CN102333442B - 缓释雷沙吉兰处方 - Google Patents

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Abstract

本发明披露了雷沙吉兰碱的处方，它们被设计为缓慢释放雷沙吉兰，而同时又保持特定的药物动力学性质。本发明还披露了雷沙吉兰柠檬酸盐及其用途与制造方法。

Description

缓释雷沙吉兰处方
本申请要求于2010年1月18日提交的美国专利申请12/689,044，于2009年6月9日提交的12/455,976，于2009年6月9日提交的12/456,001，于2009年6月9日提交的12/456,029，于2009年6月9日提交的12/456,031以及于2009年1月23日提交的美国专利临时申请61/205,833的优先权，这些申请的内容被参照结合于此。
在本申请中，参考了各种出版物和已公布的专利申请和专利。为了更加完整地描述与本发明有关的技术发展水平，这些出版物被整体披露以作参照并入本申请。
背景技术
美国专利5,532,415，5,387,612，5,453,446，5,457,133，5,599,991，5,744,500，5,891,923，5,668,181，5,576,353，5,519,061，5,786,390，6,316,504和6,630,514披露了也称为雷沙吉兰(rasagiline)的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满(R(+)-N-propargyl-1-aminoindan，“R-PAI”)。已经报告了雷沙吉兰是B-型单胺氧化酶(“MAO-B”)的选择性抑制剂，它通过抑制脑中的MAO-B被用于治疗帕金森氏症和各种其他症状。
美国专利6,126,968披露了包含雷沙吉兰的药用处方或配方(formulations)。一种雷沙吉兰甲磺酸盐获准作为单一药物治疗或者作为其他疗法的附属物来治疗帕金森氏症。参见例如AZILECTPhysician’s Desk Reference 2009(PRD，63th Edition)。
AZILECT是一种市售的雷沙吉兰甲磺酸盐即时释放处方，作为初期的单一药物治疗以及左旋多巴的附属治疗用于治疗自发性帕金森氏症的征兆和症状。目前可买到的雷沙吉兰处方(Azilect)吸收迅速，约1小时内达到峰值血浆浓度tmax)。雷沙吉兰的绝对生物利用度约36％左右(AZILECTProduct Label，May 2006)。
但是，对于雷沙吉兰甲磺酸盐的市售剂型仍有担心之处。例如，使用单胺氧化酶(“MAO”)抑制剂时的一个顾虑是高血压危象的风险，通常称之为”干酪效应”(″cheese effect.″)(Simpson，G.M.and White K.″Tyramine studies and the safety of MAOI drugs.″J Clin Psychiatry.1984Jul；45(7 pt 2)：59-91.)。该效应是由于末梢MAO被抑制所引起。在胃里发现了高浓度的末梢MAO。
帕金森氏症患者的另一个顾虑是许多患者有胃排空延迟(Pfeiffer，R.F.and Quigley，E.M.M.″Gastrointestinal motility problems in patients with Parkinson′s disease：Epidemiology，pathophysiology，and guidelines for management，″CNS-Drugs，1999，11(6)：435-448；Jost，W.H.，″Gastrointestinal motility problems in patients with Parkinson′s disease：Effects ofantiparkinsonian treatment and guidelines for management″，Drugs and Aging，1997，10(4)：249-258)。胃排空延迟(胃停留延长)可能是末梢MAO的抑制增加的诱因，可有助于干酪效应。
还有一个顾虑是有关在用MSA(甲磺酸)处理药物游离碱的过程中，如果有短链的醇类存在时会生成甲磺酸烷基酯的可能性(Snodin D.，″Residues of genotoxic alkyl mesylates inmesylate salt drug substances：Real or imaginary problems？″Rugulatory Toxicology andPharmacology，Vol.45，2006，pages 79-90)。
在这些文献中描述了提出这些顾虑和改进市售雷沙吉兰甲磺酸盐剂型的努力。例如，PCT国际专利申请WO 2006/057912描述了口服崩解的雷沙吉兰组合物；PCT国际专利申请WO2006/014973披露了缓释雷沙吉兰组合物；PCT国际专利申请WO 2008/076348披露了雷沙吉兰碱的结晶固体形式；PCT国际专利申请WO 2008/076315披露了雷沙吉兰的鞣酸盐(tannate)。在PCT国际专利申请WO 2008/019871和PCT国际专利申请WO 2008/131961中描述了其他改进的努力。
但是，以前所作的努力并未公开在此披露的处方，尤其是采用在此描述的固体雷沙吉兰碱的处方。以前所作的努力也没有公开在此披露的雷沙吉兰柠檬酸盐或者采用雷沙吉兰柠檬酸盐的处方优点。
发明综述
本发明提供了一种稳定的口服剂型，它包含一个具有经生产过程得到的雷沙吉兰碱形式与至少一种药学可接受辅料的芯；以及一种耐酸的药学可接受的包衣，该生产过程包括
a)通过混合雷沙吉兰碱、柠檬酸和/或苹果酸与药学可接受辅料来制备芯；以及
b)利用耐酸的药学可接受包衣将该芯包覆起来。
本发明也提供了一种稳定的口服剂型，它包含一个具有至少一种药学可接受辅料和雷沙吉兰碱、雷沙吉兰柠檬酸盐、雷沙吉兰苹果酸盐、或者雷沙吉兰碱、雷沙吉兰柠檬酸盐和雷沙吉兰苹果酸盐的至少两种的混合物的芯；以及一种耐酸的药学可接受包衣。
本发明还提供了一种治疗帕金森氏症患者的方法，它包含对患者施用在此描述的剂型。
本发明还提供了雷沙吉兰柠檬酸盐。
本发明还提供了一种包含在此描述的雷沙吉兰柠檬酸盐以及载体的组合物。
本发明还提供了一种制造在此描述的雷沙吉兰柠檬酸盐或者组合物的方法，它包含：
a)将柠檬酸溶液与雷沙吉兰碱混合形成第一混合物；
b)往该第一混合物中加入溶剂形成第二混合物；
c)从第二混合物中完全除去液体；和
d)回收雷沙吉兰柠檬酸盐或者制备组合物。
本发明还提供了一种制造在此描述的组合物的方法，它包含：
a)获得分离状态的雷沙吉兰柠檬酸盐；和
b)将该雷沙吉兰柠檬酸盐与载体混合。
本发明还提供了一种治疗患有帕金森氏症(PD)、脑缺血、中风、头部创伤损伤、脊柱创伤损伤、神经外伤、神经变性疾病、神经中毒损伤、神经损伤、痴呆、阿尔茨海默型痴呆、老年性痴呆、抑郁症、记忆障碍、多动综合症、注意缺陷症、多发性硬化(MS)、精神分裂症、情感病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、多动腿综合症(RLS)、听觉丧失、多系统性萎缩(MultipleSystem Atrophy、MSA)、青光眼、减缓帕金森氏症和进行性核上麻痹(Progressive SupranuclearPalsy，PSP)受试者的方法，它包含给受试者施用治疗有效量的在此描述的雷沙吉兰柠檬酸盐或者组合物。
发明的详细说明
本发明提供了一种稳定的口服剂型，它包含一个具有经生产过程得到的雷沙吉兰碱形式与至少一种药学可接受辅料的芯；以及一种耐酸的药学可接受包衣，该生产过程包括
a)通过混合雷沙吉兰碱、柠檬酸和/或苹果酸与药学可接受的辅料来制备芯；以及
b)利用耐酸的药学可接受包衣将该芯包覆起来。
在该剂型的另外一个实施例中，该过程的步骤a)包含制备雷沙吉兰碱、柠檬酸和/或苹果酸、与药学可接受辅料的湿粒料。
在该剂型的另外一个实施例中，该过程的步骤a)还进一步包括：
i)将湿粒料干燥形成干粒料，
ii)将该干粒料磨碎成粉粒，以及
iii)将该粉粒与至少一种润滑剂混合。
在该剂型的另外一个实施例中，该过程的步骤iii)中的润滑剂是滑石或者硬脂酸、或者是他们的组合。
在该剂型的另外一个实施例中，该过程的步骤i)中的湿粒料在流化床干燥器中被干燥，其入口空气温度为40-50℃，其出口空气温度不超过37℃。
在该剂型的另外一个实施例中，该过程的步骤i)中的入口空气温度为45℃。
在该剂型的另外一个实施例中，该过程的步骤ii)中的干粒料利用振动造粒机被磨碎。
在该剂型的另外一个实施例中，该过程的步骤a)还进一步包括通过压制形成芯的步骤。
在该剂型的另外一个实施例中，在该过程的步骤a)中，该芯通过将雷沙吉兰碱、柠檬酸与药学可接受辅料混合在一起来制备。
在该剂型的另外一个实施例中，在该过程的步骤a)中，该芯通过将雷沙吉兰碱、苹果酸与药学可接受辅料混合在一起来制备。
在该剂型的另外一个实施例中，在该过程的步骤a)中，该芯通过将雷沙吉兰碱、柠檬酸和苹果酸、与药学可接受辅料混合在一起来制备。
本发明也提供了一种稳定的口服剂型，它包含一个具有雷沙吉兰碱、雷沙吉兰柠檬酸盐、雷沙吉兰苹果酸盐，或者雷沙吉兰碱、雷沙吉兰柠檬酸盐、雷沙吉兰苹果酸盐的至少两种的混合物，和至少一种药学可接受的辅料的芯；以及一种耐酸的药学可接受包衣。
该剂型的一个实施例中，在此描述的雷沙吉兰碱是结晶雷沙吉兰碱。
在该剂型的一个实施例中，该剂型包含一个具有雷沙吉兰柠檬酸盐和至少一种药学可接受的辅料的芯；以及一种耐酸的药学可接受的包衣。
在该剂型的另外一个实施例中，该剂型包含一个具有雷沙吉兰苹果酸盐和至少一种药学可接受的辅料的芯；以及一种耐酸的药学可接受的包衣。
在该剂型的另外一个实施例中，当该剂型被人受试者摄入时所达到的雷沙吉兰AUC值是作为即时释放处方的相应剂量的雷沙吉兰被摄入时所达到的AUC值的80-130％。
在此描述的剂型的另外一个实施例中，在对于人受试者给药该剂型时所达到的雷沙吉兰AUC值是作为即时释放处方的相应剂量的雷沙吉兰被摄入时所达到的AUC值的80-125％。
在此描述的剂型的另外一个实施例中，当进食状态下(in a fed state)的人受试者摄入该剂型时所达到的雷沙吉兰AUC值高于作为即时释放处方的相应剂量的雷沙吉兰被摄入时所达到的AUC值。
在此描述的剂型的另外一个实施例中，当该剂型被人受试者摄入时所达到的雷沙吉兰Cmax值是作为即时释放处方的相应剂量的雷沙吉兰被摄入时所达到的Cmax值的80-145％。
在此描述的剂型的另外一个实施例中，当该剂型被人受试者摄入时所达到的雷沙吉兰Cmax值是作为即时释放处方的相应剂量的雷沙吉兰被摄入时所达到的Cmax值的80-125％。
在此描述的剂型的另外一个实施例中，当进食状态下的人受试者摄入该剂型时所达到的雷沙吉兰Cmax值高于作为即时释放处方的相应剂量的雷沙吉兰被摄入时所达到的Cmax值。
在该剂型的另一实施例中，该芯还进一步包括至少一种抗氧化剂。
在该剂型的另外一个实施例中，该抗氧化剂是柠檬酸。
在该剂型的另外一个实施例中，该抗氧化剂是苹果酸。
在该剂型的另外一个实施例中，该抗氧化剂是柠檬酸和苹果酸。
在此描述的该剂型的另外一个实施例中，该芯的形式是片剂。
在该剂型的另外一个实施例中，该芯还进一步包括至少一种崩解剂。
在该剂型的另外一个实施例中，存在于该芯中的崩解剂的量为0.5重量％-20重量％。
在该剂型的另外一个实施例中，该崩解剂是预胶化淀粉。
在此描述的该剂型的另外一个实施例中，该耐酸的药学可接受的包衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的共聚物(1∶1)和增塑剂。
在该剂型的另外一个实施例中，在该耐酸的药学可接受的包衣中，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的共聚物(1∶1)与增塑剂的比例范围在10∶1至2∶1之间。
在该剂型的另外一个实施例中，在该包衣中，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的共聚物(1∶1)与增塑剂的比例约为5∶1。
在该剂型的另外一个实施例中，该增塑剂是柠檬酸三乙酯。
在该剂型的另外一个实施例中，该抗酸包衣还进一步包括滑石。
在该剂型的另外一个实施例中，该抗酸包衣占该剂型重量的3％-12％。
在该剂型的另外一个实施例中，该抗酸包衣约占该剂型重量的8％。
在该剂型的另外一个实施例中，该抗酸包衣包含两层包衣层。
在该剂型的另外一个实施例中，该两层包衣的内层包含羟丙甲纤维素。
在该剂型的另外一个实施例中，该剂型的重量为150mg以下。
在该剂型的另外一个实施例中，该剂型除了包含雷沙吉兰碱和柠檬酸和/或苹果酸，还进一步包括甘露醇、胶态二氧化硅、淀粉NF、预胶化淀粉、硬脂酸、滑石、羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的共聚物、超细滑石以及柠檬酸三乙酯。
在此描述的该剂型的另外一个实施例中，雷沙吉兰柠檬酸盐的含量为0.74mg-3.63mg。
在该剂型的另外一个实施例中，该剂型除了包含雷沙吉兰柠檬酸盐，它还进一步包括甘露醇、胶态二氧化硅、淀粉NF、预胶化淀粉、硬脂酸、滑石、羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的共聚物、超细滑石以及柠檬酸三乙酯。
权利要求23的剂型包含0.66mg-3.05mg的雷沙吉兰苹果酸盐。
在该剂型的另外一个实施例中，该剂型除了包含雷沙吉兰苹果酸盐，它还进一步包括甘露醇、胶态二氧化硅、淀粉NF、预胶化淀粉、硬脂酸、滑石、羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的共聚物、超细滑石以及柠檬酸三乙酯。
在此描述的该剂型的另外一个实施例中，雷沙吉兰含量为1.0mg。
在该剂型的另外一个实施例中，该剂型包含79.8mg的甘露醇、0.6mg的胶态二氧化硅、10.0mg的淀粉NF、20.0mg的预胶化淀粉、2.0mg的硬脂酸、2.0mg的滑石、4.8mg的羟丙甲纤维素、6.25mg的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的共聚物、1.25mg的柠檬酸三乙酯以及3.1mg的超细滑石。
在该剂型的另外一个实施例中，该剂型包含67.8mg的甘露醇、0.6mg的二氧化硅气凝胶(areosil)、10.0mg的淀粉NF、20.0mg的预胶化淀粉、2.0mg的硬脂酸、2.0mg的滑石、4.8mg的羟丙甲纤维素、4.0mg的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的共聚物、0.8mg的柠檬酸三乙酯以及1.9mg的超细滑石。
在该剂型的另外一个实施例中，该剂型包含45.0mg的甘露醇、0.4mg的二氧化硅气凝胶、5.0mg的淀粉NF、20.0mg的预胶化淀粉、1.5mg的硬脂酸、1.5mg的滑石、3.5mg的羟丙甲纤维素、4.0mg的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的共聚物、0.8mg的柠檬酸三乙酯以及1.9mg的超细滑石。
在此描述的该剂型的另外一个实施例中，雷沙吉兰含量为0.5mg。
在该剂型的另外一个实施例中，该剂型包含80.3mg的甘露醇、0.6mg的二氧化硅气凝胶、10.0mg的淀粉NF、20.0mg的预胶化淀粉、2.0mg的硬脂酸、2.0mg的滑石、4.8mg的羟丙甲纤维素、6.25mg的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的共聚物、1.25mg的柠檬酸三乙酯以及3.1mg的超细滑石。
在该剂型的另外一个实施例中，该剂型包含68.3mg的甘露醇、0.6mg的二氧化硅气凝胶、10.0mg的淀粉NF、20.0mg的预胶化淀粉、2.0mg的硬脂酸、2.0mg的滑石、4.8mg的羟丙甲纤维素、4.0mg的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的共聚物、0.8mg的柠檬酸三乙酯以及1.9mg的超细滑石。
在该剂型的另外一个实施例中，该剂型包含45.5mg的甘露醇、0.4mg的二氧化硅气凝胶、5.0mg的淀粉NF、20.0mg的预胶化淀粉、1.5mg的硬脂酸、1.5mg的滑石、3.5mg的羟丙甲纤维素、4.0mg的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的共聚物、0.8mg的柠檬酸三乙酯以及1.9mg的超细滑石。
在此描述的该剂型的另外一个实施例中，该剂型还进一步包括2.0mg的颜色包衣剂。
在该剂型的另外一个实施例中，当该剂型置于转蓝仪(basket apparatus)的500ml缓冲水性介质(pH 6.8，37℃)中，以75rpm的转速转动20分钟时，释放出80％-100％的雷沙吉兰。
在该剂型的另外一个实施例中，非极性杂质的总量占雷沙吉兰量的0.3重量％以下。
在该剂型的另外一个实施例中，该剂型中的N-(2-氯烯丙基)-1(R)-氨基茚满[N-(2-chloroallyl)-1(R)-aminoindam]的含量占雷沙吉兰量的20ppm以下。
在该剂型的另外一个实施例中，该剂型中的N-(2-氯烯丙基)-1(R)-氨基茚满的含量占雷沙吉兰量的4ppm以下。
在该剂型的另外一个实施例中，当该剂型被人受试者摄入时所产生的对于MAO-B的抑制效果与作为即时释放处方的相应剂量的雷沙吉兰被摄入时的效果实质上相同。
本发明还提供了雷沙吉兰柠檬酸盐。
在此描述的该雷沙吉兰柠檬酸盐的一个实施例中，该雷沙吉兰柠檬酸盐是分离的雷沙吉兰柠檬酸盐或者实质上是纯的。
在此描述的该雷沙吉兰柠檬酸盐的另外一个实施例中，该雷沙吉兰柠檬酸盐是无定形的。
在此描述的该雷沙吉兰柠檬酸盐的另外一个实施例中，该雷沙吉兰柠檬酸盐是单雷沙吉兰柠檬酸盐。
在此描述的该雷沙吉兰柠檬酸盐的另外一个实施例中，雷沙吉兰的含量占雷沙吉兰柠檬酸盐总重量的42％-52％。
就42％-52％的范围而言，指的是在该范围内的所有十分位(tenth)和整数百分数(intergerpercentages)明确地作为本发明的部分被披露。因此，43％、44％…、50％、51％和42.1％、42.2％…、51.8％、51.9％都被包括在本发明的实施例中。
在此描述的该雷沙吉兰柠檬酸盐的另外一个实施例中，该雷沙吉兰柠檬酸盐中采用KarlFischer分析法测定的水分含量低于5％、低于4％、低于3％、低于2％、或者低于1％。
本发明还提供了包含在此描述的雷沙吉兰柠檬酸盐以及载体的组合物。
在该组合物的一个实施例中，该组合物还进一步包括雷沙吉兰碱。
在此描述的该组合物的另外一个实施例中，该雷沙吉兰碱存在的量占该组合物中雷沙吉兰总量的5％以下、4％以下、3％以下、2％以下、或者1％以下。
在此描述的该组合物的另外一个实施例中，存在于该组合物中的雷沙吉兰碱是结晶雷沙吉兰碱。
在此描述的该组合物的另外一个实施例中，该组合物不含雷沙吉兰碱。
在此描述的该组合物的另外一个实施例中，以雷沙吉兰柠檬酸盐形式存在的雷沙吉兰含量占该组合物中的雷沙吉兰总量的50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、95％以上、96％以上、97％以上、98％以上、或者99％以上。
在此描述的该组合物的另外一个实施例中，该组合物是一种药用组合物，以及该载体是药学可接受的载体。
在此描述的该组合物的另外一个实施例中，该组合物的形式是口服剂型。
在此描述的该组合物的另外一个实施例中，该组合物的形式是片剂。
在此描述的该组合物的另外一个实施例中，该组合物还进一步包括硬脂酸。
在此描述的该组合物的另外一个实施例中，该组合物的形式是经皮贴剂。
在此描述的该组合物的另外一个实施例中，该雷沙吉兰柠檬酸盐与聚合物混合在一起。
本发明还提供了一种制造在此描述的雷沙吉兰柠檬酸盐或者组合物的方法，它包含：
a)将柠檬酸溶液与雷沙吉兰碱混合形成第一混合物；
b)往该第一混合物中加入溶剂形成第二混合物；
c)从第二混合物中完全除去液体；和
d)回收雷沙吉兰柠檬酸盐或者制备组合物。
在该方法的一个实施例中，在步骤b)中加入的溶剂是丙酮。
在此描述的该方法的另外一个实施例中，在步骤c)中液体在室温和减压下被除去。
本发明还提供了制造在此描述的组合物的方法，它包含：
a)获得雷沙吉兰柠檬酸盐；和
b)将该雷沙吉兰柠檬酸盐与载体混合。
本发明还提供了一种治疗患有帕金森氏症(PD)、脑缺血、中风、头部创伤损伤、脊柱创伤损伤、神经外伤、神经变性疾病、神经中毒损伤、神经损伤、痴呆、阿尔茨海默型痴呆、老年性痴呆、抑郁症、记忆障碍、多动综合症、注意缺陷症、多发性硬化(MS)、精神分裂症、情感病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、多动腿综合症(RLS)、听觉丧失、多系统性萎缩(MSA)、青光眼、减缓帕金森氏症、和进行性核上麻痹(PSP)的受试者的方法，它包含给予受试者治疗受试者有效量的在此描述的雷沙吉兰柠檬酸盐或者在此描述的组合物。
在该方法的一个实施例中，该受试者患有胃排空延迟。
在该方法的另外一个实施例中，该给药步骤是针对进食状态下的受试者。
在此描述的每一个实施例可以与在此描述的任意另外一个实施例结合。
就在此披露的任意范围而言，指的是在该范围内的所有百分位(hundredth)，十分位(tenth)和整数单位量(integer unit)明确地作为本发明的部分被披露。因此，例如，0.01mg-50mg意味着0.02、0.03…0.09；0.1、0.2…0.9；和1、2…49mg的单位量都被包括在本发明的实施例中。
在此所用的一个雷沙吉兰的即时释放处方的例子是包含有雷沙吉兰甲磺酸盐的AZILECT片剂。
在此所用的聚合物是一种大分子，它由典型地利用共价键相连的反复出现的结构单元构成。
在此所用的”药学可接受的”载体或者辅料是适用于人和/或动物，而无不适当的有害副作用(像毒性、刺激、以及过敏反应)的，与合理的利益/风险比相称的物质。
在此所用的“分离的”化合物是一种已经通过积极的分离动作，从它生成的粗的反应混合物中分离出来的化合物。分离动作必定涉及将该化合物从粗的反应混合物的其他已知组分中分离出来，并且带有某些杂质、未知的副产物以及允许存在的残留量的粗的反应混合物其他已知组分。提纯是积极的分离动作的一个例子。
在此所用的一种“不含”一种化学体的组合物意味着该组合物如果含有该化学体，其量也只是在试图将该化学体和组合物分离开来的积极行为后不可避免的量。
在上下文的数值或者范围中所用的”约”指的是所列举或者要求的数值或者范围的±10％。
柠檬酸是一种弱有机酸，为三元酸。因此，在此描述的雷沙吉兰柠檬酸盐可能以单雷沙吉兰柠檬酸盐，二雷沙吉兰柠檬酸盐或者三雷沙吉兰柠檬酸盐的形式或者它们的混合物的形式存在。
AZILECT片剂是雷沙吉兰的一种即时释放的处方，它含有雷沙吉兰(其甲磺酸盐)，是一种适用于治疗自发性帕金森氏症的基于炔丙基胺的药物。它在化学上被称作：1H-茚-1-胺(1H-Inden-1-amine)，2，3-二氢-N-2-丙炔基-，(1R)-，甲磺酸盐(2，3-dihydro-N-2-propynyl-，(IR)-，methanesulfonate)。
选择性抑制MAO-B的MAO抑制剂基本上没有造成”干酪效应”的潜在可能性。然而，存在这样的可能性，即延迟胃部排空的R-PAI或许有助于这一现象。因此，开发本发明处方的一个目的是开发一种缓释的肠衣处方，它包含雷沙吉兰的量相当于1mg的雷沙吉兰碱，并可以在穿越胃之后的十二指肠和/或空肠中释放有效成分。
在开发本发明处方的过程中，在对健康的受试者的单剂量生物等效性研究中建立了处方应该符合已知的即时释放的雷沙吉兰甲磺酸盐处方生物等效性准则(例如，实施例1披露的那样)。这些准则包括在新处方与已知的即时释放的处方之间Cmax和AUC0-t(曲线下面积)在90％置信区间内的80-125％范围相似性。两种处方在生物等效性研究中的差异应该是显著的，如tmax的差别。换言之，除了tmax之外，本发明处方的平均药物动力学图应当与已知的即时释放的雷沙吉兰甲磺酸盐处方的平均药物动力学图相配，除了缓释处方的tmax应当高于即时释放处方的tmax。
尝试与已知的即时释放处方的平均Cmax和AUC0-t相配(即配制生物等效的缓释处方的配方)的理由是，已知的即时释放处方的效能是已被证实了的，而处方的效能很可能与其平均Cmax和/或AUC0-t相关。(Arch Neurol.2002；59：1937-1943)
为了达到这个目标，研发针对具有迅速崩解的芯和包有肠溶衣的片剂，该肠溶衣允许在极特定的pH范围内释放雷沙吉兰。该特定的pH范围可以防止处方在胃中释放雷沙吉兰，而允许处方在肠道的生理条件下即时释放出雷沙吉兰。
在PCT国际申请WO 2006/014973中披露了缓释雷沙吉兰甲磺酸盐药用处方。在该披露的处方中(实施例1，2和4)采用了称之为EudragitL-30 D-55的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的共聚物(1∶1)的30％分散体。从WO 2006/014973来看，根据它们的溶出度曲线以及在活体内的数据，很明显这些处方确实是缓释处方，但是，它们的药物动力学图，就平均Cmax而言，与即时释放的雷沙吉兰甲磺酸盐处方的药物动力学图并不相配。
在上述出版物WO 2006/014973中被使用的称之为EudragitL-30 D-55的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的共聚物(1∶1)的30％分散体辅料，当在片剂或者球剂上用作水性分散体时，防止了包衣组合物在低酸性pH值下的溶出。该聚合物的结构式如下：
游离羧基与酯基的比例约为1∶1。平均分子量约250,000。
当该辅料用在水性分散体或者有机溶液中时形成药用组合物的一层薄膜包衣，设计成在pH值5.5左右时溶出(Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms；SecondEdition，Revised and Expanded.Ed.James W.McGinity，1997.)。不想被任何理论束缚，这些现有技术的处方有可能在胃里较低的pH值下，或许在胃里有能够提高其pH值的食物存在时就开始溶出，然后在十二指肠和空肠里在一段长的时间段继续溶出。这种延长的溶出时间可能解释了为什么这些现有技术的处方的Cmax远低于与之相比较的即时释放处方的Cmax。
通常，释放过程包括三个主要的步骤：1.输送到pH值足够高的位置以启动从剂型中的释放；2.包衣的溶出；和3.崩解以及药物从芯中释放出来。
对于高溶解度的化合物而言，第三步是最关键的。相反，对于逐步排空而非立刻排空的肠衣丸剂而言，对于PK(药物动力学)图的主要影响在第一步。由于丸剂(pellets)在不同的时间里排空，它们也在不同的时间里到达第二步。因此，该PK图是许多个“微小”PK图的重叠。
本发明的缓释组合物被设计成耐受pH值为6.0的条件，而且仅在高于该pH值的情况下才释放出活性成分。之所以选择这个特定的pH值是为了要让本发明的药用组合物在进食状态下的胃里任何可能的溶出减少至最低程度，而让本发明的药用组合物在经过胃之后的十二指肠和/或空肠里迅速地溶出。药用组合物在释放雷沙吉兰之前就进入十二指肠，随后在经过胃之后迅速释放出雷沙吉兰的能力提供了与已知的即时释放处方的药物动力学图相似的图，特别是对于Cmax和AUC0-t。
要实现缓释药用组合物中的Cmax与相应的即时释放处方的相似并非是无足轻重的事。通常，在生物学研究中，当缓释处方与其即时释放处方的对应方相比较时，缓释处方的Cmax低于相应的即时释放处方的Cmax(Mascher，et al.Arneimittelforschung.2001；51(6)：465-9.Behr，et al.J.Clin Pharmacol.2002；42(7)：791-7.)。
此外，本发明对末梢MAO抑制问题提供了解决的办法，这是通过提供包含雷沙吉兰的，并适应于抑制雷沙吉兰在胃里的释放或者吸收的药用剂型(即延迟雷沙吉兰的释放直至至少一部分的剂型已经穿越过胃部)来解决的。这样就避免了或者最小化了雷沙吉兰在胃里的吸收，因而避免或者最小化了干酪效应的潜在可能性。
药用剂型可以包含耐酸的辅料，它防止剂型或者剂型的部分与胃部的酸性环境接触。该耐酸的辅料可以以包有肠溶衣的片剂、胶囊和硬的或者软的明胶胶囊的形式包覆住雷沙吉兰。在本发明的上下文中，肠溶衣是一种防止活性成分在胃里溶出的包衣。这是通过根据美国药典所规定的方法测量药用剂型在酸性溶液中的溶出度来测定的。即使在肠溶的药用剂型中，某些剂型可能会在胃里溶出；但是根据美国药典的标准，该剂型仍然被认为是肠溶的。
本发明全面地提供了适用于治疗选自由以下状况构成的组的药用剂型，该组包含：帕金森氏症(PD)、脑缺血、中风、头部创伤损伤、脊柱创伤损伤、神经外伤、神经变性疾病、神经中毒损伤、神经损伤、痴呆、阿尔茨海默型痴呆、老年性痴呆、抑郁症、记忆障碍、多动综合症、注意缺陷症、多发性硬化(MS)、精神分裂症、情感病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、多动腿综合症(RLS)、听觉丧失、多系统性萎缩(MSA)、青光眼、减缓帕金森氏症和进行性核上麻痹(PSP)；但是减低了末梢MAO抑制的风险，该风险典型地与施用雷沙吉兰的已知口服剂型相关。
可以用于配制本发明口服剂型配方的药学可接受的载体和辅料的特定例子描述在，例如2000年10月3日颁发给Peskin等人的美国专利6,126,968中。制造用于本发明剂型的技术和组合物被描述在，例如以下的参考资料中：7 Modern Pharmaceutics，Chapters 9 and 10(Banker& Rhodes，Editors，1979)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman et al.，1981)；Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition(1976)；Remington′s PharmaceuticalSciences，17th ed.(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985)；Advances in PharmaceuticalSciences(David Ganderton，Trevor Jones，Eds.，1992)；Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7.(David Ganderton，Trevor Jones，James McGinity，Eds.，1995)；Aqueous Polymeric Coatings forPharmaceutical Dosage Forms(Drugs and the Pharmaceutical Sciences，Series 36(James McGinity，Ed.，1989)；Pharmaceutical Particulate Carriers：Therapeutic Applications：Drugs and thePharmaceutical Sciences，Vol 61(Alain Rolland，Ed.，1993)；Drug Delivery to the GastrointestinalTract(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences.Series in Pharmaceutical Technology；J.G.Hardy，S.S.Davis，Clive G.Wilson，Eds.)；Modern Pharmaceutics Drugs and the PharmaceuticalSciences，Vol 40(Gilbert S.Banker，Christopher T.Rhodes，Eds.)。
药用剂型可以被制备成口服、非肠道的、直肠的或者经皮的给药药剂。合适的口服剂型包括片剂、压制或包衣的丸剂、糖衣丸、囊剂、硬的或者软的明胶胶囊、舌下含片、糖浆剂和混悬液；对于非肠道的给药，本发明提供了包括水性或非水性溶液或者乳剂的安瓿或者小瓶；对于直肠的给药，本发明提供了具有亲水或者憎水载体的栓剂；对于局部的施药如软膏剂；对于经皮的输送，本发明提供了业内所熟知的适合的输送系统。
片剂可包含适当的结合剂，润滑剂、崩解剂、着色剂、芳香剂、助流剂、助熔剂、稳定剂、助溶剂、抗氧化剂、缓冲剂、络合剂、填充剂和增塑剂。例如，对口服给药而言，在片剂或者胶囊剂型中，活性药物组分可以与口服的、无毒的药学可接受的惰性载体像明胶、琼脂、淀粉、甲基纤维素、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇和微晶纤维素等相结合。合适的结合剂包括淀粉、明胶、天然糖类像玉米淀粉、天然和合成的胶类像阿拉伯胶属、黄蓍胶、或者海藻酸钠、聚维酮(pividone)、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡等。抗氧化剂包括抗坏血酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、没食子酸(gallic acid)及其盐类和酯类、丁基羟基茴香醚(butylated hydroxyanisole)、乙二胺四乙酸(editic acid)。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、硬脂酸、硬脂基富马酸酯钠(sodium stearyl fumarate)和滑石等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)等，合适的增塑剂包括三醋精(triacetin)、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇等。
本发明的一类口服剂型涉及缓释处方。这样的处方可以包含耐酸的辅料，它防止剂型或者剂型的部分与胃部的酸性环境接触。该耐酸的辅料可以以包有肠溶衣的片剂、胶囊、或明胶胶囊的形式包覆住雷沙吉兰。在本发明的上下文中所说的肠溶衣是一种防止活性成分在胃里溶出的包衣。可用于配制这种缓释处方的药学可接受的载体和辅料的特定例子描述在，例如国际申请WO 2006/014973中，其全文被结合于此作为参考。
本发明的另一类口服剂型涉及快速崩解处方，它提供了一种避免雷沙吉兰在胃里被吸收的方法，不必将药片吞咽下去，而是在雷沙吉兰到达胃部之前将其吸收入体内。这种雷沙吉兰的吸收可以通过与颊、舌下、咽和/或食管的粘膜接触来实现。为了实现这样的吸收，快速崩解处方被设计成在口腔里迅速分散，使雷沙吉兰与颊、舌下、咽和/或食管的粘膜有最大程度的接触。可用于配制这种速崩处方的药学可接受的载体和辅料的特定例子描述在，例如国际申请WO 03/051338中，其全文被结合于此作为参考。
本发明的另一类药用组合物包括经皮贴剂。经皮贴剂是置于皮肤的含药物的粘性膏药，其通过皮肤输送随时间释放的剂量进入血流。有各种各样的药物可以通过经皮贴剂来输送。某些药物必须与其他物质例如醇结合起来，以提高它们渗透皮肤的能力。经皮贴剂有几个重要的组成部分，包括衬板以在储存过程中保护贴剂、药物、胶粘剂、膜(以控制药物从药池中释放)、和一层背衬以保护贴剂不受外部环境的影响。最普通的两种经皮贴剂的类型是基体型(matrix)和储池型(reservoir)(Wikipedia；and Remington，The Science and Practice of Pharmacy，20thEdition，2000)。
在储池型贴剂中，药物与一种不挥发的惰性液体像矿物油混合在一起。而在基体型贴剂中，药物被分散在亲脂的或者亲水的聚合物基体像丙烯酸聚合物或者乙烯聚合物中。胶黏剂聚合物像聚异丁烯，被用于将贴剂固定在皮肤上(Stanley Scheindlin，(2004)“Transdermal DrugDelivery：PAST，PRESENT，FUTURE，”Molecular Interventions，4：308-312)。
经皮药物输送的主要限制在于皮肤固有的屏障特性。为了瓦解皮肤表面，使得药物输送得更快，往往在经皮药物处方中添加渗透促进剂。典型的渗透促进剂包括高沸点的醇类、二元醇类、脂肪酸酯类、油酸和甘油酯基的溶剂类，普通的添加浓度为1-20重量％(w/w)(MelindaHopp，“Developing Custom Adhesive Systems for Transdermal Drug Delivery Products，”DrugDelivery)。
用于本发明的转蓝仪(basket-type apparatus)是美国药典第29版(2006)，第711章中描述的仪器1。该仪器的构造如下：
整套装置由以下组成：由玻璃或者其他惰性的透明材料制成的带盖的器皿(vessel)；一台马达；一个金属的驱动轴；以及一个圆柱形的蓝子。器皿部分地浸在一个大小适当的合适水浴中或置于一个加热套中。水浴或者加热套可以使器皿内的温度在试验过程中维持在37±0.5℃，并且使浴液保持稳定而柔和的运动状态。除了由该平稳旋转的搅和部件之外，整套装置中没有哪个部分包括装置安放的环境，会造成显著的运动、搅动或者振动现象。最好，设备能在试验过程中观察到试样和搅拌部件。器皿是圆柱形的，有半球形的底部，具有如下的尺寸和容量中的一种：公称容量为1升，高160-210mm，内径98-106mm；公称容量为2升，高280-300mm，内径98-106mm；公称容量为4升，高280-300mm，内径145-155mm。器皿的边在上部用法兰连接。可以采用配备的盖子来阻止蒸发。驱动轴的定位使其轴在任何一点上离开器皿垂直轴的距离不大于2毫米，驱动轴转动平稳没有明显的晃动。利用调速装置则可以选择该轴的转动速度，并保持在个别专著中所规定的速度的±4％。搅动部件的轴和篮子组件用316型不锈钢或者相当的材料制成。
除非在个别专著中已有规定，采用40目的布。可以采用具有0.0001英吋(2.5μm)厚的金涂层的篮子。在每次开始试验时，将剂量单位置于干的篮子里。在试验过程中，杯子里侧的底部离篮子的距离保持在25±2mm。
由于雷沙吉兰碱通常对紫外线照射和光敏感，所以在制备下面实施例中所描述的处方时，建议过程在低紫外线照射的环境中操作，最好是在没有任何紫外线照射的环境中进行。
本发明还意图包括这里披露的化合物中的原子被同位素替代的全部情形。同位素包括那些具有相同原子序数但不同质量数的原子。作为一般的例子而且没有限制，氢的同位素包括氚和氘；碳的同位素包括13C和14C。
要注意的是，贯穿本申请的结构式中的碳的任何标记在使用时没有进一步的标记时，它们将代表碳的所有同位素，像12C、13C、或者14C。另外，任何含有13C或者14C的化合物可以特有地具有在此披露的任何化合物的结构。
要注意的是，贯穿本申请的结构式中的氢的任何标记在使用时没有进一步的标记时，它们将代表氢的所有同位素，像1H、2H、或者3H。另外，任何含有2H或者3H的化合物可以特有地具有在此披露的任何化合物的结构。
同位素标记的化合物通常可以用本领域技术人员所熟知的常规技术来制备，或者利用合适的同位素标记的试剂来代替所用的未标记的试剂，通过采用相似于在此披露的实施例中描述的方法来进行。
本发明可以通过下面的实验细节被更好地理解。但是，本领域技术人员会容易地意识到特定的方法和所讨论的结果只是为了阐明本发明，而本发明在以下的权利要求书被描述得更加完整。
实验细节
实施例1.雷沙吉兰即时释放片剂
利用表1中列出的成分来制备雷沙吉兰即时释放片剂。
表1
雷沙吉兰甲磺酸盐、甘露醇、一半的胶态二氧化硅、淀粉和预胶化淀粉在Diosna P-800混合机中混合约5分钟。加入水，再将混合物进一步混合。粒料被干燥，再加入剩下的胶态二氧化硅。在Frewitt粉碎机中将粒料磨碎，加入硬脂酸和滑石。在滚筒中将粒料混合5分钟，制成药片。
实施例2.雷沙吉兰碱片芯
曾尝试了制备其药物动力学图(Cmax和AUC)与实施例1的即时释放处方的类似的片芯。
美国专利申请2008/016408(对应于WO 2008/076348)披露了一种制备结晶雷沙吉兰碱的方法。尤其是，该文献描述了制备结晶雷沙吉兰碱的方法包含：a)将R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的盐溶于水中形成溶液；b)将该溶液冷却至0-15℃左右；c)将该溶液碱化至pH值11左右形成悬浮液；和d)从该悬浮液中得到结晶雷沙吉兰碱。
采用基于实施例1的雷沙吉兰即时释放处方的标准制片技术，制备了五种雷沙吉兰碱作为药物活性成分(API)的预备处方。加入了不同的试剂以稳定处方里的药物活性成分。
表2：雷沙吉兰碱片芯的组合物：
每种组合物的制备是采用实验室的仪器设备和非-GMP批量的药物活性成分制成约500片的实验室规模的批次。
所有五种处方(最终的混合物)的稳定性结果通过放在加速和室温条件下的短期稳定性研究得到。下面的表格显示了采用单冲头(single punch)压制的片剂每种处方的的稳定性测试结果、含量和溶出度结果。
组合物1
组合物2
组合物3
组合物4
组合物5
溶出度测试结果(％，在0.1N HCl中)
  5分钟   10分钟   15分钟
  组合物1   85   99   100
  组合物2   49   82   90
  组合物3   62   98   103
  组合物4   59   100   107
  组合物5   70   70   70
溶出度测试结果(％，在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中)
  5分钟   10分钟   15分钟
  组合物1   78   92   94
  组合物2   40   77   82
  组合物3   59   98   101
  组合物4   59   95   102
  组合物5   70   70   70
讨论
组合物1和4分别含有抗氧化剂柠檬酸和苹果酸，给出最好的稳定性测试结果和令人满意的溶出度分布。因此，它们被选来做继续的研发。
实施例3.制备含有柠檬酸的缓释肠溶衣片剂
在该实施例中，制备了含有柠檬酸的缓释雷沙吉兰碱肠溶衣片剂。
确认了在此片剂中形成了雷沙吉兰柠檬酸盐，该片剂的制备如本实施例所述。
实施例3a-1.0mg雷沙吉兰碱，片芯重量117mg(处方1)
表3a：缓释雷沙吉兰碱肠衣片的组成
*留在芯里的干物质
I.干混合
将甘露醇、一半量的二氧化硅气凝胶、预胶化淀粉和淀粉NF置于高剪切造粒混合机中，在混合机速度I档预混1分钟，然后在混合机速度I档和切碎机(chopper)I档混合1分钟。
II.湿造粒
利用320克的柠檬酸制备柠檬酸水溶液，与净化水的比例约为1∶10.6至1∶6。
加入雷沙吉兰碱，同时搅拌15分钟。继续搅拌直至观察到清澈的溶液。将该溶液加到高剪切造粒混合机中，在混合机速度II档和切碎机II档混合约2分钟。再把额外的水加到该高剪切造粒混合机中，再在混合机速度II档和切碎机II档混合该溶液2分钟。
湿料粒在混合机速度I档下排进流化床干燥器车台上。
III.流化床干燥：
来自步骤II的物料在流化床干燥器中被干燥，其入口空气温度为45℃(40℃-50℃)，出口空气温度最高37-38℃。
IV.磨碎：
干粒料与剩余量的二氧化硅气凝胶通过带有0.6mm的筛网的振动碎粒机被磨碎，进入储料容器。
磨碎的料粒被进一步称重。
V.最后的掺混
硬脂酸和滑石通过50目的筛网过筛后被转移至Y形-锥/储料斗(Y-Cone/Bin)。
1、该混合物被混合5分钟。
2、得到最后的混合物，测定百分收率。
3、利用一个里边为透明聚乙烯袋和一个外边为黑色聚乙烯袋将最后的混合物储存在容器中。在这两个聚乙烯袋子的中间放置了两个硅胶的垫子。
4、取样作混合物均匀性试验。
VI.压片
安置一台压片机(FETTE 1200)，选定6.0mm的冲头。
药片的过程控制(in-process control)测试包括平均重量、单片重量、厚度、硬度、脆碎度和崩解性。
缓释雷沙吉兰碱1mg药片的过程控制指标为：
  参数   最低   目标   最高
  平均重量(mg)   111   117   123
  单片重量(mg)   111   117   123
  厚度(mm)   3.3   3.6   3.9
  硬度(SCU)   7   9   11
  脆碎度(％)   --   --   1.0
  崩解性(分钟)   --   --   5
对药片称重，计算百分收率。
VII.加亚包衣层(Sub-coating)
片芯先用羟丙甲纤维素(Pharmacoat606)包衣作为预包衣，接着用甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物[1∶1](EudragitL-30D-55，EudragitL100-55 30％的分散液)包衣以防止片芯中的雷沙吉兰碱与Eudragit L聚合物之间任何可能的相互作用。
1.Pharmacoat606溶液的制备：
羟丙甲纤维素USP溶液采用将羟丙甲纤维素以重量比约为1∶10的比例溶解在净化水中来制备。
2.预加热：
片芯被置于一台包衣锅(Ohara Coater)中。片剂在入口空气温度为50℃(45℃-55℃)和出口空气温度为45℃-55℃条件下被加热。
3.喷雾过程：
在包衣锅(Ohara Coater)中用羟丙甲纤维素溶液对片芯进行喷雾。入口空气温度为50℃；出口空气温度为35℃。包衣锅的转速设定在16rpm(可以在14-18rpm之间变化)。喷雾速度为15-35克/分钟。片剂用入口空气温度45℃(温度范围为40℃-50℃)下干燥1小时。
VIII.包肠溶衣
1、制备EudragitL100-55的肠溶衣分散液：
将柠檬酸三乙酯与水混合15分钟。在10分钟内将超细滑石加入到放置在Ultraturax中的柠檬酸三乙酯与水的分散液里。往柠檬酸三乙酯/滑石分散液中加入EudragitL-100-55 30％的分散液，过滤和搅拌。
2、预加热：
已经被预先包衣过的片剂被置于一台包衣锅(Ohara Coater)中。片剂在入口空气温度为50℃(45℃-55℃)和出口空气温度为45℃(40℃-55℃)条件下被加热。
3、喷雾过程：
在包衣锅(Ohara Coater)中用该分散液对片剂进行喷雾。入口空气温度范围为40℃-50℃；出口空气温度范围为为30℃-40℃。包衣锅的转速设定在16rpm(可以在14-18rpm之间变化)，喷雾速度为5-20克/分钟。片剂入口客气温度为50℃的空气且在最低的包衣锅转速下干燥2小时。
EudragitL-100-55含有基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子共聚物。它也称为C型甲基丙烯酸共聚物。游离羧基与酯基的比例约为1∶1。平均分子量250,000左右。
实施例3b-1.0mg雷沙吉兰碱，片芯重量76mg(处方III)
该处方采用如实施例3a所述的相似步骤来制备。
表3b：缓释雷沙吉兰碱肠溶衣片的组成
*留在芯里的干物质
实施例3c-0.5mg雷沙吉兰碱，片芯重量117mg
该处方采用如实施例3a所述的相似步骤来制备。
表3c：缓释雷沙吉兰碱肠溶衣片的组成
*留在芯里的干物质
实施例3d-0.5mg雷沙吉兰碱，片芯重量76mg
该处方采用如实施例3a所述的相似步骤来制备。
表3d：缓释雷沙吉兰碱肠溶衣片的组成
*留在芯里的干物质
实施例4.依照实施例3a制备的片剂的溶出度测试结果
依照实施例3a制备的片剂在不同介质中根据美国药典的程序进行溶出度的测试。下面的数据代表了4种片剂的平均值。
下表中释放出的雷沙吉兰％是相对于1mg雷沙吉兰的标准而言。
片芯
溶出度分布(释放出的雷沙吉兰％)-0.1N HCl，75rpm，37℃
  10分钟   20分钟   30分钟   45分钟
  1   101   102   102   103
  2   105   106   105   106
  3   104   105   105   105
  4   106   106   107   107
  ％平均值   104   105   105   105
溶出度分布(释放出的雷沙吉兰％)-磷酸盐缓冲液，75rpm，37℃
  10分钟   20分钟   30分钟   45分钟
  1   98   99   99   99
  2   100   101   101   102
  3   99   100   100   101
  4   96   96   97   97
  ％平均值   98   99   99   100
  ％RSD   1.9   2.0   2.0   2.2
包过亚包衣层的片剂：
溶出度分布(释放出的雷沙吉兰％)-0.1N HCl，75rpm，37℃
  10分钟   20分钟   30分钟   45分钟
  1   105   105   106   106
  2   109   109   109   109
  3   103   104   104   104
  4   103   104   103   104
  ％平均值   105   105   105   106
  ％RSD   2.5   2.3   2.3   2.3
包衣过的片剂：
包衣过的片剂在0.1N HCl中的溶出度分布按照美国药典有关缓释(肠溶衣的)药品的指标(第29版，第724章)是可以接受的，120分钟后显示出释放低于10％。
溶出度分布(释放出的雷沙吉兰％)-磷酸盐缓冲液，pH 5.8
  10分钟   20分钟   30分钟   40分钟   60分钟   90分钟
  ％平均值   0   0   0   0   0
溶出度分布(释放出的雷沙吉兰％)-磷酸盐缓冲液，pH 6.4
  10分钟   20分钟   30分钟   40分钟   60分钟   90分钟
  ％平均值   0   35   93   96   96   96
  ％RSD   2.2   1.3   1.3   1.2
溶出度分布(释放出的雷沙吉兰％)-磷酸盐缓冲液，pH 6.8
  10分钟   20分钟   30分钟   40分钟   60分钟   90分钟
  ％平均值   11   92   95   95   94   94
  ％RSD   3.7   1.6   1.6   1.5   1.6
讨论
依照实施例3a制备的片剂在pH值低于6.0时，并未开始释放出雷沙吉兰。在pH值6.8时迅速释放出雷沙吉兰，大约20分钟内90％以上的雷沙吉兰从处方中释放出来。
在研发本发明处方的过程中，确定了在健康受试者单剂量生物等效性研究中，处方应当符合已知的即时释放的雷沙吉兰甲磺酸盐处方的生物等效性基准(例如在实施例1中披露的那样)。这些基准包括在新处方与已知的即时释放的雷沙吉兰甲磺酸盐处方之间在90％置信区间内的Cmax和AUC0-t(药时曲线下面积)在80-125％范围相似；两种处方之间的差异在tmax的差异应当是明显的。换言之，除了tmax之外，本发明的平均药物动力学图应当与已知的即时释放的雷沙吉兰甲磺酸盐处方的平均药物动力学图实质上相当，除了缓释处方的tmax应当高于即时释放处方的tmax外。
尝试与已知的即时释放处方的平均Cmax和AUC0-t相配(即配制生物等效的缓释处方的配方)的理由是，已知的即时释放处方的效能是已经被证实了的，而处方的效能很可能与其平均Cmax和/或AUC0-t相关(Arch Neurol.2002；59：1937-1943)。
为了达到这个目标，研发针对具有迅速崩解的芯的包有肠溶衣的片剂，肠溶衣片剂可以在特定的pH范围内释放出雷沙吉兰。该特定的pH范围可以防止处方在进食状态下的胃中释放出雷沙吉兰，而可以让处方在经过胃部之后的肠道的生理条件下即时释放出雷沙吉兰。
虽然实施例3a的片剂涂覆了像PCT国际申请WO 2006/014973中的组合物那样的含有甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的肠溶衣，依照实施例3a的片剂能耐受pH值为6.0及以下，而WO 2006/014973中的组合物却不能。
溶出度分布上的差异源于这样一个事实，即本发明组合物中采用了片芯处方含有大量的崩解剂以及其肠衣膜具有较低聚合物与增塑剂比例。聚合物与增塑剂的比例在10∶1至2∶1之间，特别是5∶1，可以允许提高的体外的溶出度分布。
实施例3a处方的溶出度分布使得组合物具有提高的药物动力学图，与目前市场上的即时释放处方类似。
实施例5.依照实施例3a制备的片剂的稳定性测试结果
测试了采用含有柠檬酸的处方所制备的肠溶衣片在不同储存条件下的稳定性。结果总结如下。
稳定性测试结果(加速条件下)：
包过肠溶衣的片剂在0.1N HCl中的溶出度分布按照美国药典有关缓释(肠溶衣的)药品的指标(第29版，第724章)是可以接受的，120分钟后显示出释放低于10％。
下表显示出在经过不同的储存期之后，肠溶衣片的溶出度分布。
包衣片剂的溶出度分布-磷酸盐缓冲液，pH 6.8，37℃
上表中释放出的雷沙吉兰％是相对于1mg雷沙吉兰的标准而言。
下面的几张表格显示了在各种储存条件下，不同批次的肠溶衣片的分析结果。
包衣过的片剂-批次1
包衣过的片剂-批次2
包衣过的片剂-批次3
N-(2-氯烯丙基)-1(R)-氨基茚满(2-Cl-AAI)杂质
  批次号   2-Cl-AAI含量，％
  1   0.00004LT
  2   0.00004LT
实施例6.制备含有苹果酸的雷沙吉兰碱缓释肠衣片
实施例6a-1mg雷沙吉兰碱，片芯重量117mg
表6a：缓释雷沙吉兰碱肠衣片的组成
*留在芯里的干物质
I.干混合
将甘露醇、一半量的二氧化硅气凝胶、预胶化淀粉和淀粉NF置于高剪切造粒混合机中，在混合机速度I档预混1分钟，然后在混合机速度I档和切碎机I档混合1分钟。
II.湿造粒
苹果酸溶液是利用苹果酸和净化水1∶10.6至1∶6比例制备得到。
加入雷沙吉兰碱，同时搅拌15分钟。继续搅拌直至观察到清澈的溶液。
将该溶液加到高剪切造粒混合机中，在混合机速度II档和切碎机II档混合约2分钟。再把额外的水加到该高剪切造粒混合机中，再在混合机速度II档和切碎机II档混合该溶液2分钟。
湿料粒在混合机速度I档下排到流化床干燥器中。
III.流化床干燥：
该物料在流化床干燥器中被干燥，其入口空气温度为45℃(40℃-50℃)，出口空气温度最高37-38℃。
IV.磨碎：
干粒料与剩余量的二氧化硅气凝胶通过振动碎粒机被磨碎，通过0.6mm的筛子进入储料容器。
磨碎的料粒被称重。
V.最后的混合
1.硬脂酸和滑石通过50目的筛网过筛后被转移至Y形锥或者储料斗。
2.该混合物被混合5分钟。
3.利用一个里边为透明聚乙烯袋和一个外边为黑色聚乙烯袋将最后的混合物储存在容器中。在这两个聚乙烯袋子的中间放置了两个硅胶的垫子。
4.取样作混合物均匀性试验。
VI.压片
安置一台压片机，选定6.0mm的冲头。冲头直径可以改变±10％。
药片的过程控制测试包括平均重量、单片重量、厚度、硬度、脆碎度和崩解性。
缓释雷沙吉兰碱1mg药片的过程控制指标为：
  参数   最低   目标   最高
  平均重量(mg)   111   117(实际121)   123
  单片重量(mg)   111   117   123
  厚度(mm)   3.3   3.6(实际3.7)   3.9
  硬度(SCU)   7   9(实际10)   11
  脆碎度(％)   --   --   1.0
  崩解性(分钟)   --   --   5
药片称重，计算百分收率。
VII.加亚包衣层
片芯先用羟丙甲纤维素(Pharmacoat606)包衣作为预包衣层，接着用甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物[1∶1](EudragitL-30D-55，EudragitL100-55 30％的分散液)包衣以防止片芯中的雷沙吉兰碱与Eudragit L聚合物之间任何可能的相互作用。
1.Pharmacoat606溶液的制备：
Pharmacoat 606(羟丙甲纤维素USP)溶液采用将羟丙甲纤维素以重量比约为1∶10的比例溶解在净化水中来制备。
2.预加热：
片芯被置于一台包衣锅(Ohara Coater)中。片剂在入口空气温度为50℃(45℃-55℃)和出口空气温度为40℃-50℃条件下被加热。
3.喷雾过程：
在包衣锅(Ohara Coater)中用溶液对片芯进行喷雾。入口空气温度为50℃(范围为45℃-55℃)；出口空气温度范围为30-40℃。包衣锅的转速设定在16rpm(可以在14-18rpm之间变化)。喷雾速度为15-35克/分钟。片剂用入口温度为45℃(温度范围为40℃-50℃)的空气干燥1小时。
VIII.包肠溶衣
前一节中所述的雷沙吉兰药物片剂处方被用于包肠溶衣。
1.制备EudragitL100-55的肠溶衣分散液：
将柠檬酸三乙酯与水混合15分钟。在10分钟内将超细滑石加入到放置在一台Ultraturax中的柠檬酸三乙酯与水的分散液里。
往柠檬酸三乙酯/滑石分散液中加入EudragitL-100-55，过滤并且在此过程中持续搅拌。
2.预加热：
片芯被置于一台包衣锅(Ohara Coater)中。片剂在入口空气温度为50℃(45℃-55℃)和出口空气温度为45℃(40℃-55℃)条件下被加热。
3.喷雾过程：
在包衣锅(Ohara Coater)中用该分散液对片剂进行喷雾。入口空气温度范围为45℃；出口空气温度范围为为35℃(范围为30℃-40℃)。包衣锅的转速设定在16rpm(范围为14-18rpm)，喷雾速度为5-20克/分钟。片剂用入口温度为50℃(范围为45℃-55℃)的空气在最低的包衣锅转速下干燥2小时。
实施例6b-1.0mg雷沙吉兰碱，片芯重量76mg
该处方采用如实施例6a所述的类似步骤来制备。
表6b：缓释雷沙吉兰碱肠溶衣片的组成
*留在芯里的干物质
实施例6c-0.5mg雷沙吉兰碱，片芯重量117mg
该处方采用如实施例6a所述的类似步骤来制备。
表6c：缓释雷沙吉兰碱肠溶衣片的组成
*留在芯里的干物质
实施例6d-0.5mg雷沙吉兰碱缓释肠溶衣片
在这个实施例中，采用与实施例6a所述的类似步骤制备了含有苹果酸的0.5mg雷沙吉兰碱缓释肠溶衣片。
表6d：缓释雷沙吉兰碱肠溶衣片的组成
*留在芯里的干物质
实施例7.依照实施例6a制备的片剂的稳定性测试结果
测试了含有柠檬酸的处方所制备的肠溶衣片在不同储存条件下的稳定性。结果总结如下。
稳定性测试结果(加速条件下)：
包过肠溶衣的片剂在0.1N HCl中的溶出度分布按照美国药典有关缓释(肠溶衣的)药品的指标(第29版，第724章)是可以接受的，120分钟后显示出释放低于10％。
下表显示出在片剂在经过不同的储存期之后的分析结果。
片芯
包过肠溶衣的片剂
N-(2-氯烯丙基)-1(R)-氨基茚满(2-Cl-AAI)杂质
  批次号   2-Cl-AAI含量，％
  1   ＜0.00004
实施例8.制备含有柠檬酸的雷沙吉兰碱片芯
  原材料   mg/每片   百分数
  第I部分造粒溶液
  柠檬酸   1.6   2.0
  雷沙吉兰碱   1   1.25
  净化水   12.35   15.44
  第II部分
  甘露醇   48.5   60.63
  二氧化硅气凝胶200   0.18   0.22
  淀粉NF/BP   6.1   7.62
  预胶化淀粉NF/EP   20.0   25.0
  第III部分
  二氧化硅气凝胶200   0.18   0.22
  第IV部分
  硬脂酸   1.22   1.52
  滑石   1.22   1.52
  总重量：   80.0   100
通过用同样数量的苹果酸替代柠檬酸，上述组合物也可用于制备含有苹果酸的雷沙吉兰碱片剂。
按照粒料的实际数量计算出来的外部辅料数量：
  mg/片   原材料   百分数
  第III部分
  粒料
  0.18   二氧化硅气凝胶200   0.22
  第IV部分
  1.22   硬脂酸   1.52
  1.22   滑石   1.52
I.制备造粒溶液：
1.称取80％所需量的净化水至玻璃杯中。
2.称取柠檬酸至相同的玻璃杯中。
3.将搅拌器插入进该玻璃杯中，开始搅拌约5-10分钟至完全溶解。
4.称取雷沙吉兰碱，加到所得到的柠檬酸溶液中去。
5.继续搅拌约30分钟直至活性药物成分完全溶解。
II.制备粒料：
1.称取甘露醇、二氧化硅气凝胶200、淀粉和预胶化淀粉，将所有辅料移至Diosna P-6(Diosna)，用混合机速度I档(270rpm)混合1分钟。
2.用混合机速度I档(270rpm)和切碎机速度I档(1500rpm)再将辅料混合1分钟。
3.将造粒溶液加到Diosna P-6(Diosna)中，在混合机速度II档(540rpm)和切碎机速度II档(2200rpm)下混合2分钟。
4.用46.563克的净化水洗干净盛造粒溶液的玻璃杯，将它加到Diosna P-6(Diosna)中。
5.在混合机速度II档(540rpm)和切碎机速度II档(2200rpm)下混合2分钟。
6.将所得到的粒料移至Glatt 1.1(流化床)，在37℃的入口空气温度下干燥至干燥失重不超过1.5％。
干燥条件：
入口：最低-35℃；目标-50℃；最高-55℃
出口：产物温度-37℃
流量：最低-25；目标-60；最高-1000
III.磨碎
利用Frewitt将粒料磨碎过0.6mm筛。
IV.最后的混合
1.称量得到的粒料。
2.根据实际粒料重量来计算出二氧化硅气凝胶200、硬脂酸和滑石的量。
3.二氧化硅气凝胶200过50目筛。
4.过筛后称取所需量的二氧化硅气凝胶200。
5.将磨碎的粒料和过筛后的二氧化硅气凝胶200移至Y-锥中。
6.混合2分钟。
7.称取硬脂酸和滑石。
8.将这些辅料过50目筛。
9.将它们移至Y-锥中。
10.混合5分钟。
V.压片
压片机：Sviac
冲头直径：5mm(可以改变±10％)
片剂重量-80mg±5％
硬度：3-7kP
脆碎度：不大于1％
崩解性：不超过5分钟
实施例9.制备含有苹果酸的雷沙吉兰碱片芯
  原材料   mg/片   百分数
  第I部分，造粒溶液
  苹果酸   1.6   3.72
  雷沙吉兰碱   1   2.33
  第II部分
  甘露醇   25.8   60.0
  二氧化硅气凝胶200   0.1   0.24
  淀粉NF/BP   3.0   6.98
  预胶化淀粉NF/EP   10.0   23.26
  第III部分
  二氧化硅气凝胶200   0.1   0.23
  第IV部分
  硬脂酸   0.7   1.63
  滑石   0.7   1.63
  总重量：   43.0   100
通过用同样数量的柠檬酸替代苹果酸，上述处方也可用于制备含有柠檬酸的雷沙吉兰碱片剂。
I.制备造粒溶液：
1.称取80％所需量的净化水至玻璃杯中。
2.称取苹果酸至相同的玻璃杯中。
3.将搅拌器插入进该玻璃杯中，开始搅拌约5-10分钟至完全溶解。
4.称取雷沙吉兰碱，加到所得到的苹果酸溶液中去。
5.继续搅拌约30分钟直至活性药物成分完全溶解。
II.制备粒料：
1.称取甘露醇、二氧化硅气凝胶200、淀粉和预胶化淀粉，将所有辅料移至Diosna P-10(Diosna)，用混合机速度I档混合1分钟。
2.用混合机速度I档和切碎机速度I档，再将辅料混合1分钟。
3.将造粒溶液加到Diosna P-10(Diosna)中，在混合机速度II档和切碎机速度II档下混合2分钟。
4.额外的净化水加到Diosna P-10(Diosna)中去，在混合机速度II档和切碎机速度II档下混合2分钟。
5.将所得到的粒料移至Glatt 5(流化床)在37℃的入口空气温度下干燥至干燥失重不超过1.5％。
干燥条件：
入口：最低-35℃；目标-50℃；最高-55℃
出口：产物温度-37℃
III.磨碎
称取二氧化硅气凝胶200并加到粒料中去，利用Frewitt将粒料磨碎过0.6mm筛。
IV.最后的混合
1.称量硬脂酸和滑石。
2.让这些辅料过50目筛。
3.将磨碎的粒料和过筛的硬脂酸与滑石移至Y-锥中。
4.混合5分钟。
V.压片
压片机：Sviac
冲头直径：4.0mm(可以改变±10％)
片剂重量：-43mg±5％
硬度：3-7kP
脆碎度：不大于1％
崩解性：不超过5分钟
实施例10.制备含有柠檬酸及苹果酸的雷沙吉兰碱片芯
  原材料   mg/片   百分数
  第I部分，造粒溶液
  柠檬酸   0.8   0.68
  苹果酸   0.8   0.68
  雷沙吉兰碱   1.0   0.85
  第II部分
  甘露醇   79.8   68.2
  二氧化硅气凝胶200   0.3   0.26
  淀粉NF/BP   10.0   8.55
  预胶化淀粉NF/EP   20.0   17.09
  第III部分
  二氧化硅气凝胶200   0.3   0.26
  第IV部分
  硬脂酸   2.0   1.71
  滑石   2.0   1.71
  总重量：   117.0   100
按照粒料的实际数量计算出来的外部辅料数量：
 原材料   mg/片   百分数
 第III部分
 粒料
 二氧化硅气凝胶200   0.3   0.26
 第IV部分
 硬脂酸   2.0   1.71
 滑石   2.0   1.71
I.制备造粒溶液1：
1.称取80％所需量的净化水至玻璃杯中。
2.称取柠檬酸至相同的玻璃杯中。
3.将搅拌器插入进该玻璃杯中，开始搅拌约5-10分钟至完全溶解。
4.称取雷沙吉兰碱，加到所得到的柠檬酸溶液中去。
5.继续搅拌约30分钟直至活性药物成分完全溶解。
II.制备造粒溶液2：
1.称取20％所需量的净化水至玻璃杯中。
2.将称取的苹果酸加到该玻璃杯中。
3.将搅拌器插入进该玻璃杯中，开始搅拌约5-10分钟至完全溶解。
III.制备粒料：
1.称取甘露醇、二氧化硅气凝胶200、淀粉和预胶化淀粉，将所有辅料移至Diosna P-6(Diosna)，用混合机速度I档(270rpm)混合1分钟。
2.用混合机速度I档(270rpm)和切碎机速度I档(1500rpm)再将辅料混合1分钟。
3.将造粒溶液1加到Diosna P-6(Diosna)中，在混合机速度II档(540rpm)和切碎机速度II档(2200rpm)下混合2分钟。
4.用造粒溶液2洗干净盛造粒溶液1的玻璃杯，将其加到Diosna P-6(Diosna)中去。
5.在混合机速度II档(540rpm)和切碎机速度II档(2200rpm)下混合2分钟。
6.将所得到的粒料移至Glatt 1.1(流化床)，在37℃的入口空气温度下干燥至干燥失重不超过1.5％。
干燥条件：
入口：最低-35℃；目标-50℃；最高-55℃
出口：产物温度-37℃
流量：最低-25；目标-60；最高-1000
IV.磨碎
利用Frewitt将得到的粒料磨碎过0.6mm筛。
V.最后的混合
1.称量得到的粒料。
2.根据实际粒料重量来计算出二氧化硅气凝胶200，硬脂酸和滑石的量。
3.将二氧化硅气凝胶200过50目筛。
4.称取所需量的过筛后二氧化硅气凝胶200。
5.将磨碎的粒料和过筛后的二氧化硅气凝胶200移至Y-锥中。
6.混合2分钟。
7.称取硬脂酸和滑石。
8.让这些辅料过50目筛。
9.将它们移至Y-锥中。
10.混合5分钟。
VI.压片
压片机：Sviac
冲头直径：6.0mm(可以改变±10％)
片剂重量-117mg±5％
硬度：6-8kP
脆碎度：不大于1％
崩解性：不超过5分钟
VII.加亚包衣层
仪器设备：O’HARA，蠕动泵)
1.制备亚包衣层的溶液：
往容器中加入Pharmacoat 606(羟丙甲纤维素USP)和1510克净化水，利用搅拌器混合30分钟。
2.预加热：
将片芯置于O’HARA包衣锅的2.5kg锅里预热：
入口空气温度-50℃(45°-55℃)
出口空气温度-45℃(40°-50℃)
3.喷雾过程(延续该过程直至达到理想的药片重量)
将包亚包衣层的溶液在以下的条件下喷在预热过的片芯上：
喷枪数-1
喷嘴孔内径-1mm
片剂床与喷枪的距离-15cm
包衣锅转速-10rpm(8-12rpm)
入口空气温度-50℃(45°-55℃)
出口空气温度-35℃(30°-40℃)
喷雾速率-10-20克/分钟
压差--50Pa
雾化空气压力-30Psi
Pattern空气压力-30Psi
4.干燥过程
入口空气温度-45℃(40°-50℃)
出口空气温度-40℃-50℃
包衣锅转速-5rpm，缓慢移动(jogging)
干燥时间-60分钟
实施例11.其它的含有柠檬酸的雷沙吉兰碱肠溶衣处方
实施例11a-0.5mg雷沙吉兰碱
该实施例描述了各种含有不同量的柠檬酸及其他辅料的0.5mg雷沙吉兰碱处方。这些处方的溶出度以及药物动力学图(Cmax和AUC)与实施例1的类似。
实施例11b-1.0mg雷沙吉兰碱
该实施例描述了各种含有不同量的柠檬酸及其他辅料的1.0mg雷沙吉兰碱处方。这些处方的溶出度以及药物动力学图(Cmax和AUC)与实施例1的类似。
实施例12.其它的含有苹果酸的雷沙吉兰碱肠溶衣处方
实施例12a-0.5mg雷沙吉兰碱
该实施例描述了各种含有不同量的苹果酸及其他辅料的0.5mg雷沙吉兰碱处方。这些处方的溶出度以及药物动力学图(Cmax和AUC)与实施例1的类似。
实施例12b-1.0mg雷沙吉兰碱
该实施例描述了各种含有不同量的苹果酸及其他辅料的1.0mg雷沙吉兰碱处方。这些处方的溶出度以及药物动力学图(Cmax和AUC)与实施例1的类似。
实施例13.其它的含有柠檬酸及苹果酸的雷沙吉兰碱肠溶衣处方
实施例13a-0.5mg雷沙吉兰碱
该实施例描述了各种含有不同量的柠檬酸、苹果酸及其它辅料的0.5mg雷沙吉兰碱处方。这些处方的溶出度以及药物动力学图(Cmax和AUC)与实施例1的类似。
实施例13b-1.0mg雷沙吉兰碱
该实施例描述了各种含有不同量的柠檬酸，苹果酸及其它辅料的1.0mg雷沙吉兰碱处方。这些处方的溶出度以及药物动力学图(Cmax和AUC)与实施例1的类似。
实施例14.含有柠檬酸的带颜色的包衣雷沙吉兰碱肠溶衣处方
实施例14a-0.5mg雷沙吉兰碱
该实施例描述了带有额外颜色包衣层的含有柠檬酸的0.5mg雷沙吉兰碱处方。
*留在芯里的干物质
实施例14b-1.0mg雷沙吉兰碱
该实施例描述了带有额外颜色包衣层的含有柠檬酸的1mg雷沙吉兰碱处方。
*留在芯里的干物质
实施例14c-雷沙吉兰碱(处方III，带颜色包衣)
该实施例描述了带有额外颜色包衣层的含有柠檬酸的雷沙吉兰碱处方(处方III)。
实施例15.含有苹果酸的带颜色包衣雷沙吉兰碱肠溶衣处方
实施例15a-0.5mg雷沙吉兰碱
该实施例描述了带有额外颜色包衣层的含有苹果酸的0.5mg雷沙吉兰碱处方。
*留在芯里的干物质
实施例15b-1.0mg雷沙吉兰碱
该实施例描述了带有额外颜色包衣层的含有苹果酸的1.0mg雷沙吉兰碱处方。
*留在芯里的干物质
实施例16.从药片中提取雷沙吉兰碱
该实施例证实了在含有柠檬酸的1mg的药片中游离雷沙吉兰碱的含量。
假定雷沙吉兰在处方中以盐或者作为游离碱的形式存在。
雷沙吉兰碱是一种非极性的化合物，极容易溶解在非极性有机溶剂像己烷、甲苯和乙酸乙酯中。因此，利用这些溶剂有可能将游离雷沙吉兰碱从固体的处方中提取出来。
雷沙吉兰盐不溶于非极性溶剂中，利用己烷、甲苯、1-辛醇或者乙酸乙酯提取雷沙吉兰柠檬酸盐的可能性非常小。
对采用实施例9中所描述步骤制备的雷沙吉兰碱片芯进行了实验。每片含有1mg的雷沙吉兰碱。安慰剂片被作为对照物。
17片每片含有1mg雷沙吉兰碱的片芯在研钵中被压碎，并磨成均匀的细粉。
每份粉末与20ml的有机溶剂混合，室温下在密闭的玻璃容器中用电磁搅拌器搅拌1小时。然后将混合物静置不搅拌，滗去清液，所得到的提取物样品经0.2μ的过滤器过滤。
经过滤的提取物样品通过高效液相色谱法分析溶解了的雷沙吉兰的量。安慰剂的提取物样品作为对照物。
提取物中，雷沙吉兰碱的最大可能的计算出的浓度是0.85mg/ml(20ml溶剂中有17mg)。
下面的表16概括了实验结果。
表16.利用有机溶剂从片芯中提取雷沙吉兰碱
结果汇总
表16中的实验结果显示出雷沙吉兰碱的”柠檬酸”处方的片芯可以含有1-2％的能被非极性溶剂提取的游离雷沙吉兰碱。
能被提取出来的碱的量并不取决于非极性溶剂像正己烷、甲苯、1-辛醇和二氯甲烷的类型。但是极性更强的溶剂像乙酸乙酯，则从片芯中提取出更多的雷沙吉兰碱。
实施例17.利用依照实施例3a和3b制备的片剂的临床研究
与市售的雷沙吉兰药品(Azilect1mg)在单剂量给药之后相比较，本研究评价了依照实施例3a(处方I)和3b(处方III)制备的两种不同的雷沙吉兰碱1mg肠溶衣片剂处方的生物利用度，并且评估了食物对于每种试验处方的影响。
该研究也对于每种处理的安全性和耐受性进行了评估。
1.研究设计
该研究为一个灵活的两部分的试验方案，对比参照产品(Azilect1mg)，每个部分试验一种不同的雷沙吉兰碱1mg肠溶衣处方的生物利用度。
每个部分为公开标记、三周期、三序列的对照交换研究，共有15位健康的男性和女性(每序列5名)。
疗法A：禁食状态下，给予1片雷沙吉兰碱1mg肠溶衣片剂(试验处方I或者试验处方III)。
疗法B：禁食状态下，给予1片Azilect1mg片剂(参照1mg雷沙吉兰-为雷沙吉兰甲磺酸盐)。
疗法C：在一餐标准的高脂肪、高热量膳食之后，给予1片雷沙吉兰碱1mg肠溶衣片剂(试验处方I或者试验处方III)。
这三种处理方式为跨越三个研究周期来给药，每个周期之间具有14天的药物”洗净”间歇。受试者的给药是按照随机指定的三种序列中的一种：A-B-C，B-C-A，或者C-A-B。
在每个周期中，受试者被封闭(confined)2夜[至少在剂量给药前10.5小时并直至给药]。第2天受试者返回进行流动血样采集(36小时)。
在第1部分，受试者1-15接受试验处方I或者参照药品，而在第2部分，受试者16-30接受试验处方III或者参照药品。每个试验部分进行研究的决定是依据试验处方是否具备。
对AEs、生命体征、体格检查和临床检验进行有关安全性的评估；在整个研究过程中的预先设定好的时间点，定期采取血样以测量血浆中雷沙吉兰和氨基茚满的浓度。
2.受试者挑选
由大多数的社区成员构成的非非惯例受试者中选择了30名健康成年受试者(男性和女性约50％/50％)。
3.药物动力学(pharmacokinetic PK)采样和分析
从每个受试者采取总共80个样品(约400ml)作PK分析用。药物动力学采样在下述的时间点进行：
a)疗法A(试验处方，禁食状态)：
第1天，给药前90分钟内(0小时)、给药后的0.5、0.75、1、1.33、1.67、2、2.33、2.67、3、3.33、3.67、4、4.5、5、6、7、8、9、12、24和36小时(22个样品)。
b)疗法B(参照药品，禁食状态)：
第1天，给药前90分钟内(0小时)、给药后的0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、3、4、5、6、7、8、12、24和36小时(17个样品)。
c)疗法C(试验处方，进食状态)：
第1天，给药前90分钟内(0小时)、给药后的1、1.5、2、2.5、3、3.33、3.67、4、4.33、4.67、5、5.33、5.67、6、6.33、6.67、7、7.33、7.67、8、8.5、9、10、11、12、13、14、15、16、18、19、20、21、22、23、24、25、26和36小时(41个样品)。
血样通过直接静脉穿刺或者留置的静脉插管来抽取。无论何时，在使用后者时，每次抽完血样后，用1.5ml的标准盐水冲洗插管。另外，为了避免样品稀释，在下次采样时丢弃前1ml的血(只要插管仍然在那儿)。因此，在每个时间点上采集达5ml的血。每个受试者在4周的期间内总的药物动力学抽血量约为400ml。
样品被收集在适当容积的K2-EDTA真空采血管中(K2-EDTA vacutainer)。所有生物样品的采集和储存容器的标签至少包含方案编号、附属研究编号、受试者编号；给药周期；给药日期；PK时间点。采样后，立即来回翻转采血管2-3次以混和样品。利用冰浴或者冷却装置将样品冷却直至处理样品。采样后2小时内对血进行处理：在约2000g和4℃(±3℃)下离心约10分钟，血浆被转移至恰当标记的完全相同的两个聚丙烯管子中，并且储存在约-20℃下直至转移或者运送到生物分析实验室去。至少有0.7ml的血浆被移至第一个聚丙烯管子中，剩下的血浆被移至第二个聚丙烯管子中。样品被置于-20℃下的时间要记录在研究文件上。
试剂的采样时间被直接记录在源数据或者CRF中。样品处理程序被记录在PK的工作日志中。
血浆中雷沙吉兰和氨基茚满的浓度采用验证的LC/MS/MS生物分析方法，并且根据生物分析实验室标准操作程序和FDA的指南来测定。
根据可利用的被检查的生物分析数据，分别对每个附属研究的PK数据进行分析。对于每种处理，各血浆中雷沙吉兰和氨基茚满的浓度被列表，恰当地图示，并且采用描述性统计学来概括。
采用恰当的非分格方法(non-compartmental method)对雷沙吉兰和氨基茚满的浓度图进行药物动力学分析。
计算出下述参数：Cmax、tmax、tlag、AUCt、AUC∞、t1/2、CL/F、V/F、％AUCext、终点斜率的回归系数。如果认为有必要，计算额外的PK参数。所有的PK参数均列表并采用描述性统计学(descriptive statistics)进行总结概括。
根据接收数据，采用SAS对于每个附属研究进行了统计分析。对于每个附属研究，仅对雷沙吉兰评估了禁食状态下试验处方与参照药品处方之间的生物等效性，以及食物对于试验处方的影响，根据几何平均值比值的90％置信区间(CIs)内的Cmax、AUCt和AUC∞。比值以及CI采用了转换成对数数据的ANCOVA(协方差分析)(MIXED procedure，SAS)计算。有关生物等效性的结论是基于回-转换(back-transformed)点估计和CI。tmax的分析采用非参数分析法(Wilcoxon Signed Rank Test)。
4.结果
下面的表17a-17d概括了本研究的试验结果。
生物等效性的试验
试验结果表明所试验的缓释处方(处方I和处方III)符合已知的即时释放处方的生物等效性标准。所试验的处方与作为参照物的即时释放处方之间，Cmax和AUCt的每一项在在90％的置信区间内都达到了80-140％的范围。
MAO的测定
试验结果表明对于依照实施例3a和3b的每一项所制备的处方，MAO-B活性与作为参照物的即时释放处方具有可比性。
采用标准方法对MAO进行酶催测定：“利用在不同组织中的放射性标记底物提取法来测定单胺氧化酶(MAO)”。
简言之，将50μl的均浆(homogenate)加入到100μl 0.1M的磷酸盐缓冲液(pH-7.4)中。在37℃下预温育20分钟后，加入50μl的14C-苯基乙胺盐酸盐(最终浓度10μM)，继续温育20分钟。然后加入2M的柠檬酸来停止反应。
放射性代谢物被提取进入甲苯/乙酸乙酯(1∶1体积/体积)中，加入2，5-二苯基唑(2，5-diphenyloxazole)至最终浓度为0.4％，利用液体闪烁计数法(liquid scintillation counting)估计代谢物的含量。
鼠脑均浆的活性被作为测定的标准(阳性对照)。
利用Lowrey法进行蛋白质的测定。
安全性和耐受性
测试结果表明对于每个处理安全性和耐受行都是可以接受的。
表17a.禁食状态下的PK参数
表17b.禁食状态下的生物等效性
表17c.进食状态下的PK参数
表17d.进食状态下的生物等效性
结论
如表17a-17d所示，处方III在禁食状态和进食状态下都满足了要求。处方III的PK数据及生物等效性与AZILECT的类似。
实施例18.雷沙吉兰柠檬酸盐的制备
用于本实施例的固体结晶雷沙吉兰碱采用与下述相似的方法制备：
A).雷沙吉兰碱油的制备
将100.0克的雷沙吉兰酒石酸盐悬浮在458ml的去离子水中，加入229ml的甲苯，搅拌下加入46ml的25％NaOH溶液。将混合物加热至45℃，在45℃下搅拌15分钟并在该温度下静置。
分离两相。下边的水相(pH＝13-14)被丢弃，上边的甲苯相用140ml的去离子水洗涤。将所得到的乳液静置，分离两相。下边的水相(pH＝9-10)被丢弃。甲苯溶液在蒸发器中被减压蒸发。
溶剂蒸发完之后，往残留物中加入60ml的异丙醇，继续蒸发。蒸发完之后再加入50ml的异丙醇，在同样条件下将该异丙醇馏出。得到残留物，R-PAI碱的油。
B)雷沙吉兰碱的结晶
将在上述步骤A)中所得到的雷沙吉兰碱油溶于56ml的异丙醇中。将溶液冷却至16℃，用3小时在冷却及搅拌条件下将147.5ml的去离子水分批加入。在加水过程中观察到有沉淀形成，立即结晶对该批次投入结晶R-PAI碱晶种。
将得到的悬浮体冷却至2℃，在该温度下搅拌过夜并过滤；用水洗涤固体，室温下减压干燥。得到固体干燥R-PAI碱，相对于油碱的收率为96％。
该实施例描述了雷沙吉兰柠檬酸盐的制剂和表征。雷沙吉兰柠檬酸盐是一种有吸引力的药物。因为柠檬酸是一种三盐基的化合物，所以，雷沙吉兰柠檬酸盐有三种可能的形式：单柠檬酸盐(mono-citrate)、二柠檬酸盐(di-citrate)和三柠檬酸盐(tri-citrate)。因此，在此说的雷沙吉兰柠檬酸盐可以是单雷沙吉兰柠檬酸盐、二雷沙吉兰柠檬酸盐或者三雷沙吉兰柠檬酸盐，或者是他们的混合物。
由于雷沙吉兰是一种弱碱，柠檬酸的pKa值为3.13、4.76和6.40，因此可以假定第一个和第二个雷沙吉兰碱分子与柠檬酸的结合要比第三个雷沙吉兰碱分子与柠檬酸的结合可能性大得多。
起始物料
柠檬酸-采用USP级别的无水酸用于柠檬酸盐的制备。
雷沙吉兰碱-在本实施例中制备如上述制备的结晶雷沙吉兰碱。
实施例18a-在乙醇-丙酮中制备雷沙吉兰柠檬酸盐
将3.02克的柠檬酸在室温下溶于10ml无水乙醇中。将5.38克的雷沙吉兰碱溶于15ml无水乙醇中。在搅拌下将雷沙吉兰碱溶液分批加入到柠檬酸溶液中。在加入的过程中记录到明显的放热效应，在10分钟的加入过程中，此时的溶液温度从17℃升高至24℃。将所得到的清液储存在-18℃的冷藏箱中，未见沉淀产生。
将额外的2.71克的固体雷沙吉兰碱加入到以上得到的清液中。在20-23℃下持续搅拌后，该固体溶解得到粘滞的清液。将得到的粘滞清液储存在-18℃的冷藏箱中过夜。在被置于冷藏箱的20小时中，未观察到有固体从溶液中沉淀出来。
在旋转蒸发器中将该溶液减压蒸发，将所得到的像蜂蜜状的半固体物质残留物(11.2克)置于冷藏箱(-18℃)中度过周末。未观察到固体结晶。
将该半固体物质在搅拌下与40ml的丙酮混合，在持续的搅拌过程中未见半固体物质的溶解。
然后在搅拌下将3ml的无水乙醇分批加入到该混合物中。观察到半固体物质完全溶解，将得到的清液置于冷藏箱中过夜。
在烧瓶底部发现有蜂蜜状的半固体物质从该丙酮-乙醇溶液中沉淀出来。将溶液滗去，将沉淀物在减压下(20mbar)干燥4小时。在干燥过程中形成了稳定的泡沫。将载由泡沫的烧瓶与高真空泵相连接，在2-3mbar下干燥过夜。
在高真空下该泡沫固化。撤去真空，用刮勺将该物质捣散得到6.1克的白色粉末。
分析
利用HPLC(高效液相色谱法)检验-60.8％
利用XRD(X射线衍射仪)测定结晶度-无定形
热分析：
DSC(差示扫描量热法)-峰值在179.7℃(128放热)，TGA(热重分析法)-干燥失重(LOD)＝1.2％(25-100℃)，在T＞100℃时连续失重。
实施例18b-在水-丙酮(摩尔比1∶1)中制备单柠檬酸盐
将3.02克柠檬酸溶于4ml的去离子水中。往该溶液中加入2.69克的雷沙吉兰碱。观察到放热效应(温度从22℃升高到25℃)，绝大部分的固体溶解了。然后将该混合物加热至42℃，观察到固体完全溶解。将得到的清的粘滞的像糖浆状的溶液置于+5℃的冷藏箱内过夜。在15小时内未见沉淀发生。
将该溶液与15ml丙酮混合，在旋转蒸发器中减压蒸发。室温下降该蜂蜜状的半固体物质(6.29克)减压下(20mbar)干燥。干燥过程中形成泡沫(6.11克)，随后在高真空下(2-3mbar)进一步干燥。
在高真空下该泡沫固化。撤去真空，用刮勺将该物质捣散得到5.58克的白色粉末。
分析
利用HPLC检验-44.5％
利用XRD测定结晶度-无定形
热分析：
DSC-峰值在188.6℃(61放热)，TGA-LOD＝1.5％(25-100℃)，在T＞100℃时连续失重。
实施例18c-在水-丙酮(摩尔比2∶1)中制备二柠檬酸盐
将3.45克柠檬酸溶于5ml的去离子水中，并预热至30℃。往该溶液中加入6.13克的雷沙吉兰碱。观察到放热效应(温度从30℃升高到36℃)，固体溶解了。将得到的清的粘滞的像糖浆状的溶液置于+5℃的冷藏箱内过夜。在15小时内未见沉淀发生。
将该溶液与18ml的丙酮混合，在旋转蒸发器中减压蒸发。室温下将该蜂蜜状的半固体物质(9.7克)减压下(20mbar)干燥。干燥过程中形成泡沫，随后在高真空下(2-3mbar)进一步干燥。
在高真空下该泡沫固化。撤去真空，用刮勺将该物质捣散得到8.81克的白色粉末。
分析
利用HPLC检验-60.9％
利用XRD测定结晶度-无定形
热分析：
DSC-峰值在180.2℃(141放热)，TGA-LOD＝1.2％(25-100℃)，在T＞100℃时连续失重。
实施例18d-在水-丙酮(摩尔比3∶1)中制备三柠檬酸盐
将3.46克柠檬酸溶于5ml的去离子水中。往该溶液中加入9.19克的雷沙吉兰碱。观察到放热效应(温度从22℃升高到27℃)，绝大部分的固体溶解了。然后将该混合物加热至46℃，加入0.5ml的水，观察到固体完全溶解。将得到的清的粘滞的像糖浆状的溶液置于+5℃的冷藏箱内过夜。在15小时内未见沉淀发生。
将该溶液与18ml的丙酮混合，在旋转蒸发器中减压蒸发。室温下将该蜂蜜状的半固体物质(13.20克)减压下(20mbar)干燥。干燥过程中形成泡沫(13.19克)，随后在高真空下(2-3mbar)进一步干燥。
在高真空下该泡沫固化。撤去真空，用刮勺将该物质捣散得到12.80克的白色粉末。
分析
利用HPLC检验-70.6％
利用XRD测定结晶度-无定形
热分析：
DSC-峰值在181.8℃(136放热)，TGA-LOD＝1.3％(25-100℃)，在T＞100℃时连续失重。
有关实施例18的讨论
实验观察表明雷沙吉兰碱与柠檬酸在水溶液中发生了放热反应。水溶性约为2mg/ml的雷沙吉兰碱以高于10重量％溶于水性反应溶液中的事实证实了该碱完全或者接近完全地转化成了盐。
同时有部分的碱可以用像甲苯那样的非极性有机溶剂从盐溶液中提取出来。
雷沙吉兰的单柠檬酸盐，二柠檬酸盐和三柠檬酸盐的制备可以通过雷沙吉兰(R-PAI)，柠檬酸和水的分子量来计算。计算结果显示在下表18中。表18中显示出的数据也证实了在实施例18a-18d中所制备的柠檬酸盐中的R-PAI含量与水合盐的组成一致。
表18.计算出的雷沙吉兰柠檬酸盐组成
R-PAIH+-雷沙吉兰碱(R-PAI)阳离子
Cit-n-柠檬酸盐阴离子
在实施例18a-18d中所制备的柠檬酸盐证实了具有极高的水溶性。在实施例18b-18d中所制备的单柠檬酸盐，二柠檬酸盐和三柠檬酸盐的溶解固体的浓度分别为59％、66％和70重量％。这些溶液未显示出饱和，在低温下表现稳定。+5℃下在15小时内未见沉淀发生。该数据显示出雷沙吉兰的柠檬酸盐在水中有极高的溶解度。有可能制备浓度高于70重量％的雷沙吉兰柠檬酸盐溶液。含水量在3-10重量％的雷沙吉兰柠檬酸盐为看上去像糖浆状或者蜂蜜状的半固体。
以前描述过的溶解度最高的雷沙吉兰盐是雷沙吉兰的一元马来酸盐，如在美国专利6,630,514中披露的，其在水中的溶解度不低于1000mg/ml。但在任何以前所鉴定过的雷沙吉兰的盐中，未曾观察到过如雷沙吉兰柠檬酸盐呈现出极高溶解度的现象。
这样的极高溶解度是具有实用价值的特性，允许制备高浓度的液体和半固体处方。含有60-80％的活性药用成分(API)的雷沙吉兰柠檬酸盐的水溶液或者醇溶液可以被用于制备经皮贴剂、舌下带(sublingual strips)、以及其它得益于这样的高浓度液体或者半固体的处方。这样高浓度的溶液也有助于优化生产过程，例如片剂生产过程的效率。
实施例19.其它的雷沙吉兰柠檬酸盐制剂
用于本实施例的固体结晶雷沙吉兰碱根据如下所述的相似方法来制备：
A)雷沙吉兰碱油的制备
将100.0克的雷沙吉兰酒石酸盐悬浮在458ml的去离子水中，加入229ml的甲苯，搅拌下加入46ml的25％NaOH溶液。将混合物加热至45℃，在45℃下搅拌15分钟并在该温度下静置。
分离两相。下边的水相(pH＝13-14)被丢弃，上边的甲苯相用140ml的去离子水洗涤。将所得到的乳液静置，分离两相。下边的水相(pH＝9-10)被丢弃。甲苯溶液在蒸发器中被减压蒸发。
溶剂蒸发完之后往残留物中加入60ml的异丙醇，继续蒸发。蒸发完之后再加入50ml的异丙醇，在同样条件下将该异丙醇馏出。得到残留物，R-PAI碱的油。
B)雷沙吉兰碱的结晶
将在上述步骤A)中所得到的雷沙吉兰碱油溶于56ml的异丙醇中。将溶液冷却至16℃，用3小时在冷却及搅拌条件下将147.5ml的去离子水分批加入。在加水过程中观察到有沉淀形成，立即对该批次投入结晶R-PAI碱晶种。
将所得到的悬浮体冷却至2℃，在该温度下搅拌过夜并过滤。用水洗涤固体，室温下将其减压干燥。得到固体的干燥R-PAI碱，相对于油碱的收率为96％。
本实施例描述了其它的雷沙吉兰柠檬酸盐制剂和表征。
起始物料
柠檬酸-采用USP级别的无水酸用于柠檬酸的制备。
雷沙吉兰碱-本研究采用如实施例18中所述制备的纯化的结晶雷沙吉兰碱(DS)。
实施例19.1
将3.84克的柠檬酸溶于25ml的水中，往该溶液中加入3.42克的雷沙吉兰碱，室温下搅拌并利用薄层色谱仪(TLC)来监测。30分钟后TLC观察不到R-PAI的踪迹。1小时后利用2x30ml的甲苯来提取反应混合物。混合起来的甲苯提取物蒸发至干。收率：0.06克(1.75％)(R-PAI)。
水相在减压下蒸发至干，得到蜂蜜状的半固体产物。收率：7.53克(103.7％)。
实施例19.2
将1.92克的柠檬酸溶于10ml的水中，往该溶液中加入1.71克的雷沙吉兰碱。将混合物搅拌18小时，然后利用冻干法(1-0.3mbar  -20-+20℃；46小时)除去溶剂。收率：3.69克(101.65％)。
产物为固体泡沫，但数小时后变成半固体的蜂蜜状物质。根据NMR数据，该盐是与0.73当量的酸生成的。
实施例19.3
将1.92克的柠檬酸溶于15ml的水中，往该溶液中加入3.42克的雷沙吉兰碱。将混合物在室温下搅拌22小时，然后利用冻干法(1-0.3mbar  -20-+20℃；46小时)除去水。
得到结结晶的泡沫，数小时后变成半固体的蜂蜜状物质。根据NMR数据，该盐是与0.48当量的酸生成的。
实施例19.4
将3.84克的柠檬酸溶于30ml的水中，往该溶液中加入6.84克的雷沙吉兰碱，搅拌2小时，然后利用2x40ml的甲苯来提取反应混合物。混合起来的甲苯提取物蒸发至干。往残留物中加入20ml的异丙醇，减压下将溶剂蒸发至干。收率：1.5克(22％，R-PAI)。
水相蒸发至干。得到蜂蜜状的半固体产物。收率：9.47克(103.3％)。
1H-NMR-0.65当量的酸生成了该盐。
实施例19.5
将3.84克的柠檬酸溶于50ml的水中，往该溶液中加入10.26克的雷沙吉兰碱，室温下搅拌3小时。
利用2x50ml的甲苯来提取反应混合物。混合起来的甲苯提取物蒸发至干。往残留物中加入异丙醇，将溶剂蒸发至干。收率：3.92-4.13克(R-PAI)(38.2-40.2％)。
水相蒸发至干。得到蜂蜜状的半固体产物。收率：10.54-9.73克。
1H-NMR-0.58当量的酸生成了该盐。
实施例19.6
将3.84克的柠檬酸溶于50ml的水中，往该溶液中加入10.26克的雷沙吉兰碱，60℃下搅拌3小时。
利用2x50ml的甲苯来提取反应混合物。混合起来的甲苯提取物蒸发至干。往残留物中加入异丙醇，将溶剂蒸发至干。收率：3.92-4.13克(R-PAI)(38.2-40.2％)。
水相蒸发至干。得到蜂蜜状的半固体产物。收率：10.54-9.73克。
1H-NMR-0.58当量的酸生成了该盐。
实施例19.7
将3.84克的柠檬酸溶于50ml的水中，往该溶液中加入10.26克的雷沙吉兰碱，25℃下搅拌3小时。
利用2x50ml的甲苯来提取反应混合物。混合起来的甲苯提取物蒸发至干。往残留物中加入异丙醇，将溶剂蒸发至干。收率：3.92-4.13克(R-PAI)(38.2-40.2％)。
水相蒸发至干。得到蜂蜜状的半固体产物。收率：10.54-9.73克。
1H-NMR-0.58当量的酸生成了该盐。
实施例19.8
将1.92克的柠檬酸溶于25ml的水中，往该溶液中加入5.13克的雷沙吉兰碱，室温下搅拌16小时。利用2x30ml的甲苯来提取反应混合物，将甲苯提取物蒸发至干。收率：2.19克(R-PAI；42.7％)。
水相利用冻干法进行干燥。产物是结结晶的泡沫，随后变成半固体的蜂蜜状物质。
1H-NMR-0.55当量的酸生成了该盐。
实施例19.9
将1.92克的柠檬酸溶于25ml的水中，往该溶液中加入5.13克的雷沙吉兰碱，室温下搅拌9天。将固体过滤出来，用5ml水洗涤，在空气中干燥。收率：0.31克(6％，R-PAI)，熔点：39.3-41.0℃。
水相利用冻干法进行干燥。形成结结晶的泡沫，数小时后变成半固体的蜂蜜状物质。
1H-NMR-0.35当量的酸生成了该盐。
实施例19.10
将1.6克的柠檬酸溶于10ml的水中，往该溶液中加入1.0克的雷沙吉兰碱，室温下搅拌。利用冻干法除去溶剂。产物是结结晶的泡沫，数小时后变成半固体的结晶状物质。
1H-NMR-1.2当量的酸生成了该盐。
实施例19.11
将1.92克的柠檬酸溶于15ml的异丙醇中，往该溶液中加入1.71克的雷沙吉兰碱，室温下搅拌2小时。TLC未检出R-PAI。减压下除去溶剂。收率：3.85克(106％)。
当泡沫状的半固体产物与空气中的水分接触时变成蜂蜜状物质。
实施例19.12
将1.92克的柠檬酸溶于15ml的异丙醇中，往该溶液中加入3.42克的雷沙吉兰碱，室温下搅拌2小时。反应混合物变清，由TLC(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)监测。检测到R-PAI的踪迹。减压下除去溶剂。残留物用2x30ml的甲苯提取。将混合起来的甲苯相蒸发至干。收率：0.65克(19％；R-PAI)。
将粗产物溶于异丙醇中，将溶液蒸发至干，得到蜂蜜状的产物。
实施例19.13
将1.92克的柠檬酸溶于15ml的异丙醇中，往该溶液中加入5.13克的雷沙吉兰碱，室温下搅拌2小时。反应由TLC监测。检测到游离R-PAI的存在。减压下除去溶剂。残留物用2x30ml的甲苯提取。将混合起来的甲苯相蒸发至干。收率：2.47克(48％；R-PAI)。
将粗产物溶于异丙醇中，将溶液蒸发至干，得到蜂蜜状的产物。
实施例19.14
将1.92克的柠檬酸溶于15ml的异丙醇中，往该溶液中加入1.71克的雷沙吉兰碱，室温下搅拌22小时，随后蒸发至干。收率：3.77克(103.86％)。
1H-NMR-0.72当量的酸生成了该盐。
实施例19.15
将1.92克的柠檬酸溶于20ml的异丙醇中，往该溶液中加入3.42克的雷沙吉兰碱，室温下搅拌22小时，随后蒸发至干。收率：5.48克(103.6％)。TLC检测到在产物中有游离R-PAI。
1H-NMR-0.5当量的酸生成了该盐。
实施例19.16
将1.92克的柠檬酸溶于25ml的异丙醇中，往该溶液中加入5.13克的雷沙吉兰碱，室温下搅拌22小时，随后蒸发至干。收率：7.32克(103.6％)。TLC检测到在产物中有游离R-PAI。
1H-NMR-0.33当量的酸生成了该盐。
实施例19.17
将1.92克的柠檬酸搅拌下溶于20ml的乙酸乙酯中，往该溶液中加入1.71克的雷沙吉兰碱，室温下搅拌72小时。反应由TLC监测。检测到游离R-PAI的存在。
溶液被从反应混合物中滗去。减压下除去溶剂。收率：1.32克(77％)R-PAI。
将分离出来的R-PAI重新溶于20ml的乙酸乙酯中，往该混合物中加入10ml的水。将反应混合物搅拌22小时。根据TLC数据，未反应的R-PAI保留在乙酸乙酯相中。分离两相。有机相被蒸发至干。收率：0.13克(7.6％)R-PAI。
实施例19.18
将1.92克的柠檬酸搅拌下溶于20ml的乙酸乙酯中，往该溶液中加入3.42克的雷沙吉兰碱。再搅拌该溶液72小时。反应由TLC监测。检测到游离R-PAI的存在。
溶液被从反应混合物中滗去。减压下除去溶剂。收率：2.87克(83.9％，R-PAI)。
将分离出来的R-PAI重新溶于20ml的乙酸乙酯中，往该混合物中加入10ml的水。将反应混合物搅拌22小时。根据TLC数据，未反应的R-PAI保留在乙酸乙酯相中。分离两相。有机相被蒸发至干。收率：0.62克(18％-R-PAI)。
实施例19.19
将1.92克的柠檬酸搅拌下溶于25ml的乙酸乙酯中，往该溶液中加入5.13克的雷沙吉兰碱。再搅拌该溶液72小时。反应由TLC监测。在所有情形下都检测到游离R-PAI的存在。
溶液被从反应混合物中滗去。减压下除去溶剂。收率：4.49克(87.5％，R-PAI)。
将分离出来的R-PAI重新溶于20ml的乙酸乙酯中，往该混合物中加入10ml的水。将反应混合物搅拌22小时。根据TLC数据，未反应的R-PAI保留在乙酸乙酯相中。分离两相。有机相被蒸发至干。收率：1.76克(34.3％-R-PAI)。
实施例19.20
将1.92克的柠檬酸搅拌下溶于25ml的甲苯中，往该混合物中加入1.71克的雷沙吉兰碱。室温下将该多相混合物搅拌24小时。溶液被从反应混合物中滗去。甲苯相被蒸发至干。收率：1.58克(92.4％，R-PAI由TLC测得)。
将分离出来的R-PAI重新溶于10ml的甲苯中，并返回到固相中。往该多相混合物中加入20ml的水搅拌3小时。反应由TLC监测。进行相分离。甲苯相被蒸发至干。收率：0.12克(7％)，根据TLC数据检测R-PAI。水相被蒸发至干。
实施例19.21
将1.92克的柠檬酸溶于20ml的丙酮中，室温下往该溶液中加入1.71克的雷沙吉兰碱搅拌2小时。反应由TLC监测。未检出R-PAI。
溶液从蜂蜜状的沉淀物中滗去。收率：2.43克(40.7％)。
丙酮溶液蒸发至干。得到蜂蜜状产物。收率：1.48克(40.7％)。
总的收率为107.6％(丙酮保留在产物中)。
实施例19.22
将1.92克的柠檬酸溶于20ml的丙酮中，往该溶液中加入3.42克的雷沙吉兰碱，室温下搅拌22小时。R-PAI由TLC监测。丙酮溶液从蜂蜜状的沉淀物中滗去。收率：4.41克(82.6％)半固体产物。
丙酮相被蒸发至干。收率：1.34克(25.1％)。
有关实施例19的讨论
雷沙吉兰碱容易与柠檬酸在几乎所有各种类型的溶剂中生成盐，但在水和醇类中最容易生成盐。
单雷沙吉兰柠檬酸盐在绝大多数的溶剂中形成并且是稳定的。几个百分点的游离雷沙吉兰可以从该盐的水溶液中提取出来。
二雷沙吉兰柠檬酸盐和三雷沙吉兰柠檬酸盐在水溶液和其它溶液(醇，甲乙酮(MEK)，丙酮)中不那么稳定。TLC可以检测到游离雷沙吉兰碱，用甲苯可以将它提取出来。
如表19a所示，将游离雷沙吉兰碱从二雷沙吉兰柠檬酸盐和三雷沙吉兰柠檬酸盐的水溶液中分离出来时造成溶液pH值的变化。
所有的雷沙吉兰柠檬酸盐都是吸湿的盐类，容易从空气中吸潮。雷沙吉兰柠檬酸盐更容易与在其中形成柠檬酸盐(达10％)溶剂形成溶剂合物。
雷沙吉兰柠檬酸盐的水溶液可以通过冻干法来干燥。
上述实施例中的NMR(核磁共振)研究提供了有关样品组成(比例)的信息，而非游离碱和与柠檬酸成盐的带电荷的碱(阳离子形式)比例的信息。
本实施例的结果也证实了所采用的雷沙吉兰碱∶柠檬酸的比例与”可提取出的”雷沙吉兰碱的量以及通过NMR发现的在盐中未反应掉的柠檬酸的量相关。
表19b.盐的组成对于可提取的雷沙吉兰碱的量的作用
表19b的数据说明了过量的柠檬酸显著地降低了可提取的雷沙吉兰碱的量。
可以断定，较低的可提取的雷沙吉兰碱的量(或者较高的柠檬酸的量)为雷沙吉兰提供了在盐中较高的稳定性。因此，最稳定的雷沙吉兰柠檬酸盐是单柠檬酸盐，最稳定的雷沙吉兰柠檬酸盐的组成是每1摩尔的柠檬酸含有少于1摩尔的雷沙吉兰碱的组成。
实施例20.雷沙吉兰柠檬酸盐的评估
在实施例18b，18c和18d中制备得的雷沙吉兰柠檬酸盐的三个样品被置于室温下敞开的碟子中暴露在空气里。将观察到的变化记录下来。结果如下表20a所示：
表20a.室温下暴露在空气中的柠檬酸盐所发生的变化
  实施例4b  实施例4c   实施例4d
  盐的类型   单盐(Mono-)  二盐(Di-)   三盐(Tri-)
  暴露的时间(小时:分钟)
  0:00   粉末  粉末   粉末
  0:30  粉末   粉末
  0:50-1:00   粘性聚集体  粉末   粘性聚集体
  1:50-2:00   半固体  粉末   粘性聚集体
  5:00   蜂蜜状半固体  粉末结成块   半固体
  6:00   糖浆  粘性聚集体   半固体
  7:00   糖浆  粘性聚集体   蜂蜜状半固体
  25:00   不适用  粘性聚集体+半固体   不适用
讨论
表20的结果显示以上披露的所有三个盐样品，当暴露在室温下空气中时都是高度吸湿性的。结果也表明，在单雷沙吉兰柠檬酸盐，二雷沙吉兰柠檬酸盐和三雷沙吉兰柠檬酸盐之间，它们的吸湿性并无明显差异。所有三种盐看来都是水合物。
帕金森氏症患者有吞咽障碍，这妨碍了他们吞咽标准的片剂或者胶囊剂(Potulska A.，″Swallowing disorders in Parkinson′s disease″，Parkinsonism Relat.Disord.(2003 Aug)Vol.9(6)，pages 349-53)。由于患者的顺从性降低，这项困难阻碍了他们的治疗。如果不必吞咽片剂或者胶囊剂，患者更可能会遵守给药方案。
避免雷沙吉兰在胃里被吸收以及消除吞咽片剂的需要的一个手段，是在雷沙吉兰到达胃部之前就被吸收到体内。可以通过与颊的、舌下的、咽的和/或食管的粘膜接触来实现雷沙吉兰这样的吸收，因而也解决了这两个问题。为了做到这一点，可以将口服组合物设计成在嘴里边迅速分散，使得雷沙吉兰与颊的、舌下的、咽的和/或食管的粘膜由最大程度的接触。雷沙吉兰柠檬酸盐类具有意想不到的高吸湿性，对于这样的口服处方是特别合适的。
在实施例18b，18c和18d中制备得的雷沙吉兰柠檬酸盐的另外三个样品被储存在用石蜡薄膜密封的透明玻璃小瓶中，置放在7±2℃的冷藏箱中。将观察到的变化记录下来。结果如下表20b所示：
表20b.储存在冷藏箱中的柠檬酸盐的外观
讨论
表20b中的结果显示出所有这三种盐类都可以长时间地(6个月以上)在低温条件下(～7℃)储存在密封的环境中，而无颜色和外观的变化，尽管它们在室温条件下是高吸湿性的。这个发现令人惊讶，它可能是温度对于雷沙吉兰柠檬酸盐吸湿点的影响造成的结果。
表20b中的结果也表明所有这三种盐类都可以在控制的条件下，例如像低温和低湿度，来进行加工处理而不改变其物理的外观，尽管它们是高吸湿性的。
实施例21.雷沙吉兰柠檬酸盐的表征-X射线衍射(XRD)分析
利用Scintag X射线粉末衍射仪(型号X’TRA，铜管，固态检测器)对样品进行测试。
扫描参数
范围：2-40°2θ
扫描模式：连续扫描
扫描步长：0.05°
扫描速度：3°/分钟
样品架：圆形标准铝制样品架，圆形零背景石英盘，模腔尺寸25(直径)*0.5(深)mm。
表21.不同样品的特征XRD峰的位置(±0.2°2θ)
  形式   无定形   无定形   无定形   无定形
  样品   1   2   3   4
  峰的位置   不适用   不适用   不适用   不适用
讨论
表21中的结果表明雷沙吉兰柠檬酸盐的样品在XRD分析中未显示出任何的特征峰，这说明所制备得的雷沙吉兰柠檬酸盐的形式是无定形的。
实施例22.雷沙吉兰柠檬酸盐与其它盐类的性质比较
如表22a所示，雷沙吉兰柠檬酸盐表现出不同于其它柠檬酸盐类的性质，同时如表22c所示，雷沙吉兰柠檬酸盐也表现出不同于其它雷沙吉兰盐类的性质。
表22a-各种药物柠檬酸盐的概括
如表22a所示，与其它药物柠檬酸盐不同，雷沙吉兰柠檬酸盐是无定形的。未曾检测到晶型的雷沙吉兰柠檬酸盐。
表22b-雷沙吉兰碱和柠檬酸的性质概括
表22c-雷沙吉兰盐类的性质概括
表22b和22c的结果表明，与雷沙吉兰碱和其它的雷沙吉兰盐类相比较，雷沙吉兰柠檬酸盐呈现出最高的水溶性和最高的吸湿性。

Claims (66)

1.一种稳定的口服剂型，它包含一个具有经生产过程得到的雷沙吉兰碱形式与至少一种药学接受辅料的芯；以及一种耐酸的药学接受的包衣，该生产过程包括 a) 通过混合雷沙吉兰碱和柠檬酸，与药学接受的辅料从而制备雷沙吉兰柠檬酸盐来制备芯；以及 b) 利用耐酸的药学接受包衣将该芯包覆起来。
2.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，步骤a)包括制备雷沙吉兰碱、柠檬酸与药学接受辅料的湿粒料。
3.如权利要求2所述的剂型，其特征在于，步骤a)还进一步包括： i) 将湿粒料干燥形成干粒料， ii) 将该干粒料磨碎成粉粒，以及 iii) 将该粉粒与至少一种润滑剂混合。
4.如权利要求3所述的剂型，其特征在于，步骤iii)中的润滑剂是滑石或者硬脂酸、或者它们的组合。
5.如权利要求3所述的剂型，其特征在于，在步骤i)中，湿粒料在流化床干燥器中被干燥，其入口空气温度为40-50°C，其出口空气温度不超过37°C。
6.如权利要求3所述的剂型，其特征在于，在步骤ii)中，该干粒料利用振动造粒机被磨碎。
7.一种稳定的口服剂型，它包含一个芯和一种耐酸的药学接受包衣；所述芯具有至少一种药学接受辅料和雷沙吉兰柠檬酸盐，或雷沙吉兰碱和雷沙吉兰柠檬酸盐的混合物。
8.如权利要求1-7任意一项所述的剂型，其特征在于，雷沙吉兰碱是结晶雷沙吉兰碱。
9.如权利要求7所述的稳定的口服剂型，其特征在于，该芯实质上由至少一种药学接受辅料和雷沙吉兰柠檬酸盐组成。
10.如权利要求7所述的剂型，其特征在于， 在所述芯中的该至少一种药学接受辅料是至少一种抗氧化剂。
11.如权利要求10所述的剂型，其特征在于，该抗氧化剂是柠檬酸。
12.如权利要求1-7任意一项所述的剂型，其特征在于，在所述芯中的该至少一种药学接受辅料是至少一种崩解剂。
13.如权利要求12所述的剂型，其特征在于，该存在于芯中的崩解剂的量为0.5重量% - 20重量%。
14.如权利要求12所述的剂型，其特征在于，该崩解剂是预胶化淀粉。
15.如权利要求7所述的剂型，其特征在于，其重量为150 mg以下。
16. 如权利要求9所述的剂型，其特征在于，雷沙吉兰柠檬酸盐的含量为0.74 mg – 3.63 mg。  
17. 如权利要求9所述的剂型，其特征在于，除了包含雷沙吉兰柠檬酸盐，该剂型还进一步包含甘露醇、胶态二氧化硅、 淀粉NF、预胶化淀粉、硬脂酸、滑石、羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的共聚物、超细滑石以及柠檬酸三乙酯。
18. 如权利要求17所述的剂型，其特征在于，雷沙吉兰的含量为1.0 mg，以及该剂型包含45.0 mg的甘露醇、0.4 mg的二氧化硅气凝胶、5.0 mg的淀粉NF、20.0 mg的预胶化淀粉、1.5 mg的硬脂酸、1.5 mg的滑石、3.5 mg的羟丙甲纤维素、4.0 mg的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的共聚物、 0.8 mg的柠檬酸三乙酯以及1.9 mg的超细滑石。
19. 如权利要求17所述的剂型，其特征在于，雷沙吉兰的含量为0.5 mg，以及该剂型包含45.5 mg的甘露醇、0.4 mg的二氧化硅气凝胶、5.0 mg的淀粉NF、20.0 mg的预胶化淀粉、1.5 mg的硬脂酸、1.5 mg的滑石、3.5 mg的羟丙甲纤维素、4.0 mg的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的共聚物、 0.8 mg的柠檬酸三乙酯以及1.9 mg的超细滑石。
20. 如权利要求18或者19所述的剂型，它还进一步包括2.0 mg的颜色包衣剂。
21. 如权利要求1或7所述的剂型，其特征在于，该芯的形式是片剂。
22. 如权利要求1或7所述的剂型，其特征在于，该耐酸的药学接受包衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的共聚物1：1和增塑剂。
23. 如权利要求22所述的剂型，其特征在于，在该耐酸的药学接受包衣中，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的共聚物1：1与增塑剂的比例范围在10：1与2：1之间。
24. 如权利要求23所述的剂型，其特征在于，在该耐酸的药学接受包衣中， 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的共聚物1：1与增塑剂的比例为5：1。
25. 如权利要求22所述的剂型，其特征在于，该增塑剂是柠檬酸三乙酯。
26. 如权利要求1或7所述的剂型，其特征在于，该耐酸的药学接受包衣还进一步包括滑石。
27. 如权利要求1或7所述的剂型，其特征在于，该耐酸的药学接受包衣占该剂型重量的3% - 12%。
28. 如权利要求27所述的剂型，其特征在于，该耐酸的药学接受的包衣占剂型重量的8%。
29. 如权利要求1或7所述的剂型，其特征在于，该耐酸的药学接受包衣包含两个包衣层。
30. 如权利要求29所述的剂型，其特征在于，该两层包衣的内层包含羟丙甲纤维素。
31. 如权利要求1或7所述的剂型，其特征在于，当置于转蓝仪的500 ml缓冲水性介质中，以75 rpm的转速转动20分钟时，释放出80% - 100%的雷沙吉兰，所述缓冲水性介质的pH为6.8，温度为37°C。
32. 如权利要求1或7所述的剂型，其特征在于，非极性杂质的总量占雷沙吉兰量的0.3重量%以下。
33. 如权利要求1或7所述的剂型，其特征在于，剂型中的N-(2-氯烯丙基)-1(R)-氨基茚满的含量占雷沙吉兰量的20 ppm以下。
34. 如权利要求33所述的剂型，其特征在于，剂型中的N-(2-氯烯丙基)-1(R)-氨基茚满的含量占雷沙吉兰量的4 ppm以下。
35. 如权利要求1或7任意一项所述的剂型，当被人受试者摄入时所产生的对于MAO-B的抑制效果与作为即时释放处方的相应剂量的雷沙吉兰被摄入时的效果实质上相同。
36. 如权利要求1或7所述的剂型，其特征在于，当被人受试者摄入时所达到的雷沙吉兰曲线下面积AUC值是作为即时释放处方的相应剂量的雷沙吉兰被摄入时所达到的AUC值的80-130%。
37. 如权利要求36所述的剂型，在对于人受试者给药时所达到的雷沙吉兰AUC值是作为即时释放处方的相应剂量的雷沙吉兰被摄入时所达到的AUC值的80-125%。
38. 如权利要求1或7所述的剂型，其特征在于，当被进食状态下的人受试者摄入时所达到的雷沙吉兰AUC值高于作为即时释放处方的相应剂量的雷沙吉兰被摄入时所达到的AUC值。
39. 如权利要求1或7所述的剂型，其特征在于，当被人受试者摄入时所达到的雷沙吉兰Cmax值是作为即时释放处方的相应剂量的雷沙吉兰被摄入时所达到的Cmax值的80-145%。
40. 如权利要求39所述的剂型，其特征在于，当被人受试者摄入时所达到的雷沙吉兰Cmax值是作为即时释放处方的相应剂量的雷沙吉兰被摄入时所达到的Cmax值的80-125%。
41. 如权利要求1或7所述的剂型，其特征在于，当进食状态下的人受试者摄入时所达到的雷沙吉兰Cmax值高于作为即时释放处方的相应剂量的雷沙吉兰被摄入时所达到的Cmax值。
42. 雷沙吉兰柠檬酸盐。
43. 如权利要求42所述的雷沙吉兰柠檬酸盐，它是分离的雷沙吉兰柠檬酸盐。
44. 如权利要求42所述的雷沙吉兰柠檬酸盐，其特征在于，该雷沙吉兰柠檬酸盐实质上是纯的。
45. 如权利要求42所述的雷沙吉兰柠檬酸盐，其特征在于，雷沙吉兰的含量占雷沙吉兰柠檬酸盐总重量的42% - 52%。
46. 如权利要求42所述的雷沙吉兰柠檬酸盐，它是单雷沙吉兰柠檬酸盐。
47. 如权利要求42所述的雷沙吉兰柠檬酸盐，其特征在于，该雷沙吉兰柠檬酸盐中通过Karl Fischer分析法测定的水分含量低于5%。
48. 如权利要求42所述的雷沙吉兰柠檬酸盐，它是固体的无定形雷沙吉兰柠檬酸盐。
49. 一种组合物，它包含权利要求42所述的雷沙吉兰柠檬酸盐和载体。
50. 如权利要求49所述的组合物，该组合物还进一步包含雷沙吉兰碱。
51. 如权利要求50所述的组合物，其特征在于，该雷沙吉兰碱存在的量占该组合物中雷沙吉兰总含量的5%以下。
52. 如权利要求49所述的组合物，该组合物不包含雷沙吉兰碱。
53. 如权利要求49所述的组合物，其特征在于，以雷沙吉兰柠檬酸盐形式存在的雷沙吉兰含量占该组合物中雷沙吉兰总含量的50%以上。
54. 如权利要求49所述的组合物，其特征在于，该雷沙吉兰柠檬酸盐与聚合物混合在一起。
55. 如权利要求49所述的组合物，其特征在于，该组合物是药用组合物，该载体是药学接受的载体。
56. 如权利要求55所述的组合物，它还进一步包括硬脂酸。
57. 如权利要求55所述的组合物，所述的组合物为片剂形式。
58. 如权利要求55所述的组合物，所述的组合物为经皮贴剂形式。
59. 一种制备如权利要求42-48任意一项所述的雷沙吉兰柠檬酸盐或者如权利要求49-58任意一项所述的组合物的方法，它包括： a) 将柠檬酸溶液与雷沙吉兰碱混合形成第一混合物； b) 往该第一混合物中加入溶剂形成第二混合物； c) 从第二混合物中完全除去液体；和 d) 回收雷沙吉兰柠檬酸盐或者制备组合物。
60. 如权利要求59所述的方法，其特征在于，在步骤b)中所加入的溶剂是丙酮。
61. 如权利要求59所述的方法，其特征在于，在步骤c)中液体在室温下被除去。
62. 如权利要求59所述的方法，其特征在于，在步骤c)中液体在减压下被除去。
63. 制造如权利要求49-58任意一项所述的组合物的方法，它包含： a) 获得雷沙吉兰柠檬酸盐；和 b) 将该雷沙吉兰柠檬酸盐与载体混合。
64.如权利要求42-48任意一项所述的雷沙吉兰柠檬酸盐或者如权利要求49-58任意一项所述的组合物在制备用于治疗患有帕金森氏症的人受试者的药物中的用途。
65. 如权利要求64所述的用途，其特征在于，该人受试者患有胃排空延迟。
66. 如权利要求64所述的用途，其特征在于，该人受试者为进食状态。
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