ES2564317T3 - Formulación de rasagilina de liberación retardada - Google Patents

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Daniella Licht
Rachel Cohen
Anton Frenkel
Tamas Koltai
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Abstract

Una forma de dosificación oral estable que comprende un núcleo que tiene una forma de base de rasagilina resultante de un procedimiento de producción y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y un revestimiento resistente al ácido farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el procedimiento de producción a) preparar el núcleo mezclando base de rasagilina, ácido cítrico y un excipiente farmacéuticamente aceptable; y b) revestir el núcleo con un revestimiento resistente al ácido farmacéuticamente aceptable.

Description

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Formulacion de rasagilina de liberacion retardada Antecedentes de la invencion
Las patentes de Estados Unidos 5.532.415, 5.387.612, 5.453.446, 5.457.133, 5.599.991, 5.744.500, 5.891.923, 5.668.181, 5.576.353, 5.519.061, 5.786.390, 6.316.504, 6.630.514 desvelan el R(+)-N-propargil-1-aminoindano ("R- PAI"), conocido tambien como rasagilina. Se ha comunicado que la rasagilina es un inhibidor selectivo de la forma B de la enzima monoamina oxidasa ("MAO-B") y es util en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y de otras afecciones mediante la inhibicion de la MAO-B en el cerebro.
La patente de Estados Unidos n.° 6.126.968 desvela formulaciones farmaceuticas que comprenden rasagilina. Se ha aprobado una formulacion de mesilato de rasagilina para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson bien como monoterapia o bien como terapia complementaria junto a otros tratamientos. Vease, por ejemplo, AZILECT®, Physicians’ Desk Reference 2009 (PRD, 63a edicion).
El AZILECT® es una formulacion de liberacion inmediata de mesilato de rasagilina disponible en el mercado, indicada para el tratamiento de los signos y smtomas de la enfermedad de Parkinson idiopatica como monoterapia inicial y como terapia complementaria a la levodopa. La formulacion de rasagilina comercializada actualmente (Azilect®) se absorbe rapidamente alcanzando la concentracion plasmatica maxima (tmax) en aproximadamente 1 hora. La biodisponibilidad absoluta de la rasagilina es de aproximadamente un 36 %. (Prospecto de AZILECT®, mayo 2006).
Existen, sin embargo, ciertos problemas asociados a la forma del mesilato de rasagilina disponible en el mercado. Por ejemplo, un problema en el uso de inhibidores de la monoamina oxidasa ("MAO") es el riesgo de crisis hipertensivas, denominadas frecuentemente "efecto queso". (Simpson, G.M. y White K. "Tyramine studies and the safety of MAOI drugs." J Clin Psychiatry., julio 1984; 45 (7 pt 2): 59-91.) Este efecto es causado por la inhibicion de la mAo periferica. Una elevada concentracion de MAO periferica se encuentra en el estomago.
Otro problema en pacientes con enfermedad de Parkinson es que muchos pacientes padecen vaciamiento gastrico retardado (Pfeiffer, R. F. y Quigley, E. M. M. "Gastrointestinal motility problems in patients with Parkinson's disease: Epidemiology, pathophysiology, and guidelines for management," CNS-Drugs, 1999, 11(6): 435-448; Jost, W. H., "Gastrointestinal motility problems in patients with Parkinson's disease: Effects of antiparkinsonian treatment and guidelines for management", Drugs and Aging, 1997, 10(4): 249-258). El vaciamiento gastrico retardado (residencia gastrica prolongada) puede ser una causa del aumento de la inhibicion de la MAO periferica, y puede contribuir al efecto queso.
Existe tambien un problema referente al potencial de formacion de mesilatos de alquilo durante el tratamiento con la base libre de una sustancia farmacologica con MSA si esta presente algun residuo de alcoholes de cadena corta. (Snodin D., "Residues of genotoxic alkyl mesylates in mesylate salt drug substances: Real or imaginary problems?" Rugulatory Toxicology and Pharmacology, Vol. 45, 2006, paginas 79-90).
Los esfuerzos por abordar tales problemas y para mejorar la forma del mesilato de rasagilina disponible en el mercado se han descrito en la literatura. Por ejemplo, la publicacion de la solicitud internacional PCT n.° WO 2006/057912 describe composiciones de rasagilina de disgregacion oral; la publicacion de la solicitud internacional PCT n.° WO 2006/014973 desvela composiciones de rasagilina de liberacion retardada; la publicacion de la solicitud internacional PCT n.° WO 2008/076348 desvela una forma solida cristalina de la base de rasagilina; la publicacion de la solicitud internacional PCT n.° WO 2008/076315 desvela la sal tanato de rasagilina. Otros esfuerzos por realizar determinadas mejoras se describen en la publicacion de la solicitud internacional PCT n.° WO 2008/019871 y la publicacion de la solicitud internacional PCT n.° WO 2008/131961.
Sin embargo, los esfuerzos previos no desvelan formulaciones tal y como las descritas en el presente documento, en particular las formulaciones que usan base de rasagilina solida descritas en el presente documento. Los esfuerzos previos tampoco desvelan la sal citrato de la rasagilina o las ventajas de las formulaciones que usan la sal citrato de la rasagilina descritas en el presente documento.
Sumario de la invencion
La invencion objeto proporciona una forma de dosificacion oral estable que comprende un nucleo que tiene una forma de rasagilina resultante de un procedimiento de produccion y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable; y un revestimiento resistente al acido farmaceuticamente aceptable, comprendiendo el procedimiento de produccion
a) preparar el nucleo mezclando base de rasagilina, acido cftrico y un excipiente farmaceuticamente aceptable; y
b) revestir el nucleo con un revestimiento resistente al acido farmaceuticamente aceptable.
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La invencion objeto proporciona tambien una forma de dosificacion oral estable que comprende un nucleo que tiene base de rasagilina y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable que es el acido cftrico; y un revestimiento resistente al acido farmaceuticamente aceptable.
La invencion objeto proporciona asimismo un procedimiento para tratar a un paciente que padece la enfermedad de Parkinson que comprende administrar al paciente la forma de dosificacion descrita en el presente documento.
La invencion objeto proporciona igualmente un procedimiento para tratar un sujeto humano aquejado de enfermedad de Parkinson (EP), isquemia cerebral, apoplejfa, lesion por traumatismo craneal, lesion por traumatismo de la medula espinal, neurotraumatismo, enfermedad neurodegenerativa, lesion neurotoxica, dano nervioso, demencia, demencia de tipo Alzheimer, demencia senil, depresion, trastornos de la memoria, smdrome de hiperactividad, trastorno de deficit de atencion, esclerosis multiple (EM), esquizofrenia, enfermedad afectiva, esclerosis lateral amiotrofica, smdrome de las piernas inquietas (SpI), perdida de audicion, atrofia multisistemica (AMS), glaucoma, enfermedad de Parkinson modificada y paralisis supranuclear progresiva (PSP), que comprende administrar al sujeto humano una cantidad del citrato de rasagilina o la composicion descrita en el presente documento eficaz para tratar al sujeto humano.
Descripcion detallada de la invencion
La invencion objeto proporciona una forma de dosificacion oral estable que comprende un nucleo que tiene una forma de rasagilina resultante de un procedimiento de produccion y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable; y un revestimiento resistente al acido farmaceuticamente aceptable, comprendiendo el procedimiento de produccion
a) preparar el nucleo mezclando base de rasagilina, acido cftrico y/o acido malico, y un excipiente farmaceuticamente aceptable; y
b) revestir el nucleo con un revestimiento resistente al acido farmaceuticamente aceptable.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, la etapa (a) del procedimiento comprende preparar un granulado humedo de base de rasagilina, acido cftrico y/o acido malico, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, la etapa (a) del procedimiento comprende adicionalmente:
i) secar el granulado humedo para formar un granulado seco,
ii) moler el granulado seco para formar partmulas, y
iii) mezclar las partmulas con al menos un lubricante.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, en la etapa iii) del procedimiento el lubricante es talco, acido estearico o una combinacion de los mismos.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, en la etapa i) del procedimiento el granulado humedo se seca en un secador de lecho fluidizado con una temperatura del aire de entrada de 40 °C a 50 °C, y con una temperatura del aire de salida no superior a 37 °C.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, en la etapa i) del procedimiento la temperatura del aire de entrada es de 45 °C.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, en la etapa ii) del procedimiento el granulado seco se muele a traves de un granulador oscilante.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, la etapa a) del procedimiento comprende adicionalmente una etapa de formacion del nucleo mediante compresion.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, en la etapa a) del procedimiento el nucleo se prepara mezclando base de rasagilina, acido cftrico, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, en la etapa a) del procedimiento el nucleo se prepara mezclando base de rasagilina, acido cftrico, acido malico y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
La invencion objeto proporciona tambien una forma de dosificacion oral estable que comprende un nucleo que tiene base de rasagilina y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable que es el acido cftrico; y un revestimiento resistente al acido farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion de la forma de dosificacion, la base de rasagilina descrita en el presente documento es base de rasagilina cristalina.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, la forma de dosificacion cuando la ingiere un sujeto humano proporciona un valor del ABC de rasagilina del 80-130 % del de la cantidad correspondiente de rasagilina ingerida en
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forma de formulacion de liberacion inmediata.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion descrita en el presente documento, la forma de dosificacion cuando se administra a un sujeto humano proporciona un valor del ABC de rasagilina del 80-125 % del de la cantidad correspondiente de rasagilina ingerida en forma de formulacion de liberacion inmediata.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion descrita en el presente documento, la forma de dosificacion cuando la ingiere un sujeto humano en estado posprandial proporciona un valor del ABC de rasagilina que es mayor que el de la cantidad correspondiente de rasagilina ingerida en forma de formulacion de liberacion inmediata.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion descrita en el presente documento, la forma de dosificacion cuando la ingiere un sujeto humano proporciona una Cmax de rasagilina del 80-145% de la de la cantidad correspondiente de rasagilina ingerida en forma de formulacion de liberacion inmediata.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion descrita en el presente documento, la forma de dosificacion cuando la ingiere un sujeto humano proporciona una Cmax de rasagilina del 80-125 % de la de la dosificacion correspondiente de rasagilina ingerida en forma de formulacion de liberacion inmediata.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion descrita en el presente documento, la forma de dosificacion cuando la ingiere un sujeto humano en estado posprandial proporciona una Cmax de rasagilina que es mayor que la de la cantidad correspondiente de rasagilina ingerida en forma de formulacion de liberacion inmediata.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, el nucleo comprende adicionalmente al menos un antioxidante.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, el antioxidante es acido cftrico.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, el antioxidante es acido malico.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, el antioxidante es acido cftrico y acido malico.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, el nucleo esta en forma de un comprimido.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, el nucleo comprende adicionalmente al menos un disgregante.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, el disgregante esta presente en el nucleo en una cantidad entre el 0,5 % y el 20 % en peso.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, el disgregante es almidon pregelatinizado.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion descrita en el presente documento, la capa de revestimiento resistente al acido comprende un copoftmero de acido metacnlico - acrilato de etilo (1:1) y un plastificante.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, en la capa de revestimiento resistente al acido la relacion del copoftmero de acido metacnlico - acrilato de etilo (1:1) con respecto al plastificante esta entre 10 a 1 y 2 a 1.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, en la capa de revestimiento la relacion del copoftmero de acido metacnlico - acrilato de etilo (1:1) con respecto al plastificante es de aproximadamente 5 a 1.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, el plastificante es citrato de trietilo.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, la capa de revestimiento resistente al acido comprende adicionalmente talco.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, el revestimiento resistente al acido es entre el 3 % y el 12 % en peso de la forma de dosificacion.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, el revestimiento resistente al acido es de aproximadamente el 8 % en peso de la forma de dosificacion.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, el revestimiento resistente al acido comprende dos capas de revestimiento.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, la capa interna de las dos capas de revestimiento comprende hipromelosa.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, la forma de dosificacion es de menos de 150 mg en peso.
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En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, la forma de dosificacion, ademas de la base de rasagilina y el acido dtrico, comprende manitol, dioxido de silicio coloidal, almidon NF, almidon pregelatinizado, acido estearico, talco, hipromelosa, copoKmero de acido metacnlico y acrilato de etilo, talco extrafino, y citrato de trietilo.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion descrita en el presente documento, el contenido de rasagilina es de 1,0 mg.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, la forma de dosificacion comprende 79,8 mg de manitol, 0,6 mg de dioxido de silicio coloidal, 10,0 mg de almidon NF, 20,0 mg de almidon pregelatinizado, 2,0 mg de acido estearico, 2,0 mg de talco, 4,8 mg de hipromelosa, 6,25 mg de copolfmero de acido metacnlico y acrilato de etilo, 1,25 mg de citrato de trietilo y 3,1 mg de talco extrafino.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, la forma de dosificacion comprende 67,8 mg de manitol, 0,6 mg de Aerosil, 10,0 mg de almidon NF, 20,0 mg de almidon pregelatinizado, 2,0 mg de acido estearico, 2,0 mg de talco, 4,8 mg de hipromelosa, 4,0 mg de copolfmero de acido metacnlico y acrilato de etilo, 0,8 mg de citrato de trietilo y 1,9 mg de talco extrafino.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, la forma de dosificacion comprende 45,0 mg de manitol, 0,4 mg de Aerosil, 5,0 mg de almidon NF, 20,0 mg de almidon pregelatinizado, 1,5 mg de acido estearico, 1,5 mg de talco, 3,5 mg de hipromelosa, 4,0 mg de copolfmero de acido metacnlico y acrilato de etilo, 0,8 mg de citrato de trietilo y 1,9 mg de talco extrafino.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion descrita en el presente documento, el contenido de rasagilina es de 0,5 mg.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, la forma de dosificacion comprende 80,3 mg de manitol, 0,6 mg de Aerosil, 10,0 mg de almidon NF, 20,0 mg de almidon pregelatinizado, 2,0 mg de acido estearico, 2,0 mg de talco, 4,8 mg de hipromelosa, 6,25 mg de copolfmero de acido metacnlico y acrilato de etilo, 1,25 mg de citrato de trietilo y 3,1 mg de talco extrafino.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, la forma de dosificacion comprende 68,3 mg de manitol, 0,6 mg de Aerosil, 10,0 mg de almidon NF, 20,0 mg de almidon pregelatinizado, 2,0 mg de acido estearico, 2,0 mg de talco, 4,8 mg de hipromelosa, 4,0 mg de copolfmero de acido metacnlico y acrilato de etilo, 0,8 mg de citrato de trietilo y 1,9 mg de talco extrafino.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, la forma de dosificacion comprende 45,5 mg de manitol, 0,4 mg de Aerosil, 5,0 mg de almidon NF, 20,0 mg de almidon pregelatinizado, 1,5 mg de acido estearico, 1,5 mg de talco, 3,5 mg de hipromelosa, 4,0 mg de copolfmero de acido metacnlico y acrilato de etilo, 0,8 mg de citrato de trietilo y 1,9 mg de talco extrafino.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion descrita en el presente documento, la forma de dosificacion comprende adicionalmente 2,0 mg de un agente de revestimiento de color.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, la forma de dosificacion comprende la liberacion de entre un 80 y un 100 % de rasagilina cuando se coloca en un aparato de cesta en 500 ml de un medio acuoso tamponado a un pH de 6,8, a 37 °C y a 75 revoluciones por minuto durante 20 minutos.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, la cantidad total de impurezas no polares es menor del 0,3 % en peso con respecto a la cantidad de rasagilina.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, la cantidad de N-(2-cloroalil)-1-(R)-aminoindano en la forma de dosificacion es menor de 20 ppm con respecto a la cantidad de rasagilina.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, la cantidad de N-(2-cloroalil)-1-(R)-aminoindano en la forma de dosificacion es menor de 4 ppm con respecto a la cantidad de rasagilina.
En otra realizacion adicional de la forma de dosificacion, la forma de dosificacion comprende, cuando la ingiere un sujeto humano, la consecucion de una inhibicion de la MAO-B sustancialmente la misma que la de la dosificacion correspondiente de rasagilina ingerida en forma de formulacion de liberacion inmediata.
En una realizacion de la composicion, la composicion comprende adicionalmente base de rasagilina.
En otra realizacion adicional de la composicion descrita en el presente documento, la base de rasagilina esta presente en una cantidad menor del 5 %, menor del 4 %, menor del 3 %, menor del 2 %, o menor del 1 % basada en el contenido total de rasagilina de la composicion.
En otra realizacion adicional de la composicion descrita en el presente documento, la base de rasagilina presente en la composicion es base de rasagilina cristalina.
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En otra realizacion adicional de la composicion descrita en el presente documento, la composicion es una composicion farmaceutica y el vehmulo es un vehmulo farmaceuticamente aceptable.
En otra realizacion adicional de la composicion descrita en el presente documento, la composicion esta en forma de una forma de dosificacion oral.
En otra realizacion adicional de la composicion descrita en el presente documento, la composicion esta en forma de un comprimido.
En otra realizacion adicional de la composicion descrita en el presente documento, la composicion comprende adicionalmente acido estearico.
En otra realizacion adicional de la composicion descrita en el presente documento, la composicion esta en forma de un parche transdermico.
La invencion objeto proporciona igualmente un procedimiento para tratar un sujeto humano aquejado de enfermedad de Parkinson (EP), isquemia cerebral, apoplejfa, lesion por traumatismo craneal, lesion por traumatismo de la medula espinal, neurotraumatismo, enfermedad neurodegenerativa, lesion neurotoxica, dano nervioso, demencia, demencia de tipo Alzheimer, demencia senil, depresion, trastornos de la memoria, smdrome de hiperactividad, trastorno de deficit de atencion, esclerosis multiple (EM), esquizofrenia, enfermedad afectiva, esclerosis lateral amiotrofica, smdrome de las piernas inquietas (SpI), perdida de audicion, atrofia multisistemica (AMS), glaucoma, enfermedad de Parkinson modificada y paralisis supranuclear progresiva (PSP), que comprende administrar al sujeto humano una cantidad de la forma de dosificacion descrita en el presente documento eficaz para tratar al sujeto humano.
En una realizacion del procedimiento, el sujeto padece vaciamiento gastrico retardado.
En otra realizacion del procedimiento, la etapa de administracion es al sujeto humano en estado posprandial.
Cada una de las realizaciones descritas en el presente documento se puede combinar con cualquier otra realizacion descrita en el presente documento.
"Cualquier intervalo" divulgado en el presente documento, significa que todas las cantidades de unidades enteras, decimas y centesimas dentro del intervalo se desvelan espedficamente como partes de la invencion. Asf, por ejemplo, de 0,01 mg a 50 mg significa que 0,02, 0,03... 0,09; 0,1, 0,2... 0,9; y las cantidades unitarias de 1, 2... 49 mg estan incluidos como realizaciones de la invencion.
Tal y como se usa en el presente documento, un ejemplo de formulacion de rasagilina de liberacion inmediata es un comprimido de AZILECT® que contiene mesilato de rasagilina.
Tal y como se usa en el presente documento, un polfmero es una molecula grande compuesta por unidades estructurales de repeticion unidas normalmente mediante enlaces qrnmicos covalentes.
Tal y como se usa en el presente documento, un vehmulo o excipiente "farmaceuticamente aceptable" es aquel que es adecuado para su uso en humanos y/o animales sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritacion y respuesta alergica) acordes con una relacion beneficio/riesgo razonable.
Tal y como se usa en el presente documento, un compuesto "aislado" es un compuesto que se ha separado de la mezcla de reaccion bruta en la que se ha formado mediante un acto de aislamiento afirmativo. El acto de aislamiento supone necesariamente la separacion del compuesto de otros compuestos conocidos de la mezcla de reaccion bruta, con algunas impurezas, productos secundarios desconocidos y cantidades residuales de otros compuestos conocidos de la mezcla de reaccion bruta cuya permanencia se permite. La purificacion es un ejemplo de un acto de aislamiento afirmativo.
Tal y como se usa en el presente documento, una composicion que "carece" de una entidad qrnmica significa que la composicion contiene, si acaso, una cantidad de una entidad qrnmica que no se puede evitar tras un acto de aislamiento afirmativo que pretende separar la entidad qrnmica de la composicion.
Tal y como se usa en el presente documento, "aproximadamente" en el contexto de un valor o un intervalo numerico significa ± 10 % del valor o intervalo numerico citado o reivindicado.
El acido cftrico es un acido debil y es triprotico. Por tanto, el citrato de rasagilina descrito en el presente documento, puede existir en forma de citrato de mono-rasagilina, di-rasagilina o tri-rasagilina o una mezcla de los mismos.
Una formulacion de rasagilina de liberacion inmediata son los comprimidos AZILECT® que contienen rasagilina (en forma de mesilato), un farmaco basado en la propargilamina indicado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson idiopatica. Se designa qmmicamente como: (1R)-metanosulfonato de 2,3-dihidro-N-2-propinil-1H-inden-1- amina.
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Los inhibidores de la MAO que inhiben selectivamente la MAO-B estan desprovistos en gran parte del potencial que causa el "efecto queso". No obstante, existe la posibilidad de que un vaciamiento gastrico retardado del R-PAI pueda contribuir a este fenomeno. Por consiguiente, un objetivo en el desarrollo de las formulaciones de la presente invencion era desarrollar una formulacion con revestimiento enterico de liberacion retardada que comprendiera rasagilina en una cantidad equivalente a 1 mg de base de rasagilina y que pudiera liberar el principio activo en el duodeno y/o el yeyuno, una vez pasado el estomago.
Durante el desarrollo de las formulaciones de la presente invencion, se determino que las formulaciones debenan cumplir los criterios de bioequivalencia para las formulaciones de mesilato de rasagilina de liberacion inmediata conocidas (tal y como se divulga en el ejemplo 1, por ejemplo) en un estudio de bioequivalencia de dosis unica en sujetos sanos. Estos criterios incluyen la similitud de la Cmax y el ABCo-t (area bajo la curva) dentro de un intervalo del 80-125 % en un intervalo de confianza del 90 % entre las nuevas formulaciones y las formulaciones de liberacion inmediata conocidas. La diferencia entre las dos formulaciones debe ser evidente en los estudios de bioequivalencia como una diferencia del tmax. En otras palabras, el perfil farmacocinetico medio de las formulaciones de la presente invencion debe corresponder sustancialmente con el perfil farmacocinetico medio de las formulaciones de la formulacion de liberacion inmediata conocida, con la excepcion del tmax, que debe ser mayor para la formulacion de liberacion retardada que para la formulacion de liberacion inmediata.
La razon para intentar la correspondencia con la Cmax y el ABCo-t medias de la formulacion de liberacion inmediata conocida (es decir, para formular una formulacion de liberacion retardada que es bioequivalente) es que la eficacia de la formulacion de liberacion inmediata se ha demostrado, y es probable que la eficacia de la formulacion este relacionada con su Cmax y/o su ABC media. (Arch Neurol. 2002; 59:1937-1943.)
A fin de conseguir este objetivo, el desarrollo se dirigio hacia comprimidos de revestimiento enterico que tuvieran un nucleo que se disgregara rapidamente con un revestimiento enterico que permitiera la liberacion de la rasagilina en un intervalo muy espedfico de pH. Este intervalo espedfico de pH evitana que la formulacion liberara rasagilina en el estomago, y permitina que la formulacion liberara rasagilina rapidamente en las condiciones fisiologicas del intestino.
En la publicacion de la solicitud internacional PCT n.° WO 2006/014973, se desvelaban formulaciones farmaceuticas de mesilato de rasagilina de liberacion retardada. En las formulaciones desveladas (Ejemplo 1, 2 y 4) se uso una dispersion al 30 % del copolfmero de acido metacnlico - acrilato de etilo (1:1), conocida como Eudragit® L-30 D-55. Como es evidente a partir del documento WO 2006/014973, estas formulaciones eran ciertamente formulaciones de liberacion retardada, segun se observo por sus perfiles de disolucion y los datos in vivo, sin embargo, su perfil farmacocinetico, en terminos de la Cmax media no se correspondfa con el perfil farmacocinetico de las formulaciones de mesilato de rasagilina de liberacion inmediata.
La dispersion al 30 % del copolfmero de acido metacnlico - acrilato de etilo (1:1), conocida como Eudragit® L-30 D- 55, usada en la publicacion mencionada anteriormente WO 2006/014973, cuando se aplica en forma de una dispersion acuosa, bien sobre comprimidos bien sobre esferas, evita la disolucion de la composicion de revestimiento a un pH bajo acido. La estructura de este polfmero es tal como sigue:
imagen1
La relacion de grupos carboxilo libres con respecto a los grupos ester es de aproximadamente 1:1. El peso molecular promedio es de aproximadamente 250.000.
Cuando se usa este excipiente en una dispersion acuosa o en una solucion organica y se forma en un revestimiento de pelfcula de una formulacion farmaceutica, se pretende que se disuelva a un pH de aproximadamente 5,5. (Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms; segunda edicion, revisada y ampliada. Ed. James W. McGinity, 1997.) Sin desear quedar ligado a teona alguna, es posible que estas formulaciones del estado de la tecnica empiecen a disolverse en el pH mas bajo del estomago, quizas en presencia de comida que puede elevar el pH del estomago, y continuen disolviendose durante un penodo de tiempo prolongado en el duodeno y el yeyuno. El periodo de disolucion prolongado podna explicar por que la Cmax de estas formulaciones del estado de la tecnica era significativamente menor que la Cmax de las formulaciones de liberacion inmediata con las que se compararon.
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En general, el procedimiento de liberacion abarca tres etapas principales:
1. Transporte al sitio en el que el pH es suficientemente elevado como para iniciar la liberacion desde la forma de
dosificacion;
2. Disolucion del revestimiento; y
3. Disgregacion y liberacion del farmaco desde el nucleo.
Para compuestos altamente solubles la tercera etapa es la mas crucial. Por el contrario, para granulos con revestimiento enterico para los cuales el vaciado se produce gradualmente, no todo de una vez, la primera etapa tiene una influencia principal en el perfil FC. Puesto que los granulos se vadan a tiempos diferentes, alcanzan la segunda etapa tambien en diferentes puntos de tiempo. Por tanto, el perfil FC es una superposicion de multiples "mini" perfiles FC.
Las composiciones de liberacion retardada de la presente invencion se pretende que soporten condiciones de pH de 6,0 y se pretende que liberen el principio activo solamente por encima de ese pH. Este pH espedfico se selecciona con el fin de conseguir minimizar cualquier posible disolucion de las composiciones farmaceuticas de la invencion en el estomago en estado posprandial y permitir una rapida disolucion de las composiciones farmaceuticas de la invencion despues del estomago, en el duodeno y/o el yeyuno. La capacidad de una formulacion farmaceutica para entrar en el duodeno antes de liberar la rasagilina y posteriormente para liberar la rasagilina rapidamente despues del estomago proporciona un perfil farmacocinetico y, espedficamente, una Cmax y un ABCo-t, similares a las de la formulacion de liberacion inmediata conocida.
Conseguir el objetivo de una formulacion farmaceutica de liberacion retardada en la que la Cmax sea similar a la de la correspondiente formulacion de liberacion inmediata no resulta trivial. En general, cuando se comparan formulaciones de liberacion retardada con sus homologas de liberacion inmediata en bioestudios, las Cmax de las formulaciones de liberacion retardada son menores que las Cmax de las formulaciones de liberacion inmediata correspondientes. (Mascher, y col. Arneimittelforschung. 2001; 51(6): 465-9. Behr, y col. J. Clin Pharmacol. 2002; 42(7): 791-7.)
Ademas, la presente invencion proporciona una solucion al problema de la inhibicion de la MAO periferica al proporcionar formas de dosificacion farmaceuticas que comprenden rasagilina que estan adaptadas para inhibir la liberacion o la absorcion de la rasagilina en el estomago (es decir, para retardar la liberacion de rasagilina hasta que al menos una porcion de la forma de dosificacion haya atravesado el estomago). Esto evita o minimiza la absorcion de la rasagilina en el estomago, evitando o minimizando asf el potencial efecto queso.
La forma de dosificacion farmaceutica puede estar compuesta por un excipiente resistente al acido que evite que la forma de dosificacion, o partes de la misma, esten en contacto con el medio acido del estomago. El excipiente resistente al acido puede revestir la rasagilina en forma de una capsula de gelatina blanda o dura, una capsula, o un comprimido con revestimiento enterico. "Revestimiento enterico" en el contexto de la presente invencion, es un revestimiento que evita la disolucion de un principio activo en el estomago. Esto se determina midiendo la disolucion de la forma de dosificacion farmaceutica en solucion acida, tal y como se define en los procedimiento de la USP. Incluso en formas de dosificacion farmaceuticas entericas, parte de la forma de dosificacion puede disolverse en el estomago; sin embargo, la forma de dosificacion aun puede considerarse enterica segun las normas de la USP.
En todos sus aspectos, la presente invencion proporciona formas de dosificacion farmaceuticas utiles para el tratamiento de una afeccion seleccionada de entre el grupo que consiste en: enfermedad de Parkinson (EP), isquemia cerebral, apoplejfa, lesion por traumatismo craneal, lesion por traumatismo de la medula espinal, neurotraumatismo, enfermedad neurodegenerativa, lesion neurotoxica, dano nervioso, demencia, demencia de tipo Alzheimer, demencia senil, depresion, trastornos de la memoria, smdrome de hiperactividad, trastorno de deficit de atencion, esclerosis multiple (EM), esquizofrenia, enfermedad afectiva, esclerosis lateral amiotrofica, smdrome de las piernas inquietas (SPI), perdida de audicion, atrofia multisistemica (AMS), glaucoma, enfermedad de Parkinson modificada y paralisis supranuclear progresiva (PSP), pero con un riesgo reducido de inhibicion de la MAO periferica que va asociada normalmente a la administracion de rasagilina con formas de dosificacion oral conocidas.
Ejemplos espedficos de vehmulos y excipientes farmaceuticamente aceptables que se pueden usar para formular las formas de dosificacion oral de la presente invencion se describen, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos n.° 6.126.968 de Peskin y col., publicada el 3 de octubre de 2000. Tecnicas y composiciones para fabricar formas de dosificacion utiles en la presente invencion se describen, por ejemplo, en las siguientes referencias: 7 Modern Pharmaceutics, Capttulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, Editores, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman y col., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2a edicion (1976); Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a edicion (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Serie 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical
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Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.).
Las formas de dosificacion farmaceuticas se pueden preparar en forma de medicamentos para su administracion por v^a oral, parenteral, rectal o transdermica. Formas adecuadas para administracion oral incluyen comprimidos, pfldoras revestidas o comprimidas, grageas, sobrecitos, capsula de gelatina blanda o dura, comprimidos sublinguales, jarabes y suspensiones; para administracion parenteral la invencion proporciona ampollas o viales que incluyen una solucion acuosa o no acuosa o una emulsion; para administracion rectal la invencion proporciona supositorios con veldculos hidrofilos o hidrofobos; para administracion topica en forma de pomadas; y para administracion transdermica la invencion proporciona sistemas de liberacion adecuados conocidos en la tecnica.
Los comprimidos pueden contener aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes inductores de flujo, agentes fundentes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes, antioxidantes, agentes de tamponado, agentes quelantes, cargas y plastificantes adecuados. Por ejemplo, para administracion oral en la forma de dosificacion unitaria de un comprimido o una capsula, el componente farmacologico activo se puede combinar con un vedculo inerte, oral, no toxico, farmaceuticamente aceptable tal como la gelatina, el agar, el almidon, la metil celulosa, el fosfato dicalcico, el sulfato calcico, el manitol, el sorbitol, la celulosa microcristalina y similares. Aglutinantes adecuados incluyen el almidon, la gelatina, azucares naturales tales como el almidon de mafz, gomas naturales y sinteticas tales como la goma arabiga, la goma tragacanto o el alginato sodico, la povidona, la carboximetilcelulosa, el polietilenglicol, ceras y similares. Como antioxidantes se incluyen el acido ascorbico, el acido fumarico, el acido dtrico, el acido malico, el acido galico y sus sales y esteres, el hidroxianisol butilado, el acido edftico. Lubricantes usados en estas formas de dosificacion incluyen el oleato sodico, el estearato sodico, el benzoato sodico, el acetato sodico, el acido estearico, el fumarato sodico de estearilo, el talco y similares. Como disgregantes se incluyen, sin limitacion, el almidon, la metil celulosa, el agar, la bentonita, la goma de xantano, la croscarmelosa sodica, el glicolato sodico de almidon y similares; plastificantes adecuados incluyen la triacetina, el citrato de trietilo, el sebacato de dibutilo, el polietilenglicol y similares.
Un tipo de formas de dosificacion oral de la presente invencion se refiere a formulaciones de liberacion retardada. Tales formulaciones pueden estar compuestas por un excipiente resistente al acido que evita que la forma de dosificacion, o partes de la misma, este en contacto con el medio acido del estomago. El excipiente resistente al acido puede revestir la rasagilina en forma de una capsula de gelatina, una capsula, o un comprimido con revestimiento enterico. "Revestimiento enterico" en el contexto de la presente invencion, es un revestimiento que evita la disolucion de un principio activo en el estomago. Ejemplos espedficos de vedculos y excipientes farmaceuticamente aceptables que se pueden usar para formular tales formulaciones de liberacion retardada se describen, por ejemplo, en la publicacion de la solicitud internacional n.° WO 06/014973, incorporada en el presente documento por referencia en su totalidad.
Otro tipo de formas de dosificacion oral de la presente invencion se refieren a formulaciones de disgregacion rapida que proporcionan un medio para evitar la absorcion de la rasagilina en el estomago, y para eliminar la necesidad de deglucion de comprimidos, mediante la absorcion de la rasagilina en el cuerpo antes de alcanzar el estomago. Tal absorcion de la rasagilina se puede conseguir mediante el contacto con las membranas mucosas bucal, sublingual, farrngea y/o esofagica. Para conseguir esto, las formulaciones de disgregacion rapida se disenaron para que se dispersaran rapidamente en la boca a fin de permitir un contacto maximo de la rasagilina con las membranas mucosas bucal, sublingual, farrngea y/o esofagica. Ejemplos espedficos de vedculos y excipientes farmaceuticamente aceptables que se pueden usar para formular tales formulaciones de disgregacion rapida se describen, por ejemplo, en la publicacion de la solicitud internacional n.° WO 03/051338, incorporada en el presente documento por referencia en su totalidad.
Otras composiciones farmaceuticas de la presente invencion incluyen parches transdermicos. Los parches transdermicos son parches adhesivos medicinales colocados sobre la piel para suministrar una dosis de liberacion gradual de medicacion a traves de la piel y al torrente sangumeo. Se puede suministrar una amplia variedad de productos farmaceuticos a traves de los parches transdermicos. Algunos productos farmaceuticos de deben combinar con otras sustancias, por ejemplo, alcohol, para aumentar su capacidad de penetracion de la piel. Los parches transdermicos tienen varios componentes importantes, incluyendo un revestimiento para proteger al parche durante el almacenado, el farmaco, adhesivo, una membrana (para controlar la liberacion del farmaco desde el reservorio), y un soporte para proteger el parche del medio exterior. Los dos tipos mas comunes de parches transdermicos son los tipos de matriz y de reservorio. (Wikipedia; y Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a edicion, 2000)
En los parches de tipo reservorio, se combina un farmaco con un lfquido inerte, no volatil, tal como un aceite mineral, mientras que en los parches de tipo matriz se dispersa un farmaco en una matriz polimerica lipofila o hidrofila tal como polfmeros vidlicos o acnlicos. Se usan polfmeros adhesivos, tales como el poliisobutileno, para mantener el parche en su sitio sobre la piel. (Stanley Scheindlin, (2004) "Transdermal Drug Delivery: PAST, PRESENT, FUTURE," Molecular Interventions, 4:308-312)
La mayor limitacion de la liberacion de farmacos por via transdermica es la propiedad de barrera intrrnseca de la piel. Se anaden con frecuencia promotores de la penetracion a formulaciones transdermicas de farmaco para alterar la superficie de la piel y provocar un suministro mas rapido del farmaco. Potenciadores de la penetracion normales
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incluyen alcoholes de alto punto de ebullicion, dioles, esteres de acidos grasos, acido oleico y disolventes basados en gliceridos, y se anaden habitualmente a una concentracion de un 1 a un 20 por ciento (p/p). (Melinda Hopp, "Developing Custom Adhesive Systems for Transdermal Drug Delivery Products," Drug Delivery)
El aparato de tipo cesta usados en la presente invencion es el aparato 1 descrito en la Farmacopea de Estados Unidos, 29a edicion (2006), capftulo 711. El aparato esta construido tal como sigue:
El ensamblaje consiste en lo siguiente: un recipiente cubierto fabricado en vidrio u otro material inerte transparente; un motor; un eje impulsor metalico; y una cesta cilmdrica. El recipiente esta sumergido parcialmente en un bano de agua adecuado de cualquier tamano conveniente o esta dispuesto dentro de una camisa calefactora. El bano de agua o la camisa calefactora permite mantener la temperatura dentro del recipiente a 37 ± 0,5 durante el ensayo y mantener el fluido del bano en movimiento suave y constante. Ninguna parte del ensamblaje, incluyendo el medio en el que se coloca el ensamblaje, contribuye de modo significativo al movimiento, agitacion o vibracion mas alla de los debidos al elemento de agitacion rotatorio. Es preferente un aparato que permita la observacion de la muestra de ensayo y el elemento de agitacion durante el ensayo. El recipiente es cilmdrico, con un fondo semiesferico y con una de las siguientes dimensiones y capacidades: para
una capacidad nominal de 1 l, la altura es de 160 mm a 210 mm y su diametro interno es de 98 mm a 106 mm;
para una capacidad nominal de 2 l, la altura es de 280 mm a 300 mm y su diametro interno es de 98 mm a 106 mm; y para una capacidad nominal de 4 l, la altura es de 280 mm a 300 mm y su diametro interno es de 145 mm a 155 mm. Sus lados tienen un reborde en su parte superior. Se puede usar una cubierta ajustada para retardar la evaporacion. El eje impulsor se coloca de modo que su eje no este a mas de 2 mm de cualquier punto desde el eje vertical del recipiente y gire suavemente y sin oscilaciones significativas. Se usa un dispositivo de regulacion de la velocidad que permite poder seleccionar la velocidad de rotacion del eje impulsor y mantenerla a la velocidad especificada en la monograffa individual, dentro de un ± 4 %. Los componentes del eje impulsor y de la cesta del elemento de agitacion se fabrican en acero inoxidable tipo 316 o equivalente.
A menos que se especifique de otro modo en la monograffa individual, se usa una tela de malla 40. Se puede usar
una cesta con un revestimiento de oro de 2,5 pm de grosor. La unidad de dosificacion se coloca en una cesta seca
al inicio de cada ensayo. La distancia entre el fondo interior del recipiente y la cesta se mantiene a 25 ±2 mm durante el ensayo.
Debido a la sensibilidad de la base de rasagilina a la radiacion UV y a la luz en general, durante la preparacion de las formulaciones descritas en los siguientes ejemplos, se recomienda llevar a cabo el procedimiento en un entorno con baja radiacion UV, preferentemente en un entorno sin ninguna radiacion UV.
La invencion objeto pretende tambien incluir todos los isotopos de los atomos que aparecen en los compuestos desvelados en el presente documento. Los isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferente numero masico. A modo de ejemplo general y sin limitacion, los isotopos de hidrogeno incluyen el tritio y el deuterio. Los isotopos del carbono incluyen el C-13 y el C-14.
Se ha de apreciar que cualquier notacion de un carbono en las estructuras a lo largo de esta solicitud, cuando se usa sin una notacion adicional, se pretende que represente todos los isotopos del carbono, tales como el 12C, el 13C o el 14C. Ademas, cualquier compuesto que contiene 13C o 14C puede tener espedficamente la estructura de cualquiera de los compuestos desvelados en el presente documento.
Se ha de apreciar que cualquier notacion de un hidrogeno en las estructuras a lo largo de esta solicitud, cuando se usa sin una notacion adicional, se pretende que represente todos los isotopos del hidrogeno, tales como el 1H, el 2H o el 3H. Ademas, cualquier compuesto que contiene 2H o 3H puede tener espedficamente la estructura de cualquiera de los compuestos desvelados en el presente documento. Los compuestos marcados isotopicamente se pueden preparar generalmente mediante tecnicas convencionales conocidas para los expertos en la materia o mediante procedimientos analogos a aquellos descritos en los Ejemplos desvelados en el presente documento usando reactivos marcados isotopicamente adecuados en lugar de reactivos sin marcar.
La invencion se comprendera mejor a partir de los detalles experimentales que siguen a continuacion. Sin embargo, un experto en la materia apreciara facilmente que los procedimientos espedficos y los resultados analizados son meramente ilustrativos de la invencion, tal y como se describe mas completamente en las reivindicaciones que siguen despues.
Detalles experimentales
Ejemplo 1. Comprimidos de rasagilina de liberacion inmediata
Se prepararon comprimidos de rasagilina de liberacion inmediata usando los ingredientes enumerados en la Tabla 1.
Tabla 1
Componente
Funcion Por comprimido (mg) (0,5 mg de base de rasagilina) Por comprimido (mg) (1 mg de base de rasagilina)
Mesilato de rasagilina
0,78 1,56
Manitol
Carga 79,62 159,24
Aerosil
Agente de flujo 0,6 1,2
Almidon NF
Aglutinante 10,0 20,0
Almidon, pregelatinizado (almidon STA-RX 1500)
Disgregante 10,0 20,0
Talco
Lubricante 2,0 4,0
Acido estearico
Lubricante 2,0 4,0
Peso total del comprimido nucleo
105 210
Se mezclaron el mesilato de rasagilina, el manitol, la mitad del oxido de silicio coloidal, el almidon y el almidon pregelatinizado en un mezclador Diosna P-800 durante aproximadamente 5 minutos. Se anadio agua y la mezcla se 5 agito adicionalmente. El granulado se seco y se anadio el resto del oxido de silicio coloidal. El granulado se molio en un molino Frewitt y se anadieron acido estearico y talco. El granulado se mezclo durante cinco minutos en un tambor y se comprimio.
Ejemplo 2. Nucleos de comprimido de base de rasagilina
Se realizo un intento para formular nucleos de comprimido que tuvieran un perfil farmacocinetico (Cmax y ABC) 10 similar al de la formulacion de liberacion inmediata del ejemplo 1.
Un procedimiento para preparar base de rasagilina cristalina se describe en la publicacion de solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2o08/0l614O8 (y que se corresponde con el documento WO 2008/076348). En particular, el documento describe un procedimiento para fabricar base de rasagilina cristalina que comprende: a) disolver una sal de R(+)-N-propargil-1-aminoindano en agua para formar una solucion; b) enfriar la solucion hasta una temperatura 15 de aproximadamente 0-15 °C; c) basificar la solucion hasta un pH de aproximadamente 11 para formar una suspension; y d) obtener la base de rasagilina cristalina a partir de la suspension.
Se prepararon cinco formulaciones preliminares de base de rasagilina en forma de API usando una tecnica de formacion de comprimidos convencional basada en la formulacion de rasagilina de liberacion inmediata del Ejemplo
1. Se anadieron diferentes reactivos a fin de estabilizar el API en la formulacion.
20 Tabla 2: Composiciones de nucleos de comprimido de base de rasagilina:
Composicion 1
Composicion 2 Composicion 3 Composicion 4 Composicion 5
Base de rasagilina
Base de rasagilina
Base de rasagilina
Base de rasagilina
Base de rasagilina
Acido cftrico
Acido maleico Acido succmico Acido malico BHT
Manitol USP/EP
Manitol USP/EP
Manitol USP/EP
Manitol USP/EP
Manitol USP/EP
Dioxido de silicio coloidal
Dioxido de silicio coloidal
Dioxido de silicio coloidal
Dioxido de silicio coloidal
Dioxido de silicio coloidal
Almidon pregelatinizado
Almidon pregelatinizado
Almidon pregelatinizado
Almidon pregelatinizado
Almidon pregelatinizado
Almidon NF/EP
Almidon NF/EP
Almidon NF/EP
Almidon NF/EP
Almidon NF/EP
Acido estearico
Acido estearico
Acido estearico
Acido estearico
Acido estearico
Talco
Talco
Talco
Talco
Talco
Se produjo cada composicion en lotes a escala de laboratorio de ~500 comprimidos usando un equipo de laboratorio con un lote no de BPF de API.
Los resultados de estabilidad de las cinco formulaciones (mezclas finales) se simularon en estudios de estabilidad a corto plazo en condiciones aceleradas y a temperatura ambiente. Los resultados de estabilidad, el contenido de 5 cada formulacion y los resultados de disolucion de los comprimidos que se comprimieron usando un punzon simple se presentan en las tablas siguientes.
Composicion 1
Mg/comp
Materias primas Resultados del ensayo de estabilidad (%)
Tiempo 0
2 semanas 25 °C 2 semanas 40 °C 1 mes 40 °C
0,82
Acido citrico 101,6 % 94,2 % 94,8 % 98,0 %
Agua
1,00
Base de rasagilina
80,0
Manitol USP/EP
0,3
Aerosil 200 Resultados de estabilidad - Nivel de impurezas (%)
10,0
Almidon NF/EP Tiempo 0 2 semanas 25 °C 2 semanas 40 °C 1 mes 40 °C
20,0
Almidon STA-RX 1500 Impurezas totales < 0,04 (LD) < 0,04 (LD) < 0,1 (LC) < 0,2 (LC)
0,3
Aerosil 200
2,0
Acido estearico
2,0
Talco
116,42
Peso total
Composicion 2
Mg/comp
Materias primas Resultados del ensayo de estabilidad (%)
Tiempo 0
2 semanas 25 °C 2 semanas 40 °C 1 mes 40 °C
0,7
Acido maleico 82,3 84,6 79,8 80,8
Agua
1,00
Base de rasagilina
80,0
Manitol USP/EP Resultados de estabilidad- Nivel de impurezas (%)
0,3
Aerosil 200 Tiempo 0 2 semanas 25 °C 2 semanas 40 °C 1 mes 40 °C
10,0
Almidon NF/EP Impurezas totales < 0,1 (LC) 0,1 0,4 0,8
20,0
Almidon STA-RX 1500
0,3
Aerosil 200
2,0
Acido estearico
2,0
Talco
116,3
Peso total
Composicion 3
Mg/comp
Materias primas Resultados del ensayo de estabilidad (%)
Tiempo 0
2 semanas 25 °C 2 semanas 40 °C 1 mes 40 °C
0,7
Acido succmico 102,9 99,4 100,6 101,9
Agua
1,00
Base de rasagilina Resultados de estabilidad- Nivel de impurezas (%)
80,0
Manitol USP/EP Tiempo 0 2 semanas 25 °C 2 semanas 40 °C 1 mes 40 °C
0,3
Aerosil 200 Impurezas totales 0,4 0,4 0,6 1,2
10,0
Almidon NF/EP
20,0
Almidon STA-RX 1500
0,3
Aerosil 200
2,0
Acido estearico
2,0
Talco
116,3
Peso total
Composicion 4
Mg/comp
Materias primas Resultados del ensayo de estabilidad (%)
Tiempo 0
2 semanas 25 °C 2 semanas 40 °C 1 mes 40 °C
0,8
Acido malico 103,4 101,5 101,5 102,2
Agua
1,00
Base de rasagilina
80,0
Manitol USP/EP
0,3
Aerosil 200 Resultados de estabilidad- Nivel de impurezas (%)
10,0
Almidon NF/EP Tiempo 0 2 semanas 25 °C 2 semanas 40 °C 1 mes 40 °C
20,0
Almidon STA-RX 1500 Impurezas totales < 0,04 (LD) < 0,04 (LD) < 0,1 (LC) < 0,2 (LC)
0,3
Aerosil 200
2,0
Acido estearico
2,0
Talco
116,4
Peso total
5 Composicion 5
Mg/comp
Materias primas Resultados del ensayo de estabilidad (%)
Tiempo 0
2 semanas 25 °C 2 semanas 40 °C 1 mes 40 °C
Etanol 95 % 67,8 65,7 48,5 31,9
0,02
BHT
1,00
Base de rasagilina Resultados de estabilidad- Nivel de impurezas (%)
80,0
Manitol USP/EP Tiempo 0 2 semanas 25 °C 2 semanas 40 °C 1 mes 40 °C
Mg/comp
Materias primas Resultados del ensayo de estabilidad (%)
Tiempo 0
2 semanas 25 °C 2 semanas 40 °C 1 mes 40 °C
0,3
Aerosil 200 Impurezas totales < 0,1 (LC) < 0,1 (LC) 2,9 5,7
10,0
Almidon NF/EP
20,0
Almidon STA-RX 1500
0,3
Aerosil 200
2,0
Acido estearico
2,0
Talco
115,62
Peso total
Resultados de disolucion (% en HCl 0,1 N)
5 min 10 min 15 min
Composicion 1
85 99 100
Composicion 2
49 82 90
Composicion 3
62 98 103
Composicion 4
59 100 107
Composicion 5
70 70 70
5 Resultados de disolucion (% en tampon fosfato pH 6,8)
5 min 10 min 15 min
Composicion 1
78 92 94
Composicion 2
40 77 82
Composicion 3
59 98 101
Composicion 4
59 95 102
Composicion 5
70 70 70
Discusion:
Las composiciones 1 y 4, que contienen los antioxidantes acido cftrico y acido malico, respectivamente, dieron los mejores resultados de estabilidad y un perfil de disolucion satisfactorio. Por lo tanto, se seleccionaron para un futuro desarrollo.
10 Ejemplo 3. Preparacion de comprimidos con revestimiento enterico de liberacion retardada con acido cftrico
En este ejemplo, se preparo un comprimido de base de rasagilina con revestimiento enterico de liberacion retardada que contema acido cftrico.
Se identifico la formacion de citrato de rasagilina en el comprimido que se preparo tal y como se describe en este ejemplo.
Ejemplo 3a -1,0 mg de base de rasagilina, 117 mg de peso del comprimido nucleo (Formulacion I)
Tabla 3a: Composicion de un comprimido de base de rasagilina con revestimiento enterico de liberacion retardada
Componente
Funcion Por comprimido (mg)
Comprimidos nucleo
Base de rasagilina
Sustancia farmacologica 1,0
Acido cftrico
Antioxidante/Estabilizante 1,6
Manitol
Carga 79,84
Dioxido de silicio coloidal
Agente de flujo 0,6
Almidon NF
Aglutinante 10,0
Almidon, pregelatinizado (STA-RX® 1500)
Disgregante 20,0
Talco
Lubricante 2,0
Acido estearico
Lubricante 2,0
Peso total del comprimido nucleo
117,0
Sub-revestimiento
Granulos de Pharmacoat® 606 (Hipromelosa USP)
Agente de revestimiento 4,8
Agua purificada
Agente de procesado
Suspension de revestimiento
Eudragit® L-30D-55
Agente de revestimiento 6,250*
Talco USP extrafino
Lubricante 1,25
Citrato de trietilo
Plastificante 3,1
Agua purificada
Agente de procesado
Peso total del comprimido
132,4
* Sustancia seca que permanece sobre el nucleo
I. Mezclado en seco:
Se colocaron el manitol, la mitad de la cantidad de Aerosil, el almidon pregelatinizado y el almidon NF en un 5 mezclador de granulacion de alto cizallamiento y se premezclaron durante 1 minuto mezclando a velocidad I del mezclador, seguido de 1 minuto mezclando a velocidad I del mezclador y I de la cuchilla.
II. Granulacion en humedo
Se preparo una solucion de acido dtrico usando 320 g de acido cttrico, en agua purificada en una relacion en peso de aproximadamente 1:10,6 a 1:6.
10 Se anadio base de rasagilina con agitacion durante aproximadamente 15 minutos. Se continuo la agitacion hasta que se observo una solucion transparente. La solucion se anadio a un mezclador de granulacion de alto cizallamiento y el contenido se mezclo durante aproximadamente 2 minutos a velocidad II del mezclador y II de la cuchilla. Se anadio una cantidad extra de agua al mezclador de granulacion de alto cizallamiento y la solucion se mezclo durante 2 minutos adicionales a velocidad II del mezclador y II de la cuchilla.
15 El granulado humedo se descargo en un carro de un secador de lecho fluidizado a velocidad I del mezclador.
III. Secado en lecho fluidizado
El material procedente de la etapa II se seco en un secador de lecho fluidizado a una temperatura del aire de entrada de 45 °C (40° a 50 °C) y una temperatura del aire de salida de maximo 37-38 °C.
IV. Molido:
20 El granulado seco y la cantidad residual de Aerosil se molieron a traves de un granulador oscilante con pantalla de 0,6 mm en un contenedor de almacenado.
El granulado molido se peso posteriormente.
5
10
15
20
25
30
35
V. Mezclado final:
Se tamizaron el acido estearico y el talco a traves de una pantalla de malla 50 y se transfirieron al cono en Y/ tolva.
1. La mezcla se mezclo durante 5 minutos.
2. Se obtuvo la mezcla final y se determino el rendimiento en porcentaje.
3. La mezcla final se almaceno en un envase usando una bolsa interna de polietileno transparente y una bolsa externa de polietileno negra. Se colocaron dos almohadas de gel de sflice entre las dos bolsas de polietileno.
4. Se tomaron muestras para un ensayo de uniformidad del mezclado.
VI. Compresion de los comprimidos:
Se preparo una maquina de compresion (FETTE 1200) con los punzones de 6,0 mm designados.
La realizacion de pruebas de control durante el procedimiento para los comprimidos inclrna el peso promedio, el peso individual, el grosor, la dureza, la friabilidad y la disgregacion.
Las especificaciones del control durante el procedimiento para comprimidos de 1 mg de base de rasagilina LR son:
Parametro
Mmimo Objetivo Maximo
Peso promedio (mg)
111 117 123
Peso individual (mg)
111 117 123
Grosor (mm)
3,3 3,6 3,9
Dureza (SCU)
7 9 11
Friabilidad (%)
-- -- 1,0
Disgregacion (minutos)
-- -- 5
Se pesaron los comprimidos y se determino el rendimiento en porcentaje.
VII. Sub-revestimiento:
Los nucleos de los comprimidos se revistieron en primer lugar con hipromelosa (Pharmacoat 606®) en forma de pre- revestimiento, y despues se revistieron con copolfmero de acido metacnlico - metacrilato de etilo [1:1] (Eudragit® L- 30D-55, dispersion al 30% de Eudragit® L100-55) para evitar cualquier posible interaccion entre la base de rasagilina del nucleo y el polfmero Eudragit L.
1. Preparacion de la solucion de Pharmacoat 606®:
Se preparo una solucion de hipromelosa USP usando hipromelosa, en agua purificada en una relacion en peso de aproximadamente 1:10.
2. Precalentamiento:
Los nucleos de comprimido se dispusieron en una bandeja de revestimiento de un dispositivo de revestimiento (Ohara). Los comprimidos se calentaron a una temperatura del aire de entrada de 50 °C (45 °C a 55 °C) y a una temperatura del aire de salida de 45-50 °C.
3. Procedimiento de pulverizado:
Los nucleos de comprimido se pulverizaron con solucion de hipromelosa en la bandeja de revestimiento del dispositivo de revestimiento (Ohara). La temperatura del aire de entrada era de 50 °C; la temperatura del aire de salida era de 35 °C. La velocidad de la bandeja se fijo en 16 r.p.m. (puede variar de 14 a 18 r.p.m.). La velocidad de pulverizacion fue de 15-35 g/min. Los comprimidos se secaron durante 1 hora con una temperatura del aire de entrada de 45 °C (el intervalo de temperaturas es 40 °C - 50 °C).
VIII. Revestimiento enterico:
1. Preparacion de una dispersion de revestimiento enterico de Eudragit® L100-55:
Se mezclo citrato de trietilo con agua durante 15 minutos. Se anadio talco extrafino a la dispersion de citrato de trietilo y agua en un dispositivo Ultraturax durante 10 minutos. Se anadio la dispersion al 30 % de Eudragit L100-55 a la dispersion de citrato de trietilo/talco, se filtro y se agito.
2. Precalentamiento:
Los comprimidos previamente revestidos se dispusieron en una bandeja de revestimiento de un dispositivo de
revestimiento Ohara. Los comprimidos se calentaron a una temperatura del aire de entrada de 50 °C (45 °C a 55 °C) y a una temperatura del aire de salida de 45 °C (40 °C a 50 °C).
3. Procedimiento de pulverizado:
Los comprimidos se pulverizaron con la dispersion en una bandeja del dispositivo de revestimiento Ohara. La 5 temperatura del aire de entrada estaba en el intervalo de 40 °C - 50 °C, la temperatura del aire de salida
estaba en el intervalo de 30 °C - 40 °C. La velocidad de la bandeja se fijo en 16 r.p.m. en un intervalo de 14 a 18 r.p.m., y la velocidad de pulverization fue de 5-20 g/min. Los comprimidos se secaron durante 2 horas. La temperatura del aire de entrada era de 50 °C a la velocidad minima de la bandeja.
El EUDRAGIT® L 100-55 contiene un copolimero anionico basado en el acido metacrilico y el acrilato de etilo. Se 10 conoce tambien como copolimero de acido metacrilico, tipo C. La relation de grupos carboxilo libres con respecto a los grupos ester es de aproximadamente 1:1. El peso molecular promedio es de aproximadamente 250.000.
imagen2
Ejemplo 3b -1,0 mg de base de rasagilina, 76 mg de peso del comprimido nucleo (Formulacion III)
Esta formulacion se preparo usando etapas similares a las descritas en el Ejemplo 3a.
15 Tabla 3b: composition de un comprimido de base de rasagilina con revestimiento enterico de liberation retardada
Componente
Funcion Por comprimido (mg)
Comprimidos nucleo
Base de rasagilina
Sustancia farmacologica 1,0
Acido cftrico
Antioxidante/Estabilizante 1,6
Manitol
Carga 45,0
Aerosil
Agente de flujo 0,4
Almidon NF
Aglutinante 5,0
Almidon, pregelatinizado (STA-RX 1500)
Disgregante 20,0
Talco
Lubricante 1,5
Acido estearico
Lubricante 1,5
Comprimidos nucleo
Peso total del comprimido nucleo
76,0
Sub-revestimiento
Granulos de Pharmacoat® 606 (Hipromelosa USP)
Agente de revestimiento 3,5
Agua purificada
Agente de procesado
Suspension de revestimiento
Eudragit® L-30D-55
Agente de revestimiento 4,0*
Talco USP extrafino
Lubricante 1,9
Citrato de trietilo NF
Plastificante 0,8
Agua purificada
Agente de procesado
Peso total del comprimido
86,2
* Sustancia seca que permanece sobre el nucleo
Ejemplo 3c -0,5 mg de base de rasagilina, 117 mg de peso del comprimido nucleo
Esta formulacion se preparo usando etapas similares a las descritas en el Ejemplo 3a.
Tabla 3c: composicion de un comprimido de base de rasagilina con revestimiento enterico de liberacion retardada
Componente
Funcion Por comprimido (mg)
Comprimidos nucleo
Base de rasagilina
Sustancia farmacologica 0,5
Acido cftrico
Antioxidante/Estabilizante 1,6
Manitol
Carga 80,34
Aerosil
Agente de flujo 0,6
Almidon NF
Aglutinante 10,0
Almidon, pregelatinizado (STA-RX 1500)
Disgregante 20,0
Talco
Lubricante 2,0
Acido estearico
Lubricante 2,0
Peso total del comprimido nucleo
117,0
Sub-revestimiento
Granulos de Pharmacoat® 606 (Hipromelosa USP)
Agente de revestimiento 4,8
Agua purificada
Agente de procesado
Suspension de revestimiento
Eudragit® L-30D-55
Agente de revestimiento 6,25*
Talco USP extrafino
Lubricante 3,1
Citrato de trietilo NF
Plastificante 1,25
Agua purificada
Agente de procesado
Peso total del comprimido
132,4
* Sustancia seca que permanece sobre el nucleo
5 Ejemplo 3d - 0,5 mg de base de rasagilina, 76 mg de peso del comprimido nucleo
Esta formulacion se preparo usando etapas similares a las descritas en el Ejemplo 3a.
Tabla 3d: composicion de un comprimido de base de rasagilina con revestimiento enterico de liberacion retardada
Componente
Funcion Por comprimido (mg)
Comprimidos nucleo
Base de rasagilina
Sustancia farmacologica 10,5
Acido cftrico
Antioxidante/Estabilizante 1,6
Manitol
Carga 45,5
Aerosil
Agente de flujo 0,4
Almidon NF
Aglutinante 5,0
Almidon, pregelatinizado (STA-RX 1500)
Disgregante 20,0
Talco
Lubricante 1,5
Acido estearico
Lubricante 1,5
Peso total del comprimido nucleo
76,0
Sub-revestimiento
Granulos de Pharmacoat® 606 (Hipromelosa USP)
Agente de revestimiento 3,5
Agua purificada
Agente de procesado
Suspension de revestimiento
Eudragit® L-30D-55
Agente de revestimiento 4,0*
Talco USP extrafino
Lubricante 1,9
Citrato de trietilo NF
Plastificante 0,8
Agua purificada
Agente de procesado
Peso total del comprimido
86,2
* Sustancia seca que permanece sobre el nucleo
Ejemplo 4. Resultados de disolucion de los comprimidos preparados de acuerdo con el Ejemplo 3a
Se ensayaron los comprimidos preparados de acuerdo con el Ejemplo 3a para determinar el perfil de disolucion en diversos medios segun procedimientos de la USP. Los datos que siguen representan el promedio para 4 5 comprimidos.
El % de rasagilina liberada de las tablas siguientes es relativo a un patron que es 1 mg de rasagilina.
Nucleos de comprimido
Perfil de disolucion (% de rasagilina liberada) - HCl 0,1 N, 75 r.p.m., 37 °C
10 min 20 min 30 min 45 min
1
101 102 102 103
2
105 106 105 106
3
104 105 105 105
4
106 106 107 107
Media de los %
104 105 105 105
Perfil de disolucion (% de rasagilina liberada) - Tampon fosfato, 75 r.p.m., 37 °C
10 min 20 min 30 min 45 min
1
98 99 99 99
2
100 101 101 102
3
99 100 100 101
4
96 96 97 97
Media de los %
98 99 99 100
% DER
1,9 2,0 2,0 2,2
10 Comprimidos sub-revestidos:
Perfil de disolucion (% de rasagilina liberada) - HCl 0,1 N, 75 r.p.m., 37 °C
10 min 20 min 30 min 45 min
1
105 105 106 106
2
109 109 109 109
3
103 104 104 104
4
103 104 103 104
Media de los %
105 105 105 106
% DER
2,5 2,3 2,3 2,3
5
10
15
20
25
30
35
40
Comprimidos revestidos:
El perfil de disolucion en HCl 0,1 N de los comprimidos revestidos era aceptable de acuerdo con la especificacion de la USP para ardculos (con revestimiento enterico) de liberacion retardada, 29a edicion, capttulo 724, mostrando menos de un 10 % de liberacion despues de 120 minutos.
Perfil de disolucion (% de rasagilina liberada) - Tampon fosfato pH 5,8
10 min 20 min 30 min 40 min 60 min 90 min
Media de los %
0 0 0 0 0
Perfil de disolucion (% de rasagilina liberada) - Tampon fosfato pH 6,4
10 min 20 min 30 min 40 min 60 min 90 min
Media de los %
0 35 93 96 96 96
% DER
2,2 1,3 1,3 1,2
Perfil de disolucion (% de rasagilina liberada) - Tampon fosfato pH 6,8
10 min 20 min 30 min 40 min 60 min 90 min
Media de los %
11 92 95 95 94 94
% DER
3,7 1,6 1,6 1,5 1,6
Discusion:
Los comprimidos preparados de acuerdo con el Ejemplo 3a no comienzan la liberacion de rasagilina a un pH inferior a 6,0. A un pH de 6,8 hay una liberacion rapida de rasagilina y en aproximadamente 20 minutos mas del 90 % de la rasagilina se libera a partir de la formulacion.
Durante el desarrollo de las formulaciones de la presente invencion, se determino que las formulaciones dedan cumplir los criterios de bioequivalencia para las formulaciones de mesilato de rasagilina de liberacion inmediata conocidas (tal y como se desvela en el ejemplo 1) en un estudio de bioequivalencia de dosis unica en sujetos sanos. Estos criterios incluyen la similitud de Cmax y/o ABCcm (area bajo la curva) dentro de un intervalo del 80-125 % en un intervalo de confianza del 90 % entre las nuevas formulaciones y las formulaciones de liberacion inmediata conocidas. La diferencia entre las dos formulaciones debe ser evidente en los estudios de bioequivalencia como una diferencia del tmax. En otras palabras, el perfil farmacocinetico medio de las formulaciones de la presente invencion debe corresponder sustancialmente con el perfil farmacocinetico medio de las formulaciones de la formulacion de liberacion inmediata conocida, con la excepcion del tmax, que debe ser mayor para la formulacion de liberacion retardada que para la formulacion de liberacion inmediata.
La razon para intentar la correspondencia con la Cmax y el ABC0-t medias de la formulacion de liberacion inmediata conocida (es decir, para formular una formulacion de liberacion retardada que es bioequivalente) es que la eficacia de la formulacion de liberacion inmediata se ha demostrado, y es probable que la eficacia de la formulacion este relacionada con su Cmax y/o su ABC0-t media. (Arch Neurol. 2002; 59:1937-1943.)
A fin de conseguir este objetivo, el desarrollo se dirigio hacia comprimidos de revestimiento enterico de liberacion retardada que tuvieran un nucleo que se disgregara rapidamente con un revestimiento enterico que permitiera la liberacion de la rasagilina en un intervalo muy espedfico de pH. Este intervalo espedfico de pH evitana que la formulacion liberara rasagilina en el estomago en estado posprandial, y permitina que la formulacion liberara rasagilina rapidamente en las condiciones fisiologicas del intestino tras el estomago.
Aunque los comprimidos del Ejemplo 3a estaban revestidos con un revestimiento enterico que comprendfa el copolfmero de acido metacnlico y acrilato de etilo, al igual que las composiciones de la publicacion de la solicitud PCT WO 2006/014973, los comprimidos de acuerdo con el Ejemplo 3a fueron capaces de resistir un pH de 6,0 e inferior, mientras que la composicion de WO 2006/014973 no.
La diferencia de los perfiles de disolucion radica en el hecho de que la formulacion del nucleo contema una gran cantidad de disgregante y la pelfcula enterica teman una menor proporcion de polfmero con respecto al plastificante usado en la composicion de la invencion. La relacion del polfmero con respecto al plastificante entre 10:1 y 2:1, y espedficamente de 5:1, permite unos perfiles de disolucion in vitro potenciados.
El perfil de disolucion de la formulacion del Ejemplo 3a permite que la composicion tenga propiedades farmacocineticas potenciadas, similares a las de las formulaciones de liberacion inmediata actualmente comercializadas.
Ejemplo 5. Resultados de estabilidad de los comprimidos preparados de acuerdo con el Ejemplo 3a
5 Se ensayo la estabilidad de los comprimidos con revestimiento enterico producidos usando formulaciones que conteman acido cftrico en diferentes condiciones de almacenado. Los resultados se resumen a continuacion.
Resultados de estabilidad (condiciones aceleradas):
El perfil de disolucion en HCl 0,1 N de los comprimidos con revestimiento enterico era aceptable de acuerdo con la especificacion de la USP para artfculos (con revestimiento enterico) de liberacion retardada, 29a edicion, capttulo 10 724, mostrando menos de un 10 % de liberacion despues de 120 minutos.
La tabla siguiente muestra el perfil de disolucion para comprimidos con revestimiento enterico tras diferentes periodos de almacenado.
Perfil de disolucion de comprimidos revestidos - Tampon fosfato pH 6,8, 37 °C
Perfil de disolucion tras diferentes periodos de almacenado (% de rasagilina liberada)
Periodo de almacenado (meses)
10 min 20 min 30 min 40 min 60 min 90 min
0
11 92 95 95 96 96
1
28 95 96 96 97 97
2
12 97 98 98 98 99
3
35 101 103 103 104 104
El % de rasagilina liberada de la tabla anterior es relativo a un patron que es 1 mg de rasagilina.
15 Las tablas siguientes muestran los resultados analtticos para diferentes lotes de comprimidos con revestimiento enterico en diversas condiciones de almacenado.
Comprimidos revestidos - Lote 1
Condiciones
% Ensayo Impurezas totales (%)
T = 0
101,5 < LD
40 °C, 75 HR
1 mes 101,1 < LD
2 meses
105,4 0,3 %
3 meses
104,5 0,4 %
4 meses
100,9 0,4 %
25 °C, 60 HR
1 mes 104,7 < LD
3 meses
106,2 < LD
Comprimidos revestidos - Lote 2
Condiciones
% Ensayo Impurezas totales (%)
T = 0
98,6 < LD
40 °C, 75 HR
1 mes 99,1 0,05 %
2 meses
96,3 0,1 %
3 meses
95,6 0,2 %
4 meses
96,6 0,3 %
30 °C, 65 HR
1 mes 99,8 < LD
2 meses
98,4 < LD
3 meses
96,5 < LD
Condiciones
% Ensayo Impurezas totales (%)
25 °C, 60 HR
1 mes 98,4 < LD
2 meses
95,8 < LD
3 meses
96,2 < LD
Comprimidos revestidos - Lote 3
Condiciones
% Ensayo Impurezas totales (%)
H II O
100,3 < LD
40 °C, 75 HR
1 mes 100,3 < LD
40 °C, 75 HR
2 meses 102,0 < LD
40 °C, 75 HR
3 meses < 0,28
30 °C, 65 HR
3 meses < 0,08
25 °C, 60 HR
1 mes 101,2 < LD
25 °C, 60 HR
2 meses 102,1 < LD
25 °C, 60 HR
3 meses < 0,08
5 Impurezas N-(2-cloroalil)-1(R)-aminoindano (2-C1-AAI)
Lote n.°
Contenido de 2-Cl-AAI, %
1
LT 0,00004
2
LT 0,00004
Ejemplo de referencia 6. Preparacion de comprimidos de base de rasagilina con revestimiento enterico de liberacion retardada con acido malico
Ejemplo 6a -1 mg de base de rasagilina, 117 mg de peso del comprimido nucleo
10 Tabla 6a: composicion de un comprimido de base de rasagilina con revestimiento enterico de liberacion retardada
Componente
Funcion Por comprimido (mg)
Comprimidos nucleo
Base de rasagilina
Sustancia farmacologica 1,0
Acido malico
Antioxidante/Estabilizante 1,6
Manitol
Carga 80,0
Aerosil
Agente de flujo 0,6
Almidon NF
Aglutinante 10,0
Almidon, pregelatinizado (almidon STA-RX 1500)
Disgregante 20,0
Talco
Lubricante 2,0
Acido estearico
Lubricante 2,0
Peso total del comprimido nucleo
117,2
Sub-revestimiento
Granulos de Pharmacoat® 606 (Hipromelosa USP)
Agente de revestimiento 4,8
Agua purificada
Agente de procesado
5
10
15
20
25
30
35
Componente
Funcion Por comprimido (mg)
Suspension de revestimiento
Eudragit® L-30D-55
Agente de revestimiento 6,25*
Talco USP extrafino
Lubricante 3,1
Citrato de trietilo NF
Plastificante 1,25
Agua purificada
Agente de procesado
Peso total del comprimido
132,6
* Sustancia seca que permanece sobre el nucleo
I. Mezclado en seco:
Se colocaron el manitol, la mitad de la cantidad de Aerosil, el almidon pregelatinizado y el almidon NF en un mezclador de granulacion de alto cizallamiento y se premezclaron durante 1 minuto mezclando a velocidad I del mezclador, seguido de 1 minuto mezclando a velocidad II del mezclador y II de la cuchilla.
II. Granulacion en humedo:
Se preparo una solucion de acido malico usando acido malico en agua purificada en una relacion de aproximadamente 1:10,6 a 1:6.
Se anadio base de rasagilina con agitacion durante aproximadamente 15 minutos. Se continuo la agitacion hasta que se observo una solucion transparente.
La solucion se anadio a un mezclador de granulacion de alto cizallamiento y se mezclo durante aproximadamente 2 minutos a velocidad II del mezclador y II de la cuchilla. Se anadio una cantidad extra de agua al mezclador de granulacion de alto cizallamiento y la solucion se mezclo durante 2 minutos adicionales a velocidad II del mezclador y II de la cuchilla.
El granulado humedo se descargo en un carro de un secador de lecho fluidizado a velocidad I del mezclador.
III. Secado en lecho fluidizado
El material se seco en un secador de lecho fluidizado a una temperatura del aire de entrada de 45 °C (40° a 50 °C) y una temperatura del aire de salida de maximo 37-38 °C.
IV. Molido:
El granulado seco se molio con la cantidad residual de Aerosil a traves de un granulador oscilante con pantalla de 0,6 mm en un contenedor de almacenado.
Se peso el granulado molido.
V. Mezclado final:
1. Se tamizaron el acido estearico y el talco a traves de una pantalla de malla 50 y se transfirieron al cono en Y o tolva.
2. La mezcla se mezclo durante 5 minutos.
3. La mezcla final se almaceno en un envase usando una bolsa interna de polietileno transparente y una bolsa externa de polietileno negra. Se colocaron dos almohadas de gel de sflice entre las dos bolsas de polietileno.
4. Se tomaron muestras para un ensayo de uniformidad del mezclado.
VI. Compresion de los comprimidos:
Se preparo una maquina de compresion de comprimidos con los punzones de 6,0 mm designados. El diametro del punzon puede variar en un ± 10 %.
La realizacion de pruebas de control durante el procedimiento para los comprimidos inclrna el peso promedio, el peso individual, el grosor, la dureza, la friabilidad y la disgregacion.
Las especificaciones del control durante el procedimiento para los nucleos de comprimido de 1 mg de base de rasagilina LR son:
5
10
15
20
25
30
35
Parametro
Mmimo Objetivo Maximo
Peso promedio (mg)
111 117 (121 real) 123
Peso individual (mg)
111 117 123
Grosor (mm)
3,3 3,6 (3,7 real) 3,9
Dureza (SCU)
7 9 (10 real) 11
Friabilidad (%)
-- -- 1,0
Disgregacion (minutos)
-- -- 5
Los nucleos de comprimido se pesan y se calcula el rendimiento en porcentaje.
VII. Sub-revestimiento:
Los nucleos de los comprimidos se revistieron en primer lugar con hipromelosa (Pharmacoat 606) en forma de pre- revestimiento, y despues con copoUmero de acido metacnlico - metacrilato de etilo [1:1] (Eudragit® L-30D-55, dispersion al 30 % de Eudragit® L100D-55) para evitar cualquier posible interaccion entre la base de rasagilina del nucleo y el polfmero Eudragit L.
1. Preparacion de la solucion de Pharmacoat 606:
Se preparo una solucion de Pharmacoat 606 (hipromelosa USP) usando Pharmacoat 606 en agua purificada en una relacion en peso de 1:10.
2. Precalentamiento:
Los nucleos de comprimido se dispusieron en una bandeja de revestimiento de un dispositivo de revestimiento Ohara y los comprimidos se calentaron a una temperatura del aire de entrada de 50 °C (45° a 55 °C) y a una temperatura del aire de salida de 40° a 50 °C.
3. Procedimiento de pulverizado:
Los nucleos de comprimido se pulverizaron con solucion en una bandeja de revestimiento de un dispositivo de revestimiento Ohara. La temperatura del aire de entrada era de 50 °C (en el intervalo de 40-50 °C); la temperatura del aire de salida estaba en el intervalo de 30 °C - 40 °C. La velocidad de la bandeja se fijo en 16 r.p.m. en el intervalo de 14 -18 r.p.m; la velocidad de pulverizacion fue de 15-35 g/min. Los comprimidos se secaron durante 1 hora con una temperatura del aire de entrada de 45 °C (en el intervalo de 40-50 °C).
VIII. Revestimiento enterico
La formulacion de comprimido de producto farmacologico sub-revestido de rasagilina descrita en la seccion previa se uso para el revestimiento enterico.
1. Preparacion de la dispersion de Eudragit® L100-55:
Se mezclo citrato de trietilo con agua durante 15 min. Se anadio talco extrafino a la dispersion de citrato de trietilo y agua en un dispositivo Ultraturax durante 10 minutos.
Se anadio el Eudragit® L100-55 a la suspension de citrato de trietilo/talco, se filtro y se agito hasta la continuacion del procedimiento.
2. Precalentamiento:
Los nucleos de comprimido se dispusieron en una bandeja de revestimiento de un dispositivo de revestimiento Ohara y los comprimidos se calentaron a una temperatura del aire de entrada de 50 °C (45° a 55 °C) y a una temperatura del aire de salida de 45 °C (40° a 50 °C).
2. Procedimiento de pulverizado:
Los comprimidos se pulverizaron con la dispersion en una bandeja de un dispositivo de revestimiento Ohara. La temperatura del aire de entrada era de 45 °C; la temperatura del aire de salida era de 35 °C (en el intervalo de 30 °C - 40 °C). La velocidad de la bandeja se fijo en 16 r.p.m. (en el intervalo de 14 a 18 r.p.m.), y la velocidad de pulverizacion fue de 5-20 g/min. Los comprimidos se secaron durante 2 horas; con una temperatura del aire de entrada de 50 °C (en el intervalo de 45-55 °C) a la velocidad minima de la bandeja.
Ejemplo 6b -1,0 mg de base de rasagilina, 76 mg de peso del comprimido nucleo
Esta formulacion se preparo usando etapas similares a las descritas en el Ejemplo 6a.
Tabla 6b: composicion de un comprimido de base de rasagilina con revestimiento enterico de liberacion retardada
Componente
Funcion Por comprimido (mg)
Comprimidos nucleo
Base de rasagilina
Sustancia farmacologica 1,0
Acido malico
Antioxidante/Estabilizante 1,6
Manitol
Carga 45,0
Aerosil
Agente de flujo 0,4
Almidon NF
Aglutinante 5,0
Almidon, pregelatinizado (almidon STA-RX 1500)
Disgregante 20,0
Talco
Lubricante 1,5
Acido estearico
Lubricante 1,5
Peso total del comprimido nucleo
76,0
Sub-revestimiento
Granulos de Pharmacoat® 606 (Hipromelosa USP)
Agente de revestimiento 3,5
Agua purificada
Agente de procesado
Suspension de revestimiento
Eudragit® L-30D-55
Agente de revestimiento 4,0*
Talco USP extrafino
Lubricante 1,9
Citrato de trietilo NF
Plastificante 0,8
Agua purificada
Agente de procesado
Peso total del comprimido
86,2
* Sustancia seca que permanece sobre el nucleo
5 Ejemplo 6c -0,5 mg de base de rasagilina, 117 mg de peso del comprimido nucleo
Esta formulacion se preparo usando etapas similares a las descritas en el Ejemplo 6a.
Tabla 6c: composicion de un comprimido de base de rasagilina con revestimiento enterico de liberacion retardada
Componente
Funcion Por comprimido (mg)
Comprimidos nucleo
Base de rasagilina
Sustancia farmacologica 0,5
Acido malico
Antioxidante/Estabilizante 1,6
Manitol
Carga 80,34
Aerosil
Agente de flujo 0,6
Almidon NF
Aglutinante 10,0
Almidon, pregelatinizado (almidon STA-RX 1500)
Disgregante 20,0
Talco
Lubricante 2,0
Acido estearico
Lubricante 12,0
Peso total del comprimido nucleo
117,0
Componente
Funcion Por comprimido (mg)
Sub-revestimiento
Granulos de Pharmacoat® 606 (Hipromelosa USP)
Agente de revestimiento 4,8
Agua purificada
Agente de procesado
Suspension de revestimiento
Eudragit® L-30D-55
Agente de revestimiento 6,25*
Talco USP extrafino
Lubricante 13,1
Citrato de trietilo NF
Plastificante 1,25
Agua purificada
Agente de procesado
Peso total del comprimido
132,4
* Sustancia seca que permanece sobre el nucleo
Ejemplo 6d. Preparacion de un comprimido de 0,5 mg de base de rasagilina con revestimiento enterico de liberacion retardada
En este ejemplo se preparo un comprimido de 0,5 mg de base de rasagilina con revestimiento enterico de liberacion 5 retardada que contema acido malico (peso del comprimido nucleo de 76 mg) usando etapas similares a las descritas en el ejemplo 6a.
Tabla 6d: composicion de un comprimido de base de rasagilina con revestimiento enterico de liberacion retardada
Componente
Funcion Por comprimido (mg)
Comprimidos nucleo
Base de rasagilina
Sustancia farmacologica 0,5
Acido malico
Antioxidante/Estabilizante 1,6
Manitol
Carga 45,5
Aerosil
Agente de flujo 0,4
Almidon NF
Aglutinante 5,0
Almidon, pregelatinizado (almidon STA-RX 1500)
Disgregante 20,0
Talco
Lubricante 1,5
Acido estearico
Lubricante 1,5
Peso total del comprimido nucleo
76,0
Sub-revestimiento
Granulos de Pharmacoat® 606 (Hipromelosa USP)
Agente de revestimiento 3,5
Agua purificada
Agente de procesado
Suspension de revestimiento
Eudragit® L-30D-55
Agente de revestimiento 4,0*
Talco USP extrafino
Lubricante 1,9
Citrato de trietilo NF
Plastificante 0,8
Agua purificada
Agente de procesado
Peso total del comprimido
86,2
* Sustancia seca que permanece sobre el nucleo
Ejemplo de referencia 7. Resultados de estabilidad de los comprimidos preparados de acuerdo con el Ejemplo 6a
10 Se ensayo la estabilidad de comprimidos con revestimiento enterico producidos usando formulaciones que conteman acido malico en diferentes condiciones de almacenado. Los resultados se resumen a continuacion.
Resultados de estabilidad (condiciones aceleradas):
El perfil de disolucion en HCl 0,1 N de los comprimidos con revestimiento enterico era aceptable de acuerdo con la especificacion de la USP para artfculos (con revestimiento enterico) de liberacion retardada, 29a edicion, capttulo 724, mostrando menos de un 10 % de liberacion despues de 120 minutos.
5 Las tablas siguientes muestran los resultados analfticos para los comprimidos en diversas condiciones de almacenado.
Nucleos de comprimido:
Condiciones
Ensayo(%) Impurezas totales
T = 0
101,2 < LD
1 mes 101,1 0,1
40 °C, 75 HR
2 meses 98,3 0,3
3 meses 93,3 0,5
4 meses 93,1 0,4
1 mes 101,4 < LD
30 °C, 65 HR
2 meses 101,9 < LC
3 meses 98,3 < LC
1 mes 101,5 < LD
25 °C, 60 HR
2 meses 102,0 < LC
3 meses 100,3 < LC
Comprimidos con revestimiento enterico
Condiciones
% Ensayo Impurezas totales
T = 0
98,2 < LC
1 mes 100,5 0,2
40 °C, 75 HR
2 meses 96,4 0,3
3 meses 96,6 0,5
1 mes 98,2 < LC
30 °C, 65 HR
2 meses 100,2 < LC
3 meses 101,0 0,1
1 mes 101,5 < LC
25 °C, 60 HR
2 meses 96,7 < LC
3 meses 99,5 < LC
10 Impurezas N-(2-cloroalil)-1(R)-aminoindano (2-C1-AAI)
Lote n.°
Contenido de 2-C1-AAI, %
1
< 0,00004
Ejemplo 8. Preparacion de nucleos de comprimido de base de rasagilina con acido citrico
Materias primas
mg/comprimido Porcentaje
Parte I, solucion de granulacion
Acido cftrico
1,6 2,0
Base de rasagilina
1 1,25
Agua purificada
12,35 15,44
5
10
15
20
25
Materias primas
mg/comprimido Porcentaje
Parte II
Manito
48,5 60,63
Aerosil 200
0,18 0,22
Almidon NF/ BP
6,1 7,62
Almidon pregelatinizado NF/EP
o o' CM 25,0
Parte III
Aerosil 200
0,18 0,22
Parte IV
Acido estearico
1,22 1,52
—1 Q) O O
1,22 1,52
Total:
80,0 100
La composicion anterior se puede usar tambien para preparar comprimidos de base de rasagilina con acido malico, sustituyendo el acido cftrico por la misma cantidad de acido malico.
Cantidades calculadas de excipientes externos de acuerdo con la cantidad real de granulado:
mg/comprimido
Materias primas Porcentaje
Parte III
Granulado
0,18
Aerosil 200 0,22
Parte IV
1,22
Acido estearico 1,52
1,22
Talco 1,52
I. Preparacion de la solucion de granulacion
1. Pesar un 80 % de la cantidad necesaria de agua purificada en un vaso.
2. Pesar en el mismo vaso el acido cftrico.
3. Introducir un agitador en el vaso y comenzar a agitar hasta solubilidad completa durante aproximadamente 510 minutos.
4. Pesar la base de rasagilina y anadirla a la solucion de acido cftrico obtenida.
5. Continuar la agitacion durante aproximadamente 30 minutos hasta solubilidad completa del API.
II. Preparacion de la granulacion
1. Pesar el manitol, el Aerosil 200, el almidon y el almidon pregelatinizado y transferir todos los excipientes a un dispositivo Diosna P-6 (Diosna) y mezclar durante 1 minuto con el mezclador en I (270 r.p.m.)
2. Mezclar el excipiente durante 1 minuto adicional con el mezclador en I (270 r.p.m.) y la cuchilla en I (1500 r.p.m.)
3. Anadir la solucion de granulacion en el Diosna P-6 (Diosna) y mezclar durante 2 minutos con el mezclador en II (540 r.p.m.) y la cuchilla en II (2200 r.p.m.)
4. Aclarar el vaso despues de la solucion de granulacion con 46,563 g de agua purificada y anadirlo al Diosna P6 (Diosna).
5. Mezclar durante 2 minutos con el mezclador en II (540 r.p.m.) y la cuchilla en II (2200 r.p.m.).
6. Transferir el granulado obtenido a un dispositivo Glatt 1.1 (lecho fluidizado) para secarlo a una temperatura del aire de entrada de 37 °C hasta una p.p.s. de no mas de un 1,5 %.
Condiciones de secado:
Entrada: Min. - 35 °C; Objetivo - 50 °C; Max. - 55 °C;
Salida: Temperatura del producto - 37 °C Flujo: Min. - 25; Objetivo - 60; Max. -1000
10
15
20
25
III. Molido:
Moler el granulado a traves de un tamiz de 0,6 mm usando un molino Frewitt.
IV. Mezclado final:
1. Pesar la cantidad obtenida de granulado.
2. Calcular las cantidades de Aerosil 200, acido estearico y talco de acuerdo con el peso real de granulacion.
3. Tamizar el Aerosil 200 a traves de un tamiz de 50 mallas.
4. Pesar la cantidad necesaria de Aerosil 200 tras el tamizado.
5. Transferir el granulado molido y el Aerosil 200 tras el tamizado en el cono en Y.
6. Mezclar durante 2 minutos.
7. Pesar el acido estearico y el talco.
8. Tamizar estos excipientes a traves de un tamiz de 50 mallas.
9. Transferirlos al cono en Y.
10. Mezclar durante 5 minutos.
V. Compresion de los comprimidos:
Maquina: Sviac
Diametro del punzon 5,0 mm (puede variar ± 10 %)
Peso del comprimido - 80 mg ± 5 %.
Dureza: 29,4-68,6 N Friabilidad: No mas del 1 %
Disgregacion: No mas de 5 minutos
Ejemplo de referencia 9. Preparacion de nucleos de comprimido de base de rasagilina con acido malico
Materias primas
mg/comprimido Porcentaje
Parte I, solucion de granulacion
Acido malico
1,6 3,72
Base de rasagilina
1 2,33
Parte II
Manitol
25,8 60,0
Aerosil 200
0,1 0,24
Almidon NF/BP
3,0 6,98
Almidon pregelatinizado NF/EP
10,0 23,26
Parte III
Aerosil 200
0,1 0,23
Parte IV
Acido estearico
0,7 1,63
Talco
0,7 1,63
Total:
43,0 100
La composicion anterior se puede usar tambien para preparar comprimidos de base de rasagilina con acido cftrico, sustituyendo el acido malico por la misma cantidad de acido cftrico.
I. Preparacion de la solucion de granulacion.
1. Pesar un 80 % de la cantidad necesaria de agua purificada en un vaso.
2. Pesar el acido malico y anadirlo al mismo vaso.
3. Introducir un agitador en el vaso y comenzar a agitar hasta solubilidad completa durante aproximadamente 510 minutos.
4. Pesar la base de rasagilina y anadirla a la solucion de acido malico obtenida.
5. Continuar la agitacion durante aproximadamente 30 minutos hasta solubilidad completa del API.
5
10
15
20
25
30
II. Preparacion de la granulacion.
1. Pesar el manitol, el Aerosil 200, el almidon y el almidon pregelatinizado y transferir todos los excipientes a un dispositivo Diosna P-10 (Diosna) y mezclar durante 1 minuto con el mezclador en I.
2. Mezclar el excipiente durante 1 minuto adicional con el mezclador en I y la cuchilla en I r.p.m.
3. Anadir la solucion de granulacion en el Diosna P-10 (Diosna) y mezclar durante 2 minutos con el mezclador en II y la cuchilla en II.
4. Anadir agua purificada adicional en el Diosna P-10 (Diosna) y mezclar durante 2 minutos con el mezclador en II y la cuchilla en II.
5. Transferir el granulado obtenido a un dispositivo Glatt 5 (lecho fluidizado) para secarlo a una temperatura del aire de entrada de 37 °C hasta una p.p.s. de no mas de un 1,5 %.
Condiciones de secado:
Entrada: Min. - 35 °C; Objetivo - 50 °C; Max. - 55 °C Salida: Temperatura del producto - 37 °C
III. Molido.
Pesar y anadir el Aerosil 200 al granulado y moler el granulado a traves de un tamiz de 0,6 mm usando un molino Frewitt.
IV. Mezclado final.
1. Pesar el acido estearico y el talco.
2. Tamizar los excipientes a traves de un tamiz de 50 mallas.
3. Transferir el granulado molido y el acido estearico y el talco tamizados al cono en Y.
4. Mezclar durante 5 minutos.
V. Compresion de los comprimidos:
Maquina: Sviac
Diametro del punzon 4,0 mm (puede variar ± 10 %)
Peso del comprimido - 43 mg ± 5 %.
Dureza: 29,45-49,0 N Friabilidad: No mas del 1 %
Disgregacion: No mas de 5 minutos
Ejemplo 10. Preparacion de nucleos de comprimido de base de rasagilina con acido cftrico y acido malico.
Materias primas
mg/comprimido Porcentaje
Parte I, solucion de granulacion
Acido cftrico
0,8 0,68
Acido malico
0,8 0,68
Base de rasagilina
1,0 0,85
Parte II
Manitol
79,8 68,2
Aerosil 200
0,3 0,26
Almidon NF/BP
10,0 8,55
Almidon pregelatinizado NF/EP
20,0 17,09
Parte III
Aerosil 200
0,3 0,26
Parte IV
Acido estearico
2,0 1,71
Talco
2,0 1,71
Total:
117,0 100
5
10
15
20
25
30
35
Cantidades calculadas de excipientes externos de acuerdo con la cantidad real de granulado
Materias primas
mg/comprimido Porcentaje
Parte III
Granulado
Aerosil 200
0,3 0,26
Parte IV
Acido estearico
2,0 1,71
Talco
2,0 1,71
I. Preparacion de la solucion de granulacion 1.
1. Pesar un 80 % de la cantidad necesaria de agua purificada en un vaso.
2. Pesar en el mismo vaso el acido cftrico.
3. Introducir un agitador en el vaso y comenzar a agitar hasta solubilidad completa durante aproximadamente 510 minutos.
4. Pesar la base de rasagilina y anadirla a la solucion de acido dtrico obtenida.
5. Continuar la agitacion durante aproximadamente 30 minutos hasta solubilidad completa del API.
II. Preparacion de la solucion de granulacion 2.
1. Pesar un 20 % de la cantidad necesaria de agua purificada en el vaso.
2. Anadir en este vaso la cantidad pesada de acido malico.
3. Introducir un agitador en el vaso y comenzar a agitar hasta solubilidad completa durante aproximadamente 510 minutos.
III. Preparacion de la granulacion.
1. Pesar el manitol, el Aerosil 200, el almidon y el almidon pregelatinizado y transferir todos los excipientes a un dispositivo Diosna P-6 (Diosna) y mezclar durante 1 minuto con el mezclador en I (270 r.p.m.)
2. Mezclar el excipiente durante 1 minuto adicional con el mezclador en I (270 r.p.m.) y la cuchilla en I (1500 r.p.m.)
3. Anadir la solucion de granulacion 1 en el Diosna P-6 (Diosna) y mezclar durante 2 minutos con el mezclador en II (540 r.p.m.) y la cuchilla en II (2200 r.p.m.).
4. Aclarar el vaso tras la solucion de granulacion 1 con la solucion de granulacion 2 y anadirlo al Diosna P-6 (Diosna).
5. Mezclar durante 2 minutos con el mezclador en II (540 r.p.m.) y la cuchilla en II (2200 r.p.m.).
6. Transferir el granulado obtenido a un dispositivo Glatt 1.1 (lecho fluidizado) para secarlo a una temperatura del aire de entrada de 37 °C hasta una p.p.s. de no mas de un 1,5 %.
Condiciones de secado:
Entrada: Min. - 35 °C; Objetivo - 50 °C; Max.- 55 °C Salida: Temperatura del producto - 37 °C Flujo: Min. - 25; Objetivo - 60; Max. -1000
IV. Molido:
Moler el granulado a traves de un tamiz de 0,6 mm usando un molino Frewitt.
V. Mezclado final:
1. Pesar la cantidad obtenida de granulado.
2. Calcular las cantidades de Aerosil 200, acido estearico y talco de acuerdo con el peso real de granulacion.
3. Tamizar el Aerosil 200 a traves de un tamiz de 50 mallas.
4. Pesar la cantidad necesaria de Aerosil 200 tras el tamizado.
5. Transferir el granulado molido y el Aerosil 200 tras el tamizado en el cono en Y.
6. Mezclar durante 2 minutos.
7. Pesar el acido estearico y el talco.
8. Tamizar estos excipientes a traves de un tamiz de 50 mallas.
9. Transferirlos al cono en Y.
10. Mezclar durante 5 minutos.
5
10
15
20
25
30
35
40
VI. Compresion de los comprimidos Maquina: Sviac
Diametro del punzon 6,0 mm (puede variar ± 10 %) Peso del comprimido -117 mg ± 5 %.
Dureza: 58,8-78,4 N Friabilidad: No mas del 1 %
Disgregacion: No mas de 5 minutos
VII. Sub-revestimiento:
mg/comprimido
Materias primas
4,8
Pharmacoat 606 (Hipromelosa USP)
Equipo: Bomba peristaltica, O'HARA
1. Preparacion de la solucion de sub-revestimiento
Se anadio Pharmacoat 606 (hipromelosa USP) en el recipiente con 1510 g de agua purificada y se mezclo durante 30 minutos usando un agitador.
2. Precalentamiento:
Los comprimidos nucleo se colocaron en la bandeja de 2,5 kg del dispositivo de revestimiento O'HARA y se precalentaron:
Temperatura del aire de entrada - 50 °C (45° a 55 °C)
Temperatura del aire de salida - 45 °C (40° a 50 °C).
Diferencia de presion - -50 Pa
3. Procedimiento de pulverizado (se continuo el procedimiento hasta que se consiguio el peso de comprimido deseado):
Se pulverizo la solucion de sub-revestimiento sobre los comprimidos nucleo precalentados en las condiciones siguientes:
Numero de pistolas de pulverizacion -1 Calibre de la boquilla - 1 mm
Distancia lecho del comprimido/pistola de pulverizacion -15 cm Velocidad de la bandeja 10 r.p.m. (8-12 r.p.m.)
Temperatura del aire de entrada - 50 °C (45° a 55 °C)
Temperatura del aire de salida - 35 °C (30° a 40 °C)
Velocidad de pulverizacion -10-20 g/min Diferencia de presion - -50 Pa Presion del aire de atomizacion - 0,21 MPa Presion del aire patron - 0,21 MPa
4. Procedimiento de secado:
Temperatura del aire de entrada - 45 °C (40° a 50 °C) temperatura del aire de salida - 40°- 50 °C.
Velocidad de la bandeja - 5 r.p.m. de avance intermitente Tiempo de secado - 60 min
Ejemplo 11. Formulaciones adicionales de base de rasagilina con revestimiento enterico con acido cftrico Ejemplo 11a -0,5 mg de base de rasagilina
Este ejemplo describe formulaciones de 0,5 mg de base de rasagilina con variaciones de la cantidad de acido cftrico y otros excipientes. Estas formulaciones tienen un perfil farmacocinetico y un perfil de disolucion (Cmax y ABC) similares a los del ejemplo 1.
Componente
Funcion Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg)
Comprimidos nucleo
Base de rasagilina
Sustancia farmacologica 0,5 0,5 0,5 0,5
Acido cftrico
Antioxidante 1,6 o 0,8 1,6 o 0,8 1,6 o 0,8 1,6 o 0,8
Manitol
Carga 45,5 68,3 50,5 80,3
Aerosil
Agente de flujo 0,4 0,6 0,4 0,6
Almidon NF
Aglutinante 5,0 10,0 5,0 10
Almidon, pregelatinizado (almidon STA-RX 1500)
Disgregante 20,0 20,0 15,0 20,0
Talco
Lubricante 1,5 2,0 1,5 2,0
Acido estearico
Lubricante 1,5 2,0 1,5 2,0
Peso total del comprimido nucleo
76,0 (± 10%) 105,0 (± 10 %) 76,0 (± 10%) 117,0 (± 10 %)
Sub-revestimiento
Granulos de Pharmacoat 606 (Hipromelosa USP)
Agente de revestimiento 3,5 (± 10%) 4,8 (± 10%) 3,5 (± 10%) 4,8 (± 10%)
Agua purificada
Agente de procesado
Suspension de revestimiento
Eudragit® L-30D-55
Agente de revestimiento 4,0 (± 10%) 4,0 (± 10%) 4,0 (± 10%) 6,25 (± 10%)
Talco USP extrafino
Lubricante 1,9 (± 10%) 1,9 (± 10%) 1,9 (± 10%) 3,1 (± 10%)
Citrato de trietilo NF
Plastificante 0,8 (± 10%) 0,8 (± 10%) 0,8 (± 10%) 1,25 (± 10%)
Agua purificada
Agente de procesado
Ejemplo 11b -1,0 mg de base de rasagilina
Este ejemplo describe formulaciones de 1 mg de base de rasagilina con variaciones de la cantidad de acido cftrico y 5 otros excipientes. Estas formulaciones tienen un perfil farmacocinetico y un perfil de disolucion (Cmax y ABC) similares a los del ejemplo 1.
Componente
Funcion Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg)
Comprimidos nucleo
Base de rasagilina
Sustancia farmacologica 1,0 1,0 1,0 1,0
Acido cftrico
Antioxidante 1,6 o 0,8 1,6 o 0,8 1,6 o 0,8 1,6 o 0,8
Manitol
Carga 45,0 67,8 50,0 79,8
Aerosil
Agente de flujo 0,4 0,6 0,4 0,6
Almidon NF
Aglutinante 5,0 10,0 5,0 10,0
Componente
Funcion Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg)
Almidon, pregelatinizado (almidon STA-RX 1500)
Disgregante 20,0 20,0 15,0 20,0
Talco
Lubricante 1,5 2,0 1,5 2,0
Acido estearico
Lubricante 1,5 2,0 1,5 2,0
Peso total del comprimido nucleo
76,0 (± 10%) 105,0 (± 10 %) 76,0 (± 10%) 117,0 (± 10 %)
Sub-revestimiento
Granulos de Pharmacoat 606 (Hipromelosa USP)
Agente de revestimiento 3,5 (± 10%) 4,8 (± 10%) 3,5 (± 10%) 4,8 (± 10%)
Agua purificada
Agente de procesado
Suspension de revestimiento
Eudragit® L-30D-55
Agente de revestimiento 4,0 (± 10%) 4,0 (± 10%) 4,0 (± 10%) 6,25 (± 10%)
Talco USP extrafino
Lubricante 1,9 (± 10%) 1,9 (± 10%) 1,9 (± 10%) 3,1 (± 10%)
Citrato de trietilo NF
Plastificante 0,8 (± 10%) 0,8 (± 10%) 0,8 (± 10%) 1,25 (± 10%)
Agua purificada
Agente de procesado
Ejemplo de referencia 12 Formulaciones adicionales de base de rasagilina con revestimiento enterico con 5 acido malico
Ejemplo 12a - 0,5 mg de base de rasagilina
Este ejemplo describe formulaciones de 0,5 mg de base de rasagilina con variaciones de la cantidad de acido malico y otros excipientes. Estas formulaciones tienen un perfil farmacocinetico y un perfil de disolucion (Cmax y ABC) similares a los del ejemplo 1.
Componente
Funcion Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg)
Comprimidos nucleo
Base de rasagilina
Sustancia farmacologica 0,5 0,5 0,5 0,5
Acido malico
Antioxidante 1,6 o 0,8 1,6 o 0,8 1,6 o 0,8 1,6 o 0,8
Manitol
Carga 45,5 68,3 50,5 80,3
Aerosil
Agente de flujo 0,4 0,6 0,4 0,6
Almidon NF
Aglutinante 5,0 10,0 5,0 10
Almidon, pregelatinizado (almidon STA-RX 1500)
Disgregante 20,0 20,0 15,0 20,0
Talco
Lubricante 1,5 2,0 1,5 2,0
Acido estearico
Lubricante 1,5 2,0 1,5 2,0
Componente
Funcion Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg)
Peso total del comprimido nucleo
76,0 (± 10%) 105,0 (± 10 %) 76,0 (± 10%) 117,0 (± 10 %)
Sub-revestimiento
Granulos de Pharmacoat 606 (Hipromelosa USP)
Agente de revestimiento 3,5 (± 10%) 4,8 (± 10%) 3,5 (± 10%) 4,8 (± 10%)
Agua purificada
Agente de procesado
Suspension de revestimiento
Eudragit® L-30D-55
Agente de revestimiento 4,0 (± 10%) 4,0 (± 10%) 4,0 (± 10%) 6,25 (± 10%)
Talco USP extrafino
Lubricante 1,9 (± 10%) 1,9 (± 10%) 1,9 (± 10%) 3,1 (± 10%)
Citrato de trietilo NF
Plastificante 0,8 (± 10%) 0,8 (± 10%) 0,8 (± 10%) 1,25 (± 10%)
Agua purificada
Agente de procesado
Ejemplo 12b -1,0 mg de base de rasagilina
5 Este ejemplo describe formulaciones de 1 mg de base de rasagilina con variaciones de la cantidad de acido malico y otros excipientes. Estas formulaciones tienen un perfil farmacocinetico y un perfil de disolucion (Cmax y ABC) similares a los del ejemplo 1.
Componente
Funcion Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg)
Comprimidos nucleo
Base de rasagilina
Sustancia farmacologica 1,0 1,0 1,0 1,0
Acido malico
Antioxidante 1,6 o 0,8 1,6 o 0,8 1,6 o 0,8 1,6 o 0,8
Manitol
Carga 45,0 67,8 50,0 79,8
Aerosil
Agente de flujo 0,4 0,6 0,4 0,6
Almidon NF
Aglutinante 5,0 10,0 5,0 10,0
Almidon, pregelatinizado (almidon STA-RX 1500)
Disgregante 20,0 20,0 15,0 20,0
Talco
Lubricante 1,5 2,0 1,5 2,0
Acido estearico
Lubricante 1,5 2,0 1,5 2,0
Peso total del comprimido nucleo
76,0 (± 10%) 105,0 (± 10 %) 76,0 (± 10%) 117,0 (± 10 %)
Sub-revestimiento
Granulos de Pharmacoat 606 (Hipromelosa USP)
Agente de revestimiento 3,5 (± 10%) 4,8 (± 10%) 3,5 (± 10%) 4,8 (± 10%)
Agua purificada
Agente de procesado
Componente
Funcion Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg)
Suspension de revestimiento
Eudragit® L-30D-55
Agente de revestimiento 4,0 (± 10%) 4,0 (± 10%) 4,0 (± 10%) 6,25 (± 10%)
Talco USP extrafino
Lubricante 1,9 (± 10%) 1,9 (± 10%) 1,9 (± 10%) 3,1 (± 10%)
Citrato de trietilo NF
Plastificante 0,8 (± 10%) 0,8 (± 10%) 0,8 (± 10%) 1,25 (± 10%)
Agua purificada
Agente de procesado
Ejemplo 13. Formulaciones adicionales de base de rasagilina con revestimiento enterico con acido cftrico y acido malico
5 Ejemplo 13a - 0,5 mg de base de rasagilina
Este ejemplo describe formulaciones de 0,5 mg de base de rasagilina con variaciones de la cantidad de acido cftrico, acido malico y otros excipientes. Estas formulaciones tienen un perfil farmacocinetico y un perfil de disolucion (Cmax y ABC) similares a los del ejemplo 1.
Componente
Funcion Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg)
Comprimidos nucleo
Base de rasagilina
Sustancia farmacologica 0,5 0,5 0,5 0,5
Acido malico
Antioxidante 0,8 o 0,4 0,8 o 0,4 0,8 o 0,4 1,6 o 0,8
Acido cftrico
Antioxidante 0,8 o 0,4 0,8 o 0,4 0,8 o 0,4 1,6 o 0,8
Manitol
Carga 45,5 68,3 50,5 80,3
Aerosil
Agente de flujo 0,4 0,6 0,4 0,6
Almidon NF
Aglutinante 5,0 10,0 5,0 10,0
Almidon, pregelatinizado (almidon STA-RX 1500)
Disgregante 20,0 20,0 15,0 20,0
Talco
Lubricante 1,5 2,0 1,5 2,0
Acido estearico
Lubricante 1,5 2,0 1,5 2,0
Peso total del comprimido nucleo
76,0 (± 10%) 105,0 (± 10 %) 76,0 (± 10%) 117,0 (± 10 %)
Sub-revestimiento
Granulos de Pharmacoat 606 (Hipromelosa USP)
Agente de revestimiento 3,5 (± 10%) 4,8 (± 10%) 3,5 (± 10%) 4,8 (± 10%)
Agua purificada
Agente de procesado
Suspension de revestimiento
Eudragit® L-30D-55
Agente de revestimiento 4,0 (± 10%) 4,0 (± 10%) 4,0 (± 10%) 6,25 (± 10%)
Talco USP extrafino
Lubricante 1,9 (± 10%) 1,9 (± 10%) 1,9 (± 10%) 3,1 (± 10%)
Citrato de trietilo NF
Plastificante 0,8 (± 10%) 0,8 (± 10%) 0,8 (± 10%) 1,25 (± 10%)
Agua purificada
Agente de procesado
Ejemplo 13b -1,0 mg de base de rasagilina
Este ejemplo describe formulaciones de 1 mg de base de rasagilina con variaciones de la cantidad de acido cftrico, acido malico y otros excipientes. Estas formulaciones tienen un perfil farmacocinetico y un perfil de disolucion (Cmax y ABC) similares a los del ejemplo 1.
Componente
Funcion Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg) Por comprimido (mg)
Comprimidos nucleo
Base de rasagilina
Sustancia farmacologica 1,0 1,0 1,0 1,0
Acido malico
Antioxidante 0,8 o 0,4 0,8 o 0,4 0,8 o 0,4 1,6 o 0,8
Acido cftrico
Antioxidante 0,8 o 0,4 0,8 o 0,4 0,8 o 0,4 1,6 o 0,8
Manitol
Carga 45,0 67,8 50,0 79,8
Aerosil
Agente de flujo 0,4 0,6 0,4 0,6
Almidon NF
Aglutinante 5,0 10,0 5,0 10,0
Almidon, pregelatinizado (almidon STA-RX 1500)
Disgregante 20,0 20,0 15,0 20,0
Talco
Lubricante 1,5 2,0 1,5 2,0
Acido estearico
Lubricante 1,5 2,0 1,5 2,0
Peso total del comprimido nucleo
76,0 (± 10%) 105,0 (± 10 %) 76,0 (± 10%) 117,0 (± 10 %)
Sub-revestimiento
Granulos de Pharmacoat 606 (Hipromelosa USP)
Agente de revestimiento 3,5 (± 10%) 4,8 (± 10%) 3,5 (± 10%) 4,8 (± 10%)
Agua purificada
Agente de procesado
Suspension de revestimiento
Eudragit® L-30D-55
Agente de revestimiento 4,0 (± 10%) 4,0 (± 10%) 4,0 (± 10%) 6,25 (± 10%)
Talco USP extrafino
Lubricante 1,9 (± 10%) 1,9 (± 10%) 1,9 (± 10%) 3,1 (± 10%)
Citrato de trietilo NF
Plastificante 0,8 (± 10%) 0,8 (± 10%) 0,8 (± 10%) 1,25 (± 10%)
Agua purificada
Agente de procesado
5
Ejemplo 14. Formulacion de base de rasagilina con revestimiento enterico y revestimiento de color con acido cftrico
Ejemplo 14a - 0,5 mg de base de rasagilina
Este ejemplo describe una formulacion de 0,5 mg de base de rasagilina que contiene acido cftrico con un 10 revestimiento de color adicional.
Componente
Funcion Por comprimido (mg)
Comprimidos nucleo
Base de rasagilina
Sustancia farmacologica 0,5
Acido cftrico
Antioxidante 1,6
Manitol
Carga 80,3
Componente
Funcion Por comprimido (mg)
Comprimidos nucleo
Aerosil
Agente de flujo 0,6
Almidon, pregelatinizado (almidon STA-RX 1500)
Disgregante 20,0
Almidon NF
Aglutinante 10,0
Talco
Lubricante 2,0
Acido estearico
Lubricante 2,0
Peso total del comprimido nucleo
117,0
Sub-revestimiento
Granulos de Pharmacoat 606 (Hipromelosa USP)
Agente de revestimiento 4,8
Agua purificada
Agente de procesado
Suspension de revestimiento
Eudragit® L-30D-55
Agente de revestimiento 6,25*
Talco USP extrafino
Lubricante 3,1
Citrato de trietilo NF
Plastificante 1,25
Agua purificada
Agente de procesado
Revestimiento superior
OPADRY II OY-GM-28900 WHITE (n.° cat. 415850005) O OPADRY II Y-30-18037 WHITE (n.° cat. 415880719) O/Y Opadry fx 63f97546 silver
Agente de revestimiento 1-5
Agua purificada
Agente de procesado
* Sustancia seca que permanece sobre el nucleo
Ejemplo 14b -1,0 mg de base de rasagilina
Este ejemplo describe una formulacion de 1 mg de base de rasagilina que contiene acido cftrico con un 5 revestimiento de color adicional.
Componente
Funcion Por comprimido (mg)
Comprimidos nucleo
Base de rasagilina
Sustancia farmacologica 1,0
Acido cftrico
Antioxidante 1,6
Manitol
Carga 79,8
Aerosil
Agente de flujo 0,6
Almidon, pregelatinizado (almidon STA-RX 1500)
Disgregante 20,0
Almidon NF
Aglutinante 10,0
Talco
Lubricante 2,0
Acido estearico
Lubricante 2,0
Almidon, pregelatinizado (almidon STA-RX 1500)
Disgregante 20,0
Almidon NF
Aglutinante 10,0
Talco
Lubricante 2,0
Acido estearico
Lubricante 2,0
Peso total del comprimido nucleo
117,0
Componente
Funcion Por comprimido (mg)
Sub-revestimiento
Granulos de Pharmacoat 606 (Hipromelosa USP)
Agente de revestimiento 4,8
Agua purificada
Agente de procesamiento
Suspension de revestimiento
Eudragit L-30D-55
Agente de revestimiento 6,25*
Talco USP extrafino
Lubricante 3,1
Citrato de trietilo NF
Plastificante 1,25
Agua purificada
Agente de procesado
Revestimiento superior
Opadry® II 31F20721 Blue o Opadry® II 34G24627 Pink o/y Opadry® fx 63f97546 silver
Agente de revestimiento 1-5
Agua purificada
Agente de procesado
* Sustancia seca que permanece sobre el nucleo
Ejemplo 14c . Base de rasagilina (Formulacion III con revestimiento de color)
Este ejemplo describe una formulacion de base de rasagilina (formulacion III) que contienen acido cftrico con un revestimiento de color adicional.
Componente
Funcion Por comprimido (mg) - formulacion de 0,5 mg de rasagilina Por comprimido (mg) - formulacion de 1,0 mg de rasagilina
Comprimidos nucleo
Base de rasagilina
Sustancia farmacologica 0,5 1
Acido cftrico
Antioxidante 1,6 1,6
Manitol
Carga 45,5 45
Aerosil
Agente de flujo 0,4 0,4
Almidon NF
Aglutinante 5 5
Almidon, pregelatinizado (almidon STA-RX 1500)
Disgregante 20 20
Talco
Lubricante 1,5 1,5
Acido estearico
Lubricante 1,5 1,5
Peso total del comprimido nucleo
76 76
Sub-revestimiento
Granulos de Pharmacoat 606 (Hipromelosa USP)
Agente de revestimiento 3,5 3,5
Suspension de revestimiento
Eudragit® L-30D-55
Agente de revestimiento 4 4
Talco USP extrafino
Lubricante 1,9 1,9
Citrato de trietilo NF
Plastificante 0,8 0,8
Revestimiento superior
Opadry®
Agente de revestimiento 2 2
Peso total del comprimido
88,2 88,2
Ejemplo de referencia 15 Formulacion de base de rasagilina con revestimiento enterico y revestimiento de color con acido malico
Ejemplo 15a - 0,5 mg de base de rasagilina
Este ejemplo describe una formulacion de 0,5 mg de base de rasagilina que contiene acido malico con un 5 revestimiento de color adicional.
Componente
Funcion Por comprimido (mg)
Comprimidos nucleo
Base de rasagilina
Sustancia farmacologica 0,5
Acido malico
Antioxidante 1,6
Manitol
Carga 80,3
Aerosil
Agente de flujo 0,6
Almidon, pregelatinizado (almidon STA-RX 1500)
Disgregante 20,0
Almidon NF
Aglutinante 10,0
Talco
Lubricante 2,0
Acido estearico
Lubricante 2,0
Peso total del comprimido nucleo
117,0
Sub-revestimiento
Granulos de Pharmacoat 606 (Hipromelosa USP)
Agente de revestimiento 4,8
Agua purificada
Agente de procesado
Suspension de revestimiento
Eudragit L-30D-55
Agente de revestimiento 6,25*
Talco USP extrafino
Lubricante 3,1
Citrato de trietilo NF
Plastificante 1,25
Agua purificada
Agente de procesado
Revestimiento superior
OPADRY II OY-GM-28900 WHITE (n.° cat. 415850005) O OPADRY II Y-30-18037 WHITE (n.° cat. 415880719) O/Y Opadry fx 63f97546 silver
Agente de revestimiento 1-5
Agua purificada
Agente de procesado
* Sustancia seca que permanece sobre el nucleo
Ejemplo 15b -1,0 mg de base de rasagilina
Este ejemplo describe una formulacion de 1 mg de base de rasagilina que contiene acido malico con un revestimiento de color adicional.
Componente
Funcion Por comprimido (mg)
Comprimidos nucleo
Base de rasagilina
Sustancia farmacologica 1,0
Acido malico
Antioxidante 1,6
Manitol
Carga 79,8
Aerosil
Agente de flujo 0,6
Componente
Funcion Por comprimido (mg)
Comprimidos nucleo
Almidon, pregelatinizado (almidon STA-RX 1500)
Disgregante 20,0
Almidon NF
Aglutinante 10,0
Talco
Lubricante 2,0
Acido estearico
Lubricante 2,0
Peso total del comprimido nucleo
117,0
Sub-revestimiento
Granulos de Pharmacoat 606 (Hipromelosa USP)
Agente de revestimiento 4,8
Agua purificada
Agente de procesado
Suspension de revestimiento
Eudragit L-30D-55
Agente de revestimiento 6,25*
Talco USP extrafino
Lubricante 3,1
Citrato de trietilo NF
Plastificante 1,25
Agua purificada
Agente de procesado
Revestimiento superior
Opadry® II 31F20721 Blue O Opadry® II 34G24627 Pink O/Y Opadry fx 63f97546 silver
Agente de revestimiento 1-5
Agua purificada
Agente de procesado
* Sustancia seca que permanece sobre el nucleo
Ejemplo 16. Extraccion de base de rasagilina a partir de los comprimidos
Este ejemplo evaluo la cantidad de base de rasagilina libre en comprimidos de 1 mg de formulaciones con acido 5 cftrico.
Se supone que la rasagilina esta presente en la formulacion en forma de sal o en forma de base libre.
La base de rasagilina es un compuesto no polar muy soluble en disolventes organicos no polares tales como el hexano, el tolueno y el acetato de etilo. Por tanto, la base de rasagilina libre se podna extraer de la formulacion solida mediantes estos disolventes.
10 Las sales de rasagilina no son solubles en disolventes organicos no polares y la probabilidad de extraer el citrato de rasagilina con hexano, tolueno, 1-octanol o acetato de etilo es muy baja.
Se ensayaron los comprimidos nucleo de base de rasagilina preparados usando las etapas descritas en el ejemplo 9. Cada comprimido contema 1 mg de base de rasagilina. Se usaron comprimidos de placebo como referencia.
Se trituraron y se molieron 17 comprimidos nucleo, con 1 mg de base de rasagilina cada uno, en un mortero hasta 15 convertirlos en un polvo fino homogeneo.
Cada polvo se mezclo con 20 ml de disolvente organico y se agito con un agitador magnetico durante 1 hora a temperatura ambiente en un recipiente de vidrio cerrado. A continuacion, la mezcla se dejo sedimentar sin agitacion, el lfquido transparente se decanto y una muestra del extracto resultante se filtro a traves de un filtro de 0,2 p.
Las muestras de los extractos filtradas se sometieron a analisis de HPLC para determinar la cantidad de rasagilina 20 disuelta. Se usaron como control muestras de los extractos de placebo. La concentracion maxima posible calculada de base de rasagilina en los extractos es de 0,85 mg/ml (17 mg en 20 ml de disolvente).
Los resultados se resumen en la siguiente Tabla 5.
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10
15
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40
Tabla 16. Extracciones con disolventes organicos de base de rasagilina a partir de comprimidos nucleo
Experimento n.°
N.° de comprimidos Peso de los comprimidos, g Disolvente Concentracion conseguida de rasagilina en el extracto, mg/ml
1
17 2,02 Tolueno 0,01
2
17 2,02 n-hexano 0,01
3
17 2,02 DCM 0,01
4
17 2,03 1-octanol 0,01
5
17 2,02 Acetato de etilo 0,02
Resumen de los resultados
Los resultados experimentales de la Tabla 16 muestran que los comprimidos nucleo de la formulacion "dtrica" de base de rasagilina pueden contener de un 1 a un 2 por ciento de base de rasagilina libre que se puede extraer con disolventes no polares.
La cantidad de base que se puede extraer no depende del tipo de disolvente para un disolvente no polar tal como el n-hexano, el tolueno, el 1-octanol y el diclorometano. Sin embargo, un disolvente mas polar tal como el acetato de etilo extrajo mas base de rasagilina de los comprimidos nucleo.
Ejemplo 17. Estudio clinico basado en los comprimidos de acuerdo con los Ejemplos 3a y 3b
Este estudio evaluo la biodisponibilidad de dos formulaciones diferentes de comprimidos de 1 mg de base de rasagilina con revestimiento enterico preparadas de acuerdo con cada uno de los Ejemplos 3a (Formulacion I) y 3b (Formulacion III) frente al producto farmacologico de rasagilina comercializado (Azilect® 1 mg) tras la administracion de una sola dosis, y para evaluar el efecto de la comida sobre cada una de estas formulaciones de ensayo.
Este estudio evaluo tambien la seguridad y la tolerabilidad de cada tratamiento.
1. DISENO DEL ESTUDIO
Este estudio era un protocolo flexible en dos partes, evaluando cada parte la biodisponibilidad de una formulacion distinta de comprimidos de 1 mg de base de rasagilina con revestimiento enterico (Formulacion I o Formulacion III) frente al producto de referencia (Azilect® 1 mg).
Cada parte era un estudio comparativo cruzado, sin enmascaramiento, con tres periodos y tres secuencias en 15 varones y hembras sanos (5 por secuencia).
Tratamiento A: Un comprimido de 1 mg de base de rasagilina con revestimiento enterico (Formulacion de ensayo I o Formulacion de ensayo III) en estado de ayuno.
Tratamiento B: Un comprimido de Azilect® (referencia 1 mg de rasagilina en forma de mesilato de rasagilina) en estado de ayuno.
Tratamiento C: Un comprimido de 1 mg de base de rasagilina con revestimiento enterico (Formulacion de ensayo I o Formulacion de ensayo III) tras una comida hipercalorica e hipergrasa, estandarizada.
Los tres tratamientos se administraron a lo largo de 3 periodos de estudio, cada uno de los cuales estaba separado del otro por un intervalo de reposo farmacologico de 14 dfas. A los sujetos se les administro de acuerdo con una de estas tres secuencias que se les asignaron de modo aleatorio: A-B-C, B-C-A, o C-A-B.
En cada periodo, los sujetos se confinaron durante dos pernoctaciones [al menos 10,5 horas antes de la administracion y hasta la misma]. Los sujetos volvieron para una toma de muestra de sangre ambulatoria (36 horas) el Dfa 2.
En la parte 1, los sujetos 1-15 recibieron la Formulacion de ensayo I o la de referencia, mientras que en la parte 2, los sujetos 16-30 recibieron la Formulacion de ensayo III o la de referencia. La decision de proceder con cada parte del estudio se baso en la disponibilidad de la Formulacion de ensayo.
Se evaluaron los EA, las constantes vitales, la exploracion ffsica, y los ensayos de laboratorio clinico para determinar la seguridad y se tomaron muestras de sangre a tiempos regulares predefinidos a lo largo del estudio para la medicion de las concentraciones de rasagilina y aminoindano en plasma.
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2. SELECCION DE SUJETOS
Se seleccionaron treinta (30) adultos sanos (~50 %/50 % varones y hembras) de entre sujetos no ingresados que consistfan en miembros de la comunidad en general.
3. TOMA DE MUESTRAS Y ANALISIS FARMACOCINETICO (FC)
Se extrajeron un total de 80 muestras (aproximadamente 400 ml) de cada sujeto con fines FC. La toma de muestras farmacocinetica se produce en los siguientes puntos temporales:
a) Tratamiento A (ensayo, ayuno):
Dfa 1 en los 90 minutos antes de la dosificacion (hora 0) y tras la administracion de la dosis en 0,5, 0,75, 1, 1,33, 1,67, 2, 2,33, 2,67, 3, 3,33, 3,67, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 y 36 horas (22 muestras).
b) Tratamiento B (referencia, ayunas):
Dfa 1 en los 90 minutos antes de la dosificacion (hora 0) y tras la administracion de la dosis en 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 24 y 36 horas (17 muestras).
c) Tratamiento C (ensayo, posprandial):
Dfa 1 en los 90 minutos antes de la dosificacion (hora 0) y tras la administracion de la dosis en 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,33, 3,67, 4, 4,33, 4,67, 5, 5,33, 5,67, 6, 6,33, 6,67, 7, 7,33, 7,67, 8, 8,5, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 y 36 horas (41 muestras).
Se extrajo sangre bien mediante venopuncion directa o bien mediante una canula intravenosa permanente. Siempre que se realizo esto ultimo, la canula se lavo con 1,5 ml de solucion salina normal despues de cada toma de muestra. Ademas, para evitar la dilucion de la muestra, se descarto 1 ml de sangre antes de la siguiente muestra (mientras que la canula segrna su sitio). Por tanto, se recogieron hasta 5 ml de sangre en cada punto de tiempo. El volumen total de sangre extrafdo por sujeto para la toma de muestras farmacocinetica era de aproximadamente 400 ml a lo largo de un periodo de 4 semanas.
Las muestras se recogieron en dispositivos Vacutainer con K2-EDTA de volumen apropiado. Las etiquetas para todos los recipientes de recogida y almacenado de muestras biologicas conteman, como mmimo, el numero de protocolo, el numero del sub-estudio, el numero del sujeto; el periodo de dosificacion; el dfa de dosificacion; el punto de tiempo FC. Inmediatamente despues de la recogida de muestras, las muestras se mezclaron invirtiendo el tubo de recogida al menos 2-3 veces. Las muestras se enfriaron mediante un bano de hielo o un dispositivo enfriador hasta su procesado. El procesado de la sangre se produjo en las 2 horas siguientes de la recogida: la muestra se centrifugo a aproximadamente 2000 g y 4 °C (± 3 °C) durante aproximadamente 10 minutos, el plasma se transfirio a tubos de polipropileno duplicados etiquetados adecuadamente, y se almacenaron a aproximadamente -20 °C hasta la transferencia o envfo al laboratorio bioanalftico. Se transfirieron al menos 0,7 ml de plasma al primer tubo de polipropileno y el plasma restante se transfirio al segundo tubo de polipropileno. Se registro el tiempo en el que se colocaron las muestras a -20 °C en la documentacion del estudio.
La toma de muestras real se registro directamente en los datos originales o el CRD. Los procedimientos de procesado de muestras se documentaron en el registro FC.
Las concentraciones de rasagilina y aminoindano en plasma se midieron usando un procedimiento bioanalftico CL/EM/EM validado y de acuerdo con los procedimientos de funcionamiento estandar de laboratorios analfticos y las directrices de la FDA.
El analisis de los datos FC de cada sub-estudio se llevo a cabo por separado, de acuerdo con la disponibilidad de datos bionalfticos auditados. Las concentraciones de rasagilina y aminoindano en plasma individuales se enumeraron, se mostraron graficamente cuando fue apropiado y se resumieron usando estadfsticas descriptivas para cada uno de los tratamientos.
Los analisis farmacocineticos se llevaron a cabo con los perfiles de concentracion de la rasagilina y el aminoindano usando procedimientos no compartimentales adecuados.
Se calcularon los parametros siguientes: Cmax, tmax, tlatencia, ABCt, ABC~, t-i/2, CL/F, V/F, %ABCext, coeficiente de regresion de la pendiente terminal. Se calcularon otros parametros FC cuando se considero necesario. Todos los parametros FC se enumeraron y resumieron usando estadfsticas descriptivas.
El analisis estadfstico se realizo usando SAS para cada sub-estudio basado en la recepcion de los datos. Para cada sub-estudio, se evaluaron la bioequivalencia entre las formulaciones de ensayo y de referencia en estado de ayuno y el efecto de la comida sobre la formulacion de ensayo solo para la rasagilina, de acuerdo con intervalos de confianza (IC) del 90 % de las proporciones de las medias geometricas para la Cmax, el ABCt y el ABC~. Las proporciones y los IC se calcularon usando ANCOVA sobre los datos resultantes de una transformacion logarftmica (procedimiento
5
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20
25
MIXED, SAS). Las conclusiones referentes a la bioequivalencia se basaron en la estimacion de los puntos reconvertidos y los IC. Los tmax se analizaron usando analisis no parametricos (prueba de rangos con signo de Wilcoxon).
4. RESULTADOS
Las Tablas 17a-17d siguientes resumen los resultados de ensayo de este estudio.
Ensayos de bioequivalencia
Los resultados de ensayo mostraban que las formulaciones de liberacion retardada ensayadas (Formulacion I y Formulacion III) cumplfan los criterios de bioequivalencia para la formulacion de liberacion inmediata conocida. Cada Cmax y ABCt alcanzo un intervalo del 80-140 % en un intervalo de confianza del 90 % entre la formulacion ensayada y la formulacion de liberacion inmediata de referencia.
Ensayo MAO
Los resultados de ensayo mostraban que la actividad MAO-B para la formulacion preparada de acuerdo con cada uno de los Ejemplos 3a y 3b era comparable a la de la formulacion de liberacion inmediata de referencia.
Se uso el procedimiento convencional para la determinacion enzimatica de la MAO: "Determination of monoamine oxidase (MAO) by an extraction method using radiolabelled substrate in various tissues".
Brevemente, se anadieron cincuenta (50) pl de homogeneizado a 100 pl de tampon fosfato 0,1 M (pH-7,4). Tras una preincubacion de 20 minutos a 37 °C, se anadieron 50 pl de clorhidrato de 14C-feniletilamina (concentracion final de 10 pM) y se continuo la incubacion durante los siguientes 20 minutos. La reaccion se detuvo despues mediante la adicion de acido cftrico 2 M.
Se extrajeron los metabolitos radiactivos en tolueno/acetato de etilo (1:1 v/v), se anadio una solucion de 2,5- difeniloxazol hasta una concentracion final del 0,4 % y se estimo el contenido de metabolitos mediante recuento de centelleo lfquido.
La actividad de un homogeneizado de cerebro de rata sirvio como estandar (control positivo) para el ensayo.
La determinacion de protemas se efectuo mediante el procedimiento de Lowrey.
Seguridad y tolerabilidad
Los resultados de ensayo mostraban que la seguridad y la tolerabilidad para cada tratamiento eran aceptables.
Tabla 17c - parametros GC en estado posprandial
Estudio
Formulacion t1/2 (h) tlatencia (h) tmax (h) Cmax (ng/ml) ABCinf (ng h/ml)
Parte 1
Formulacion I - Ayuno Media ± DE 2,25 ± 1,15 1,19 ±0,82 2,68 ± 0,80 5,078 ±2,160 4,092 ± 1,187
Formulacion I - Prospandial
Media ± DE 2,29 ± 1,28 11,14 ±5,88 12,31 ±6,53 3,696 ± 2,670 3,664 ± 1,940
Parte 2
Formulacion III - Prospandial Media ± DE 2,12 ±0,78 1,33 ±0,61 2,33 ± 0,80 5,739 ± 1,406 5,073 ± 1,045
Formulacion III - Prospandial
Media ± DE 2,90 ± 2,50 5,57 ± 1,98 6,12 ±2,11 7,511 ±3,448 4,995 ± 1,710
4^
cn
Tabla 17d. Bioequivalencia en el estado posprandial
Formulacion
Dosis unica posprandial
Estimacion punto
IC 90 %
Azilect®
ABC 81 71-85
Cmax
49 29-50
Formulacion I de base de rasagilina I CE
ABC 82 68-100
Cmax
58 38-87
Formulacion III de base de rasagilina III CE
ABC 95 79-113
Cmax
121 90-164
Tabla 17a. Parametros FC en estado de ayuno
Estudio
Formulacion t1/2 (h) tmax (h) Cmax (ng/ml) ABCinf (ng h/ml)
Parte 1
AZILECT® Media ± DE 1,92 ± 1,19 0,50 ± 0,24 5,790 ± 2,731 4,281 ± 1,280
Formulacion I
Media ± DE 2,25 ± 1,15 2,68 ± 0,80 5,078 ± 2,160 4,092 ± 1,187
Parte 2
AZILECT® Media ± DE 2,65 ± 3,31 0,50 ± 0,21 6,22 ± 2,585 4,960 ± 1,807
Formulacion III
Media ± DE 2,12 ± 0,78 2,33 ± 0,80 5,739 ± 1,406 5,073 ± 1,045
5 Tabla 17b. Bioequivalencia en el estado de ayuno:
Estudio
Formulacion Dosis unica ayuno
Estimacion punto
IC 90 %
Parte 1
Formulacion I ABC 96 79 -117
Cmax 88 58 -133
Parte 2
Formulacion III ABC 105 106 -117
Cmax 99 75 -130
Conclusiones:
Tal y como se muestra en la Tablas 17a-17d, la Formulacion III cumple los requisitos tanto en estado de ayuno como en estado posprandial. Los parametros FC y la bioequivalencia de la Formulacion III son similares a los del Azilect®.
10

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
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    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Una forma de dosificacion oral estable que comprende un nucleo que tiene una forma de base de rasagilina resultante de un procedimiento de produccion y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable; y un revestimiento resistente al acido farmaceuticamente aceptable, comprendiendo el procedimiento de produccion
    a) preparar el nucleo mezclando base de rasagilina, acido cftrico y un excipiente farmaceuticamente aceptable; y
    b) revestir el nucleo con un revestimiento resistente al acido farmaceuticamente aceptable.
  2. 2. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, en la que la etapa a) comprende preparar un granulado humedo de la base de rasagilina y acido cftrico, y un excipiente farmaceuticamente aceptable, y en la que la etapa a) comprende adicionalmente:
    i) secar el granulado humedo para formar un granulado seco, preferentemente en un secador de lecho fluidizado a una temperatura del aire de entrada de 40 °C a 50 °C, y a una temperatura del aire de salida no superior a 37 °C,
    ii) moler el granulado seco para formar partfculas, preferentemente a traves de un granulador oscilante, y
    iii) mezclar las partfculas con al menos un lubricante, siendo el lubricante preferentemente talco o acido estearico, o una combinacion de los mismos.
  3. 3. Una forma de dosificacion oral estable que comprende un nucleo que tiene al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable que es acido cftrico y base de rasagilina; y un revestimiento resistente al acido farmaceuticamente aceptable.
  4. 4. La forma de dosificacion oral estable de la reivindicacion 3, que es de menos de 150 mg en peso, en la que el al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable del nucleo es adicionalmente al menos un disgregante, en la que el disgregante esta presente preferentemente en el nucleo en una cantidad entre un 0,5 % y un 20 % en peso, y en la que el disgregante es preferentemente almidon pregelatinizado.
  5. 5. La forma de dosificacion de la reivindicacion 4, en la que el contenido de rasagilina es de 0,5 mg o 1,0 mg, y que comprende manitol, dioxido de silicio coloidal, almidon NF, almidon pregelatinizado, acido estearico, talco, hipromelosa, copoftmero de acido metacnlico y acrilato de etilo, talco extrafino y citrato de trietilo.
  6. 6. La forma de dosificacion de la reivindicacion 4 o 5, en la que en la que el nucleo esta en forma de comprimido,
    en la que el contenido de rasagilina es de 1,0 mg y el comprimido comprende 45,0 mg de manitol, o en la que el contenido de rasagilina es de 0,5 mg y el comprimido comprende 45,5 mg de manitol, y
    en la que el comprimido comprende adicionalmente 0,4 mg de aerosil, 5,0 mg de almidon NF, 20,0 mg de almidon pregelatinizado, 1,5 mg de acido estearico, 1,5 mg de talco, 3,5 mg de hipromelosa, 4,0 mg de copoftmero de acido metacnlico y acrilato de etilo, 0,8 mg de citrato de trietilo, 1,9 mg de talco extrafino y 2,0 mg de agente de revestimiento de color.
  7. 7. La forma de dosificacion de una cualquiera de las reivindicaciones 3-6, en la que el revestimiento resistente al acido farmaceuticamente aceptable comprende copoftmero de acido metacnlico y acrilato de etilo (1:1) y un plastificante,
    en la que la relacion de copoftmero de acido metacnlico y acrilato de etilo (1:1) respecto al plastificante esta preferentemente entre 10 a 1 y 2 a 1, mas preferentemente es de aproximadamente 5 a 1, en la que el plastificante es citrato de trietilo,
    en la que el revestimiento resistente al acido farmaceuticamente aceptable comprende adicionalmente talco,
    en la que el revestimiento resistente al acido farmaceuticamente aceptable es entre el 3 % y el 12 % en peso de la
    forma de dosificacion, preferentemente aproximadamente un 8 % en peso de la forma de dosificacion, o
    en la que el revestimiento resistente al acido farmaceuticamente aceptable comprende dos capas de revestimiento,
    preferentemente la capa interna de las dos capas de revestimiento comprendiendo hipromelosa.
  8. 8. La forma de dosificacion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7,
    que libera entre un 80 y un 100 % de rasagilina cuando se coloca en un aparato de cesta en 500 ml de un medio acuoso tamponado a un pH de 6,8, a 37 °C y a 75 revoluciones por minuto durante 20 minutos, que cuando la ingiere un sujeto humano consigue sustancialmente la misma inhibicion de la MAO-B que la de la correspondiente dosificacion de rasagilina ingerida en forma de una formulacion de liberacion inmediata, cuya forma de dosificacion cuando la ingiere un sujeto humano proporciona un valor del ABC de rasagilina del 80130%, preferentemente del 80-125%, del de la cantidad correspondiente de rasagilina ingerida en forma de formulacion de liberacion inmediata,
    cuya forma de dosificacion cuando la ingiere un sujeto humano en estado posprandial proporciona un valor del ABC de rasagilina que es mayor que el de la cantidad correspondiente de rasagilina ingerida en forma de formulacion de liberacion inmediata, cuya forma de dosificacion cuando la ingiere un sujeto humano proporciona un valor de Cmax de rasagilina del 80-145 %, preferentemente del 80-125 %, del de la cantidad correspondiente de rasagilina ingerida en forma de formulacion de liberacion inmediata, o
    cuya forma de dosificacion cuando la ingiere un sujeto humano en estado posprandial proporciona un valor de Cmax de rasagilina que es mayor que el de la cantidad correspondiente de rasagilina ingerida en forma de formulacion de
    liberacion inmediata.
  9. 9. La forma de dosificacion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que la cantidad total de impurezas no polares es menor del 0,3 % en peso con respecto a la cantidad de rasagilina, o en la que la cantidad de N-(2- cloroalil)-1(R)-aminoindano en la forma de dosificacion es menor de 20 ppm, preferentemente menor de 4 pmm, con
    5 respecto a la cantidad de rasagilina.
  10. 10. La forma de dosificacion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para su uso en el tratamiento de un sujeto humano aquejado de la enfermedad de Parkinson, en el que el sujeto padece vaciamiento gastrico retardado o el sujeto humano esta opcionalmente en estado posprandial.
  11. 11. Un procedimiento de preparacion de la forma de dosificacion oral estable de una cualquiera de las
    10 reivindicaciones 3-10, comprendiendo el procedimiento:
    a) preparar el nucleo mezclando base de rasagilina, acido cftrico y un excipiente farmaceuticamente aceptable; y
    b) revestir el nucleo con un revestimiento resistente al acido farmaceuticamente aceptable.
  12. 12. La forma de dosificacion oral estable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o el procedimiento de la reivindicacion 11, en la que la base de rasagilina es base de rasagilina cristalina.
    15 13. La forma de dosificacion oral estable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o el procedimiento de la
    reivindicacion 11 o 12, en la que la relacion en peso de la rasagilina con respecto al acido cftrico usado en la etapa a) es de 1 a 3,2 o de 1 a 1,6.
  13. 14. La forma de dosificacion oral estable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 11-13, en la que la etapa a) comprende adicionalmente una etapa de formacion 20 del nucleo mediante compresion.
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