обсуждение результатов
Таблетки, полученные в соответствии с методикой примера 3а, не начинают высвобождать разагилин при значениях рН ниже 6,0. При рН 6,8, когда имеет место быстрое высвобождения разагилина, в пределах 20 мин из препарата высвобождается свыше 90% разагилина.
В процессе разработки препаратов согласно настоящему изобретению было определено, что препараты должны удовлетворять критериям биоэквивалентности известных препаратов разагилина мезилата немедленного высвобождения действующего вещества (которые описаны в примере 1) в исследовании биоэквивалентности в разовой дозе на здоровых субъектах. Эти критерии включают аналогичность Стах и/или ЛИС0-1 (площадь под кривой) новых препаратов и известных препаратов с немедленным высвобождением действующего вещества в пределах 80-125% в 90% доверительном интервале. Различие между двумя препаратами должно быть очевидным в исследовании биоэквивалентности как разность в 1тах. Другими словами, средний фармакокинетический профиль препаратов согласно настоящему изобретению должен по существу соответствовать среднему фармакокинетическому профилю препаратов немедленного высвобождения действующего вещества, за исключением 1тах, которое должно быть больше у препаратов с отсроченным высвобождением действующего вещества, чем у препарата немедленного высвобождения действующего вещества.
Причиной поиска достижения соответствия средним Стах и ЛИС0-1 известных препаратов немедленного высвобождения действующего вещества (т.е. разработки препарата с замедленным высвобождением действующего вещества, который является биоэквивалентным) является то, что эффективность препарата немедленного высвобождения действующего вещества была доказана, и вполне вероятно, что эффективность этого препарата связана с его средними Стах и ЛИС0-1 (Лгсй №иго1. 2002; 59:1937-1943).
Для достижения этой цели основным направлением разработки стала разработка таблеток отсроченного высвобождения действующего вещества с энтеросолюбильным покрытием, содержащих быстро дезинтегрирующее ядро с энтеросолюбильным покрытием, которое дает возможность высвобождать разагилин в очень специфической области значений рН. Этот специфических интервал значений рН должен препятствовать высвобождению разагилина из препарата в желудке после еды и должен позволять быстро высвобождать разагилин из препарата в физиологических условиях кишечника после прохождения
- 20 029262
желудка.
Хотя таблетки примера 3 а покрыты энтеросолюбильным покрытием, включающим сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, как и композиции публикации РСТ заявки АО 2006/014973, таблетки согласно примеру 3а способны выдерживать рН 6,0 и ниже, в то время как композиции, описанные в АО 2006/014973, не способны.
Разница в профилях растворения является результатом того, что в композиции согласно настоящему изобретению ядра включают значительное количество дезинтегрирующего вещества и в энтеросолюбильной пленке используется низкое соотношение полимера и пластификатора. Соотношение полимера и пластификатора в интервале от 10:1 до 2:1, в частности 5:1, позволяет усилить профили растворения ΐπ νΐΐΓΟ.
Профиль растворения препарата примера 3 а придает композиции улучшенные фармакокинетические свойства, аналогичные фармакокинетическим свойствам препаратов немедленного высвобождения действующего вещества, которые в настоящее время продаются на рынке лекарственных средств.
Пример 5. Результаты исследования стабильности таблеток, полученных в соответствии с методикой примера 3 а.
Стабильность таблеток с энтеросолюбильным покрытием, полученных с использованием препаратов, содержащих лимонную кислоту, тестируют в различных условиях хранения. Результаты представлены ниже.
Результаты исследования стабильности (ускоренные условия).
Профиль растворения таблеток с энтеросолюбильным покрытием в 0,1н. НС1 является приемлемым в соответствии с υδΡ спецификацией для препаратов с отсроченным высвобождением действующего вещества (с энтеросолюбильным покрытием) (29ίΗ ебйюп, СИар1ег 724), показывая менее 10% высвобождения после 120 мин.
В представленной ниже таблице показан профиль растворения таблеток с энтеросолюбильным покрытием после различных периодов хранения.
Профиль растворения таблеток с энтеросолюбильным покрытием - фосфатный буфер, рН 6,8, 37°С
Профиль растворения после различных периодов
хранения (% высвобожденного ( эазагилина)
Период хранения (месяцы) 10 мин 2 0 мин 3 0 мин 4 0 мин 6 0 мин 9 0 мин
0 11 92 95 95 96 96
1 28 95 96 96 97 97
2 12 97 98 98 98 99
3 35 101 103 103 104 104
% Высвобождения разагилина в представленной выше таблице сравним со стандартом, который представляет собой 1 мг разагилина.
В таблицах ниже представлены результаты анализа различных партий таблеток с энтеросолюбильным покрытием после хранения в различных условиях.
Таблетки с покрытием - партия 1
Условия Анализ, % Общие примеси (%)
Т=0 101,5 <ОЬ
40°С, отн. влажность 75% 1 месяц 101,1 <ОЬ
2 месяца 105, 4 0,3%
3 месяца 104,5 0,4%
4 месяца 100,9 0, 4%
25°С, отн. влажность 60% 1 месяц 104, 7 <ОЬ
3 месяца 106,2 <ОЬ
Таблетки с покрытием - партия 2
Условия Анализ, % Общие примеси (%)
Т=0 98,6 <ОЪ
40°С, отн. влажность 75% 1 месяц 99,1 0,05%
2 месяца 96,3 0,1%
3 месяца 95,6 0,2%
- 21 029262
4 месяца 96,6 0,3%
30°С, отн. влажность 65% 1 месяц 99,8 <ЦЬ
2 месяца 98, 4 <ЦЬ
3 месяца 96,5 <ЦЬ
25°С, отн. влажность 60% 1 месяц 98, 4 <ЦЬ
2 месяца 95, 8 <ΌΣ
3 месяца 96,2 <ЦЬ
Таблетки с покрытием - партия 3
Условия Анализ, % Общие примеси (%)
Т=0 100,3 <БЬ
40°С, отн.влажн. 75% 1 месяц 100,3 <БЬ
40°С, отн.влажн. 75% 2 месяца 102,0 <БЬ
40°С, отн.влажн. 75% 3 месяца <0,28
30°С, отн.влажн. 65% 3 месяца <0,08
25°С, отн.влажн. 60% 1 месяц 101,2 <БЬ
25°С, отн.влажн. 60% 2 месяца 102,1 <БЬ
25°С, отн.влажн. 60% 3 месяца <0,08
^(2-Хлораллил)-1(К)-аминоиндан (2-С1-АА1) - примеси
Партия № Содержание 2-С1-АА1, %
1 ЬТ 0,00004
2 ЬТ 0,00004
Пример 6. Получение таблеток разагилинового основания отсроченного высвобождения действующего вещества, содержащих энтеросолюбильное покрытие, с яблочной кислотой.
Пример 6а. Таблетки с 1 мг разагилинового основания и массой ядра 117 мг.
Таблица 6а. Композиция таблетки разагилинового основания отсроченного высвобождения
действующего вещества с энтеросолюбильным покрытием
Компонент Назначение Содержание на таблетку (мг)
Ядро таблеток
Разагилиновое основание Лекарственное действующее вещество 1, 0
Яблочная кислота Антиоксидант/Стабилизатор 1,6
Маннит Наполнитель 80,0
Аэросил Добавка, повышающая текучесть 0,6
Крахмал ΝΚ Связующее вещество 10,0
Прежелатинированный крахмал (ЗТА-НХ® 1500) Дезинтегрирующее вещество 20,0
Тальк Смазывающее вещество 2,0
Стеариновая кислота Смазывающее вещество 2,0
Общая масса ядра таблетки 117,2
Слой под энтеросолюбильным покрытием
РНагтасоаб® 606 (гипромеллоза иЗР), гранулы Вещество покрытия 4, 8
Очищенная вода Технологическое вещество
Суспензия покрытия
ЕибгадШ® Ь-30Р-55 Вещество покрытия 6,25*
Тальк иЗР сверхтонкого помола Смазывающее вещество 3,1
Триэтилцитрат ΝΡ Пластификатор 1,25
Очищенная вода Технологическое вещество
Общая масса таблетки 132,6
*Сухое вещество, остающееся на ядре.
- 22 029262
I. Сухое смешение.
Маннит, половину количества аэросила, прежелатинированный крахмал и крахмал ΝΒ помещают в гранулирующий смеситель с высокими сдвиговыми усилиями и предварительно смешивают сначала в течение 1 мин со скоростью смешения I смесителя, затем в течение 1 мин со скоростью смешения II и скоростью измельчения II.
II. Мокрая грануляция.
Раствор яблочной кислоты получают с использованием яблочной кислоты и очищенной воды в массовом соотношении приблизительно от 1:10,6 до 1:6. Разагилиновое основание добавляют с перемешиванием в течение приблизительно 15 мин. Перемешивание продолжают до получения прозрачного раствора. Раствор добавляют в грануляционной смеситель с высокими сдвиговыми усилиями и содержимое перемешивают в течение приблизительно 2 мин при скорости смешения II и скорости измельчения II. В гранулирующий смеситель с высокими сдвиговыми усилиями добавляют дополнительное количество воды и полученный раствор перемешивают в течение более двух минут со скоростью смешения II и скоростью измельчения II смесителя. Мокрый гранулят выгружают в тележку сушилки с псевдоожиженным слоем при скорости перемешивания I.
III. Сушка в псевдоожиженном слое.
Полученный продукт сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре поступающего воздуха 45°С (от 40 до 50°С) и максимальной температуре выходящего воздуха 37-38°С.
IV. Измельчение.
Сухой гранулят и оставшееся количество аэросила просеивают с измельчением в вибрационном грануляторе с ситом 0,6 мм в контейнер для хранения. Измельченный гранулят взвешивают.
V. Заключительное смешение.
1. Стеариновую кислоту и тальк просеивают через сито 50 меш и переносят в Υ-образный конусный бункер.
2. Смесь перемешивают в течение 5 мин.
3. Полученную смесь хранят в контейнере, где используют внутренний прозрачный полиэтиленовый мешок и внешний черный полиэтиленовый мешок. Между указанными полиэтиленовыми мешками помещают две подушечки силикагелевого осушителя.
4. Для испытания на однородность полученной смеси отбирают образцы смеси.
VI. Получение таблеток прессованием.
Таблетировочную машину настраивают на работу с диаметром штампов 6,0 мм. Диаметр штампов может изменяться +/-10%. Контрольное технологическое тестирование таблеток включает определение средней массы, массы отдельной таблетки, толщины, твердости, хрупкости и дезинтеграции.
Результаты технологического тестирования ядер таблеток разагилинового основания ΏΚ с массой ядра 1 мг
Параметр Минимум Заданное значение Максимум
Средняя масса (мг) 111 117 (121 реальная) 123
Масса отдельной таблетки (мг) 111 117 123
Толщина (мм) 3,3 3,6 (3,7 реальная) 3,9
Твердость (зси) 7 9 (10 реальная) 11
Хрупкость (%) - - 1,0
Дезинтеграция (минуты) 5
Таблетки взвешивают и вычисляют выход в процентах.
VII. Слой под энтеросолюбильным покрытием.
Ядра таблеток сначала покрывают гипромеллозой (Рйагшасоа!® 606) в качестве предварительного покрытия с последующим покрытием сополимером метакриловой кислоты и метилметакрилата [1:1] (Еибгадй® Б-30Б-55, 30% дисперсия Еибгадй® Б100-55) для предотвращения любого взаимодействия между разагилиновым основанием в ядре и полимером Бибгадй Б.
1. Получение раствора Рйагшасоаг® 606.
Раствор Рйагшасоаг® 606 (гипромеллоза И8Р) получают с использованием Рйагшасоаг® 606 и очищенной воды в массовом соотношении приблизительно 1:10.
2. Предварительный нагрев.
Ядра таблеток помещают на противень (Ойага) Соа1ег соайпд рап для нанесения покрытия. Таблетки нагревают воздухом при температуре входящего воздуха 50°С (от 45 до 55°С) и температуре выходя- 23 029262
щего воздуха 45-50°С.
3. Процесс опрыскивания.
Ядра таблеток опрыскивают полученным раствором на противне (ОНага) Соа!ег для нанесения покрытия. Температура входящего воздуха равна 50°С (в интервале от 40 до 50°С); температура выходящего воздуха находится в интервале от 30 до 40°С. Скорость вращения противня устанавливают на уровне 16 об/мин (может изменяться от 14 до 18 об/мин), скорость опрыскивания составляет 15-35 г/мин. Таблетки сушат в течение 1 ч воздухом с температурой входящего воздуха 45°С (интервал температуры от 40°С до 50°С).
VIII. Энтеросолюбильное покрытие.
Препарат разагилина с нанесенной подслойкой, описанной в предыдущем разделе, используют для нанесения энтеросолюбильного покрытия.
1. Получение дисперсии Еибгадй® Ы00-55: Триэтилцитрат смешивают с водой в течение 15 мин. Тальк сверхтонкого помола добавляют к триэтилцитрату и водной дисперсии в ШйаШгах в течение 10 мин. К дисперсии триэтилцитрат/тальк добавляют дисперсию Еибгадй® Ы00-55, смесь фильтруют и перемешивают до продолжения процесса.
2. Предварительный нагрев.
Ядра таблеток с нанесенной подслойкой помещают на противень для нанесения покрытия (ОНага). Теблетки нагревают воздухом с температурой поступающего воздуха 50°С (от 45 до 55°С) и температурой выходящего воздуха 45°С (от 40 до 50°С).
3. Процесс опрыскивания.
Таблетки опрыскивают дисперсией на противне ОНага для нанесения покрытия. Температура входящего воздуха составляет 45°С; температура исходящего воздуха составляет 35°С (в интервале от 30°С до 40°С). Скорость вращения противня устанавливают на уровне 16 об/мин (в интервале от 14 до 18 об/мин), скорость опрыскивания составляет 5-20 г/мин. Таблетки сушат в течение 2 ч; температура исходящего воздуха составляет 5°С (в интервале от 45°С до 55°С) при минимальной скорости вращения противня.
Пример 6Ь. Таблетки с 1,0 мг разагилинового основания и массой ядра таблетки 76 мг.
Данный препарат получают с использованием стадий, аналогичных описанным в примере 6а. Таблица 6Ь. Композиция таблеток разагилинового основания отсроченного высвобождения действующего вещества с энтеросолюбильным покрытием.
Компонент Назначение Масса на таблетку (мг)
Ядро таблеток
Разагилиновое основание Лекарственное действующее вещества 1,0
Яблочная кислота Антиоксидант/стабилизатор 1,6
Маннит Наполнитель 45,0
Аэросил Добавка, повышающая текучесть 0,4
Крахмал ΝΡ Связующее вещество 5, 0
Прежелатинированный Дезинтегрирующее вещество 20,0
крахмал (ЗТА-НХ® 1500)
Тальк Смазывающее вещество 1,5
Стеариновая кислота Смазывающее вещество 1,5
Общая масса ядра 76, 0
таблетки Слой под энтеросолюбильным покрытием)
РНагтасоаб® 606 Вещество покрытия 3,5
(гипромеллоза иЗР), гранулы
Очищенная вода Технологическое вещество
Суспензия покрытия
ЕибгадЮ® Ь-30Р-55 Вещество покрытия 4, 0*
Тальк сверхтонкого Смазывающее вещество 1,9
помола иЗР
Триэтилцитрат ΝΡ Пластификатор 0,8
Очищенная вода Технологическая добавка
Общая масса таблетки 86,2
*Сухое вещество, оставшееся на ядре.
- 24 029262
Пример 6с. Таблетки с 0,5 мг разагилинового основания и массой ядра 117 мг.
Данный препарат получают с использованием стадий, аналогичных описанным в примере 6а.
Таблица 3с. Композиция таблеток отсроченного высвобождения действующего вещества разагилинового основания с энтеросолюбильным покрытием
Компонент Назначение Масса на таблетку (мг)
Ядро таблеток
Разагилиновое основание Лекарственное действующее вещества 0,5
Яблочная кислота Антиоксидант/стабилизатор 1,6
Маннит Наполнитель 80,34
Аэросил Добавка, повышающая текучесть 0,6
Крахмал ΝΡ Связующее вещество 10,0
Прежелатинированный крахмал (ЗТА-НХ® 1500) Дезинтегрирующее вещество 20,0
Тальк Смазывающее вещество 2,0
Стеариновая кислота Смазывающее вещество 2,0
Общая масса ядра таблетки Слой под энтеросолюбильным покрытием РНагтасоаб® 606 117, 0
(гипромеллоза иЗР) , гранулы Вещество покрытия 4, 8
Очищенная вода Суспензия покрытия Технологическое вещество
ЕибгадЮ® Ь-30Р-55 Вещество покрытия 6,25*
Тальк сверхтонкого помола иЗР Смазывающее вещество 3,1
Триэтилцитрат ΝΡ Пластификатор 1,25
Очищенная вода Технологическая добавка
Общая масса таблетки 132,4
*Сухое вещество, оставшееся на ядре.
Пример 6б. Получение таблеток отсроченного высвобождения действующего вещества с энтеросолюбильным покрытием, содержащих 0,5 мг разагилинового основания.
В данном примере таблетки, содержащие 0,5 мг разагилинового основания и яблочную кислоту (с ядром массой 76 мг), с отсроченным высвобождением действующего вещества получают с использованием стадий, аналогичных описанным в примере 6а.
- 25 029262
Таблица 6ά. Композиция таблеток разагилинового основания отсроченного высвобождения действующего вещества с энтеросолюбильным покрытием
Компонент Назначение Масса на таблетку (мг)
Ядро таблеток
Разагилиновое основание Лекарственное действующее вещество 0,5
Яблочная кислота Антиоксидант/стабилизатор 1,6
Маннит Наполнитель 45,5
Аэросил Добавка, повышающая текучесть 0,4
Крахмал ΝΓ Связующее вещество 5, 0
Прежелатинированный крахмал (ЗТА-КХ® 1500) Дезинтегрирующее вещество 20,0
Тальк Смазывающее вещество 1,5
Стеариновая кислота Смазывающее вещество 1,5
Общая масса ядра таблетки 76, 0
Слой под энтеросолюбильным покрытием
РНагтасоаб® 606 (гипромеллоза иЗР) , гранулы Вещество подслойки покрытия 3,5
Очищенная вода Технологическое вещество
Суспензия покрытия
Еибгадгб® Ь30Р-55 Вещество покрытия 4,0*
Тальк сверхтонкого помола иЗР Смазывающее вещество 1,9
Триэтилцитрат ΝΡ Пластификатор 0,8
Очищенная вода Технологическая добавка
Общая масса таблетки 86,2
*Сухое вещество, оставшееся на ядре.
Пример 7. Результаты определения стабильности таблеток, полученных в соответствии с методикой примера 6а.
Стабильность таблеток с энтеросолюбильным покрытием, полученных с использованием препаратов, содержащих лимонную кислоту, определяют в различных условиях хранения. Результаты представлены ниже.
Результаты определения стабильности (ускоренные условия).
Профиль растворения таблеток с энтеросолюбильным покрытием в 0,1н. НС1 является приемлемым в соответствии со спецификацией для препаратов отсроченного высвобождения действующего вещества (с энтеросолюбильным покрытием) (29 ебйюп, СИар!ег 724), показывая менее 10% высвобождение после 120 мин. Данные в представленных далее таблицах показывают результаты анализа таблеток после различных условий хранения.
- 26 029262
Ядра таблеток
Условия Анализ, % Общие примеси (%)
Т=0 101,2 <ОЬ
40°С, отн. влажность 75% 1 месяц 101,1 0,1
2 месяца 98,3 0,3
3 месяца 93,3 0,5
4 месяца 93,1 0,4
30°С, отн. влажность 65% 1 месяц 101,4 <РЬ
2 месяца 101,9
3 месяца 98,3 <0Ь
25°С, отн. влажность 60% 1 месяц 101,5
2 месяца 102,0 <0Ь
3 месяца 100,3 <0Ь
Таблетки с энтеросолюбильным покрытием
Условия Анализ, % Общие примеси
(%)
Т=0 98,2 <0Ь
40°С, отн. 1 месяц 100,5 0,2
2 месяца 96,4 0,3
влажность 75% 3 месяца 96,6 0,5
1 месяц 98,2 <0Ь
30°С, отн.
2 месяца 100,2 <0Ь
влажность 65%
3 месяца 101,0 0,1
1 месяц 101,5 <0Ь
25°С, отн.
2 месяца 96, 7 <0Ь
влажность 60%
3 месяца 99,5 <0Ь
№(2-Хлораллил)-1(К)-аминоиндан (2-С1-АА1) - примеси
Партия № Содержание 2-С1-АА1, %
1 <0,00004
Пример 8. Получение ядер таблеток разагилинового основания с лимонной кислотой
Исходное вещество Мг/таблетка Содержание в процентах
Часть I, грануляционный раствор
Лимонная кислота 1,6 2, 0
Разагилиновое основание 1 1,25
Очищенная вода 12,35 15, 44
Часть II
Маннит 48,5 60,63
Аэросил 200 0,18 0,22
Крахмал ΝΓ/ΒΡ 6,1 7,62
Прежелатинированный крахмал ΝΒ/РП.Еиг 20,0 25, 0
Часть III
Аэросил 200 0,18 0,22
Часть IV
Стеариновая кислота 1, 22 1,52
Тальк 1, 22 1,52
Всего: 80,0 100
- 27 029262
Представленная выше композиция может также использоваться для получения таблеток разагилинового основания с яблочной кислотой заменой лимонной кислоты таким же количеством яблочной кислоты.
Рассчитанные количества внешних наполнителей в соответствии с фактическим количеством гранулята
Мг/таблетка Исходное вещество Содержание в процентах
Часть III
Гранулят
0, 18 Аэросил 200 0,22
Часть IV
1,22 Стеариновая кислота 1,52
1,22 Тальк 1,52
I. Получение грануляционного раствора.
1. 80% необходимого количества воды помещают в стеклянный стакан.
2. В этот же стакан загружают лимонную кислоту.
3. Помещают в указанный стакан мешалку и начинают перемешивание до полного растворения в течение 5-10 мин.
4. Взвешивают разагилиновое основание и добавляют его в полученный раствор лимонной кислоты.
5. Продолжают перемешивание в течение примерно 30 мин до полного растворения ЛРТ
II. Получение гранулята.
1. Взвешивают маннит, аэросил 200, крахмал и прежелатинированный крахмал и переносят все наполнители в емкость Оюзпа Р-6 (рюзпа) и перемешивают в течение 1 мин со скоростью перемешивания I (270 об/мин).
2. Перемешивают наполнитель в течение дополнительной 1 минуты со скоростью перемешивания I (270 об/мин) и скоростью измельчения I (1500 об/мин).
3. В емкость 1)юзпа Р-6 (ГОюзпа) добавляют грануляционный раствор и перемешивают в течение 2 минут со скоростью перемешивания II (540 об/мин) и скоростью измельчения II (2200 об/мин)
4. Споласкивают стеклянный стакан после грануляционного раствора 46,563 г очищенной воды и добавляют ее в емкость
[)юзпа Р-6 (ГОюзпа').
5. Перемешивают в течение 2 мин со скоростью перемешивания II (540 об/мин) и скоростью измельчения II (2200 об/мин).
6. Переносят полученный гранулят в сушилку С1аИ 1.1 (сушилка с псевдоожиженным слоем) для сушки при минимальной температуре входящего воздуха 37°С до КОГО. ΝΜΤ 1,5%.
Условия сушки.
Вход: минимальная температура - 35°С; заданная температура - 50°С; максимальная температура 55°С. Выход: Температура продукта - 37°С. Поток: мин - 25; заданная - 60; макс. - 1000.
III. Измельчение.
Гранулят измельчают, пропуская через сито 0,6 мм с использованием Рге^1й.
IV. Конечная смесь.
1. Взвешивают полученное количество гранулята.
2. Вычисляют количества аэросила 200, стеариновой кислоты и талька в соответствии с реальной массой гранулята.
3. Просеивают аэросил 200 через сито 50 меш.
4. После просеивания взвешивают необходимое количество аэросила 200.
5. Переносят измельченный гранулят и аэросил 200 после просеивания в Υ-образный конусный бункер.
6. Смесь перемешивают в течение 2 мин.
7. Взвешивают стеариновую кислоту и тальк.
8. Просеивают взвешенные наполнители через сито 50 меш.
9. Переносят наполнители в Υ-образный конусный бункер.
10. Смесь перемешивают в течение 5 мин.
V. Прессование таблеток: Аппарат: 5у1ае.
Диаметр штампа: 5,0 мм (он может изменяться в пределах ±10%).
Масса таблетки - 80 мг ± 5%. Твердость: 3-7 кР.
Хрупкость: не более 1%. Дезинтеграция: не более 5 мин.
- 28 029262
Пример 9. Получение ядер таблеток разагилинового основания с малеиновой кислотой.
Исходное вещество Мг/таблетка Содержание в процентах
Часть I, грануляционный раствор
Яблочная кислота 1,6 3, 72
Разагилиновое основание 1 2,33
Часть II
Маннит 25, 8 60,0
Аэросил 200 0,1 0,24
Крахмал ΝΡ/ΒΡ 3,0 6,98
Прежелатинированный крахмал ΝΡ/РП.Еиг 10,0 23,26
Часть III
Аэросил 200 0,1 0,23
Часть IV
Стеариновая кислота 0, 7 1,63
Тальк 0, 7 1,63
Всего: 43,0 100
Представленная выше композиция может также применяться для получения таблеток разагилинового основания с лимонной кислотой заменой яблочной кислоты таким же количеством лимонной кислоты.
Ι. Получение грануляционного раствора.
1. 80% необходимого количества воды помещают в стеклянный стакан.
2. Взвешивают яблочную кислоту и добавляют в тот же стакан.
3. Помещают в указанный стакан мешалку и начинают перемешивание до полного растворения в течение 5-10 мин.
4. Взвешивают разагилиновое основание и добавляют его в полученный раствор яблочной кислоты.
5. Продолжают перемешивание в течение примерно 30 минут до полного растворения ΑΡΙ.
ΙΙ. Получение гранулята.
1. Взвешивают маннит, аэросил 200, крахмал и прежелатинированный крахмал, переносят все наполнители в емкость Эюкпа Р-6 (Эюкпа) и перемешивают в течение 1 мин с Ι скоростью перемешивания смесителя (270 об/мин).
2. Перемешивают наполнитель в течение дополнительной 1 мин с Ι скоростью перемешивания и Ι скоростью измельчения смесителя.
3. В емкость Эюкпа Р-6 (Эюкпа) добавляют грануляционный раствор и полученную смесь перемешивают в течение 2 мин с ΙΙ скоростью перемешивания и ΙΙ скоростью измельчения смесителя.
4. В емкость Эюкпа Р-6 (Эюкпа) добавляют очищенную воду и полученную смесь перемешивают в течение 2 мин со ΙΙ скоростью перемешивания и со ΙΙ скоростью измельчения смесителя.
5. Переносят полученный гранулят в сушилку С1а11 1.1 (сушилка с псевдоожиженным слоем) для сушки при минимальной температуре входящего воздуха 37°С до Ь.О.Э. ΝΜΤ 1,5%.
Условия сушки.
Вход: минимальная температура - 35°С; заданная температура - 50°С; максимальная температура 55°С. Выход: Температура продукта - 37°С.
ΙΙΙ. Измельчение.
Взвешивают и добавляют аэросил 200 к грануляту и пропускают гранулят через сито 0,6 мм с использованием ΙπΌνίΐΙ.
Ιν. Конечная смесь.
1. Взвешивают стеариновую кислоту и тальк.
2. Просеивают наполнители через сито 50 меш.
4. Переносят измельченный гранулят и просеянную стеариновую кислоту и тальк в Υ-образный конусный бункер.
5. Перемешивают полученную смесь в течение 5 мин.
V. Прессование таблеток: Аппарат: Зу1ас.
Диаметр штампа: 4,0 мм (он может изменяться в пределах ±10%).
Масса таблетки - 43 мг ± 5%.
Твердость: 3-5 кР. Хрупкость: не более 1%. Дезинтеграция: не более 5 мин.
- 29 029262
Пример 10. Получение ядер таблеток разагилинового основания с лимонной и яблочной кислотами
Исходное вещество Мг/таблетка Содержание в процентах
Часть I, грануляционный раствор
Лимонная кислота 0,8 0,68
Яблочная кислота 0,8 0,68
Разагилиновое основание 1,0 0,85
Часть II
Маннит 79,8 68,2
Аэросил 200 0,3 0,26
Крахмал ΝΓ/ΒΡ 10,0 8,55
Прежелатинированный крахмал ΝΡ/РП.Еиг 20,0 17, 09
Часть III
Аэросил 200 0,3 0,26
Часть IV
Стеариновая кислота 2,0 1, 71
Тальк 2,0 1, 71
Всего: 117, 0 100
Вычисленные количества внешних наполнителей в соответствии с фактическим количеством гранулята
Исходное вещество Мг/таблетка Содержание в процентах
Часть III
Гранулят
Аэросил 200 0,3 0,26
Часть IV
Стеариновая кислота 2,0 1,71
Тальк 2,0 1,71
I. Получение грануляционного раствора 1.
1. Взвешивают 80% необходимого количества воды в стеклянном стакане.
2. В этот же стакан загружают лимонную кислоту.
3. Помещают в указанный стакан мешалку и начинают перемешивание до полного растворения в течение примерно 5-10 мин.
4. Взвешивают разагилиновое основание и добавляют его в полученный раствор лимонной кислоты.
5. Продолжают перемешиванием в течение примерно 30 мин до полного растворения ΑΡΙ.
II. Получение грануляционного раствора 2.
1. Взвешивают 20% необходимого количества воды в стеклянном стакане.
2. В этот же стакан загружают взвешенное количество яблочной кислоты.
3. Помещают в указанный стакан мешалку и начинают перемешивание до полного растворения в течение примерно 5-10 мин.
III. Получение гранулята.
1. Взвешивают маннит, аэросил 200, крахмал и прежелатинированный крахмал, переносят все наполнители в емкость Эюзпа Р-6 (Эюзпа) и перемешивают в течение 1 мин с I скоростью перемешивания (270 об/мин).
2. Перемешивают наполнитель дополнительно в течение 1 мин с I скоростью перемешивания (270 об/мин) и I скоростью измельчения (1500 об/мин).
3. В емкость Эюзпа Р-6 (Эюзпа) добавляют грануляционный раствор 1 и перемешивают в течение 2 мин со II скоростью перемешивания (540 об/мин) и со II скоростью измельчения (2200 об/мин).
4. Споласкивают стеклянный стакан после грануляционного раствора 1 грануляционным раствором 2 и добавляют его в емкость Эюзпа Р-6 (Эюзпа).
5. Перемешивают в течение 2 мин со скоростью перемешивания II (540 об/мин) и скоростью измельчения II (2200 об/мин).
6. Переносят полученный гранулят в сушилку О1аП 1.1 (сушилка с псевдоожиженным слоем) для сушки при температуре входящего воздуха 37°С до Ь.О.Э. ΝΜΤ 1,5%.
Условия сушки.
- 30 029262
Вход: минимальная температура - 35°С; заданная температура - 50°С; максимальная температура 55°С.
Выход: Температура продукта - 37°С.
Поток: мин. - 25; заданная - 60; макс. - 1000.
III. Измельчение.
Гранулят измельчают, пропуская через сито 0,6 мм с использованием Гге\\Ш.
IV. Конечная смесь.
1. Взвешивают полученное количество гранулята.
2. Вычисляют количества аэросила 200, стеариновой кислоты и талька в соответствии с фактической массой гранулята.
3. Просеивают аэросил 200 через сито 50 меш.
4. После просеивания взвешивают необходимое количество аэросила 200.
5. Переносят измельченный гранулят и аэросил 200 после просеивания в Υ-образный конусный
бункер.
6. Смесь перемешивают в течение 2 мин.
7. Взвешивают стеариновую кислоту и тальк.
8. Просеивают наполнители через сито 50 меш.
9. Переносят наполнители в Υ-образный конусный бункер.
10. Смесь перемешивают в течение 5 мин.
V. Прессование таблеток: Аппарат: 8у1ае
Диаметр штампа: 6,0 мм (может изменяться в пределах ±10%). Масса таблетки - 117 мг ± 5%.
Твердость: 3-7 кР.
Хрупкость: не более 1%.
Дезинтеграция: не более 5 мин.
VII. Слой под энтеросолюбильным покрытием.
Оборудование: ΘΉΆΚΆ, перистальтический насос.
1. Получение раствора слоя под энтеросолюбильным покрытием.
Рйагтаеоа!® 606 (гипромеллоза И8Р) помещают в емкость с 1510 г очищенной воды и перемешивают в течение 20 мин с помощью мешалки.
2. Предварительный нагрев.
Ядра таблеток помещают на противень Рап 2,5 кг ΘΉΆΚΆ Соа!ег и подвергают предварительному нагреву. Температура входящего воздуха - 50°С (от 45 до 55°С) Температура выходящего воздуха - 45°С (от 40°С до 50°С). Перепад давления - -50 Па.
3. Процесс опрыскивания (процесс продолжают до тех пор, пока не будет достигнута желательная масса таблетки). Раствор слоя под энтеросолюбильным покрытием наносят опрыскиванием на предварительно нагретые ядра таблеток при следующих условиях:
Количество распылителей - 1.
Отверстие в форсунке - 1 мм.
Расстояние между слоем таблетки и отверстием для опрыскивания - 15 см.
Скорость вращения противня - 10 об/мин (8-12 об/мин).
Температура входящего воздуха - 50°С (от 45°С до 55°С).
Температура выходящего воздуха - 35°С (от 30°С до 40°С).
Скорость опрыскивания - 10-20 г/мин.
Перепад давления - 30 Па.
Давление распыляющего воздуха - 30 фунтов на кв.дюйм (206,85 кПа).
Давление воздуха модели - 30 фунтов на кв. дюйм (206,85 кПа).
4. Процесс сушки.
Температура входящего воздуха - 45°С (от 40°С до 50°С). Температура выходящего воздуха - 40°С 50°С. Скорость движения противня - 5 об/мин, толчковый режим. Время сушки - 60 мин.
Пример 11. Дополнительные препараты разагилинового основания с энтеросолюбильным покрытием, содержащие лимонную кислоту.
Пример 11а. 0,5 мг разагилинового основания.
В данном примере описываются препараты 0,5 мг разагилинового основания с различными количествами лимонной кислоты и других наполнителей. Данные препараты обладают профилем растворения и фармакокинетическим профилем (Стах и ЛИС), аналогичными профилю растворения и фармакокинетическому профилю препаратов примера 1.
- 31 029262
Компонент Назначение Содержание на таблетку (мг) Содержание на таблетку (мг) Содержание на таблетку (мг) Содержание на таблетку (мг)
Ядра таблеток
Разагилиновое Лекарствен- 0,5 0,5 0,5 0,5
основание Лимонная ное вещество Анти- 1,б или 1,6 или 1,6 или 1,6 или
кислота оксидант 0,8 0,8 0,8 0,8
Маннит Наполнитель 45,5 68,3 50,5 80,3
Аэросил Добавка, 0,4 0,6 0,4 0,6
Крахмал ΝΡ улучшающая текучие свойства Связующее 5, 0 10,0 5,0 10
Прежелатини- вещество Дезинтег- 20,0 20,0 15,0 20,0
рованный крахмал рирующее вещество
(ЗбагсЬ ЗТА-КХ 1500)
Тальк Смазывающее 1,5 2,0 1,5 2,0
Стеариновая вещество Смазывающее 1,5 2,0 1,5 2,0
кислота Общая масса вещество 76,0 105, 0 76,0 117, 0
ядра таблеток (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%)
Слой под энтеросолюбильным покрытием
РЬагтасоаб® Вещество 3,5 4, 8 3,5 4, 8
606 покрытия (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%)
(гипромеллоза иЗР), гранулы
Очищенная вода Технологическое вещество
Суспензия покрытия
ЕибгадгГ Ь- Вещество 4, 0 4, 0 4, 0 6,25
30Ό-55 покрытия (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%)
Тальк Смазывающее 1, 9 1,9 1,9 3,1
сверхтонкого вещество (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%)
помола иЗР
Триэтилцитрат Пластифи- 0, 8 0,8 0,8 1,25
ΝΡ катор (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%)
Очищенная вода Технологическое вещество
Пример 11Ь. 1,0 мг разагилинового основания.
В данном примере описываются препараты с 1 мг разагилинового основания и различными количествами лимонной кислоты и других наполнителей. Указанные препараты обладают профилем растворения и фармакокинетичесеким профилем (Стах и АИС), аналогичными профилю растворения и фармакокинетическому профилю препаратов примера 1.
- 32 029262
Компонент Назначение Содержание на таблетку (мг) Содержание на таблетку (мг) Содержание на таблетку (мг) Содержание на таблетку (мг)
Ядра таблеток
Разагилиновое Лекарствен- 1,0 1,0 1, о 1, о
основание ное
вещество
Лимонная Антиокси- 1,б или 1,6 или 1,6 или 1,6 или
кислота дант 0,8 0,8 0, 8 0, 8
Маннит Наполнитель 45,0 67,8 50, 0 79, 8
Аэросил Добавка, 0,4 0,6 0, 4 0,6
улучшающая
текучесть
Крахмал ΝΡ Связующее 5, 0 10,0 5, 0 10, 0
вещество
Прежелатини- Дезинтегри- 20,0 20,0 15, 0 20, 0
рованный рующее
крахмал вещество
(ЗбагсЬ ЗТА-
РХ 1500)
Тальк Смазывающее 1,5 2,0 1,5 2, 0
вещество
Стеариновая Смазывающее 1,5 2,0 1,5 2, 0
кислота вещество
Общая масса 76,0 105, 0 76, 0 117,0
ядра таблеток (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%)
Слой под
энтеросолю-
билв ным
покрытием
РЬагтасоаб® Вещество 3,5 4, 8 3,5 4, 8
606 покрытия (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%)
(гипромеллоза
иЗР), гранулы
Очищенная Технологи-
вода ческое
вещество
Суспензия
покрытия
ЕибгадЮ Ь- Вещество 4, 0 4, 0 4, 0 6,25
ЗОР-55 покрытия (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%)
Тальк Смазывающее 1,9 1,9 1, 9 3, 1
сверхтонкого вещество (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%)
помола иЗР
Триэтилцитрат Пластифика- 0,8 0,8 0, 8 1,25
ΝΡ тор (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%)
Очищенная Технологи-
вода ческое
вещество
Пример 12. Дополнительные препараты разагилинового основания с энтеросолюбильным покрытием, содержащие яблочную кислоту.
Пример 12а. 0,5 мг разагилинового основания.
В данном примере описываются препараты с 0,5 мг разагилирового основания с различными коли- 33 029262
чествами яблочной кислоты и других наполнителей. Указанные препараты обладают профилем растворения и фармакокинетичесеким профилем (Стах и ЛИС), аналогичными профилю растворения и фармакокинетическому профилю препаратов примера 1.____
Компонент Назначение Содержание на таблетку (мг) Содержание на таблетку (мг) Содержание на таблетку (мг) Содержание на таблетку (мг)
Ядра таблеток
Разагилиновое Лекарствен- 0,5 0,5 0,5 0,5
основание ное
вещество
Яблочная Анти- 1,6 или 1,6 или 1,6 или 1,6 или
кислота оксидант 0,8 0, 8 0,8 0,8
Маннит Наполнитель 45,5 68,3 50,5 80,3
Аэросил Добавка, 0,4 0,6 0,4 0,6
улучшающая
текучесть
Крахмал ΝΡ Связующее 5, 0 10,0 5,0 10
вещество
Прежелатини- Дезинтегри- 20,0 20,0 15,0 20,0
рованный рующее
крахмал вещество
(ЗбагсЬ ЗТА-
РХ 1500)
Тальк Смазывающее 1,5 2,0 1,5 2,0
вещество
Стеариновая Смазывающее 1,5 2,0 1,5 2,0
кислота вещество
Общая масса 76,0 105, 0 76,0 117, 0
ядра таблеток (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%)
Слой под
энтеросолю-
билвным
покрытием
РЬагтасоаб® Вещество 3,5 4,8 3,5 4, 8
606 покрытия (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%)
(гипромеллоза
иЗР), гранулы
Очищенная Технологи-
вода ческое
вещество
Суспензия
покрытия
ЕиДгадгб Ь- Вещество 4, 0 4,0 4, 0 6,25
ЗОР-55 покрытия (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%)
Тальк Смазывающее 1, 9 1,9 1,9 3,1
сверхтонкого вещество (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%)
помола иЗР
Триэтилцитрат Пластифи- 0, 8 0,8 0,8 1,25
ΝΡ катор (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%)
Очищенная Технологи-
вода ческое
вещество
- 34 029262
Пример 12Ь. 1,0 мг разагилинового основания В данном примере описываются препараты, содержащие 1 мг разагилинового основания, с различными количествами яблочной кислоты и других наполнителей. Указанные препараты обладают профилем растворения и фармакокинетичесеким профилем (Стах и ЛИС), аналогичными профилю растворения и фармакокинетическому профилю препаратов примера 1. ______
Компонент Назначение Содержание на таблетку (мг) Содержание на таблетку (мг) Содержание на таблетку (мг) Содержание на таблетку (мг)
Ядра таблеток
Разагилиновое основание Лекарственное вещество 1,0 1, о 1, о 1,0
Яблочная кислота Антиоксидант 1,6 или 0,8 1,6 или 0, 8 1,6 или 0, 8 1,6 или 0,8
Маннит Наполнитель 45, 0 67,8 50,0 79, 8
Аэросил Добавка, улучшающая текучесть 0,4 0,6 0, 4 0,6
Крахмал ΝΡ Связующее вещество 5, 0 10,0 5, 0 10, 0
Прежелатинированный крахмал (ЗбагсК ЗТА-КХ 1500) Дезинтегрирующее вещество 20, 0 20,0 15,0 20, 0
Тальк Смазывающее вещество 1,5 2, 0 1,5 2,0
Стеариновая кислота Смазывающее вещество 1,5 2, 0 1,5 2,0
Общая масса ядра в таблетках 76, 0 (+/-10%) 105,0 (+/-10%) 76,0 (+/-10%) 117, 0 (+/-10%)
Слой под энтеросолюбильным покрытием
РКагтасоаб® 606 (гипромеллоза иЗР), гранулы Вещество покрытия 3,5 (+/-10%) 4, 8 (+/-10%) 3,5 (+/-10%) 4, 8 (+/-10%)
Очищенная вода Технологическое вещество
Суспензия покрытия
ЕиДгадгб Ъ30Ώ-55 Вещество покрытия 4, 0 (+/-10%) 4, 0 (+/-10%) 4, 0 (+/-10%) 6,25 (+/-10%)
Тальк сверхтонкого помола иЗР Смазывающее вещество 1,9 (+/-10%) 1, 9 (+/-10%) 1, 9 (+/-10%) 3,1 (+/-10%)
Триэтилцитрат ΝΡ Пластификатор 0,8 (+/-10%) 0, 8 (+/-10%) 0, 8 (+/-10%) 1,25 (+/-10%)
Очищенная вода Технологическое вещество
- 35 029262
Пример 13. Дополнительные препараты разагилинового основания с энтеросолюбильным покрытием, содержащие лимонную и яблочную кислоты
Пример 13а. 0,5 мг разагилинового основания.
В данном примере описываются препараты, содержащие 0,5 мг разагилинового основания, с различными количествами лимонной кислоты, яблочной кислоты и других наполнителей. Указанные препараты обладают профилем растворения и фармакокинетичесеким профилем (Стах и ЛИС), аналогичными профилю растворения и фармакокинетическому профилю препаратов примера 1.
Компонент Назначение Содержание на таблетку (мг) Содержание на таблетку (мг) Содержание на таблетку (мг) Содержание на таблетку (мг)
Ядра таблеток
Разагилиновое основание Лекарственное вещество 0,5 0,5 0,5 0,5
Яблочная кислота Антиоксидант £ £ со о о 0,8 или 0, 4 0,8 или 0, 4 1,6 или 0,8
Лимонная кислота Антиоксидант £ £ со о о 0,8 или 0, 4 0,8 или 0, 4 1,6 или 0,8
Маннит Наполнитель 45, 5 68,3 50,5 80,3
Аэросил Добавка, улучшающая текучесть 0,4 0,6 0, 4 0,6
Крахмал ΝΡ Связующее вещество 5, 0 10,0 5, 0 10, 0
Прежелатинированный крахмал (ЗбагсЛ ЗТА-КХ 1500) Дезинтегрирующее вещество 20, 0 20,0 15,0 20, 0
Тальк Смазывающее вещество 1,5 2, 0 1,5 2,0
Стеариновая кислота Смазывающее вещество 1,5 2, 0 1,5 2,0
Общая масса ядра таблеток 76, 0 (+/-10%) 105,0 (+/-10%) 76,0 (+/-10%) 117, 0 (+/-10%)
Слой под энтеросолюбилвным покрытием
РЛагтасоаб® б Об (гипромеллоза иЗР), гранулы Вещество покрытия 3,5 (+/-10%) 4, 8 (+/-10%) 3,5 (+/-10%) 4, 8 (+/-10%)
Очищенная вода Технологическое вещество
Суспензия покрытия
ЕиНгадгб Ь-ЗОР55 Вещество покрытия 4, 0 (+/-10%) 4, 0 (+/-10%) 4, 0 (+/-10%) 6,25 (+/-10%)
Тальк сверхтонкого помола иЗР Смазывающее вещество 1,9 (+/-10%) 1, 9 (+/-10%) 1, 9 (+/-10%) 3,1 (+/-10%)
Триэтилцитрат ΝΡ Пластификатор 0,8 (+/-10%) 0, 8 (+/-10%) 0, 8 (+/-10%) 1,25 (+/-10%)
Очищенная вода Технологическое вещество
- 36 029262
Пример 13Ь. 1,0 мг разагилинового основания.
В данном примере описываются препараты, содержащие 1 мг разагилинового основания, с различными количествами лимонной кислоты, яблочной кислоты и других наполнителей. Указанные препараты обладают профилем растворения и фармакокинетичесеким профилем (Стах и ЛИС), аналогичными профилю растворения и фармакокинетическому профилю , препаратов примера 1._
Компонент Назначение Содержание на таблетку (мг) Содержание на таблетку (мг) Содержание на таблетку (мг) Содержание на таблетку (мг)
Ядра таблеток
Разагилиновое Лекарствен- 1,0 1, о 1, о 1,0
основание ное
вещество
Яблочная Анти- 0,8 или 0,8 или 0,8 или 1,6 или
кислота оксидант 0,4 0, 4 0, 4 0,8
Лимонная Анти- 0,8 или 0,8 или 0,8 или 1,6 или
кислота оксидант 0,4 0,4 0,4 0,8
Маннит Наполнитель 45, 0 67,8 50,0 79, 8
Аэросил Добавка, 0,4 0,6 0, 4 0,6
улучшающая
текучесть
Крахмал ΝΡ Связующее 5, 0 10,0 5, 0 10, 0
вещество
Прежелатиниро- Дезинтегри- 20, 0 20,0 15,0 20, 0
ванный крахмал рующее
(ЗбагсЛ ЗТА-РХ вещество
1500)
Тальк Смазывающее 1,5 2, 0 1,5 2,0
вещество
Стеариновая Смазывающее 1,5 2, 0 1,5 2,0
кислота вещество
Общая масса 76, 0 105,0 76,0 117, 0
ядра таблеток (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%)
Слой под
энтеросолюбиль-
ным покрытием
РЛагтасоаб® 606 Вещество 3,5 4, 8 3,5 4, 8
(гипромеллоза покрытия (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%)
иЗР), гранулы
Очищенная вода Технологи-
ческое
вещество
Суспензия
покрытия
ЕиНгадгб Ь-ЗОР- Вещество 4,0 4, 0 4, 0 6,25
55 покрытия (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%)
Тальк Смазывающее 1,9 1, 9 1, 9 3,1
сверхтонкого вещество (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%)
помола иЗР
Триэтилцитрат Пластифика- 0,8 0, 8 0, 8 1,25
ΝΡ тор (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%) (+/-10%)
Очищенная вода Технологи-
ческое
вещество
- 37 029262
Пример 14. Препарат разагилинового основания с окрашенным энтеросолюбильным покрытием, содержащий лимонную кислоту.
Пример 14а. 0,5 мг разагилинового основания.
В данном примере описывается препарат с 0,5 мг разагилинового основания, содержащий лимонную кислоту, с внешним окрашенным покрытием.
Компонент Назначение Содержание на таблетку (мг)
Ядра таблеток
Разагилиновое основание Лекарственное 0,5
вещество
Лимонная кислота Антиоксидант 1,6
Маннит Наполнитель 80,3
Аэросил Добавка, улучшающая 0,6
текучесть
Прежелатинированный крахмал Дезинтегрирующее 20,0
(ЗбагсЬ ЗТА-КХ 1500) вещество
Крахмал ΝΕ Связующее вещество 10,0
Тальк Смазывающее 2, 0
вещество
Стеариновая кислота Смазывающее 2,0
вещество
Общая масса ядра таблеток 117, 0
Слой под энтеросолюбильным
покрытием
РЬагтасоаб® 606 (гипромеллоза Вещество покрытия 4,8
ИЗР), гранулы
Очищенная вода Технологическое
вещество
Суспензия покрытия
Еибгадгб Ь-30Р-55 Вещество покрытия 6,25*
Тальк сверхтонкого помола 6ГЗР Смазывающее 3,1
вещество
Триэтилцитрат ΝΡ Пластификатор 1,25
Очищенная вода Технологическое
вещество
Верхнее покрытие
ΟΡΑϋΚΥ II ΟΥ-ΕΜ-28900 ЖИТЕ Вещество покрытия 1-5
(белый)
(сабпит. 415850005)
Или
ΟΡΑϋΚΥ II Υ-30-18037 Ж1ТЕ
(белый)
(сабпит. 415850005)
и/или
Орабгу £х 63£97546 зИчег
(серебряный)
Очищенная вода Технологическое
вещество
Сухое вещество, оставшееся на ядре.
- 38 029262
Пример 14Ь. 1,0 мг разагилинового основания.
В данном примере описывается препарат с 1 мг разагилинового основания, содержащий лимонную кислоту, с внешним окрашенным покрытием.
Компонент Назначение Содержание на таблетку (мг)
Ядра таблеток
Разагилиновое основание Лекарственное вещество 1,0
Лимонная кислота Антиоксидант 1,6
Маннит Наполнитель 79,8
Аэросил Добавка, улучшающая текучесть 0,6
Прежелатинированный крахмал (ЗбагсП ЗТА-НХ 1500) Дезинтегрирующее вещество 20,0
Крахмал ΝΕ Связующее вещество 10,0
Тальк Смазывающее вещество 2,0
Стеариновая кислота Смазывающее вещество 2,0
Общая масса ядра таблеток 117, 0
Слой под энтеросолюбильным покрытием
РПагтасоаб® 606 (гипромеллоза иЗР), гранулы Вещество покрытия 4, 8
Очищенная вода Технологическое вещество
Суспензия покрытия
ЕибгадЮ Ь-ЗОР-55 Вещество покрытия 6,25*
Тальк сверхтонкого помола иЗР Смазывающее вещество 3,1
Триэтилцитрат ΝΡ Пластификатор 1,25
Очищенная вода Технологическое вещество
Верхнее покрытие
ΟΡΑϋΚΥ® II 31Е20721 ВЫЗЕ (синий) или ΟΡΑΌΗΥ® II 34С24627 Р1пк (розовый) и/или Орабгу £х 63Т97546 зИчег (серебряный) Вещество покрытия 1-5
Очищенная вода Технологическое вещество
* Сухое вещество, оставшееся на ядре.
- 39 029262
Пример 14с. Разагилиновое основание (препарат III с окрашенным покрытием).
В данном примере описывается препарат разагилинового основания (препарат III), содержащий лимонную кислоту, с внешним окрашенным покрытием.___
Компонент Назначение На таблетку (мг) препарат 0,5 мг разагилина На таблетку (мг) препарат 1, 0 мг разагилина
Ядра таблеток
Разагилиновое основание Лекарственное вещество 0,5 1
Лимонная кислота Антиоксидант 1,6 1,6
Маннит Наполнитель 45,5 45
Аэросил Добавка, улучшающая текучесть 0,4 0,4
Крахмал ΝΚ Связующее вещество 5 5
Прежелатинированный крахмал (ЗбагсН ЗТА- Дезинтегрирующее вещество 20,0 20,0
КХ 1500)
Тальк Смазывающее вещество 1,5 1,5
Стеариновая кислота Смазывающее вещество 1,5 1,5
Общая масса ядра 76 76
таблеток Слой под энтеросолюбильным покрытием
РНагтасоаб® 606 (гипромеллоза ЮЗР) , Вещество покрытия 3,5 3,5
гранулы Суспензия покрытия
ЕибгадЮ Ь-ЗОО-55 Вещество покрытия 4 4
Тальк сверхтонкого помола ЮЗР Смазывающее вещество 1,9 1,9
Триэтилцитрат ΝΕ Очищенная вода Пластификатор Технологическое вещество 0,8 0,8
Верхнее покрытие
ΟΡΑΌΚΥ® Вещество покрытия 2 2
Общая масса таблетки 88,2 88,2
Пример 15. Препарат разагилинового основания с энтеросолюбильным покрытием, содержащий яблочную кислоту, с окрашенным покрытием.
Пример 15а. 0,5 мг разагилинового основания.
В данном примере описываются препараты с 0,5 мг разагилинового основания, содержащие яблочную кислоту, с внешним окрашенным покрытием._
Компонент Назначение Содержание на таблетку (мг)
Ядра таблеток
Разагилиновое основание Лекарственное вещество 0,5
- 40 029262
Яблочная кислота Антиоксидант 1,6
Маннит Наполнитель 80,3
Аэросил Добавка, улучшающая текучесть 0,6
Прежелатинированный крахмал (ЗбагсН ЗТА-НХ 1500) Дезинтегрирующее вещество 20,0
Крахмал ΝΚ Связующее вещество 10,0
Тальк Смазывающее вещество 2,0
Стеариновая кислота Смазывающее вещество 2,0
Общая масса ядра таблеток 117, 0
Слой под энтеросолюбильным покрытием
РНагтасоаб® 606 (гипромеллоза иЗР), гранулы Вещество покрытия 4, 8
Очищенная вода Технологическое вещество
Суспензия покрытия
Еибгадз-б Ό-30Ό-55 Вещество покрытия 6,25*
Тальк сверхтонкого помола иЗР Смазывающее вещество 3,1
Триэтилцитрат ΝΡ Пластификатор 1,25
Очищенная вода Технологическое вещество
Верхнее покрытие
ΟΡΑΌΗΥ II ΟΥ-ΟΜ-28900 №Н1ТЕ (белый) (сабпит. 415850005) или ΟΡΑΌΗΥ II Υ-30-18037 ШИТЕ (белый) (сабпит. 415850005) и/или ОраДгу £х 63697546 зИчег (серебряный) Вещество покрытия 1-5
Очищенная вода Технологическое вещество
*Сухое вещество, оставшееся на ядре.
Пример 15Ь. 1,0 мг разагилинового основания.
В данном примере описываются препараты с 1 мг разагилинового основания, содержащие яблочную кислоту, с внешним окрашенным покрытием.
- 41 029262
Компонент Назначение Содержание на таблетку (мг)
Ядра таблеток
Разагилиновое основание Лекарственное вещество 1,0
Яблочная кислота Антиоксидант 1,6
Маннит Наполнитель 79,8
Аэросил Добавка, улучшающая текучесть 0,6
Прежелатинированный крахмал Дезинтегрирующее 20,0
(ЗбагсП ЗТА-НХ 1500) вещество
Крахмал ΝΕ Связующее вещество 10,0
Тальк Смазывающее вещество 2,0
Стеариновая кислота Смазывающее вещество 2,0
Общая масса ядра таблеток Слой под энтеросолюбильным покрытием 117, 0
РПагтасоаб® 606 (гипромеллоза иЗР), гранулы Вещество покрытия 4, 8
Очищенная вода Суспензия покрытия Технологическое вещество
ЕибгадЮ Ь-30Р-55 Вещество покрытия 6,25*
Тальк сверхтонкого помола иЗР Смазывающее вещество 3,1
Триэтилцитрат ΝΡ Пластификатор 1,25
Очищенная вода Верхнее покрытие Технологическое вещество
ΟΡΑΌΗΥ® II 31Р20721 ΒΌΌΕ (синий) или ΟΡΑΌΗΥ® II 34024627 Р1пк (розовый) и/или Орабгу £х 63Т97546 зПчег (серебряный) Вещество покрытия 1-5
Очищенная вода Технологическое вещество
*Сухое вещество, оставшееся на ядре.
- 42 029262
Пример 16. Экстракция разагилинового основания из таблеток.
В данном примере оценивается количество разагилина в форме свободного основания в препаратах таблеток с 1 мг действующего вещества, содержащих лимонную кислоту. Предполагается, что разагилин присутствует в препарате в форме соли или в форме свободного основания. Разагилиновое основание представляет собой неполярное соединение, хорошо растворимое в неполярных органических растворителях, таких как гексан, толуол и этилацетат. Следовательно, разагилин в форме свободного основания можно экстрагировать из твердого препарата этими растворителями. Соли разагилина не растворимы в неполярных растворителях и вероятность экстракции разагилина цитрата гексаном, толуолом, 1-октанолом или этилацетатом очень мала. Тестируют ядра таблеток разагилинового основания, полученные с использованием стадий, описанных в примере 9. Каждая таблетка содержит 1 мг разагилинового основания. В качестве контроля используют плацебо таблетки. 17 ядер таблеток, каждое из которых содержит 1 мг разагилина, раздавливают и измельчают в ступке до гомогенного тонкоизмельченного порошка.
Каждый порошок смешивают с 20 мл органического растворителя и перемешивают магнитной мешалкой в течение 1 часа при комнатной температуре в закрытой стеклянной емкости. Затем смесь оставляют для осаждения без перемешивания, прозрачную жидкость декантируют и образец полученного экстракта фильтруют через 0,2 мк фильтр. Отфильтрованные образцы экстрактов подвергают ВЭЖХ анализу для определения количества растворенного разагилина. Образцы экстрактов плацебо используют в качестве контроля. Максимально возможная вычисленная концентрация разагилинового основания в экстрактах равна 0,85 мг/мл (17 мг в 20 мл растворителя).
Результаты представлены в табл. 5 ниже.
Таблица 16. Результаты анализа экстракционных растворов разагилинового основания из ядер таблеток,
полученных при экстракции органическими растворителями
Эксперимент № Количество таблеток Масса таблеток Растворитель Полученная концентрация разагилина в экстракте, мг/мл
1 17 2,02 Толуол 0,01
2 17 2,02 н-Гексан 0,01
3 17 2,02 ДХМ 0,01
4 17 2,03 1-Октанол 0,01
5 17 2,02 Этилацетат 0,02
Обсуждение результатов
Результаты экспериментов, представленные в таблице 16, показывают, что ядра таблеток "лимоннокислого" препарата разагилинового основания могут содержать от 1 до 2% разагилина в форме свободного основания, которое может экстрагироваться неполярными растворителя.
Количество основания, которое может экстрагироваться, не зависит от типа растворителя для неполярного растворителя, такого как н-гексан, толуол, 1-октанол и дихлорметан. Однако более полярный растворитель, такой как этилацетат, экстрагирует большее количество разагилинового основания из ядер таблеток.
Пример 17. Клинические исследования действия таблеток, полученных в соответствии с методиками примеров 3а и 3Ь.
В данном исследовании оценивается биодоступность двух различных препаратов таблеток разагилинового основания 1 мг с энтеросолюбильным покрытием, полученных в соответствии с примерами 3а (препарат I) и 3Ь (препарат III), по сравнению с продаваемым на рынке лекарственным препаратом разагилина (Ах11сс1® 1 мг) после введения разовой дозы и определяется влияние пищи на каждый из испытываемых препаратов.
В данном исследовании оценивается также безопасность и переносимость каждого лечения.
1. План исследования.
Данное исследование соответствует методике, состоящей из двух частей, в каждой из которых тестируется биологическая доступность различных препаратов разагилинового основания 1 мг с энтеросолюбильным покрытием (препарат I и препарат III) по сравнению с контрольным препаратом (Αζίί^ΐ® 1 мг).
Каждая часть представляет собой сравнительное перекрестное исследование с открытой меткой, с тремя периодами и тремя последовательностями на 15 здоровых мужчинах и женщинах (5 в последовательности).
Лечение А. Одна таблетка разагилинового основания 1 мг с энтеросолюбильным покрытием (испытываемый препарат I или испытываемый препарат III) натощак.
- 43 029262
Лечение В. Одна таблетка препарата Άζΐ^οί® (1 мг разагилина в форме разагилина мезилата) натощак.
Лечение С. Одна таблетка разагилинового основания 1 мг с энтеросолюбильным покрытием (испытываемый препарат I или испытываемый препарат III) после приема стандартизованной высококалорийной пищи с высоким содержанием жира. Три вида лечения проводят в течение 3 периодов исследования, каждый из которых отделяется 14-дневным интервалом вымывания лекарственного средства.
Субъектам вводят препараты в соответствии с одной из трех случайно выбранных последовательностей: А-В-С, В-С-А или С-А-В.
В каждый период свободу субъектов ограничивают в течение двух ночей [по меньшей мере за 10,5 часов до введения дозы и вплоть до введения дозы]. Субъекты возвращаются для амбулаторного забора образцов крови (через 36 ч) на второй день (День 2).
В части 1 субъекты 1-15 принимают испытываемый препарат I или контрольный препарат, в то время как в части 2 субъекты 16-30 принимают испытываемый препарат III или контрольный препарат. Решение продолжать каждую часть исследования принимают на основе доступности испытываемого препарата.
Абсолютные ошибки, основные показатели состояния организма, объективное обследование и клинические лабораторные анализы проводят для безопасности эксперимента, и образцы крови забирают через равные предопределенные промежутки времени в течение исследования для количественного определения концентрации разагилина и аминоиндана в плазме.
2. Отбор субъектов.
Тридцать (30) здоровых взрослых человек (~50%/50% мужчин и женщин) отбирают среди неинституционализированных субъектов, являющихся членами общества в целом.
3. Отбор образцов и фармакокинетический анализ.
От каждого субъекта отбирают всего 80 образцов (примерно 400 мл) для фармакокинетических исследований. Отбор образцов крови для фармакокинетических исследований проводят в следующие моменты времени:
a) Лечение А (исследуемый препарат, натощак).
День 1 - в пределах 90 мин до введения препарата (0 ч) и после введения препарата через 0,5, 0,75, 1, 1,33, 1,67, 2, 2,33, 2,67, 3, 3,33, 3,67, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 и 36 ч (22 образца).
b) Лечение В (контрольный препарат, натощак).
День 1 - в пределах 90 минут до введения препарата (0 ч) и после введения препарата через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 24 и 36 ч (17 образцов).
c) Лечение С (исследуемый препарат, после еды).
День 1 - в пределах 90 мин до введения препарата (0 ч) и после введения препарата через 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,33, 3,67, 4, 4,33, 4,67, 5, 5,33, 5,67, 6, 6,33, 6,67, 7, 7,33, 7,67, 8, 8,5, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 и 36 ч (41 образец).
Кровь забирают либо прямой венопункцией, либо через постоянно присутствующую внутривенную канюлю. Всякий раз при отборе образца через внутривенную канюлю после каждого отбора образца крови канюли промывают 1,5 мл физиологического раствора. Кроме того, чтобы избежать разбавления образца, 1 мл крови отбраковывают перед следующим забором образца (при условии, что канюля остается на своем месте). Таким образом, во время каждого забора образца отбирают до 5 мл крови. Общий объем крови, взятой у каждого субъекта для фармакокинетического исследования, составляет примерно 400 мл в течение 4-недельного периода.
Образцы собирают в системы забора венозной крови К2-ЭДТА Vасиΐа^ηе^ соответствующего объема. Этикетки всей коллекции биологических образцов и контейнеров для хранения включают, как минимум, следующие сведения: номер протокола, подгруппа исследования, номер субъекта; продолжительность дозировки; день введения препарата; время фармакокинетического исследования.
Сразу же после забора образца образцы перемешивают путем переворачивания пробирки по меньшей мере 2-3 раза. Образцы охлаждаются на ледяной бане или охлаждающем устройстве в процессе обработки. Обработку крови проводят в пределах 2 ч после сбора образцов: образцы центрифугируют при примерно 2000 д и 4°С (±3°С) в течение приблизительно 10 мин, плазму переносят в полипропиленовые пробирки с соответствующим образом дублированной маркировкой и хранят при температуре примерно -20°С до передачи или пересылки в биоаналитическую лабораторию. По меньшей мере 0,7 мл плазмы переносят в первую полипропиленовую пробирку, и остальную плазму переносят во вторую полипропиленовую пробирку. Время, когда образцы оставляют при -20°С, фиксируют в протоколе исследования.
Фактическое время отбора образцов записывают непосредственно в исходные данные или СРК. Методики обработки образцов записывают в журнале ФК.
Концентрации разагилина и аминоиндана в плазме измеряют с помощью утвержденного ЖХ/МС/МС биоаналитического метода, в соответствии со стандартными методиками работы биоаналитических лабораторий и нормативами Управления по контролю за продуктами и лекарственными средствами.
- 44 029262
Анализ фармакокинетических данных для каждой подгруппы проводят раздельно, в соответствии с доступностью проверенных биоаналитических данных. Полученные индивидуальные концентрации разагилина и аминоиндана в плазме крови записывают, отображают графически в соответствующих случаях и обобщают с использованием описательной статистики для каждого из методов лечения.
Фармакокинетический анализ проводят с профилями концентраций разагилина и аминоиндана с использованием соответствующих некомпартментных подходов.
Рассчитывают следующие параметры: Стах, 1тах, ЛИСЬ ЛИСда, 11/2, СЬ/Р, V/?, %ЛИСех1, коэффициент регрессии конечной наклонной прямой. В случае необходимости рассчитывают и дополнительные параметры ФК. Все параметры ФК записывают и подводят итог с использованием описательной статистики.
Статистический анализ проводят с использованием δΑδ для каждой подгруппы на основании полученных данных. Для каждой подгруппы сравнение биоэквивалентности исследуемого препарата и контрольного препарата в состоянии натощак и влияние пищи на исследуемый препарат оценивают только для разагилина в соответствии с 90% доверительным интервалом (ДИ) соотношений средних геометрических для Стах, АИС, и ЛИСда. Соотношения и доверительные интервалы (ДИ) рассчитывают с использованием ΑNСОVΑ на логарифмически преобразованных данных (ΜIXЕ^ методика, δΑδ). Заключение о биоэквивалентности получают на основе обратно-трансформированной точечной оценки и ДИ. Ттах анализируют с использованием непараметрического анализа (ШПсохоп δΐ§^ά Капк Тез!).
4. Результаты.
В табл. 17а-174 ниже представлены результаты данного исследования.
Тесты биоэквивалентности
Результаты показывают, что испытанные препараты с отсроченным высвобождением действующего вещества (препарат I и препарат III) соответствуют критериям биоэквивалентности известного препарата немедленного высвобождения действующего вещества. Каждое из значений Стах и ΑΙΚ'\ испытываемых препаратов достигает значений Стах и ΑΙΚ'\ в интервале от 80 до 140% в пределах 90% доверительного интервала контрольного препарата немедленного высвобождения действующего вещества.
Анализ МАО.
Результаты испытания, показывающие МАО-В активность для препарата, полученного в соответствии с примерами 3 а и 3Ь, сравнимы с данными для препарата немедленного высвобождения действующего вещества. Для ферментного определения МАО используют стандартный метод: "Определение моноаминоксидазы (МАО) методом экстракции с использованием меченного радиоактивным изотопом субстрата в различных тканях").
Кратко: пятьдесят (50) мкл гомогената добавляют к 100 мкл.
0,1М фосфатного буфера (рН 7,4). После предварительного инкубирования в течение 20 мин при 37°С добавляют 50 мкл гидрохлорида 14С-фенилэтиламина (конечная концентрация 10 мкМ) и инкубирование продолжают в течение дополнительных 20 мин. Затем реакцию останавливают добавлением 2М лимонной кислоты.
Радиоактивные метаболиты экстрагируют смесью толуол/этилацетат (1:1 об./об.), добавляют раствор 2,5-дифенилоксазола до конечной концентрации 0,4% и содержание метаболита определяют с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика.
Активность гомогената головного мозга крысы служит в качестве стандарта (положительный контроль) для анализа.
Количественное определение содержания белка проводят методом Лоури (Ьо^егеу).
Безопасность и переносимость
Результаты испытания показывают, что безопасность и переносимость для каждого вида лечения были приемлемыми.
Таблица 17с. ФК параметры при . приеме препаратов после еды
Исследование Препарат С1/2 (час) Над (час) Ттах (час) Стах (нг/мл) Аис±п£ (нг час/мл)
Часть 1 Препарат I натощак Среди.знач. ±3ϋ 2,25±1,15 1,19±0,82 2,68±0,80 5,078±2,160 4,092±1,187
Препарат I после еды Среди.знач. ±3ϋ 2,29±1,28 11,14±5,88 12,31±6,53 3,696±2,670 3,664±1,940
Часть 2 Препарат III - натощак Среди.знач. ±3ϋ 2,12±0,78 1,33±0,61 2,33±0,80 5,739±1,406 5,073±1,045
Препарат III - после еды Среди.знач. ±3ϋ 2,90±2,50 5,57±1,98 6,12±2,11 7,511±3,448 4,995±1,710
- 45 029262
Таблица 17ά. Биоэквивалентность при приеме препаратов после еды
Препарат Разовая доза после еды
Точечная оценка 90% ДИ
АгПесШ ли С 81 71-85
Стах 49 29-50
Разагилиновое основание Препарат I ЭК лис 82 68-100
Стах 58 38-87
Разагилиновое основание Препарат III ЭК лис 95 79-113
Стах 121 90-164
Таблица 17 а. ФК параметры при приеме препаратов натощак
Исследование Препарат %ι/2 (час) Ттах (час) Стах (нг/мл) лис1п£ (нг час/мл)
Часть 1 АгИесС® Среди.знач.±3ϋ 1,92±1,19 0,50±0,24 5,790±2,731 4,281±1,280
Препарат I Среди.знач.±3ϋ 2,25±1,15 2,68±0,80 5,078±2,160 4,092±1,187
Часть 2 АгИесС® Среди.знач.±3ϋ 2,65±3,31 0,50±0,21 6,22+2, 585 4, 960±1,807
Препарат III Среди.знач.±3ϋ 2,12±0,78 2,33±0,80 5,739±1,406 5,073±1,045
Таблица 17Ь. Биоэквивалентность п ж приеме препаратов натощак
Исследование Препарат Разовая доза после еды
Точечная оценка 9 0% ДИ
Часть 1 Препарат I лис 96 79-117
Стах 88 58-133
Часть 2 Препарат III ли С 105 106-117
Стах 99 75-130
Выводы
Как показано в табл. 17а-174, препарат III соответствует требованиям как при приеме препарата в состоянии натощак, так и при приеме после еды. ФК параметры и биоэквивалентность препарата III аналогичны ФК параметрам и биоэквивалентности препарата ΑζΐΚεΐ®.
Пример 18. Получение разагилина цитрата.
Твердое кристаллическое разагилиновое основание, используемое в данном примере, получают способом, аналогичным описанному ниже.
A) Получение разагилинового основания в виде масла.
100,0 г разагилина тартрата суспендируют в 458 мл деионизированной воды, добавляют 229 мл толуола и 46 мл 25% раствора ΝαΟΗ добавляют при перемешивании. Смесь нагревают до 45°С, перемешивают при 45°С в течение 15 мин и оставляют в спокойном состоянии при указанной температуре.
Две фазы разделяют. Нижнюю водную фазу (рН 13-14) удаляют, верхнюю толуоловую фазу промывают 140 мл деионизированной воды. Полученную эмульсию оставляют в спокойном состоянии и две фазы разделяют. Нижнюю водную фазу (рН 9-10) удаляют. Толуоловый раствор упаривают в вакууме на испарителе.
После полного выпаривания растворителя к остатку добавляют 60 мл изопропанола и упаривание продолжают. После завершения упаривания к остатку добавляют 50 мл изопропанола и смесь отгоняют в этих же условиях. Полученный остаток представляет собой Κ-ΡΑI основание в виде масла.
B) Кристаллизация разагилинового основания. Разагилиновое основание в виде масла, полученное на стадии А), описанной выше, растворяют в 56 мл изопропанола. Раствор охлаждают до 16°С и к раствору порциями при охлаждении добавляют 147,5 мл деионизованной воды в течение 3 ч с перемешиванием. В процессе добавления воды наблюдают образование осадка, и в раствор вносят кристаллызатравки кристаллического Κ-ΡΑI основания.
Полученную суспензию охлаждают до 2°С, перемешивают при указанной температуре в течение ночи и фильтруют. Твердый осадок промывают водой и сушат при комнатной температуре в вакууме. Получают твердое сухое Κ-ΡΑI основание (выход относительно основания в виде масла: 96%).
В данном примере описывается получение и идентификация цитратной соли разагилина. Разагилина цитрат представляет собой привлекательное лекарственное вещество. Поскольку лимонная кислота является трехосновным соединением, возможны три формы разагилина цитрата: моно-, ди- и тризамещенная соль лимонной кислоты. Следовательно, разагилина цитрат, описанный в данном изобретении, может представлять собой моно-разагилина цитрат, ди-разагилина цитрат или три-разагилина цитрат или
- 46 029262
их смесь.
Поскольку разагилин является слабым основанием и значения рК лимонной кислоты составляют 3,13, 4,76 и 6,40, можно предположить, что связывание 1-ой и 2-ой молекул разагилирового основания с цитратом гораздо более вероятнее, чем связывание 3-й молекулы разагилинового основания.
Исходные вещества.
Для получения цитратных солей используется лимонная кислота - безводная кислота сорта И8Р.
Разагилиновое основание - кристаллическое разагилиновое основание получают как описано выше в данном примере.
Пример 18а. Получения разагилина цитрата в смеси этанол-ацетон.
3,02 г лимонной кислоты растворяют в 10 мл абсолютного этанола при комнатной температуре. 5,38 г разагилинового основания растворяют в 15 мл абсолютного этанола. Раствор разагилинового основания вводят порциями в раствор лимонной кислоты при перемешивании. В процессе добавления наблюдается значительный экзотермический эффект, в результате которого в течение 10 мин добавления температура возрастает с 17°С до 24°С. Полученный прозрачный раствор хранят в морозильнике при 18°С, выпадения осадка не наблюдается.
Дополнительные 2,71 г твердого разагилинового основания добавляют к полученному прозрачному раствору. После дополнительного перемешивания при 20-23°С твердое вещество растворяется и образуется вязкий прозрачный раствор. Полученный вязкий прозрачный раствор хранят в течение ночи при 18°С. Выпадение твердого осадка не наблюдается при хранении раствора в морозильнике в течение 20 ч.
Раствор упаривают в вакууме на роторном испарителе, полученный остаток (12,2 г), который представляет собой полутвердое вещество, похожее на мед, хранят в течение выходных в морозильники (-18°С). Образование твердого осадка не наблюдается. Полученное полутвердое вещество смешивают с 40 мл ацетона при перемешивании, в течение длительного перемешивания не происходит растворения полутвердого вещества.
Затем к смеси порциями при перемешивании добавляют абсолютный этанол (3 мл). Наблюдается полное растворение полутвердого вещества, полученный прозрачный раствор хранят в течение ночи в морозильнике.
На дне колбы обнаруживают осажденное из раствора ацетон-этанол полутвердое, похожее на мед вещество. Раствор декантируют и осадок сушат в вакууме 20 мбар (2000 Па) в течение 4 ч. В процессе сушки образуется стабильная пена. Колбу с пеной присоединяют к насосу высокого вакуума и сушат при давлении 2-3 мбара (200-300 Па) в течение ночи.
Пена затвердевает в высоком вакууме. Вакуум отсоединяют и вещество измельчают шпателем. Получают 6,1 г белого порошка.
Анализ.
Анализ разагилинового основания ВЭЖХ - 60,8%.
Кристалличность в соответствии с рентгенографией аморфное вещество.
Термический анализ.
Дифференциальная сканирующая калориметрия: пик при 179,7°С (128 экзо); термогравиметрический анализ - ЬОЭ=1,2% (25-100°С), непрерывная потеря массы при 1>100°С.
Пример 18Ь. Моноцитратная соль в смеси вода-ацетон (мольное соотношение 1:1).
3,02 г лимонной кислоты растворяют в 4 мл деионизованной воды. К полученному раствору добавляют 2,69 г разагилинового основания. Наблюдается экзотермический эффект (температура возрастает от 22°С до 25°С), и большая часть твердого вещества растворяется. Затем смесь нагревают до 42°С и наблюдают полное растворение твердого вещества. Полученный прозрачный вязкий, сиропообразный раствор выдерживают в холодильнике при +5°С в течение ночи. Образование осадка не наблюдается в течение 15 ч.
Раствор смешивают в 15 мл ацетона и полученный раствор упаривают на роторном испарителе в вакууме. Остаток (6,29 г), который представляет собой полутвердое вещество, похожее на мед, сушат в вакууме (20 мбар = 2000 Па) при температуре окружающей среды. В процессе сушки образуется пена, полученную пену дополнительно сушат в высоком вакууме (2-3 мбар = 2 0 0-300 Па).
Пена затвердевает в высоком вакууме. Вакуум отсоединяют и полученное вещество измельчают шпателем. Получают 5,58 г белого порошка.
Анализ.
Анализ разагилинового основания ВЭЖХ - 44,5%.
Кристалличность в соответствии с рентгенографией аморфное вещество.
Термический анализ.
Дифференциальная сканирующая калориметрия: пик при 188,6°С (61 экзо); термогравиметрический анализ - ЬОЭ=1,5% (25-100°С), непрерывная потеря массы при !>100°С.
Пример 18с. Дицитратная соль в смеси вода-ацетон (мольное соотношение 2:1).
3,45 г лимонной кислоты растворяют в 5 мл деионизованной воды и полученный раствор нагревают до 30°С. К полученному раствору добавляют 6,13 г разагилинового основания. Наблюдают экзотермический эффект (температура возрастает от 30 до 36°С), и твердое вещество растворяется. Полученный про- 47 029262
зрачный вязкий, сиропообразный раствор выдерживают в холодильнике при +5°С в течение ночи. Образование осадка не наблюдается в течение 15 ч.
Раствор смешивают с 18 мл ацетона и полученную смесь упаривают на роторном испарителе в вакууме. Остаток, который представляет собой полутвердое вещество (9,7 г), напоминающее мед, сушат в вакууме (20 мбар = 2000 Па) при температуре окружающей среды. В процессе сушки образуется пена, которую дополнительно сушат в высоком вакууме (2-3 мбар = 200-300 Па).
Пена затвердевает в высоком вакууме. Вакуум отсоединяют, и вещество измельчают шпателем. Получают 8,81 г белого порошка.
Анализ.
Анализ разагилинового основания ВЭЖХ - 60,9%.
Кристалличность в соответствии с рентгенографией - аморфное вещество.
Термический анализ.
Дифференциальная сканирующая калориметрия: пик при 180,2°С (141 экзо); термогравиметрический анализ - 1.ОЮ 1,2% (25-100°С), непрерывная потеря массы при 1>100°С.
Пример 18б. Трицитратная соль в смеси вода-ацетон (мольное соотношение 3:1).
3,46 г лимонной кислоты растворяют в 5 мл деионизированной воды. К полученному раствору добавляют 9,19 г разагилинового основания. Наблюдается экзотермический эффект (температура возрастает от 22°С до 27°С), и большая часть твердого вещества растворяется. Затем смесь нагревают до 46°С, добавляют 0,5 мл воды и наблюдают полное растворение твердого вещества. Полученный прозрачный вязкий сиропообразный раствор выдерживают в холодильники при +5°С в течение ночи. Образование осадка не наблюдается в течение 15 ч.
Раствор смешивают с 18 мл ацетона и упаривают на роторном испарителе в вакууме. Остаток полутвердого вещества (13,20 г), похожего на мед, сушат в вакууме (20 мбар = 2000 Па) при температуре окружающей среды. В процессе сушки образуется пена (13,19 г), которую затем сушат в высоком вакууме (2-3 мбар = 200-300 Па).
Пена затвердевает при высоком вакууме. Вакуум отсоединяют, и вещество измельчают шпателем. Получают 12,80 г белого порошка.
Анализ.
Анализ разагилинового основания ВЭЖХ - 70,6%.
Кристалличность в соответствии с рентгенографией аморфное вещество.
Термический анализ.
Дифференциальная сканирующая калориметрия: пик при 181,8°С (136 экзо); термогравиметрический анализ - ЬОЭ=1,3% (25-100°С), непрерывная потеря массы при 1>100°С.
Обсуждение примера 18.
Данные эксперимента показывают экзотермические реакции между разагилиновым основанием и лимонной кислотой в водных растворах. Тот факт, что разагилиновое основание с растворимостью в воде примерно 2 мг/мл растворяется в водном реакционном растворе с более чем 10 мас.%, говорит о полном или близком к полному превращению основания в соль.
В то же время фракция основания может экстрагироваться из солевого раствора неполярным органическим растворителем, таким как толуол.
Получение моно-, ди- или трицитратных солей разагилина может рассчитываться из молекулярных масс разагилина (Κ-РЛГ)- лимонной кислоты и воды. Результаты расчета представлены в таблице 18 ниже. Данные, представленные в табл. 18, показывают также, что содержание Κ-ΓΑΙ в цитратах, полученных в примерах 18а-18б, соответствует композиции гидратных солей.
Таблица 18. Расчетная композиция цитратов разагилина
Соль Композиция ММ Содержание Ρ-ΡΑΙ, % масс. Содержание воды, % масс.
Моноцитрат (Κ-ΡΑΙΗ+) САф 363, 3 47, 1 0
Дицитрат (Κ-ΡΑΙΗ+) 2С1С1Г2 534, 5 64, 0 0
Трицитрат (Κ-ΡΑΙΗ+) зСИУ3 705, 7 72, 8 0
Моногидрат моноцитрата (Κ-ΡΑΙΗ+) СФН/-Н2О 381, 3 44, 9 4, 7
Моногидрат дицитрата (Κ-ΡΑΙΗ+) гСз-ПН2 · Н2О 552, 5 61, 9 3,2
Моногидрат трицитрата (Κ-ΡΑΙΗ+) 30ίρ-3·Η2Ο 723, 7 70, 9 2,5
Дигидрат дицитрата (Κ-ΡΑΙΗ+) гСз-ПН2 · 2Н2О 570, 5 60, 0 3, 1
- 48 029262
К-РАШ+ - катион разагилинового основания (К-РАЦ СП-" - цитратный анион.
Цитратные соли разагилина, полученные в примерах 18а-18б, показывают предельно высокую растворимость в воде. Концентрации растворов твердых моно-, ди- и трицитратных солей, полученных в примерах 18Ь, 18с и 186, составляют 59, 66 и 70 мас.%, соответственно. Эти растворы не показывают насыщение и, как было установлено, являются стабильными при низких температурах. Осаждение осадка не наблюдается в течение 15 ч при температуре +5°С. Эти данные показывают экстремально высокую растворимость цитратных солей разагилина в воде. Могут быть получены растворы с более чем 70% масс. разагилина. Цитратные соли разагилина с содержанием воды 3-10 мас.%, как оказалось, представляют собой сиропы или полутвердые вещества, похожие на мед.
Наиболее растворимой солью разагилина, описанной выше, является моноосновная малеатная соль разагилина, растворимость которой составляет не более 1000 мг/мл воды, как описано в патенте США 6630514. Но явление экстремально высокой растворимости, которую проявляет разагилина цитрат, не наблюдалось в любой ранее идентифицированной соли разагилина.
Такая экстремально высокая растворимость имеет высокую практическую ценность, а также позволяет получать высококонцентрированные жидкие и полутвердые препараты. Водный или спиртовой раствор разагилина цитрата, содержащий 60-80% активных фармацевтических ингредиентов (АРГ), может использоваться для получения трансдермальных пластырей, подъязычных полосок и других препаратов, полезное действие которых обусловлено такими высококонцентрированными жидкостью или полутвердым веществом. Такие высококонцентрированные растворы могут также применяться для оптимизации эффективности производственных процессов, например, при производстве таблеток.
Пример 19. Дополнительное получение разагилина цитрата.
Твердое кристаллическое разагилиновое основание, используемое в данном примере, получают в соответствии с методикой, описанной ниже.
A) Получение разагилинового основания в виде масла.
100,0 г разагилина-тартрата суспендируют в 458 мл деионизированной воды, добавляют 229 мл толуола и 46 мл 25% раствора Ν;·ιΟΗ добавляют при перемешивании. Смесь нагревают до 45°С, перемешивают при 45°С в течение 15 мин и оставляют в спокойном состоянии при указанной температуре. Две фазы разделяют. Нижнюю водную фазу (рН 13-14) удаляют, верхнюю толуоловую фазу промывают 140 мл деионизированной воды. Полученную эмульсию оставляют в спокойном состоянии и две фазы разделяют. Нижнюю водную фазу (рН 9-10) удаляют. Толуоловый раствор упаривают в вакууме на испарителе. После полного выпаривания растворителя к остатку добавляют 60 мл изопропанола и упаривание продолжают. После завершения упаривания к остатку добавляют 50 мл изопропанола и смесь отгоняют в этих же условиях. Полученный остаток представляет собой К-ΡΑI основание в виде масла.
B) Кристаллизация разагилинового основания.
Разагилиновое основание в виде масла, полученное на стадии А), описанной выше, растворяют в 56 мл изопропанола. Раствор охлаждают до 16°С и к раствору порциями при охлаждении добавляют 147,5 мл деионизованной воды в течение 3 ч с перемешиванием. В процессе добавления воды наблюдают образование осадка, и в раствор вносят кристаллы-затравки кристаллического К-ΡΑI основания. Полученную суспензию охлаждают до 2°С, перемешивают при указанной температуре в течение ночи и фильтруют. Твердый осадок промывают водой и сушат при комнатной температуре в вакууме. Получают твердое сухое К-ΡΑI основание (выход относительно основания в виде масла: 96%).
В данном примере описывается дополнительное получение и идентификация цитратной соли разагилина.
Исходные вещества.
Для получения цитратных солей используется лимонная кислота - безводная кислота сорта И8Р.
Разагилиновое основание - чистое кристаллическое разагилиновое основание (08), полученное как описано выше в примере 18, было использовано в этом исследовании.
Пример 19.1.
3,84 г лимонной кислоты растворяют в 25 мл воды и к полученному раствору добавляют 3,42 г разагилинового основания, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре и контролируют состав с помощью ТСХ. Спустя 10 мин следов К-ΡΑI ТСХ не показывает. Спустя 1 ч реакционную смесь экстрагируют толуолом (2x30 мл). Объединенные толуольные экстракты упаривают досуха. Получают 0,06 г К-ΡΑI (1,75%). Водную фазу упаривают в вакууме досуха. Получают полутвердое вещество, напоминающее мед. Выход: 7,53 г (103,7%).
Пример 19.2.
1,92 г лимонной кислоты растворяют в 10 мл воды и к полученному раствору добавляют 1,71 г разагилинового основания. Смесь перемешивают в течение 18 ч, после чего растворитель удаляют лиофилизацией (1-0,3 мбар = 100-30 Па; -20°С - +20°С; 46 ч). Выход: 3,69 г (101,65%). Продукт представляют собой твердую пену, но через несколько часов становится полутвердым веществом, напоминающим мед. В соответствии с данными ЯМР, соль образуется с 0,73 эквивалента кислоты.
Пример 19.3.
1,92 г лимонной кислоты растворяют в 15 мл воды и к полученному раствору добавляют 3,42 г раз- 49 029262
агилинового основания. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч. Воду удаляют лиофилизацией (1-0,3 мбар = 100 - 30 Па; -20°С - +20°С; 46 ч). Получают пену, напоминающую кристаллическое вещество, которая через несколько часов становится полутвердым веществом, напоминающим мед. В соответствии с данными ЯМР, соль образуется с 0,48 эквивалента кислоты.
Пример 19.4.
3,84 г лимонной кислоты растворяют в 30 мл воды, к полученному раствору добавляют 6,84 г разагилинового основании, смесь перемешивают в течение 2 ч, после чего экстрагируют толуолом (2x40 мл). Объединенный толуольный экстракт упаривают досуха. К полученному остатку добавляют 20 мл ГРЛ и растворитель выпаривают в вакууме досуха. Выход: 1,5 г (22% К-РЛ1). Водную фазу упаривают досуха, получая полутвердый остаток, напоминающий мед. Выход: 9,47 г (103,3%). 1Н-ЯМР - 0,65 эквивалента кислоты образует соль.
Пример 19.5.
3,84 г лимонной кислоты растворяют в 50 мл воды, к полученному раствору добавляют 10,26 г разагилинового основания и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагируют толуолом (2x50 мл). Объединенный толуольный экстракт упаривают досуха в вакууме. К остатку добавляют РЛ и затем смесь упаривают досуха. Выход: 3,92-4,13 г (К-РЛЦ (38,2-40,2%). Водную фазу упаривают досуха, получая полутвердое вещество, напоминающее мед. Выход: 10,54-9,73 г. 1Н-ЯМР 0,58 эквивалента кислоты образует соль.
Пример 19.6.
3,84 г лимонной кислоты растворяют в 50 мл воды, к полученному раствору добавляют 10,26 г разагилинового основания, после чего смесь перемешивают в течение 3 ч при 60°С. Реакционную смесь экстрагируют толуолом (2x50 мл). Объединенный толуольный экстракт упаривают досуха в вакууме. К остатку добавляют РА и затем смесь упаривают досуха. Выход: 3,92-4,13 г (К-РЛЦ (38,2-40,2%). Водную фазу упаривают досуха, получая полутвердое вещество, напоминающее мед. Выход: 10,54-9,73 г. 1Н-ЯМР - 0,58 эквивалента кислоты образует соль.
Пример 19.7.
3,84 г лимонной кислоты растворяют в 50 мл воды, к полученному раствору добавляют 10,26 г разагилинового основании, после чего смесь перемешивают в течение 42 ч при 25°С. Реакционную смесь экстрагируют толуолом (2x50 мл). Объединенный толуольный экстракт упаривают досуха в вакууме. К остатку добавляют РЛ и полученную смесь упаривают досуха. Выход: 3,92-4,13 г (К-РЛЦ (38,2-40,2%). Водную фазу упаривают досуха, получая полутвердое вещество, напоминающее мед. Выход: 10,54-9,73 г. 1Н-ЯМР - 0,58 эквивалента кислоты образует соль.
Пример 19.8. 1,92 г лимонной кислоты растворяют в 25 мл воды, к полученному раствору добавляют 5,13 г разагилинового основания, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь экстрагируют толуолом (2x30 мл) и толуольный экстракт упаривают досуха. Выход: 2,19 г (К-РЛД 42,7%). Водную фазу сушат лиофилизацией. Продукт представляют собой пену, напоминающую кристаллическое вещество, которая через несколько часов становится полутвердым веществом, напоминающим мед. 1Н-ЯМР - 0,55 эквивалента кислоты образует соль.
Пример 19.9.
1,92 г лимонной кислоты растворяют в 25 мл воды, к полученному раствору добавляют 5,13 г разагилинового основания, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 9 дней. Твердый осадок отфильтровывают, промывают 5 мл воды и сушат на воздухе. Выход: 0,31 г (6%, К-РЛЦ; т.пл. 3 9,3-41,0°С. Водную фазу лиофилизируют. Получают пену, напоминающую кристаллическое вещество, которая через несколько часов становится полутвердым веществом, напоминающим мед. 1НЯМР - 0,35 эквивалента кислоты образует соль.
Пример 19.10.
1,6 г лимонной кислоты растворяют в 10 мл воды, к полученному раствору добавляют 1,0 г разагилинового основания и смесь перемешивают при комнатной температуре. Растворитель удаляют лиофилированием. Продукт представляет собой пену, напоминающую кристаллическое вещество, которая через несколько часов становится полутвердым веществом, напоминающим мед. 1Н-ЯМР - 1,2 эквивалента кислоты образует соль.
Пример 19.11.
1,92 г лимонной кислоты растворяют в 15 мл РЛ, к полученному раствору добавляют 1,71 г разагилинового основания, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ не показывает присутствие К-РЛ!. Растворитель удаляют в вакууме. Выход: 3,85 г (106%). Полученный полутвердый пенообразный продукт после контакта с влагой воздуха становится полутвердым веществом, напоминающим мед.
Пример 19.12.
1,92 г лимонной кислоты растворяют в 15 мл РЛ, к раствору добавляют 3,42 г разагилинового основания и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционная смесь становится прозрачной, смесь контролируют с помощью ТСХ (гексан:Е1ОЛс = 1:1). ТСХ показы- 50 029262
вает наличие следов Κ-ΡΆΙ. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток суспендируют в толуоле (2x30 мл). Объединенную толуольную фазу упаривают досуха. Выход: 0,65 г (19%; Κ-ΡΆΙ). Сырой продукт растворяют в ΙΡΑ и раствор упаривают досуха, получая продукт, напоминающий мед.
Пример 19.13.
1,92 г лимонной кислоты растворяют в 15 мл ΙΡΑ, к раствору добавляют 5,13 г разагилинового основания и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь контролируют с помощью ТСХ. ТСХ показывает присутствие в смеси свободного Κ-ΡΑΙ. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток суспендируют в толуоле (2x30 мл). Объединенную толуольную фазу упаривают досуха. Выход: 2,47 г (48%; Κ-ΡΑΙ). Сырой продукт растворяют в ΙΡΑ и полученный раствор упаривают досуха. Получают продукт, по виду напоминающий мед.
Пример 19.4
1,92 г лимонной кислоты растворяют в 15 мл метанола, к раствору добавляют 1,71 разагилинового основания, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч, после чего упаривают досуха. Выход: 3,77 г (103,86%). 1Н-ЯМР - 0,72 эквивалента кислоты образует соль.
Пример 19.15.
1,92 г лимонной кислоты растворяют в 20 мл метанола, к раствору добавляют 3,42 г разагилинового основания, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч, после чего упаривают досуха. Выход: 5,48 г - 103,6%. ТСХ показывает наличие Κ-ΡΑΙ в продукте. 'Н-ЯМР - 0,5 эквивалента кислоты образует соль.
Пример 19.16.
1,92 г лимонной кислоты растворяют в 25 мл метанола, к раствору добавляют 5,13 г разагилинового основания, полученную смесь перемешивают в течение 22 ч, после чего упаривают досуха. Выход: 7,32 г - 103,8%. ТСХ показывает наличие Κ-ΡΑΙ в продукте. 'Н-ЯМР - 0,33 эквивалента кислоты образует соль.
Пример 19.17.
1,92 г лимонной кислоты перемешивают в 20 мл ЕЮЛс. к раствору добавляют 1,71 г разагилинового основания и полученную смесь перемешивают в течение дополнительных 72 ч. Реакцию контролируют с помощью ТСХ. ТСХ показывает присутствие разагилинового основания. Раствор декантируют от реакционной смеси. Растворитель удаляют в вакууме. Выход: 1,3 2 г (77%) Κ-ΡΑΙ. Выделенный Κ-ΡΑΙ снова растворяют в 20 мл этилацетата и к раствору добавляют 10 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 22 ч. Согласно ТСХ, непрореагировавший Κ-ΡΑΙ остается в ΕΐΟΑΟ фазе. Фазы разделяют. Органическую фазу упаривают досуха. Выход: 0,13 г (1,6%) Κ-ΡΑΙ.
Пример 19.18.
1,92 г лимонной кислоты перемешивают в 20 мл ЕΐΟΑс и к раствору добавляют 3,42 г разагилинового основания. Раствор перемешивают в течение дополнительных 72 ч. Реакцию контролируют с помощью ТСХ. ТСХ показывает наличие свободного разагилинового основания. Раствор декантируют от реакционной смеси. Растворитель удаляют в вакууме. Выход: 2,87 г (83,9%, Κ-ΡΑΙ). Выделенный Κ-ΡΑΙ снова растворяют в 20 мл этилацетата и к раствору добавляют 10 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 22 ч. ТСХ показывает, что непрореагировавший Κ-ΡΑΙ остается в ЕΐΟΑс фазе. Фазы разделяют. Органическую фазу упаривают досуха. Выход: 0,62 г (18%) Κ.-ΡΑΙ.
Пример 19.19.
1,92 г лимонной кислоты перемешивают в 25 мл ЕΐΟΑс и к раствору добавляют 5,13 г разагилинового основания. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 72 ч. Реакционную смесь контролируют с помощью ТСХ. Во всех случаях ТСХ показывает присутствие свободного разагилинового основания. Раствор декантируют от реакционной смеси. Растворитель удаляют в вакууме. Выход: 4,49 г (87,5% Κ-ΡΑΙ). Выделенный Κ-ΡΑΙ снова растворяют в 20 мл этилацетата и к раствору добавляют 10 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 22 ч. ТСХ показывает, что в ЕΐΟΑс фазе остается непрореагировавший Κ-ΡΑΙ. Фазы разделяют. Органическую фазу упаривают досуха. Выход 1,76 г (34,3% Κ-ΡΑΙ).
Пример 19.20.
1,92 г лимонной кислоты перемешивают в 25 мл толуола и к смеси добавляют 1,71 г разагилинового основания. Гетерогенную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Раствор декантируют от реакционной смеси. Толуольную фазу упаривают досуха. Выход: 1,58 г (92,4%); (Κ-ΡΑΙ согласно ТСХ). Выделенный Κ-ΡΑΙ снова растворяют в 10 мл толуола и снова переводят в твердую фазу. К гетерогенной смеси добавляют 20 мл воды и полученную смесь перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь контролируют с помощью ТСХ. Фазы разделяют. Толуольную фазу упаривают досуха. Выход: 0,12 г (7%), Κ-ΡΑΙ обнаруживают в соответствии с данными ТСХ. Водную фазу упаривают досуха.
Пример 19.21.
1,92 г лимонной кислоты растворяют в 20 мл ацетона, к смеси добавляют 1,71 г разагилинового основания и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию отслеживают с помощью ТСХ. ТСХ показывает отсутствие Κ-ΡΑΙ. Раствор декантируют от осадка, напоминающего мед. Выход: 2, 43 г (66,9%). Ацетоновый раствор упаривают досуха. Получают вещество, по
- 51 029262
внешнему виду напоминающее мед. Выход: 1,48 г (40,7%). Общий выход составляет 107,6% (в продукте остается ацетон).
Пример 19.22.
1,92 г лимонной кислоты растворяют в 20 мл ацетона, к смеси добавляют 3,42 г разагилинового основания и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч. ТСХ показывает присутствие К-РЛ1. Ацетоновый раствор декантируют от осадка, по внешнему виду напоминающего мед. Выход: 4,41 г (82,6%) полутвердого продукта. Ацетоновую фазу упаривают досуха. Выход: 1,34 г (25,1%).
Таблица 19а. Данные эксперимента
Пример Растворитель Доли реагентов (моль) Экстрагированный Κ-ΡΑΙ (%) Эквивалент Κ-ΡΑΙ рН (после
Лимонная Разагилиновое (*отфильтрованный) лимонной соглас- экстракции
кислота, основание, кислоты в но ТСХ Κ-ΡΑΙ)
моль моль соли,
согласно
ЯМР
19, 11 ΙΡΑ 1 1 -
19,1 Вода 1 1 Экстр, толуолом 0,06 г - -
1,75%
19,4 Вода 1 2 1,51 г (22%) +
19,5 Вода 1 3 4,13 (40,2%) +
19,6 Вода, 60°С 1 3 4,44 г (43,3%) +
19,7 Вода, 2 дня 1 3 3,92 г (38,2%) +
19,9 Вода 1 3 0,31 г (6%) 0,35 +
19,3 Вода 1 2 0,48 +
19, 13 ΙΡΑ 1 3 2,47 г (48%) 1,55 +
19, 12 ΙΡΑ 1 2 0,65 г (19%) 1,62 +
19, 10 Вода 1 0, 7 лиофилизованный 1,2 -
19,8 Вода 1 3 Экстр. 2,19 г (42,7%) +
19,2 Вода 1 1 лиофилизованный 0,73 -
19, 14 МеОН 1 1 0,72 - 3,53 (3,49)
19, 15 МеОН 1 2 0,5 + 4,88 (4,46)
19, 16 МеОН 1 3 0,33 + 6,09 (4,66)
19,20 Толуол 1 1 +
19, 17 ЕбОАс 1 1 7,6 + (3,41)
22, 18 ЕбОАс 1 2 18 + (4,43)
19, 19 ЕбОАс 1 3 34,3 + (4,90)
19,21 Ацетон 1 1 -
19,22 Ацетон 1 2 +
Обсуждение данных, полученных в примере 19
Разагилиновое основание легко образует соли с лимонной кислотой почти во всех растворителях различных типов, но легче всего - в воде и спиртах.
Моноцитратная соль разагилина образуется и является стабильной в большинстве растворителей. Несколько процентов свободного разагилина может экстрагироваться из водного раствора данной соли.
Ди- и трицитраты не являются такими стабильными в водном растворителе и других растворителях (спирты, МЭК, ацетон). Свободное разагилиновое основание может обнаруживаться с помощью ТСХ и экстрагироваться толуолом.
Выделение свободного разагилинового основания из водного раствора ди- и три-разагилинцитратов приводит к изменению рН раствора, как показано в таблице 19а.
Все разагилинцитратные соли являются гигроскопичными веществами и легко абсорбируют влагу из воздуха. Разагилина цитраты легче образуют сильные сольваты с растворителями, в которых происходит образованием соли (до 10%).
Водный раствор цитратов разагилина может подвергаться сушке лиофилизацией.
ЯМР исследование разагилина цитрата в представленных выше примерах предоставляет информацию о композиции (соотношении) образца, а не о доли свободного основания и измененного основания (катионной формы) с лимонной кислотой.
Результаты данного примера также показывают, что используемое соотношение разагилиновое основание : лимонная кислота коррелирует с содержанием "экстрагируемого"
разагилинового основания и количеством непрореагировавшей лимонной кислоты, обнаруживаемых в соли с помощью ЯМР. Результаты кратко представлены в таблице 19Ь ниже.
- 52 029262
Таблица 19Ь. Влияние композиции соли на содержание экстрагируемого разагилинового основания
Соль Соотношение основания и кислоты Эквивалент лимонной кислоты, согласно 2НЯМР, для соли, полученной Содержание экстрагируемого основания (толуол)
Моль:моль в метаноле в воде % из расчета на общее содержание основания
Моноцитрат 0,7:1,0 Не определено Не определено Не определено
Моноцитрат 1,0:1,0 0, 72 0, 73 1,75-3,6
Дицитрат 2,0:1,0 0,50 0,48 22,0
Трицитрат 3,0:1,0 0,33 0,35 42, 7
Данные, представленные в таблице 19Ь, показывают, что избыток лимонной кислоты значительно снижает содержание экстрагируемого разагилинового основания.
Следовательно, более низкое содержание экстрагируемого разагилинового основания (или более высокое содержание лимонной кислоты) обеспечивает более высокую стабильность разагилина в соли. Таким образом, наиболее стабильной цитратной солью разагилина является моноцитратная соль, и наиболее стабильными композициями разагилина цитрата являются композиции, содержащие менее 1 моля разагилинового основания на 1 моль лимонной кислоты.
Пример 20. Изучение свойств цитратных солей разагилина.
Три образца цитратов разагилина, полученных в примерах 18Ь, 18с и 18б, подвергают воздействию атмосферного воздуха на открытых чашках при температуре окружающей среды. Изменения наблюдают и фиксируют. Результаты представлены в таблице 20а ниже.
Таблица 20а. Изменения в цитратных солях после воздействия атмосферы при температуре окружающей среды
Пример 4Ь Пример 4с Пример 4Д
Тип соли Моно- Ди- Три-
Время экспозиции (час.:мин.)
0:00 Порошок Порошок Порошок
0:30 Порошок Порошок
0,50-1: 00 Липкие агрегаты Порошок Липкие агрегаты
1:50-2:00 Полутвердое вещество Порошок Липкие агрегаты
5:00 Полутвердое вещество, похожее на мед Комковатый порошок Полутвердое вещество
6:00 Сироп Липкие агрегаты Полутвердое вещество
7:00 Сироп Липкие агрегаты Полутвердое вещество, похожее на мед
25 : 00 Ν. А. Липкие агрегаты + полутвердое вещество Ν. А.
- 53 029262
Обсуждение результатов
Результаты, представленные в таблице 20а, показывают, что все три соли, описанные выше, являются высоко гигроскопичными веществами при экспозиции в атмосфере воздуха при температуре окружающей среды. Результаты также показывают, что нет значительного различия в гигроскопичности моно-, ди- и три-разагилина цитратов. Все три соли образуют гидраты.
Пациенты с болезнью Паркинсона страдают расстройством глотания, которое не позволяет им проглатывать стандартные таблетки или капсулы (Ро1и1§ка А., "8\уа11о\утд Фзогйегз ΐη Рагкт§оп'§ Фзеазе", Рагктзотзт Ке1а1. ΏΐδΟΓά. (2003 Аид) Уо1. 9(6), раде§ 349-53). Такое затруднение глотания препятствует их лечению в результате несоблюдения пациентом режима приема лекарств. Пациенты будут с большей вероятностью соблюдать схему приема лекарства, когда не требуется глотания таблеток или капсул.
Способом избежать абсорбции разагилина в желудке и устранить необходимость проглатывания таблеток является абсорбция разагилина в организме до его поступления в желудок. Такая абсорбция разагилина и, следовательно, решение обеих проблем может достигаться контактированием его со слизистой оболочкой щеки, подъязычной слюнной железы, фарингиальной слизистой оболочкой и/или слизистой оболочкой пищевода. Для этого могут создаваться композиции для перорального введения с быстрым диспергированием в полости рта с целью максимального контакта разагилина со слизистой оболочкой щеки, подъязычной слюнной железы, фарингиальной слизистой оболочкой и/или слизистой оболочкой пищевода. Неожиданно высокая гигроскопичность цитратных солей разагилина особенно подходит для таких препаратов перорального введения.
Три другие образца цитратов разагилина, полученные в примерах 18Ъ, 18с и 19ά, хранят в прозрачных стеклянных пузырьках, герметично закрытых парафиновой пленкой, в холодильнике при температуре 7±2°С. Изменения фиксируют и записывают. Результаты представлены в таблице 20Ъ ниже:
Таблица 20Ъ. Внешний вид цитратных солей, хранящихся в холодильнике
Пример 4Ь Пример 4с Пример 4ά
Тип соли Моноосновная Двухосновная Трехосновная
Время
хранения, Внешний вид:
месяцы
0 Белый порошок Белый порошок Белый порошок
3 Белый порошок Белый порошок Белый порошок
6 Белый порошок Белый порошок Белый порошок
Обсуждение результатов
Результаты, представленные в табл. 20Ъ, показывают, что все три соли могут храниться в течение длительного времени (более 6 месяцев) в герметично закрытых условиях при низкой температуре (~7°С) без изменения цвета и внешнего вида, несмотря на их высокую гигроскопичность при температуре окружающей среды. Этот факт стал неожиданным и может являться результатом влияния температуры на точку гигроскопичности цитратов разагилина.
Результаты, представленные в таблице 20Ъ, также показывают, что все три соли могут обрабатываться и технологически перерабатываться в контролируемых условиях, таких как низкая температура и низкая влажность, без изменения их физических свойств, определяющих внешний вид, несмотря на их высокую гигроскопичность.
Пример 21. Характеристика цитрата разагилина -рентгенографический анализ.
Образцы анализируют с использованием сканирующего рентгеновского рефрактометра модель Х'ТЕА с рентгеновской трубкой из Си и детектором твердого состояния.
Параметры сканирования
Диапазон: 2-40 град. - два-тэта.
Режим сканирования: непрерывное сканирование.
Длина шага: 0,05 град.
Скорость: 3 град./мин.
Держатель образца: стандартный круглый алюминиевый держатель образцов с круглой кварцевой пластиной нулевого фона с полостью размером 25 (диаметр) * 0,5 (глубина) мм.
- 54 029262
Таблица 21. Характеристика положений пиков рентгенограммы различных образцов (±0,2 градуса два-тэта угла)
Форма Аморфная форма Аморфная форма Аморфная форма Аморфная форма
Образец 1 2 3 4
Положение Не Не Не Не
пика определяется определяется определяется определяется
Обсуждение результатов
Результаты, представленные в табл. 21, показывают, что образцы цитрата разагилина в рентгеноструктурном анализе не дают каких-либо пиков, что подтверждает аморфную форму цитратов разагилина.
Пример 22. Сравнение свойств цитрата разагилина с другими солями.
Цитрат разагилина проявляет свойства, которые отличаются от свойств других цитратных солей, как показано в таблице 22а, а также отличаются от свойств других солей разагилина, как показано в таблице 22с.
Таблица 22а. Свойства цитратов различных лекарственных действующих веществ
Цитратная соль лекарственного действующего вещества Полиморфная модификация Ссылка
5,8,14-Триазатетрациклогексдека2(11),3,5,7,9-пентаен Кристаллическая N0 02/092597
2-Гидрокси-З-[5-(морфолин-4илметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол5-карбонитрил Кристаллическая ИО 07/089191
2-(6-{2-[(2-(2К)-2-Метил-1пирролидин-1-ил]этил)-2нафталин-2-ил)-2Н-пиридазин-3-он Кристаллическая из 2005/0256127
4-(3,4-Дихлорфенил)—2—[2—(4— метилпиперазин-1-ил)беннилиден]тиоморфолин-3-он Кристаллическая из 2003/0181444
4-[(4-Метил-1пиперазинил)метил]-Ν-[4-метил-З[ [ ( 4- (3-пиридинил)-2пиримидинил]амино]фенил]бензамид Кристаллическая из 2008/0249104
(2-пирролидин-1-илэтил)амид 5(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол3-илинденметил)-2,4-диметил-1Нпиррол-3-карбоновой кислоты Кристаллическая из 2008/0275101
3-{(ЗК,4К)-4-метил-З-[метил-(7Нпиррол[2,З-ά]пиримидин-4ил)амино]пиперидин-1-ил}-3оксопропионитрил Кристаллическая из 2005/0159434
Децитабин Кристаллическая из 2006/0069060
Как видно из табл. 22а, в отличие от цитратных солей других лекарственных средств цитратные соли разагилина являются аморфными. Кристаллические формы цитрата разагилина не обнаружены.
Таблица 22Ь. Свойства разагилинового основания и лимонной кислоты
Гигроскопичность согласно методики КГ Растворимость в воде (мг/мл) Ссылка
Твердый Κ.-ΡΑΙ (свободное основание) Не гигроскопичен Низкая из 2008/0161408
Лимонная кислота Низкая 1330 База данных "РЬагтасеиПса1 Ехсгргепбз"
Таблица 22с. Некоторые свойства солей разагилина
- 55 029262
Ρ-ΡΑΙ основание/К. -ΡΑΙ соли Хлорид Мезилат Тартрат Гигроскопичность согласно КР Не гигроскопичен Не гигроскопичен Не гигроскопичен Растворимость в воде (мг/мл) 238 635 33 Ссылка Патент США № 5457133 Патент США № 5532415 Патент США № 5532415
Малеат Ν. А. >=1000 Патент США № 5532415
Сульфат Ν. А. 485 Патент США № 5532415
Тозилат Ν. А. 60-70 Патент США № 5532415
Фумарат Ν. А. 95 Патент США № 5532415
Фосфат Ν. А. > = 720 Патент США № 5532415
Эзилат Ν. А. >=300 Патент США № 5532415
Ацетат Ν. А. > = 720 Патент США № 5532415
Таннат <10% (связано с содержанием КΡΑΙ) Низкая Патент США № 7547806
Цитрат Высоко гигроскопичен Экстремально высокая (превосходит растворимость малеата разагилина)
Эдизилат Не гигроскопичен 342,5 №0 2008/019871
Оксалат Не гигроскопичен 19,7 №0 2008/019871
Из данных, представленных в табл. 22Ь и 22с, видно, что по сравнению с разагилиновым основанием и другими солями разагилина цитратные соли разагилина проявляют самую высокую растворимость в воде и самую высокую гигроскопичность.

Claims (42)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Стабильная лекарственная форма для перорального введения, содержащая ядро и кислотостойкое фармацевтически приемлемое покрытие, полученная способом получения, включающим:
    a) получение ядра, содержащего форму разагилина, полученную из разагилинового основания, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель; путем смешивания разагилинового основания, лимонной кислоты и фармацевтически приемлемого наполнителя с получением разагилина цитрата; и
    b) покрытие ядра кислотостойким фармацевтически приемлемым покрытием.
  2. 2. Лекарственная форма по п.1, где стадия а) включает получение мокрого гранулята разагилинового основания и лимонной кислоты и фармацевтически приемлемого наполнителя и необязательно дополнительно включает:
    ΐ) сушку мокрого гранулята для получения сухого гранулята предпочтительно в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха в диапазоне от 40 до 50°С и температуре выходящего воздуха не выше 37°С,
    ΐΐ) измельчение сухого гранулята с получением частиц предпочтительно в вибрационном грануляторе и
    ϊϊϊ) смешение частиц по меньшей мере с одним смазывающим веществом, которое предпочтительно представляет собой тальк или стеариновую кислоту либо их комбинацию.
  3. 3. Стабильная лекарственная форма для перорального введения, включающая ядро, содержащее по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель и разагилина цитрат или смесь из разагилинового основания и разагилина цитрата и кислотостойкое фармацевтически приемлемое покрытие.
  4. 4. Стабильная лекарственная форма по п.3, где ядро включает по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель и разагилина цитрат, где по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель в ядре представляет собой по меньшей мере один антиоксидант, представляющий собой лимонную кислоту.
  5. 5. Лекарственная форма по любому из пп.1-4, где по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель в ядре представляет собой по меньшей мере одно дезинтегрирующее вещество, предпочтительно представляющее собой прежелатинированный крахмал предпочтительно в количестве
    - 56 029262
    в интервале от 0,5 до 20 мас.%.
  6. 6. Лекарственная форма по любому из пп.3-5, масса которой составляет менее 150 мг и содержание разагилина цитрата составляет от 0,74 до 3,63 мг.
  7. 7. Лекарственная форма по п.4, которая в дополнение к разагилина цитрату включает маннит, коллоидный диоксид кремния, крахмал ΝΡ, прежелатинированный крахмал, стеариновую кислоту, тальк, гипромеллозу, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, тальк сверхтонкого помола и триэтилцитрат.
  8. 8. Лекарственная форма по п.7, где содержание разагилина составляет 1,0 мг и лекарственная форма включает 45,0 мг маннита, 0,4 мг аэросила, 5,0 мг крахмала ΝΡ, 20,0 мг прежелатинированного крахмала, 1,5 мг стеариновой кислоты, 1,5 мг талька, 3,5 мг гипромеллозы, 4,0 мг сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата, 0,8 мг триэтилцитрата и 1,9 мг талька сверхтонкого помола или содержание разагилина составляет 0,5 мг и лекарственная форма включает 45,5 мг маннита, 0,4 мг аэросила, 5,0 мг крахмала ΝΡ, 20,0 мг прежелатинированного крахмала, 1,5 мг стеариновой кислоты, 1,5 мг талька, 3,5 мг гипромеллозы, 4,0 мг сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата, 0,8 мг триэтилцитрата и 1,9 мг талька сверхтонкого помола и лекарственная форма необязательно дополнительно включает 2,0 мг красящего вещества покрытия.
  9. 9. Лекарственная форма по любому из пп.1-8, где ядро представлено в форме таблетки.
  10. 10. Лекарственная форма по любому из пп.1-9, где кислотостойкое фармацевтически приемлемое покрытие включает сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и пластификатор и соотношение сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и пластификатора находится предпочтительно в интервале от 10 к 1 до 2 к 1, более предпочтительно приблизительно 5 к 1, и где пластификатор представляет собой триэтилцитрат, и где кислотостойкое фармацевтически приемлемое покрытие необязательно дополнительно включает тальк.
  11. 11. Лекарственная форма по любому из пп.1-10, где кислотостойкое фармацевтически приемлемое покрытие составляет от 3 до 12 мас.% лекарственной формы, предпочтительно примерно 8 мас.% лекарственной формы.
  12. 12. Лекарственная форма по любому из пп.1-11, где кислотостойкое фармацевтически приемлемое покрытие включает два покрывающих слоя, где предпочтительно внутренний слой из двух покрывающих слоев включает гипромеллозу.
  13. 13. Лекарственная форма по любому из пп.1-12, которая высвобождает от 80 до 100% разагилина в аппарате корзиночного типа в 500 мл буферной водной среды при рН 6,8 и 37°С и при 75 об/мин в течение 20 мин.
  14. 14. Лекарственная форма по любому из пп.1-13, которая дополнительно включает неполярные примеси и общее количество неполярных примесей составляет менее 0,3 мас.% относительно количества разагилина.
  15. 15. Лекарственная форма по п.14, которая дополнительно содержит неполярные примеси, включающие ^(2-хлораллил)-1(К)-аминоиндана и где количество №(2-хлораллил)-1(К)-аминоиндана в лекарственной форме составляет менее 20 ч./млн, предпочтительно менее 4 ч./млн относительно количества разагилина.
  16. 16. Лекарственная форма по любому из пп.1-15, которая при проглатывании пациентом-человеком обеспечивает такое же ингибирование МАО-В, что и соответствующая доза разагилина, проглатываемая в форме препарата немедленного высвобождения действующего вещества, или обеспечивает значение ЛИС разагилина, составляющее 80-130%, предпочтительно 80-125% значения АИС соответствующего количества разагилина, проглатываемого в форме препарата немедленного высвобождения действующего вещества.
  17. 17. Лекарственная форма по любому из пп.1-16, где лекарственная форма при проглатывании субъектом-человеком после еды в виде таблетки обеспечивает значение АИС разагилина, которое превосходит значение АИС соответствующего количества разагилина, проглатываемого в форме препарата немедленного высвобождения действующего вещества.
  18. 18. Лекарственная форма по любому из пп.1-17, где лекарственная форма при проглатывании субъектом-человеком в виде таблетки обеспечивает Стах разагилина, составляющую 80-145%, предпочтительно 80-125% Стах соответствующего количества разагилина, проглатываемого в форме препарата немедленного высвобождения действующего вещества.
  19. 19. Лекарственная форма по любому из пп.1-17, где лекарственная форма при проглатывании субъектом-человеком после еды в виде таблетки обеспечивает Стах разагилина, которая превосходит Стах соответствующего количества разагилина, проглатываемого в форме препарата немедленного высвобождения действующего вещества.
  20. 20. Разагилина цитрат.
  21. 21. Разагилина цитрат по п.20, который представляет собой выделенный разагилина цитрат.
  22. 22. Разагилина цитрат по любому из пп.20 или 21, где содержание разагилина находится в диапазоне от 42 до 52 мас.% из расчета на общую массу разагилина цитрата.
  23. 23. Разагилина цитрат по любому из пп.20-22, который представляет собой моноразагилина цитрат.
    - 57 029262
  24. 24. Разагилина цитрат по любому из пп.20-23, где содержание воды в разагилина цитрате в соответствии с анализом по методике Карла Фишера составляет менее 5%.
  25. 25. Разагилина цитрат по любому из пп.20-24, который представляет собой твердый аморфный разагилина цитрат.
  26. 26. Композиция, включающая разагилина цитрат по любому из пп.20-25 и фармацевтически приемлемый носитель для получения стабильной лекарственной формы для перорального введения.
  27. 27. Композиция по п.26, которая дополнительно содержит разагилиновое основание.
  28. 28. Композиция по п.27, которая содержит разагилиновое основание в количестве менее 5% из расчета на общее содержание разагилина в композиции.
  29. 29. Композиция по п.26, которая свободна от разагилинового основания.
  30. 30. Композиция по любому из пп.26-29, где содержание разагилина, присутствующего в форме разагилина цитрата, составляет более 50% от общего содержания разагилина в композиции.
  31. 31. Композиция по любому из пп.26-30, где разагилина цитрат смешан с полимером.
  32. 32. Композиция по любому из пп.26-31, где композиция представляет собой фармацевтическую композицию.
  33. 33. Композиция по любому из пп.26-32, дополнительно включающая стеариновую кислоту.
  34. 34. Композиция по любому из пп.26-33 в форме таблетки или трансдермального пластыря.
  35. 35. Способ получения разагилина цитрата по любому из пп.20-25, включающий:
    a) объединение раствора лимонной кислоты с разагилиновым основанием для получения первой смеси;
    b) добавление растворителя к первой смеси для получения второй смеси;
    c) полное удаление жидкости из второй смеси; б) получение разагилина цитрата.
  36. 36. Способ по п.35, в котором растворитель, добавляемый на стадии Ь), представляет собой ацетон, и на стадии с) жидкость удаляют при температуре окружающей среды и/или при пониженном давлении.
  37. 37. Способ получения композиции по любому из пп.26-34, включающий:
    a) получение разагилина цитрата;
    b) смешение разагилина цитрата с носителем.
  38. 38. Применение лекарственной формы по любому из пп.1-19 в количестве, эффективном для лечения субъекта-человека, страдающего болезнью Паркинсона.
  39. 39. Способ получения композиции по любому из пп.26-34, включающий:
    a) объединение раствора лимонной кислоты с разагилиновым основанием для получения первой смеси;
    b) добавление растворителя к первой смеси для получения второй смеси;
    c) полное удаление жидкости из второй смеси;
    б) получение разагилина цитрата и получение композиции, включающее смешивание разагилина цитрата с носителем.
  40. 40. Способ по п.39, в котором растворитель, добавляемый на стадии Ь), представляет собой ацетон, и на стадии с) жидкость удаляют при температуре окружающей среды и при пониженном давлении.
  41. 41. Применение композиции по любому из пп.26-34 в количестве, эффективном для лечения субъекта-человека, страдающего болезнью Паркинсона.
  42. 42. Применение композиции по любому из пп.26-34 для получения лекарственного препарата для лечения субъекта-человека, страдающего болезнью Паркинсона.
EA201170962A 2009-01-23 2010-01-21 Препарат разагилина с отсроченным высвобождением действующего вещества EA029262B1 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20583309P 2009-01-23 2009-01-23
US12/456,031 US20100189788A1 (en) 2009-01-23 2009-06-09 Delayed release rasagiline base formulation
US12/456,029 US20100189790A1 (en) 2009-01-23 2009-06-09 Delayed release rasagiline formulation
US12/456,001 US20100189791A1 (en) 2009-01-23 2009-06-09 Delayed release rasagiline malate formulation
US12/455,976 US8080584B2 (en) 2009-01-23 2009-06-09 Delayed release rasagiline citrate formulation
US12/689,044 US7855233B2 (en) 2009-01-23 2010-01-18 Citrate salt of Rasagiline
PCT/US2010/000174 WO2010085354A1 (en) 2009-01-23 2010-01-21 Delayed release rasagiline formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170962A1 EA201170962A1 (ru) 2012-03-30
EA029262B1 true EA029262B1 (ru) 2018-02-28

Family

ID=42354337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170962A EA029262B1 (ru) 2009-01-23 2010-01-21 Препарат разагилина с отсроченным высвобождением действующего вещества

Country Status (22)

Country Link
US (9) US20100189791A1 (ru)
EP (3) EP2381767B1 (ru)
JP (2) JP5774495B2 (ru)
CN (1) CN102333442B (ru)
AR (1) AR075148A1 (ru)
AT (3) ATE556703T1 (ru)
AU (1) AU2010206970B2 (ru)
CA (3) CA2727899C (ru)
CY (2) CY1112486T1 (ru)
CZ (1) CZ22819U1 (ru)
DE (1) DE202010017129U1 (ru)
DK (3) DK2308477T3 (ru)
EA (1) EA029262B1 (ru)
ES (3) ES2564317T3 (ru)
HK (1) HK1150308A1 (ru)
HR (2) HRP20110745T1 (ru)
IL (1) IL214220A (ru)
PL (2) PL2246321T3 (ru)
PT (2) PT2246321E (ru)
RS (2) RS52421B (ru)
SI (2) SI2308477T1 (ru)
WO (1) WO2010085354A1 (ru)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060018957A1 (en) * 2004-07-26 2006-01-26 Lerner E I Pharmaceutical dosage forms including rasagiline
ZA200704917B (en) * 2004-11-24 2008-11-26 Teva Pharma Rasagiline orally disintegrating compositions
ES2551481T3 (es) * 2006-02-21 2015-11-19 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Uso de rasagilina para el tratamiento de atrofia multisistémica
NZ571591A (en) * 2006-04-03 2011-09-30 Teva Pharma Use of rasagiline for the treatment of restless legs syndrome
EP1892233A1 (de) 2006-08-18 2008-02-27 Ratiopharm GmbH Neue Salze des Wirkstoffs Rasagilin
AU2007334428B2 (en) * 2006-12-14 2014-05-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Crystalline solid rasagiline base
EP1987816A1 (de) * 2007-04-30 2008-11-05 Ratiopharm GmbH Adsorbate eines Rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff
US20090062400A1 (en) * 2007-09-05 2009-03-05 Laurence Oron Method of treating glaucoma using rasagiline
US8188149B2 (en) * 2007-09-17 2012-05-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R(+)-N-propargy1-1-aminoindan to treat or prevent hearing loss
CN101909438A (zh) * 2008-01-11 2010-12-08 泰华制药工业有限公司 雷沙吉兰制剂、其制备及用途
ES2389353T3 (es) * 2008-06-10 2012-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Cápsulas de gelatina blanda de rasagilina
BRPI0909894A2 (pt) * 2008-06-13 2015-07-28 Teva Pharma "método de redução da velocidade de progressão de mal de parkinson em um paciente com mal de parkinson em estágio inicial, método de redução da velocidade de progressão de mal de parkinson, método de atraso da necessidade de terapia antiparkinsoniana sintomática em um paciente de mal de parkinson em estágio inicial, método de redução do risco de um paciente com mal de parkinson que necessita de terapia antiparkinsoniana, método de redução do declínio funcional de um paciente com mal de parkinson em estágio inicial, método de redução do declínio funcional em um paciente com mal de parkinson, método de tratamento de um paciente que exibe sinais iniciais de mal de parkinson, método de redução da fadiga em um paciente com mal de parkinson em estágio inicial, método de redução da velocidade de progressão clínica e tratamento de sintomas de mal de parkinson em um paciente com mal de parkinson, rasagilina ou um sal farmaceuticamente aceitável de rasagilina, composição farmacêutica.
NZ589547A (en) * 2008-06-19 2013-03-28 Teva Pharma Dried rasagiline base having a water content less than 0.5 % by weight
CA2727021A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for purifying rasagiline base
US20100189791A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Delayed release rasagiline malate formulation
ITPR20090047A1 (it) * 2009-06-16 2010-12-17 Agricola Cerasaro S S Soc Procedimento per la produzione di un trito o crema di aglio e trito o crema di aglio cosi' ottenuta
PL2451771T3 (pl) 2009-07-09 2014-12-31 Ratiopharm Gmbh Sole rasagiliny i ich preparaty farmaceutyczne
US9675566B2 (en) 2009-07-16 2017-06-13 Pathologica Llc Method of treatment with anti-inflammatory and analgesic compounds which are GI-, renal-, and platelet-sparing
EP2485722A1 (en) * 2009-10-09 2012-08-15 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of rasagiline for the treatment of progressive supranuclear palsy
CN102048717B (zh) * 2009-10-29 2014-02-19 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种稳定的雷沙吉兰组合物
EP2515891A4 (en) * 2009-12-22 2013-06-05 Teva Pharma 3-keto-N-propargyl-1-aminoindan
AU2011282716A1 (en) 2010-07-27 2013-03-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dispersions of rasagiline citrate
CA2806740A1 (en) 2010-07-27 2012-02-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Use of rasagiline for the treatment of olfactory dysfunction
AU2011320611A1 (en) * 2010-10-26 2013-06-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Deuterium enriched rasagiline
HU231054B1 (hu) * 2010-11-18 2020-04-28 Egis Gyógyszergyár Nyrt. Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható új sók
NO2665471T3 (ru) 2011-01-19 2018-05-26
KR20140090996A (ko) 2011-10-10 2014-07-18 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 R(+)-n-폼일-프로파길-아미노인단
BR112014008552A2 (pt) 2011-10-10 2017-04-18 Teva Pharma r(+)-n-metil-propargilaminoindano
AU2012323346A1 (en) * 2011-10-10 2014-05-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Rasagiline citramide
MX343986B (es) 2012-03-21 2016-12-01 Synthon Bv Composiciones farmaceuticas estabilizadas que comprenden sales de rasagilina.
BR112015003451A2 (pt) 2012-08-17 2017-07-04 Teva Pharma formulação parentérica de rasagilina
JP2014050039A (ja) * 2012-09-03 2014-03-17 Sony Corp 画像処理装置、画像処理方法及びコンピュータプログラム
US10085955B2 (en) 2013-01-08 2018-10-02 Pathologica Llc Methods and compositions for treatment of demyelinating diseases
JP6173098B2 (ja) 2013-07-30 2017-08-02 キヤノン株式会社 光学機器
JP5897196B1 (ja) * 2015-10-05 2016-03-30 大同化成工業株式会社 糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び高吸収性賦形剤を含む複合化造粒物及びその製造方法
CN107049985B (zh) * 2017-06-07 2020-06-19 广州帝奇医药技术有限公司 一种抗帕金森病药物的长效缓释制剂及其制备方法
CN109028765A (zh) * 2018-07-02 2018-12-18 无锡富泽药业有限公司 一种盐酸替罗非班的干燥方法
CN109832262A (zh) * 2019-01-25 2019-06-04 袁隆平农业高科技股份有限公司 活体植物保存方法
CN115400090A (zh) * 2022-10-09 2022-11-29 北京新领先医药科技发展有限公司 一种雷沙吉兰的口崩片组合物及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6126968A (en) * 1995-09-20 2000-10-03 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stable compositions containing N-propargyl-1-aminoindan
US20060018957A1 (en) * 2004-07-26 2006-01-26 Lerner E I Pharmaceutical dosage forms including rasagiline

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US761917A (en) * 1903-02-11 1904-06-07 Alphonse King Telegraph-transmitter.
US5744500A (en) * 1990-01-03 1998-04-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof
IL92952A (en) * 1990-01-03 1994-06-24 Teva Pharma R-enantiomers of n-propargyl-1-aminoindan compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL99759A (en) 1991-10-16 1997-06-10 Teva Pharma Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL111240A (en) 1993-10-18 2001-10-31 Teva Pharma Salts of r(+) - enantiomers of n- propargyl-1-aminoindan and pharmaceutical compositions comprising them
US5663415A (en) * 1996-06-28 1997-09-02 Jame Fine Chemicals, Inc. Process for preparing antihistamine tannates
IL118836A (en) * 1996-07-11 2001-01-11 Teva Pharma Pharmaceutical compositions comprising s-(-)-n-propargyl-1-aminoindan
CA2275425C (en) * 1996-12-18 2009-08-04 Michael Chorev Aminoindan derivatives
WO1998040102A1 (en) 1997-03-13 1998-09-17 The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Cytoprotective agents comprising monoamine oxidase inhibitors
US6548706B2 (en) * 1999-12-23 2003-04-15 Aerojet Fine Chemicals Llc Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
DE10041478A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
US20070197484A1 (en) * 2001-05-03 2007-08-23 Ching Song Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
JP4137645B2 (ja) 2001-05-14 2008-08-20 ファイザー・プロダクツ・インク ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸塩及びその医薬組成物
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
DK1451166T3 (da) 2001-12-07 2005-11-14 Pfizer Prod Inc Citronsyresalt af en terapeutisk forbindelse og farmaceutiske kompositioner deraf
US7118765B2 (en) 2001-12-17 2006-10-10 Spi Pharma, Inc. Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms
AU2003290838A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-15 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of rasagiline with or without riluzole to treat amyotrophic lateral sclerosis
AR044007A1 (es) * 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
US20060177507A1 (en) * 2003-05-22 2006-08-10 Joaquina Faour Controlled release device containing lercanidipine
AR047530A1 (es) 2004-02-04 2006-01-25 Novartis Ag Formas de sal de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-(4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)-benzamida
WO2005092297A2 (en) * 2004-03-03 2005-10-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug
US7145005B2 (en) 2004-05-12 2006-12-05 Abbott Laboratories 2-(6-{2-[(2R)-2-Methyl-1-pyrrolidin-1-yl]-ethyl}-2-naphthalen-2-yl)-2H-pyridazin-3-one salts and their preparation
CA2575006A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-02 E. Itzhak Lerner Dosage forms with an enterically coated core tablet
US20060069060A1 (en) 2004-09-27 2006-03-30 Sanjeev Redkar Salts of decitabine
ZA200704917B (en) * 2004-11-24 2008-11-26 Teva Pharma Rasagiline orally disintegrating compositions
NZ555470A (en) 2004-11-24 2011-02-25 Teva Pharma Rasagiline orally disintegrating compositions
PL1848415T3 (pl) * 2005-02-17 2013-10-31 Teva Pharma Terapia kombinowana obejmująca octan glatirameru oraz rasagilinę do leczenia stwardnienia rozsianego
CA2901244A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations of improved content uniformity
US8349951B2 (en) 2005-05-31 2013-01-08 Prc Desoto International, Inc. Polythioether polymers and curable compositions containing them
US20070078172A1 (en) * 2005-06-16 2007-04-05 Jenrin Discovery Mao-b inhibitors useful for treating obesity
GB0514593D0 (en) 2005-07-15 2005-08-24 Davy Process Techn Ltd Process
KR101050906B1 (ko) 2005-09-19 2011-07-20 화이자 프로덕츠 인크. 피롤 치환된 2-인돌리논의 고체 염 형태
FR2891459B1 (fr) * 2005-09-30 2007-12-28 Flamel Technologies Sa Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant
AU2006316585B2 (en) * 2005-11-17 2012-09-20 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Methods for isolating propargylated aminoindans
HUP0501084A2 (en) 2005-11-23 2008-05-28 Richter Gedeon Nyrt New pharmaceutical compositions of high effectivity
US7572834B1 (en) * 2005-12-06 2009-08-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations and processes for their preparation
SA07280004B1 (ar) 2006-02-02 2011-10-29 استرازينيكا ايه بي ملح سترات من مركب 2- هيدروكسي –3- [5- (مورفولين –4- يل ميثيل) بيريدين –2- يل] 1h- إندول –5- كربونيتريل سترات
EP1986638A2 (en) 2006-02-21 2008-11-05 Ampla Pharmaceuticals Inc. Cb1 antagonists and inverse agonists
ES2551481T3 (es) * 2006-02-21 2015-11-19 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Uso de rasagilina para el tratamiento de atrofia multisistémica
CN101032474B (zh) 2006-03-06 2011-02-16 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种治疗或预防神经系统疾病的雷沙吉兰透皮贴片及其制备方法
NZ571591A (en) * 2006-04-03 2011-09-30 Teva Pharma Use of rasagiline for the treatment of restless legs syndrome
WO2008010768A1 (en) 2006-07-17 2008-01-24 Cereuscience Ab Method of treating and diagnosing restless legs syndrome and periodic limb movements during sleep and means for carrying out the method
EP1892233A1 (de) 2006-08-18 2008-02-27 Ratiopharm GmbH Neue Salze des Wirkstoffs Rasagilin
CN1911211B (zh) * 2006-08-25 2010-04-14 重庆医药工业研究院有限责任公司 雷沙吉兰口服固体制剂
CN100542524C (zh) * 2006-09-29 2009-09-23 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种含有雷沙吉兰的药用组合物
TW200831140A (en) * 2006-11-28 2008-08-01 Wyeth Corp Controlled-release formulation of piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1A receptor having enhanced intestinal dissolution
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
AU2007334428B2 (en) * 2006-12-14 2014-05-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Crystalline solid rasagiline base
BRPI0718339A2 (pt) * 2006-12-14 2014-02-18 Teva Pharma Composto, composição, composição farmacêutica e processo de fabricação de tanato de rasagilina
US7949403B2 (en) * 2007-02-27 2011-05-24 Accelerated Care Plus Corp. Electrical stimulation device and method for the treatment of neurological disorders
WO2008139984A1 (en) 2007-04-26 2008-11-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Cinnamide compounds for dementia
EP1987816A1 (de) * 2007-04-30 2008-11-05 Ratiopharm GmbH Adsorbate eines Rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff
JP5577012B2 (ja) 2007-05-03 2014-08-20 株式会社カネカ 多層基板およびその製造方法
US20090062400A1 (en) * 2007-09-05 2009-03-05 Laurence Oron Method of treating glaucoma using rasagiline
US8188149B2 (en) * 2007-09-17 2012-05-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R(+)-N-propargy1-1-aminoindan to treat or prevent hearing loss
AU2008339607B2 (en) 2007-12-24 2012-08-02 Cipla Limited Process for the synthesis of propargylated aminoindan derivatives
CN101909438A (zh) * 2008-01-11 2010-12-08 泰华制药工业有限公司 雷沙吉兰制剂、其制备及用途
US20090247537A1 (en) * 2008-03-25 2009-10-01 William Dale Overfield Methods for preventing or treating bruxism using dopaminergic agents
EP2271612B1 (en) 2008-03-31 2016-08-10 Actavis Group PTC EHF Rasagiline mesylate particles and process for the preparation thereof
ES2389353T3 (es) * 2008-06-10 2012-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Cápsulas de gelatina blanda de rasagilina
BRPI0909894A2 (pt) * 2008-06-13 2015-07-28 Teva Pharma "método de redução da velocidade de progressão de mal de parkinson em um paciente com mal de parkinson em estágio inicial, método de redução da velocidade de progressão de mal de parkinson, método de atraso da necessidade de terapia antiparkinsoniana sintomática em um paciente de mal de parkinson em estágio inicial, método de redução do risco de um paciente com mal de parkinson que necessita de terapia antiparkinsoniana, método de redução do declínio funcional de um paciente com mal de parkinson em estágio inicial, método de redução do declínio funcional em um paciente com mal de parkinson, método de tratamento de um paciente que exibe sinais iniciais de mal de parkinson, método de redução da fadiga em um paciente com mal de parkinson em estágio inicial, método de redução da velocidade de progressão clínica e tratamento de sintomas de mal de parkinson em um paciente com mal de parkinson, rasagilina ou um sal farmaceuticamente aceitável de rasagilina, composição farmacêutica.
CA2727021A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for purifying rasagiline base
NZ589547A (en) * 2008-06-19 2013-03-28 Teva Pharma Dried rasagiline base having a water content less than 0.5 % by weight
CN101606923B (zh) 2008-06-20 2013-01-09 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种稳定的控释释放的雷沙吉兰透皮贴片及其制备方法
EA201170181A1 (ru) * 2008-07-11 2011-08-30 Синтон Бв Полиморфные формы разагилина гидрохлорида
WO2010007181A2 (en) 2008-07-18 2010-01-21 Medichem, S.A. New salt forms of an aminoindan derivative
US20100029987A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Dipharma Francis S.R.I. Crystalline Form of Rasagiline and Process for the Preparation Thereof
EP2321258A1 (en) 2008-07-30 2011-05-18 Generics [UK] Limited Polymorphic form of rasagiline mesylate
EP2181980A1 (en) 2008-10-28 2010-05-05 Chemo Ibérica, S.A. A process for the preparation of (R)-1-aminoindanes
DE102008064061A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Ratiopharm Gmbh Feste Zusammensetzung mit dem Wirkstoff Rasagilin
US20100189791A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Delayed release rasagiline malate formulation
PL2451771T3 (pl) 2009-07-09 2014-12-31 Ratiopharm Gmbh Sole rasagiliny i ich preparaty farmaceutyczne
US20110015274A1 (en) 2009-07-20 2011-01-20 Ester Masllorens Llinas Form of an aminoindan mesylate derivative
AU2010274589A1 (en) 2009-07-23 2012-02-16 Alkem Laboratories Ltd. Oral pharmaceutical composition of rasagiline and process for preparing thereof
EP2485722A1 (en) 2009-10-09 2012-08-15 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of rasagiline for the treatment of progressive supranuclear palsy
CN102048717B (zh) * 2009-10-29 2014-02-19 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种稳定的雷沙吉兰组合物
EP2515891A4 (en) * 2009-12-22 2013-06-05 Teva Pharma 3-keto-N-propargyl-1-aminoindan

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6126968A (en) * 1995-09-20 2000-10-03 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stable compositions containing N-propargyl-1-aminoindan
US20060018957A1 (en) * 2004-07-26 2006-01-26 Lerner E I Pharmaceutical dosage forms including rasagiline

Also Published As

Publication number Publication date
PT2308477E (pt) 2012-08-09
US20140186514A1 (en) 2014-07-03
JP2012515775A (ja) 2012-07-12
HRP20120633T1 (hr) 2012-09-30
DK201100050U1 (da) 2011-07-08
US20120263789A1 (en) 2012-10-18
EP2246321B1 (en) 2011-08-03
AU2010206970A1 (en) 2011-08-18
CA2713292A1 (en) 2010-11-23
ES2389889T3 (es) 2012-11-02
CY1112954T1 (el) 2016-04-13
DE202010017129U1 (de) 2011-09-14
AR075148A1 (es) 2011-03-09
DK2246321T3 (da) 2011-11-21
EP2381767B1 (en) 2016-01-20
CZ22819U1 (cs) 2011-10-24
US20100189787A1 (en) 2010-07-29
AU2010206970B2 (en) 2016-05-05
DK2308477T3 (da) 2012-08-13
US20100189791A1 (en) 2010-07-29
PT2246321E (pt) 2011-10-19
HK1150308A1 (en) 2011-11-25
EP2381767A4 (en) 2014-12-24
ATE518527T1 (de) 2011-08-15
US20100190859A1 (en) 2010-07-29
WO2010085354A1 (en) 2010-07-29
CY1112486T1 (el) 2015-12-09
US7855233B2 (en) 2010-12-21
CA2713292C (en) 2011-08-02
PL2308477T3 (pl) 2012-10-31
SI2308477T1 (sl) 2012-09-28
SI2246321T1 (sl) 2011-11-30
AT12508U1 (de) 2012-06-15
HRP20110745T1 (hr) 2011-12-31
IL214220A (en) 2016-03-31
PL2246321T3 (pl) 2011-12-30
US20120003310A1 (en) 2012-01-05
JP5774495B2 (ja) 2015-09-09
US8080584B2 (en) 2011-12-20
EP2246321A1 (en) 2010-11-03
CA2727899C (en) 2013-02-26
RS52421B (en) 2013-02-28
CA2727899A1 (en) 2010-11-23
CA2799515A1 (en) 2010-11-23
CN102333442A (zh) 2012-01-25
ATE556703T1 (de) 2012-05-15
DK201100050U4 (da) 2014-10-24
ES2370980T3 (es) 2011-12-26
RS52033B (en) 2012-04-30
US20100189788A1 (en) 2010-07-29
EP2308477B1 (en) 2012-05-09
US20100189790A1 (en) 2010-07-29
JP2015091813A (ja) 2015-05-14
ES2564317T3 (es) 2016-03-21
IL214220A0 (en) 2011-08-31
EP2381767A1 (en) 2011-11-02
EP2308477A1 (en) 2011-04-13
EA201170962A1 (ru) 2012-03-30
CN102333442B (zh) 2015-08-19
US20120100189A1 (en) 2012-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029262B1 (ru) Препарат разагилина с отсроченным высвобождением действующего вещества
US20070264330A1 (en) Pharmaceutical formulations of pimavanserin
KR20190077561A (ko) Magl 억제제의 결정형
US20130089611A1 (en) Rasagiline citramide
TWI446903B (zh) 含（-）-ｏ-去甲基泛拉弗辛（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）之固體形式及其用途
RU2578956C2 (ru) Лекарственные формы, соли и полиморфы транснорсертралина и их применение
EP2218444A2 (en) Delayed release rasagiline formulation
US8124640B2 (en) Pharmaceutical composition based on idazoxan, salts, hydrates or polymorphs thereof
US20210292272A1 (en) Salts of Zuclomiphene
US8476307B2 (en) Pharmaceutical composition based on idazoxan, salts, hydrates or polymorphs thereof
US20050176798A1 (en) Pharmaceutical composition based on idazoxan, salts, hydrates or polymorphs thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU