AT12508U1 - Rasagilin-formulierung mit verzögerter freisetzung - Google Patents

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AT12508U1
AT12508U1 ATGM76/2011U AT762011U AT12508U1 AT 12508 U1 AT12508 U1 AT 12508U1 AT 762011 U AT762011 U AT 762011U AT 12508 U1 AT12508 U1 AT 12508U1
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acid
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Daniella Licht
Rachel Cohen
Anton Frenkel
Marina Zholkovsky
Tamas Koltai
Muhammad Safadi
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Teva Pharma
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Abstract

Offenbart werden Formulierungen von Rasagilin-Base, die so aufgebaut sind, dass sie Freisetzung von Rasagilin verzögern, während sie spezifische pharmakokinetische Eigenschaften beibehalten. Ebenfalls offenbart sind Rasagilin-Citratsalz und dessen Verwendung und Herstellungsverfahren davon.

Description

österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15
Beschreibung
RASAGILIN-FORMULIERUNG MIT VERZÖGERTER FREISETZUNG HINTERGRUND DER ERFINDUNG
[0001] Die US-Patente 5,532,415, 5,387,612, 5,453,446, 5,457,133, 5,599,991, 5,744,500, 5,891,923, 5,668,181,5,576,353, 5,519,061, 5,786,390, 6,316,504, 6,630,514 offenbaren R(+)-N-Propargyl-1-Aminoindan ("R-PAI"), das auch als Rasagilin bekannt ist. Von Rasagilin wurde berichtet, dass es ein selektiver Inhibitor der B-Form des Enzyms Monoamin-Oxidase ("MAO-B") ist und bei der Behandlung der Parkinson-Erkrankung und verschiedener anderer Zustände durch Inhibierung von MAO-B im Gehirn verwendbar ist.
[0002] Das US-Patent Nr. 6,126,968 offenbart pharmazeutische Formulierungen, die Rasagilin enthalten. Eine Formulierung aus Rasagilin-Mesylat ist zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung entweder als Monotherapie oder als eine Ergänzung zu anderen Behandlungen zugelassen. Siehe zum Beispiel AZILECT®, Physicians' Desk Reference 2009 (PRD, 63. Auflage).
[0003] AZILECT® ist eine kommerziell erhältliche Rasagilin-Mesylat-Formulierung mit rascher Freisetzung, die für die Behandlung der Anzeichen und Symptome von idiopathischer Parkinson-Erkrankung als anfängliche Monotherapie und als Ergänzungstherapie für Levodopa angezeigt ist. Die gegenwärtig auf dem Markt befindliche Formulierung von Rasagilin (AZILECT®) wird rasch absorbiert und erreicht in ungefähr einer Stunde die maximale Plasmakonzentration (tmax). Die absolute Bioverfügbarkeit von Rasagilin beträgt etwa 36%. (AZILECT® Produktetikett, Mai 2006).
[0004] Es gibt jedoch einige Bedenken im Zusammenhang mit der kommerziell erhältlichen Form von Rasagilin-Mesylat. Ein Bedenken beim Verwenden von Monoamin-Oxidase-Inhibitoren ("MAO") ist zum Beispiel das Risiko von hypertensiven Krisen, was oftmals als der "Cheese-Effekt" bezeichnet wird. (Simpson, G.M. und White K. "Tyramine studies and the sa-fety of MAOI drugs." J Clin Psychiatry. 1984 Juli; 45 (7 Teil 2): 59-91.) Dieser Effekt wird durch Inhibierung von peripherer MAO verursacht. Eine hohe Konzentration an peripherer MAO wird im Magen gefunden.
[0005] Ein weiteres Bedenken bei Patienten mit Parkinson-Erkrankung ist, dass viele Patienten an einer verzögerten Entleerung des Magens leiden (Pfeiffer, R.F. und Quigley, E.M.M. "Gastrointestinal motility Problems in patients with Parkinson's disease: Epidemiology, pathophysiology, and guidelines for management," CNS-Drugs, 1999, 11(6): 435-448; Jost, W.H.; "Gastrointestinal motility problems in patients with Parkinson's disease: Effects of antiparkinsonian treatment and guidelines for management", Drugs and Aging, 1997, 10(4): 249-258). Verzögerte Entleerung des Magens (verlängerte Magenverweilzeit) kann eine Ursache von verstärkter Inhibierung von peripherer MAO sein und kann zu dem Cheese-Effekt beitragen.
[0006] Es gibt auch ein Bedenken in Bezug auf das Potential zur Ausbildung von Alkyl-Mesylaten während der Behandlung der freien Base einer Medikamentensubstanz mit MSA, sofern irgendwelche Reste von kurzkettigen Alkoholen vorhanden sind. (Snodin D., "Residues of genotoxic alkyl mesylates in mesylate salt drug substances: Real or imaginary problems?" Regulatory Toxicology and Pharmacology, Band 45, 2006, Seiten 79-90).
[0007] Bemühungen, derartige Bedenken auszuräumen und die kommerziell erhältliche Form von Rasagilin-Mesylat zu verbessern, sind in der Literatur beschrieben. Zum Beispiel beschreibt die internationale Anmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 2006/057912 oral zerfallende Rasagilin-Zusammensetzungen; die internationale Anmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 2006/014973 offenbart Rasagilin-Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung; die internationale Anmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 2008/076348 offenbart eine kristalline feste Form der Rasagilin-Base; die internationale Anmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 2008/076315 offenbart das Tannat-Salz von Rasagilin. Weitere An- 1 /70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 strengungen zur Erzielung von bestimmten Verbesserungen sind in der internationalen Anmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 2008/019871 und der internationalen Anmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 2008/131961 beschrieben.
[0008] Jedoch, offenbaren die bisherigen Bemühungen keine Formulierungen, wie sie hier beschrieben sind, insbesondere Formulierungen, die die hier beschriebene feste Rasagilin-Base verwenden. Die bisherigen Bemühungen offenbaren auch nicht das zitronensaure Salz von Rasagilin oder die Vorteile von Formulierungen, die das zitronensaure Salz von Rasagilin verwenden, wie sie hier beschrieben sind.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
[0009] Die vorliegende Erfindung stellt eine stabile orale Dosierungsform zur Verfügung, die einen Kern enthält, der eine aus einem Herstellungsverfahren resultierende Form von Rasagilin und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger aufweist; und eine säureresistente, pharmazeutisch verträgliche Beschichtung, wobei das Herstellungsverfahren umfasst [0010] a) Herstellen des Kerns durch Mischen von Rasagilin-Base, Zitronensäure und/oder
Hydroxybernsteinsäure, und einem pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger; und [0011] b) Beschichten des Kerns mit der säureresistenten, pharmazeutisch verträglichen Be schichtung.
[0012] Die vorliegende Erfindung stellt auch eine stabile orale Dosierungsform zur Verfügung, die einen Kern enthält, der Rasagilin-Base, Rasagilin-Citrat, Rasagilin-Malat, oder eine Mischung von wenigstens zwei aus Rasagilin-Base, Rasagilin-Citrat und Rasagilin-Malat aufweist, und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger; und eine säureresistente, pharmazeutisch verträgliche Beschichtung.
[0013] Die vorliegende Erfindung stellt weiter ein Verfahren zum Behandeln eines Patienten zur Verfügung, der an der Parkinson-Erkrankung leidet, umfassend Verabreichen der hier beschriebenen Dosierungsform an den Patienten.
[0014] Die vorliegende Erfindung stellt noch weiter Rasagilin-Citrat zur Verfügung.
[0015] Die vorliegende Erfindung stellt noch weiter eine Zusammensetzung zur Verfügung, die das hier beschriebene Rasagilin-Citrat und einen Träger enthält.
[0016] Die vorliegende Erfindung stellt noch weiter ein Verfahren zum Herstellen des Rasagilin-Citrats oder der Zusammensetzung zur Verfügung, die hier beschrieben sind, umfassend: [0017] a) Kombinieren einer Zitronensäure-Lösung mit Rasagilin-Base zum Ausbilden einer ersten Mischung; [0018] b) Zugeben eines Lösungsmittels zu der ersten Mischung, um eine zweite Mischung auszubilden; [0019] c) vollständiges Entfernen von Flüssigkeit von der zweiten Mischung; und [0020] d) Gewinnen des Rasagilin-Citrats oder Herstellen der Zusammensetzung.
[0021] Die vorliegende Erfindung stellt noch weiter ein Verfahren zum Herstellen der hier beschriebenen Zusammensetzung zur Verfügung, umfassend: [0022] a) Erhalten von Rosanilin-Citrat in isolierter Form; und [0023] b) Vermischen des Rasagilin-Citrats mit einem Träger.
[0024] Die vorliegende Erfindung stellt noch weiter ein Verfahren zum Behandeln eines Menschen zur Verfügung, der an Parkinson-Erkrankung (PD), Hirnischämie, Schlaganfall, Schädel-Hirn-Trauma, Rückenmarksverletzung, Neurotrauma, neurodegenerativer Erkrankung, neuroto-xischer Verletzung, Nervenverletzung, Demenz, Alzheimer-Demenz, seniler Demenz, Depressi- 2/70 österreichisches Patentamt AT 12 508 Ul 2012-06-15 on, Gedächtnisstörungen, Hyperaktivitäts-Störung, Aufmerksamkeitsdefizit-Störung, Multipler Sklerose (MS); Schizophrenie, affektiver Störung, amyotropher Lateralsklerose; Restless-Legs-Syndrom (RLS); Hörverlust; Multisystematrophie (MSA), Glaukom (orig.: Glucoma), modifizierender Parkinson-Erkrankung und Progressiver Blickparese (PSP) leidet, umfassend Verabreichen einer Menge des hier beschriebenen Rasagilin-Citrats oder der Zusammensetzung an den Menschen, die wirksam ist zur Behandlung des Menschen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
[0025] Die vorliegende Erfindung stellt eine stabile orale Dosierungsform zur Verfügung, die einen Kern enthält, der eine aus einem Herstellungsverfahren resultierende Form von Rasagilin und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger aufweist; und eine säureresistente, pharmazeutisch verträgliche Beschichtung, wobei das Herstellungsverfahren umfasst [0026] a) Herstellen des Kerns durch Mischen von Rasagilin-Base, Zitronensäure und/oder
Hydroxybernsteinsäure, und einem pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger; und [0027] b) Beschichten des Kerns mit der säureresistenten pharmazeutisch verträglichen Be schichtung.
[0028] In einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform umfasst Schritt a) des Verfahrens Herstellen eines nassen Granulats der Rasagilin-Base, Zitronensäure und/oder Hydroxybernsteinsäure, und eines pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträgers.
[0029] In einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform umfasst Schritt a) des Verfahrens weiter: [0030] i) Trocknen des nassen Granulats zum Ausbilden eines trockenen Granulats [0031] ii) Zerkleinern des trockenen Granulats zum Ausbilden von Teilchen und [0032] iii) Mischen der Teilchen mit wenigstens einem Gleitmittel.
[0033] In einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform ist in Schritt iii) des Verfahrens das Gleitmittel Talk oder Stearinsäure oder eine Kombination davon.
[0034] In einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform wird in Schritt i) des Verfahrens das nasse Granulat in einem Wirbelbetttrockner bei einer Lufteintrittstemperatur von 40^0 bis 50 °C getrocknet, und bei einer Luftaustrittstemperatur von nicht höher als 37^0.
[0035] In einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform beträgt in Schritt i) des Verfahrens die Lufteintrittstemperatur 45 °C.
[0036] In einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform wird in Schritt ii) des Verfahrens das trockene Granulat durch einen oszillierenden Granulator zerkleinert.
[0037] In einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform umfasst Schritt a) des Verfahrens weiter einen Schritt des Ausbildens des Kerns durch Zusammenpressen.
[0038] In einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform wird in Schritt a) des Verfahrens der Kern durch Mischen von Rasagilin-Base, Zitronensäure und einem pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger hergestellt.
[0039] In einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform wird in Schritt a) des Verfahrens der Kern durch Mischen von Rasagilin-Base, Hydroxybernsteinsäure und einem pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger hergestellt.
[0040] In einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform wird in Schritt a) des Verfahrens der Kern durch Mischen von Rasagilin-Base, Zitronensäure und Hydroxybernsteinsäure, und einem pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger hergestellt.
[0041] Die vorliegende Erfindung stellt auch eine stabile orale Dosierungsform zur Verfügung, 3/70 österreichisches Patentamt AT 12 508 U1 2012-06-15 die einen Kern enthält, der Rasagilin-Base, Rasagilin-Citrat, Rasagilin-Malat, oder eine Mischung von wenigstens zwei von Rasagilin-Base, Rasagilin-Citrat und Rasagilin-Malat, und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger aufweist; und eine säureresistente pharmazeutisch verträgliche Beschichtung.
[0042] In einer Ausführungsform der Dosierungsform ist die hier beschriebene Rasagilin-Base kristalline Rasagilin-Base.
[0043] In einer Ausführungsform der Dosierungsform enthält die Dosierungsform einen Kern, der Rasagilin-Citrat und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger aufweist; und eine säureresistente, pharmazeutisch verträgliche Beschichtung.
[0044] In einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform enthält die Dosierungsform einen Kern, der Rasagilin-Malat und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger aufweist; und eine säureresistente, pharmazeutisch verträgliche Beschichtung.
[0045] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform stellt die Dosierungsform, wenn sie von einem Menschen aufgenommen wird, einen AUC-Wert an Rasagilin zur Verfügung, der 80-130% desjenigen der entsprechenden Menge an Rasagilin ist, das als eine Formulierung mit rascher Freisetzung aufgenommen wird.
[0046] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform stellt die Dosierungsform, wenn sie an einen Menschen verabreicht wird, einen AUC-Wert an Rasagilin zur Verfügung, der 80-125% desjenigen der entsprechenden Menge an Rasagilin ist, das als eine Formulierung mit rascher Freisetzung aufgenommen wird.
[0047] In noch einer weiteren Ausführungsform der hier beschriebenen Dosierungsform stellt die Dosierungsform, wenn sie von einem Menschen in einem gesättigten Zustand aufgenommen wird, einen AUC-Wert an Rasagilin zur Verfügung, der größer ist als derjenige der entsprechenden Menge an Rasagilin, das als eine Formulierung mit rascher Freisetzung aufgenommen wird.
[0048] In noch einer weiteren Ausführungsform der hier beschriebenen Dosierungsform stellt die Dosierungsform, wenn sie von einem Menschen aufgenommen wird, einen Cmax an Rasagilin zur Verfügung, der 80-145% desjenigen der entsprechenden Menge an Rasagilin ist, das als eine Formulierung mit rascher Freisetzung aufgenommen wird.
[0049] In noch einer weiteren Ausführungsform der hier beschriebenen Dosierungsform stellt die Dosierungsform, wenn sie von einem Menschen aufgenommen wird, einen Cmax an Rasagilin zur Verfügung, der 80-125% desjenigen der entsprechenden Dosierung an Rasagilin ist, das als eine Formulierung mit rascher Freisetzung aufgenommen wird.
[0050] In noch einer weiteren Ausführungsform der hier beschriebenen Dosierungsform stellt die Dosierungsform, wenn sie von einem Menschen in gesättigtem Zustand aufgenommen wird, einen Cmax an Rasagilin zur Verfügung, der größer ist als jener der entsprechenden Menge an Rasagilin, das als eine Formulierung mit rascher Freisetzung aufgenommen wird.
[0051] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform enthält der Kern weiter wenigstens ein Antioxidationsmittel.
[0052] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform ist das Antioxidationsmittel Zitronensäure.
[0053] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform ist das Antioxidationsmittel Hydroxybernsteinsäure.
[0054] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform ist das Antioxidationsmittel Zitronensäure und Hydroxybernsteinsäure.
[0055] In noch einer weiteren Ausführungsform der hier beschriebenen Dosierungsform weist der Kern die Form einer Tablette auf.
[0056] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform enthält der Kern weiter 4/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 wenigstens ein Zerfallhilfsmittel bzw. Sprengmittel.
[0057] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform ist das Zerfallhilfsmittel bzw. Sprengmittel in dem Kern in einer Menge zwischen 0,5 Gew.-% und 20 Gew.-% vorhanden.
[0058] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform ist das Zerfallhilfsmittel vorgelatinierte Stärke.
[0059] In noch einer weiteren Ausführungsform der hier beschriebenen Dosierungsform enthält die säureresistente Beschichtungsschicht Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) und einen Weichmacher.
[0060] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform beträgt das Verhältnis von Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) zu Weichmacher in der säureresistenten Beschichtungsschicht zwischen 10 zu 1 und 2 zu 1.
[0061] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform beträgt das Verhältnis von Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) zu Weichmacher in der Beschichtung etwa 5 zu 1.
[0062] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform ist der Weichmacher Triethyl-Citrat.
[0063] In noch einer weiteren Ausfuhrungsform der Dosierungsform enthält die säureresistente Beschichtung weiter Talk.
[0064] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform beträgt die säureresistente Beschichtung zwischen 3 Gew.-% und 12 Gew.-% der Dosierungsform.
[0065] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform beträgt die säureresistente Beschichtung etwa 8 Gew.-% der Dosierungsform.
[0066] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform enthält die säureresistente Beschichtung zwei Beschichtungsschichten.
[0067] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform enthält die innere der zwei Beschichtungsschichten Hypromellose.
[0068] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform weist die Dosierungsform ein Gewicht von weniger 150 mg auf.
[0069] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform enthält die Dosierungsform zusätzlich zu der Rasagilin-Base und Zitronensäure und/oder Hydroxybernsteinsäure Mannitol, kolloidales Siliziumdioxid, Stärke NF, vorgelatinierte Stärke, Stearinsäure, Talk, Hypromellose, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, Talk extrafein und Triethyl-Citrat.
[0070] In noch einer weiteren Ausführungsform der hier beschriebenen Dosierungsform beträgt der Gehalt der Rasagilin-Citrat 0,74 mg bis 3,63 mg.
[0071] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform enthält die Dosierungsform zusätzlich zu dem Rasagilin-Citrat Mannitol, kolloidales Siliziumdioxid, Stärke NF, vorgelatinierte Stärke, Stearinsäure, Talk, Hypromellose, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, Talk extrafein und Triethyl-Citrat.
[0072] In noch einer weiteren Ausführungsform der hier beschriebenen Dosierungsform beträgt der Gehalt an Rasagilin-Malat 0,66 mg bis 3,05 mg.
[0073] In noch einerweiteren Ausführungsform der Dosierungsform enthält die Dosierungsform zusätzlich zu dem Rasagilin-Malat Mannitol, kolloidales Siliziumdioxid, Stärke NF, vorgelatinierte Stärke, Stearinsäure, Talk, Hypromellose, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, Talk extrafein und Triethyl-Citrat.
[0074] In noch einer weiteren Ausführungsform der hier beschriebenen Dosierungsform beträgt der Gehalt an Rasagilin 1,0 mg. 5/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 [0075] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform enthält die Dosierungsform 79.8 mg Mannitol, 0,6 mg kolloidales Siliziumdioxid, 10,0 mg Stärke NF, 20,0 mg Talk, 4,8 mg Hypromellose, 6,25 mg Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, 1,25 mg Triethyl-Citrat und 3,1 mg Talk extrafein.
[0076] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform enthält die Dosierungsform 67.8 mg Mannitol, 0,6 mg Aerosil, 10,0 mg Stärke NF, 20,0 mg vorgelatinierte Stärke, 2,0 mg
Stearinsäure, 2,0 mg Talk, 4,8 mg Hypromellose, 4,0 mg Methacrylsäure-Ethylacrylat-
Copolymer, 0,8 mg Triethyl-Citrat und 1,9 mg Talk extrafein.
[0077] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform enthält die Dosierungsform 45,0 mg Mannitol, 0,4 mg Aerosil, 5,0 Stärke NF, 20,0 mg vorgelatinierte Stärke, 1,5 mg Stearinsäure, 1,5 mg Talk, 3,5 mg Hypromellose, 4,0 mg Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, 0,8 mg Triethyl-Citrat und 1,9 mg Talk extrafein.
[0078] In noch einer weiteren Ausführungsform der hier beschriebenen Dosierungsform beträgt der Gehalt an Rasagilin 0,5 mg.
[0079] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform enthält die Dosierungsform 80.3 mg Mannitol, 0,6 mg Aerosil, 10,0 mg Stärke NF, 20,0 mg vorgelatinierte Stärke, 2,0 mg
Stearinsäure, 2,0 mg Talk, 4,8 mg Hypromellose, 6,25 mg Methacrylsäure-Ethylacrylat-
Copolymer, 1,25 mg Triethyl-Citrat und 3,1 mg Talk extrafein.
[0080] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform enthält die Dosierungsform 68.3 mg Mannitol, 0,6 mg Aerosil, 10,0 mg Stärke NF, 20,0 mg vorgelatinierte Stärke, 2,0 mg
Stearinsäure, 2,0 mg Talk, 4,8 mg Hypromellose, 4,0 mg Methacrylsäure-Ethylacrylat-
Copolymer, 0,8 mg Triethyl-Citrat und 1,9 mg Talk extrafein.
[0081] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform enthält die Dosierungsform 45,5 mg Mannitol, 0,4 mg Aerosil, 5,0 mg Stärke NF, 20,0 mg vorgelatinierte Stärke, 1,5 mg Stearinsäure, 1,5 mg Talk, 3,5 mg Hypromellose, 4,0 mg Methacrylsäure-Ethylacrylat-
Copolymer, 0,8 mg Triethyl-Citrat und 1,9 mg Talk extrafein.
[0082] In noch einer weiteren Ausführungsform der hier beschriebenen Dosierungsform enthält die Dosierungsform weiter 2,0 mg eines farbigen Beschichtungsmittels.
[0083] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform setzt die Dosierungsform zwischen 80 und 100% an Rasagilin frei, wenn sie 20 Minuten lang in eine Korbapparatur in 500 ml gepuffertem wässrigem Medium bei pH von 6,8 bei 37°C bei 75 Umdrehungen pro Minute gegeben wird.
[0084] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform beträgt die Gesamtmenge an unpolaren Verunreinigungen weniger als 0,3 Gew.-% bezogen auf die Menge an Rasagilin.
[0085] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform beträgt die Menge an N-(2-chlorallyl)-1(R)-Aminoindan in der Dosierungsform weniger als 20 ppm in Bezug auf die Menge an Rasagilin.
[0086] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform beträgt die Menge an N-(2-chlorallyl)-1(R)-Aminoindan in der Dosierungsform weniger als 4 ppm bezogen auf die Menge an Rasagilin.
[0087] In noch einer weiteren Ausführungsform der Dosierungsform erzielt die Dosierungsform, wenn sie von einem Menschen eingenommen wird, eine MAO-B Inhibierung, die im Wesentlichen die Gleiche ist wie jene der korrespondierenden Rasagilin-Dosierung, die als eine Formulierung mit rascher Freisetzung eingenommen wird.
[0088] Die vorliegende Erfindung stellt weiter auch Rasagilin-Citrat zur Verfügung.
[0089] In einer Ausführungsform des Rasagilin-Citrats ist das Rasagilin-Citrat isoliertes Rasagilin-Citrat oder ist im Wesentlichen rein.
[0090] In noch einer weiteren Ausführungsform des hier beschriebenen Rasagilin-Citrats ist das 6/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15
Rasagilin-Citrat amorph.
[0091] In noch einer weiteren Ausführungsform des hier beschriebenen Rasagilin-Citrats ist das Rasagilin-Citrat Mono-Rasagilin-Citrat.
[0092] In noch einer weiteren Ausführungsform des hier beschriebenen Rasagilin-Citrats beträgt der Gehalt des Rasagilins in dem Rasagilin-Citrat zwischen 42 Gew.-% und 52 Gew.-% basierend auf dem Gesamtgewicht des Rasagilin-Citrats.
[0093] Durch einen Bereich zwischen 42% und 52% sollen alle Zehntel und ganzzahlige Prozentangaben innerhalb des Bereichs als Teil der Erfindung ausdrücklich offenbart sein. Somit sind 43%, 44%, ..., 50%, 51% und 42,1%, 42,2%, ..., 51,8%, 51,9% als Ausführungsformen dieser Erfindung umfasst.
[0094] In noch einer weiteren Ausführungsform des hier beschriebenen Rasagilin-Citrats beträgt der Wassergehalt in dem Rasagilin-Citrat bestimmt durch Karl Fischer Analyse weniger als 5%, weniger als 4%, weniger als 3%, weniger als 2% oder weniger als 1%.
[0095] Die vorliegende Erfindung stellt weiter auch eine Zusammensetzung zur Verfügung, die das hier beschriebene Rasagilin-Citrat und einen Träger enthält.
[0096] In einer Ausführungsform der Zusammensetzung enthält die Zusammensetzung weiter Rasagilin-Base.
[0097] In noch einer weiteren Ausführungsform der beschriebenen Zusammensetzung ist die Rasagilin-Base in einer Menge von weniger als 5%, weniger als 4%, weniger als 3%, weniger als 2%, oder weniger als 1% vorhanden, basierend auf dem Gesamtgehalt an Rasagilin der Zusammensetzung.
[0098] In noch einer weiteren Ausführungsform der hier beschriebenen Zusammensetzung ist die in der Zusammensetzung vorhandene Rasagilin-Base kristalline Rasagilin-Base.
[0099] In noch einer weiteren Ausführungsform der hier beschriebenen Zusammensetzung enthält die Zusammensetzung keine Rasagilin-Base.
[00100] In noch einer weiteren Ausführungsform der hier beschriebenen Zusammensetzung beträgt der Rasagilin-Gehalt, der in der Form von Rasagilin-Citrat vorhanden ist, mehr als 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% oder 99% des gesamten Rasagilin-Gehalts in der Zusammensetzung.
[00101] In noch einer weiteren Ausführungsform der hier beschriebenen Zusammensetzung ist die Zusammensetzung eine pharmazeutische Zusammensetzung und der Träger ist ein pharmazeutisch verträglicher Träger.
[00102] In noch einer weiteren Ausführungsform der hier beschriebenen Zusammensetzung liegt die Zusammensetzung in der Form einer oralen Dosierungsform vor.
[00103] In noch einer weiteren Ausführungsform der hier beschriebenen Zusammensetzung weist die Zusammensetzung die Form einer Tablette auf.
[00104] In noch einer weiteren Ausführungsform der hier beschriebenen Zusammensetzung enthält die Zusammensetzung weiter Stearinsäure.
[00105] In noch einer weiteren Ausführungsform der hier beschriebenen Zusammensetzung liegt die Zusammensetzung in der Form eines transdermalen Pflasters vor.
[00106] In noch einer weiteren Ausführungsform der hier beschriebenen Zusammensetzung ist das Rasagilin-Citrat mit einem Polymer gemischt.
[00107] Die vorliegende Erfindung stellt weiter auch ein Verfahren zum Herstellen des Rasagilin-Citrats oder der hier beschriebenen Zusammensetzung zur Verfügung, umfassend: [00108] a) Kombinieren einer Zitronensäure-Lösung mit Rasagilin-Base, um eine erste Mi schung auszubilden; 7/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 [00109] b) Zugeben eines Lösungsmittels zu der ersten Mischung, um eine zweite Mischung auszubilden; [00110] c) vollständiges Entfernen von Flüssigkeit von der zweiten Mischung; und [00111] d) Gewinnen des Rasagilin-Citrats oder Herstellen der Zusammensetzung.
[00112] In einer Ausführungsform des Verfahrens ist das in Schritt b) zugegebene Lösungsmittel Aceton.
[00113] In einer weiteren Ausführungsform des hier beschriebenen Verfahrens wird in Schritt c) die Flüssigkeit bei Umgebungstemperatur und bei verringertem Druck entfernt.
[00114] Die vorliegende Erfindung stellt weiter auch ein Verfahren zum Herstellen der hier beschriebenen Zusammensetzung zur Verfügung, umfassend: [00115] a) Erhalten von Rasagilin-Citrat in isolierter Form; und [00116] b) Mischen des Rasagilin-Citrats mit einem Träger.
[00117] Die vorliegende Erfindung stellt weiter auch ein Verfahren zur Behandlung eines Menschen zur Verfügung, der an Parkinson-Erkrankung (PD), Hirnischämie, Schlaganfall, Schädel-Hirn-Trauma, Rückenmarksverletzung, Neurotrauma, neurodegenerativer Erkrankung, neuroto-xischer Verletzung, Nervenverletzung, Demenz, Alzheimer-Demenz, seniler Demenz, Depression, Gedächtnisstörungen, Hyperaktivitäts-Störung, Aufmerksamkeitsdefizit-Störung, Multipler Sklerose (MS), Schizophrenie, affektiver Störung, amyotropher Lateralsklerose, Restless-Legs-Syndrom (RLS), Hörverlust, Multisystematrophie (MSA), Glaukom, modifizierender Parkinson-Erkrankung und progressiver Blickparese (PSP) leidet, umfassend Verabreichen eine Menge der hier beschriebenen Dosierungsform oder der hier beschriebenen Zusammensetzung an den Menschen, die wirksam ist zur Behandlung des Menschen.
[00118] In einer Ausführungsform des Verfahrens leidet der Mensch an verzögerter Entleerung des Magens.
[00119] In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens erfolgt der Verabreichungsschritt an den Menschen in einem gesättigten Zustand.
[00120] Jeder der hier beschriebenen Ausführungsformen kann mit jeder anderen hier offenbarten Ausführungsform kombiniert werden.
[00121] Durch jeden hier offenbarten Bereich sollen alle Hundertstel, Zehntel und ganzzahlige Werte innerhalb des Bereichs ausdrücklich als Teil der Erfindung offenbart sein. Somit bedeutet zum Beispiel 0,01 mg bis 50 mg, dass 0,02, 0,03 ... 0,09; 0,1, 0,2 ... 0,9; und 1,2 ... 49 mg-Werte als Ausführungsformen dieser Erfindung eingeschlossen sind.
[00122] So wie es hier verwendet wird ist ein Beispiel einer Rasagilin-Formulierung mit rascher Freisetzung eine AZILECT®-Tablette, die Rasagilin-Mesylat enthält.
[00123] So wie es hier verwendet wird, ist ein Polymer ein großes Molekül, das aus wiederkehrenden Struktureinheiten zusammengesetzt ist, die typischerweise durch kovalente chemische Bindungen miteinander verbunden sind.
[00124] So wie es hier verwendet wird, ist ein "pharmazeutische verträglicher" Träger oder Arzneistoffträger einer, der geeignet ist zur Verwendung bei Menschen und/oder Tieren ohne unerwünschte negative Nebenwirkungen (wie zum Beispiel Toxizität, Reizung und allergische Reaktion) entsprechend einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis.
[00125] So wie es hier verwendet wird, ist eine "isolierte" Verbindung eine Verbindung, die aus der rohen Reaktionsmischung, in der sie ausgebildet wurde, durch einen aktiven Isolierungsakt abgetrennt wurde. Der Isolierungsakt umfasst notwendigerweise Abtrennen der Verbindung von den anderen bekannten Komponenten der rohen Reaktionsmischung, wobei einige Verunreinigungen, unbekannte Nebenprodukte und Restmengen der anderen bekannten Komponenten 8/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 der rohen Reaktionsmischung darin verbleiben dürfen. Reinigung ist ein Beispiel eines aktiven Isolierungsakts.
[00126] So wie es hier verwendet wird bedeutet eine Zusammensetzung, die "frei" von einer chemischen Entität ist, dass die Zusammensetzung, sofern überhaupt, eine Menge der chemischen Entität enthält, die in Ausführung eines aktiven Akts, der zum Trennen der chemischen Einheit und der Zusammensetzung beabsichtigt ist, nicht vermieden werden kann.
[00127] So wie es hier verwendet wird, bedeutet "in etwa" in dem Kontext eines numerischen Werts oder Bereichs ± 10% des genannten oder beanspruchten numerischen Werts oder Bereichs.
[00128] Zitronensäure ist eine schwache organische Säure und ist dreibasig. Daher kann das hier beschriebene Rasagilin-Citrat als Mono-, Di- oder Tri-Rasagilin-Citrat-Form oder eine Mischung davon existieren.
[00129] Eine Rasagilin-Formulierung mit rascher Freisetzung sind AZILECT®-Tabletten, die Rasagilin (als das Mesylat) enthalten, ein auf Propargylamin-basierendes Medikament, das zur Behandlung von idiopathischer Parkinson-Erkrankung indiziert ist. Es wird chemisch bezeichnet als: 1H-lnden-1-amin, 2,3-dihydro-N-2-propynyl, (1R)-, methansulfonat.
[00130] MAO-Inhibitoren, die selektiv MAO-B inhibieren, fehlt größtenteils das Potential den "Cheese-Effekt" zu verursachen. Gleichwohl besteht die Möglichkeit, dass verzögerte Entleerung von R-PAI aus dem Magen zu diesem Phänomen beiträgt. Daher war es ein Ziel beim Entwickeln der Formulierungen der vorliegenden Erfindung, eine magensaftresistent beschichtete Formulierung mit verzögerter Freisetzung zu entwickeln, die Rasagilin in einer Menge äquivalent zu 1 mg Rasagilin-Base enthält, die den aktiven Inhaltsstoff in den Zwölffingerdarm und/oder den Jejunum hinter dem Magen freisetzt.
[00131] Während der Entwicklung der Formulierungen der vorliegenden Erfindung wurde festgelegt, dass die Formulierungen die Bioäquivalenz-Kriterien der bekannten Rasagilin-Mesylat-Formulierungen mit rascher Freisetzung (wie zum Beispiel in Beispiel 1 offenbart ist) in einer Bioäquivalenz-Studie mit einer Einzeldosis bei gesunden Menschen erfüllen sollen. Diese Kriterien schließen eine Ähnlichkeit von Cmax und AUC0-t (Fläche unter der Kurve) innerhalb des Bereichs von 80-125% innerhalb eines 90% Konfidenzintervalls zwischen den neuen Formulierungen und den bekannten Formulierungen mit rascher Freisetzung ein. Der Unterschied zwischen den zwei Formulierungen sollte bei Bioäquivalenz-Studien als eine Differenz bei tmax evident sein. Mit anderen Worten, das mittlere pharmakokinetische Profil der Formulierungen der vorliegenden Erfindung sollte im Wesentlichen dem mittleren pharmakokinetischen Profil der Formulierungen der bekannten Formulierung mit rascher Freisetzung entsprechen, mit der Ausnahme, dass die tmax für die Formulierung mit verzögerter Freisetzung größer sein sollte als jene für die Formulierung mit rascher Freisetzung.
[00132] Der Grund für den Versuch, mit dem mittleren tmax und AUC0., der bekannten Formulierung mit rascher Freisetzung übereinzustimmen (d.h., eine bioäquivalente Formulierung mit verzögerter Freisetzung zu formulieren) ist, dass die Wirksamkeit der Formulierung mit rascher Freisetzung nachgewiesen wurde, und dass es wahrscheinlich ist, dass die Wirksamkeit der Formulierung im Zusammenhang mit ihrer mittleren Cmax und/oder AUC steht. (Arch Neurol. 2002; 59:1937-1943.) [00133] Um dieses Ziel zu erreichen wurde die Entwicklung auf magensaftresistent beschichtete Tabletten gerichtet, die einen rasch zerfallenden Kern mit einer magensaftresistenten Beschichtung aufweisen, was eine Freisetzung des Rasagilins in einem sehr speziellen pH-Bereich ermöglicht. Dieser spezifische pH-Bereich würde verhindern, dass die Formulierung Rasagilin im Magen freisetzt, und würde ermöglichen, dass die Formulierung Rasagilin unter den physiologischen Bedingungen des Darms rasch freisetzt.
[00134] In der internationalen Anmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 2006/014973 sind pharmazeutische Rasagilin-Mesylat-Formulierungen mit verzögerter Freisetzung offenbart. In den offenbarten Formulierungen (Beispiel 1, 2 und 4) wurde eine 30%-ige Dispersion von 9/70 österreichisches Patentamt AT 12 508 Ul 2012-06-15
Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) verwendet, die bekannt ist als Eudragil® L-30 D-55. Wie aus WO 2006/014973 hervorgeht, sind diese Formulierungen in der Tat Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, wie durch ihre Auflösungsprofile und durch die in-vivo Daten gezeigt wurde, jedoch stimmt ihr pharmakokinetisches Profil in Bezug auf die mittlere Cmax nicht mit dem pharmakokinetischen Profil der Rasagilin-Mesylat-Formulierungen mit rascher Freisetzung überein.
[00135] Die 30%-ige Arzneistoffträger-Dispersion aus Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) die als Eudragil® L-30 D-55 bekannt ist, die in der oben erwähnten Veröffentlichung WO 2006/014973 verwendet wurde, verhindert, wenn sie als eine wässrige Dispersion entweder auf Tabletten oder auf Kügelchen aufgebracht wird, die Auflösung der beschichteten Zusammensetzung bei niedrigem saurem pH. Dieses Polymer weist die folgende Struktur auf:
C=0
O C2H5 [00136] Das Verhältnis der freien Carboxylgruppen zu den Estergruppen beträgt ungefähr 1:1. Die durchschnittliche relative Molekülmasse beträgt ungefähr 250,000.
[00137] Wenn dieser Arzneistoffträger in einer wässrigen Dispersion oder in einer organischen Lösung verwendet wird und zu einer Filmbeschichtung einer pharmazeutischen Formulierung ausgebildet wird, soll er sich bei einem pH von etwa 5,5 auflösen. (Aqueous Polymerie Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms; zweite Ausgabe, überarbeitet und erweitert; Herausgeber James W. McGinity, 1997.) Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen ist es möglich, dass diese Formulierungen gemäß dem Stand der Technik begannen, sich beim niedrigeren pH im Magen aufzulösen, möglicherweise in der Anwesenheit von einem Lebensmittel, das den pH in dem Magen anheben kann, und sich über einen verlängerten Zeitraum in dem Zwölffingerdarm und dem Jejunum weiter auflösten. Die verlängerte Auflösungszeitdauer könnte erklären, warum die Cmax dieser Formulierungen nach dem Stand der Technik signifikant kleiner war als die Cmax der Formulierungen mit rascher Freisetzung, mit denen sie verglichen wurden.
[00138] Im Allgemeinen umfasst der Freisetzungsvorgang drei größere Schritte: [00139] 1. Transport an die Stelle, bei der der pH hoch genug ist, um eine Freisetzung aus der
Dosierungsform zu initiieren.
[00140] 2. Auflösen der Beschichtung; und [00141] 3. Zerfall und Freisetzung des Medikaments aus dem Kern.
[00142] Für stark lösliche Verbindungen ist der dritte Schritt der wichtigste. Im Gegensatz dazu hat für magensaftresistent beschichtete Pellets, bei denen die Entleerung allmählich stattfindet, nicht alles auf einmal, der erste Schritt einen größeren Einfluss auf das PK-Profil. Da Pellets sich zu unterschiedlichen Zeiten entleeren, erreichen sie auch den zweiten Schritt zu unterschiedlichen Zeitpunkten. Daher ist das PK-Profil eine Überlagerung von mehreren "Mini"-PK-Profilen.
[00143] Die Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung sollen pH-Bedingungen von 6,0 widerstehen und sollen den aktiven Inhaltsstoff nur oberhalb dieses pHs freisetzen. Dieser spezifische pH wurde gewählt um zu versuchen, jede mögliche Auflösung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen im Magen im 10/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 gesättigten Zustand zu minimieren und eine rasche Auflösung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen nach dem Magen in dem Zwölffingerdarm und/oder dem Jejunum zu ermöglichen. Die Fähigkeit einer pharmazeutischen Formulierung, in den Zwölffingerdarm einzutreten bevor sie Rasagilin freisetzt, und danach das Rasagilin nach dem Magen rasch freizusetzen, stellt ein pharmakokinetisches Profil zur Verfügung und insbesondere eine Cmax und AUCo t, das jenem der bekannten Formulierung mit rascher Freisetzung ähnlich ist.
[00144] Das Ziel einer pharmazeutischen Formulierung mit verzögerter Freisetzung zu erreichen, bei dem die Cmax der korrespondierenden Formulierung mit rascher Freisetzung ähnlich ist, ist nicht leicht zu erreichen. Im Allgemeinen sind, wenn Formulierungen mit verzögerter Freisetzung mit ihren Gegenstücken in Biostudien verglichen werden, die Cmax der Formulierungen mit verzögerter Freisetzung niedriger als die Cmax bei den korrespondierenden Formulierungen mit rascher Freisetzung. (Mäscher, et al. Arzneimittelforschung. 2001; 51(6): 465-9. Behr, et al. J. Clin Pharmacol. 2002; 42(7): 791-7.) [00145] Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung eine Lösung für das Problem von peripherer MAO-Inhibierung zur Verfügung, indem sie Rasagilin enthaltende pharmazeutische Dosierungsformen zur Verfügung stellt, die angepasst sind, die Freisetzung oder Absorption von Rasagilin im Magen zu inhibieren (d. h. Verzögerung der Freisetzung von Rasagilin bis wenigstens ein Teil der Dosierungsform den Magen durchquert hat). Dies vermeidet oder minimiert Absorption von Rasagilin im Magen, wodurch der potentielle Cheese-Effekt vermieden oder minimiert wird.
[00146] Die pharmazeutische Dosierungsform kann einen säureresistenten Arzneistoffträger enthalten, der verhindert, dass die Dosierungsform oder Teile davon mit der sauren Umgebung des Magens in Kontakt kommen. Der säureresistente Arzneistoffträger kann das Rasagilin in der Form einer magensaftresistent beschichteten Tablette, Kapsel, Hart- oder Weichgelatinekapsel umhüllen. Magensaftresistente Beschichtung ist in dem Kontext dieser Erfindung eine Beschichtung, die das Auflösen eines aktiven Inhaltsstoffs im Magen verhindert. Dies wird festgestellt durch Messen der Auflösung der pharmazeutischen Dosierungsform in saurer Lösung, wie es durch USP-Verfahren definiert ist. Selbst bei magensaftresistenten pharmazeutischen Dosierungsformen kann etwas von der Dosierungsform sich im Magen auflösen; jedoch kann die Dosierungsform gemäß USP-Standards noch als magensaftresistent angesehen werden.
[00147] In allen seinen Aspekten stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Dosierungsformen zur Verfügung, die verwendbar sind zum Behandeln eines Zustand, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Parkinson-Erkrankung (PD), Hirnischämie, Schlaganfall, Schä-del-Hirn-Trauma, Rückenmarksverletzung, Neurotrauma, neurodegenerative Erkrankung, neu-rotoxische Verletzung, Nervenverletzung, Demenz, Alzheimer-Demenz, senile Demenz, Depression, Gedächtnisstörungen, Hyperaktivitäts-Störung, Aufmerksamkeitsdefizit-Störung, Multiple Sklerose (MS), Schizophrenie, affektive Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Restless-Legs-Syndrom (RLS), Hörverlust, Multisystematrophie (MSA), Glaukom, modifizierende Parkinson-Erkrankung und progressive Blickparese (PSP), aber mit einem verringerten Risiko von peripherer MAO-Inhibierung, das typischerweise mit der Verabreichung von Rasagilin mit bekannten oralen Dosierungsformen verbunden ist.
[00148] Spezielle Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Trägern und Arzneistoffträgern, die zum Formulieren von erfindungsgemäßen oralen Dosierungsformen verwendet werden können, sind zum Beispiel beschrieben im U.S. Pat. Nr. 6,126,968 an Peskin et al., veröffentlicht am 3. Okt. 2000. Techniken und Zusammensetzungen zum Herstellen von Dosierungsformen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, werden zum Beispiel in den folgenden Literaturstellen beschrieben: 7 Modern Pharmaceutics, Kapitel 9 und 10 (Banker & Rhodes, Herausgeber, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansei, Introduction to Pharmaceutical Dosage Form; zweite Ausgabe (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Herausgeber, 1992); Advances in 11 /70 österreichisches Patentamt AT 12 508 Ul 2012-06-15
Pharmaceutical Sciences Band 7 (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity; Herausgeber, 1995); Aqueous Polymerie Coatings for Pharmaceutical Dosage Form (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Serie 36 (James McGinity, Herausgeber, 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Band 61 (Alain Rolland, Herausgeber, 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Hor-wood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Herausgeber); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Band 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Herausgeber).
[00149] Die pharmazeutischen Dosierungsformen können als Medikamente hergestellt werden, die oral, parenteral, rektal oder transdermal verabreicht werden sollen. Geeignete Formen für orale Verabreichung schließen ein Tabletten, gepresste oder beschichtete Pillen, Dragees, Päckchen, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Sublingual-Tabletten, Sirupe und Suspensionen; für parenterale Verabreichung stellt die Erfindung Ampullen oder Fläschchen zur Verfügung, die eine wässrige oder nicht wässrige Lösung oder Emulsion enthalten; für die rektale Verabreichung stellt die Erfindung Suppositorien mit hydrophilen oder hydrophoben Vehikeln zur Verfügung; Salben für tropische Anwendung; und für transdermale Zufuhr stellt die Erfindung geeignete Zufuhrsysteme zur Verfügung, die im Stand der Technik bekannt sind.
[00150] Tabletten können geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Zerfallhilfsmittel, Farbmittel, Aromastoffe, Fließhilfsmittel, Schmelzhilfsmittel, Stabilisierungsmittel, Lösungshilfsmittel, Antioxidationsmittel, Puffermittel, Chelatbildner, Füllmittel und Weichmacher enthalten. Zum Beispiel kann für orale Verabreichung in der Dosierungseinheitsform einer Tablette oder Kapsel die aktive Medikamentenkomponente mit einem oralen, nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen inerten Träger, wie beispielsweise Gelatine, Agar, Stärke, Methylzellulose, Dicalciumpho-sphat, Calciumsulfat, Mannitol, Sorbitol, mikrokristalliner Zellulose und dergleichen kombiniert sein. Geeignete Bindemittel schließen ein Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie beispielsweise Maisstärke, natürliche und synthetische Gummis, wie zum Beispiel Akazia, Tragant, oder Natriumalginat, Povidon, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglycol, Wachse und dergleichen. Antioxidationsmittel schließen ein Ascorbinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Hydroxybern-steinsäure, Gallussäure und ihres Salze und Ester, butyliertes Hydroxyanisol, Edetinsäure. In diesen Dosierungsformen verwendete Gleitmittel schließen ein Natriumoleat, Natriumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Stearinsäure, Natriumstearylfumarat, Talk und dergleichen. Zerfallhilfsmittel bzw. Sprengmittel schließen ohne Beschränkung hierauf ein Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi, Croscarmellose Natrium, Natrium-Stärkeglycolat und dergleichen, geeignete Weichmacher schließen ein Triacetin, Triethylcitrat, Dibutylsebacat, Polyethylenglycol und dergleichen.
[00151] Ein Typ an erfindungsgemäßen oralen Dosierungsformen betrifft Formulierungen mit verzögerter Freisetzung. Derartige Formulierungen können einen säureresistenten Arzneistoffträger enthalten, der verhindert, dass die Dosierungsform oder Teile davon mit der sauren Umgebung des Magens in Kontakt kommen. Der säureresistente Arzneistoffträger kann das Rasagilin in der Form einer magensaftresistent beschichteten Tablette, Kapsel oder Gelatinekapsel umhüllen. Magensaftresistente Beschichtung ist in dem Kontext dieser Erfindung eine Beschichtung, die die Auflösung eines aktiven Inhaltsstoffs im Magen verhindert. Spezielle Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Trägern und Arzneistoffträgern, die zum Formulieren von derartigen Formulierungen mit verzögerter Freigabe verwendet werden können, sind zum Beispiel beschrieben in der internationalen Anmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 06/014973, die hiermit durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen wird.
[00152] Ein weiterer Typ an erfindungsgemäßen oralen Dosierungsformen betrifft rasch zerfallende Formulierungen, die ein Mittel zum Vermeiden der Absorption von Rasagilin im Magen zur Verfügung stellen, und die die Notwendigkeit zum Herunterschlucken von Tabletten eliminieren, durch Absorption von Rasagilin in den Körper, bevor es den Magen erreicht. Eine derartige Absorption von Rasagilin kann durch Kontakt mit den bukkalen, sublingualen, Rachen-und/oder ösophagealen Schleimhautmembranen erreicht werden. Um dies zu erreichen, werden die rasch zerfallenden Formulierungen so gebildet, dass sie rasch innerhalb des Munds 12/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 dispergieren, um maximalen Kontakt von Rasagilin mit den bukkalen, sublingualen, Rachen-und/oder ösophagealen Schleimhautmembranen zu ermöglichen. Spezielle Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Trägern und Arzneistoffträgern, die zum Formulieren von derartigen rasch zerfallenden Formulierungen verwendet werden können, sind beispielsweise beschrieben in der internationalen Anmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 03/051338, die hiermit durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen wird.
[00153] Weitere erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen schließen trans-dermale Pflaster ein. Transdermale Pflaster sind mit Arzneistoff versehene haftende Pflaster, die auf der Haut platziert werden, um eine zeitverzögerte Dosis an Arzneimittel durch die Haut und in den Blutstrom zu liefern. Eine große Vielzahl an Arzneimitteln kann durch transdermale Pflaster zugeführt werden. Einige Arzneimittel müssen mit anderen Substanzen kombiniert werden, zum Beispiel Alkohol, um ihre Fähigkeit zum Durchdringen der Haut zu vergrößern. Transdermale Pflaster weisen mehrere wichtige Komponenten auf, einschließlich einer Decklage, um das Pflaster während der Lagerung zu schützen, das Heilmittel, Haftmittel, eine Membran (um die Freisetzung des Heilmittels aus dem Reservoir zu steuern) und eine rückseitige Lage, um das Pflaster gegen die äußere Umgebung zu schützen. Die zwei häufigsten Typen an transdermalen Pflastern sind der Matrix-Typ und Reservoir-Typ. (Wikipedia; und Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20. Auflage, 2000) [00154] In Pflastern vom Reservoir-Typ ist ein Heilmittel kombiniert mit einer nicht-flüchtigen, inerten Flüssigkeit wie beispielsweise Mineralöl, wohingegen in Pflastern vom Matrix-Typ ein Heilmittel in einer lipophilen oder hydrophilen Polymermatrix dispergiert ist, wie beispielsweise Acryl- oder Vinyl-Polymeren. Haftende Polymere, wie beispielsweise Polyisobutylen, werden verwendet, um das Pflaster auf der Haut zu fixieren. (Stanley Scheindlin, (2004) "Transdermal Drug Delivery: PAST, PRESENT, FUTURE," Molecular Interventions, 4:308-312) [00155] Die größte Beschränkung für transdermale Heilmittel-Zufuhr ist die intrinsische Barriere-Eigenschaft der Haut. Häufig werden Penetrationsverstärker zu transdermalen Heilmittelformulierungen hinzugefügt, um die Hautoberfläche zu unterbrechen, und um eine raschere Heilmittelzufuhr zu verursachen. Typische Penetrationsverstärker schließen ein hochsiedende Alkohole, Diole, Fettsäureester, auf Ölsäure und Glycerin basierende Lösungsmittel, und werden üblicherweise in einer Konzentration von einem bis 20 Prozent (Gew./Gew.) zugegeben. (Melinda Hopp, "Developing Custom Adhesive Systems for Transdermal Drug Delivery Products," Drug Delivery) [00156] Die korbartige Apparatur, die bei dieser Erfindung verwendet wird, ist die in der United States Pharmacopeia, 29. Auflage (2006), Kapitel 711 beschriebene Apparatur 1. Die Apparatur ist wie folgt aufgebaut: [00157] Der Aufbau besteht aus dem Folgenden: Ein ummanteltes Gehäuse aus Glas oder einem anderen inerten transparenten Material; einem Motor; einer metallischen Antriebswelle; und einem zylindrischen Korb. Das Gehäuse wird teilweise in ein geeignetes Wasserbad mit einer passenden Größe eingetaucht oder in einen Heizmantel eingebracht. Das Wasserbad oder der Heizmantel ermöglicht es, die Temperatur innerhalb des Gefäßes bei 37 ± 0,5 während des Tests zu halten, und die Flüssigkeit des Bades in einer konstanten, sanften Bewegung zu halten. Kein Teil des Aufbaus, einschließlich der Umgebung, in der der Aufbau eingebracht ist, trägt signifikant zur Bewegung, zum Rühren oder zur Vibration jenseits dessen bei, die durch das sanft rotierende Rührelement verursacht wird. Es ist eine Apparatur bevorzugt, die Beobachtung der Probe und des Rührelements während des Tests ermöglicht. Der Behälter ist zylindrisch mit einem halbkugelförmigen Boden und mit einem der folgenden Abmessungen und Kapazitäten: für eine nominale Kapazität von 1 Liter beträgt die Höhe 160 mm bis 210 mm und sein Innendurchmesser beträgt 98 mm bis 106 mm; für eine nominale Kapazität von 2 Liter beträgt die Höhe 280 mm bis 300 mm und sein Innendurchmesser beträgt 98 mm bis 106 mm; und für eine nominale Kapazität von 4 Litern beträgt die Höhe 280 mm bis 300 mm und sein Innendurchmesser beträgt 145 mm bis 155 mm. Seine Seiten sind oben mit einem Flansch versehen. Eine passende Abdeckung kann verwendet werden, um Verdunstung zu verringern. 13/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15
Die Welle ist so angeordnet, dass ihre Achse nicht mehr als 2 mm an jedem Punkt von der Vertikalachse des Gefäßes entfernt ist und rotiert sanft und ohne signifikantes Taumeln. Eine Vorrichtung zum Regulieren der Geschwindigkeit wird verwendet, die es ermöglicht, dass die Rotationsgeschwindigkeit der Welle innerhalb ± 4% der Geschwindigkeit ausgewählt und beibehalten wird, die in der individuellen Monografie spezifiziert ist. Welle und Korbkomponenten des Rührelements sind aus rostfreiem Stahl vom Typ 316 oder einem Äquivalent hierzu hergestellt.
[00158] Sofern es nicht in der individuellen Monografie anders spezifiziert wird ist, verwende ein 40-Mesh-Tuch. Ein Korb mit einer Goldbeschichtung von 0,0001 Inch (2,5 pm) Dicke kann verwendet werden. Die Dosierungseinheit wird zum Beginn eines jeden Tests in einen trockenen Korb gegeben. Der Abstand zwischen dem inneren Boden des Behälters und dem Korb wird während des Tests bei 25 ± 2 mm gehalten.
[00159] Aufgrund der Empfindlichkeit von Rasagilin-Base gegenüber UV-Strahlung und Licht im Allgemeinen ist es während der Herstellung der in den folgenden Beispielen beschriebenen Formulierungen empfehlenswert, das Verfahren in einer Umgebung mit wenig UV-Strahlung durchzuführen, bevorzugt in einer Umgebung ohne UV-Strahlung.
[00160] Die vorliegende Erfindung soll auch alle Isotopen von Atomen einschließen, die bei den hier offenbarten Verbindungen Vorkommen. Isotope schließen solche Atome ein, die die gleiche Ordnungszahl aber verschiedene Massenzahlen aufweisen. Als allgemeines Beispiel und ohne Einschränkung schließen Isotope von Wasserstoff Tritium und Deuterium ein. Isotope von Kohlenstoff schließen C-13 und C-14 ein.
[00161] Es ist anzumerken, dass jede Angabe eine Kohlenstoffs in Strukturen in dieser Anmeldung, wenn sie ohne weitere Angabe erfolgt, alle Isotope des Kohlenstoffs repräsentieren soll, wie beispielsweise 12C, 13C oder 14C. Darüber hinaus können alle Verbindungen, die 13C oder 14C enthalten, ausdrücklich die Struktur einer jeden der hier offenbarten Verbindungen aufweisen.
[00162] Es ist auch anzumerken, dass jede Angabe eines Wasserstoffatoms in Strukturen innerhalb dieser Anmeldung, wenn sie ohne weitere Angabe erfolgt, alle Isotope von Wasserstoff repräsentieren soll, wie beispielsweise 1H, 2H oder 3H. Darüber hinaus können alle Verbindungen, die 2H oder 3H enthalten, ausdrücklich die Struktur von allen hier offenbarten Verbindungen aufweisen.
[00163] Radioaktiv-markierte Verbindungen können im Allgemeinen durch herkömmliche Techniken hergestellt werden, die Fachleuten bekannt sind, oder durch Verfahren, die analog zu jenen sind, die in den hier offenbarten Beispielen offenbart sind, unter Verwendung von geeigneten radioaktiv-markierten Reagenzien anstelle der verwendeten nicht-markierten Reagenzien.
[00164] Diese Erfindung wird durch die nachfolgenden experimentellen Details besser verstanden werden. Jedoch wird ein Fachmann leicht erkennen, dass die diskutierten spezifischen Verfahren und Ergebnisse ausschließlich die Erfindung veranschaulichen, wie sie weiterführend in den danach angegebenen Ansprüchen beschrieben ist.
EXPERIMENTELLE DETAILS
BEISPIEL 1. RASAGILIN-TABLETTEN MIT RASCHER FREISETZUNG
[00165] Rasagilin-Tabletten mit rascher Freisetzung wurden unter Verwendung der in Tabelle 1 angegebenen Bestandteile hergestellt. 14/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 [00166] Tabelle 1
Komponente Funktion Pro Tablette (mg) (0,5 mg Rasagilin-Base) Pro Tablette (mg) (1 mg Rasagilin-Base) Rasagilin-Mesylat 0,78 1,56 Mannitol Füllmittel 79,62 159,24 Aerosil Fließmittel 0,6 1,2 Stärke NF Bindemittel 10,0 20,0 Stärke, vorgelatiniert (Stärke STA-RX 1500) Zerfallhilfsmittel 10,0 20,0 Talk Gleitmittel 2,0 4,0 Stearinsäure Gleitmittel 2,0 4,0 Gesamtgewicht des Tablettenkerns 105 210 [00167] Rasagilin-Mesylat, Mannitol, die Hälfte des kolloidalen Siliziumdioxids, Stärke und vorgelatinierte Stärke wurden in einem Diosna P-800 Mischer etwa 5 Minuten lang gemischt. Es wurde Wasser hinzugegeben und die Mischung weiter gemischt. Das Granulat wurde getrocknet und es wurde der Rest des kolloidalen Siliziumdioxids zugegeben. Das Granulat wurde in einer Frewitt-Mühle zerkleinert und es wurden Stearinsäure und Talk zugegeben. Das Granulat wurde 5 Minuten lang in einem Tumbler gemischt und tablettiert.
BEISPIEL 2. TABLETTENKERNE MIT RASAGILIN-BASE
[00168] Es wurde ein Versuch unternommen, Tablettenkerne zu formulieren, die ein pharmakokinetisches Profil (Cma* und AUC) aufweisen, dass jenem der Formulierung mit rascher Freisetzung von Beispiel 1 ähnlich ist.
[00169] Ein Verfahren zum Herstellen von kristalliner Rasagilin-Base ist in der U.S. Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 2008/0161408 (und die WO 2008/076348 entspricht) offenbart. Insbesondere beschreibt das Dokument ein Verfahren zum Herstellen von kristalliner Rasagilin-Base, welches umfasst: [00170] a) Auflösen eines Salz von R(+)-N-Propargyl-1-Aminoindan in Wasser, um eine Lö sung auszubilden; [00171] b) Abkühlen der Lösung auf eine Temperatur von etwa 0-15 KD; [00172] c) Basischmachen der Lösung auf einen pH von etwa 11, um eine Suspension auszu bilden; und [00173] d) Erhalten der kristallinen Rasagilin-Base aus der Suspension.
[00174] Es wurden 5 vorläufige Formulierungen an Rasagilin-Base als API (Anmerkung des Übersetzers: API = aktiver pharmazeutischer Inhaltsstoff) auf Grundlage der Rasagilin-Formulierung mit rascher Freisetzung von Beispiel 1 unter Verwendung von Standard-Tablettierungstechnik hergestellt. Es wurden unterschiedliche Reagenzien zugegeben, um die API innerhalb der Formulierung zu stabilisieren. 15/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 [00175] Tabelle 2: Zusammensetzungen von Tablettenkernen mit Rasagilin-Base:
Zusammensetzung 1 Zusammensetzung 2 Zusammensetzung 3 Zusammensetzung 4 Zusammensetzung 5 Rasagilin-Base Rasagilin-Base Rasagilin-Base Rasagilin-Base Rasagilin-Base Zitronensäure Maleinsäure Bernsteinsäure Maleinsäure BHT Mannitol USP/EP Mannitol USP/EP Mannitol USP/EP Mannitol USP/EP Mannitol USP/EP Kolloidales Siliziumdioxid Kolloidales Siliziumdioxid Kolloidales Siliziumdioxid Kolloidales Siliziumdioxid Kolloidales Siliziumdioxid Vorgelatinierte Stärke Vorgelatinierte Stärke Vorgelatinierte Stärke Vorgelatinierte Stärke Vorgelatinierte Stärke Stärke NF/EP Stärke NF/EP Stärke NF/EP Stärke NF/EP Stärke NF/EP Stearinsäure Stearinsäure Stearinsäure Stearinsäure Stearinsäure Talk Talk Talk Talk Talk [00176] Jede Zusammensetzung wurde in einer Charge im Labormaßstab von ~500 Tabletten hergestellt unter Verwendung von Laborausstattung mit nicht-GMP Anteil des API.
[00177] Stabilitätsergebnisse für alle fünf Formulierungen (fertige Mischungen), wurden durch Kurzzeitstabilitätsstudien unter beschleunigten und Raumtemperatur-Bedingungen erhalten. Stabilitätsergebnisse, Gehalt einer jeden Formulierung und Auflösungsergebnisse von Tabletten, die unter Verwendung einer Exzenterpresse gepresst wurden, sind in den nachfolgenden Tabellen dargestellt.
[00178] Zusammensetzung 1 mg/ Tablette Ausgangsmateri alien Stabilitätsergebnisse der Untersuchung (%) Zeit 0 2 Wochen 25°C 2 Wochen 40 <€ 1 Monat 40-C 0,82 Zitronensäure 101,6% 94,2% 94,8% 98,0% Wasser 1,00 Rasagilin-Base 80,0 Mannitol USP/EP 0,3 Aerosil 200 Stabilitätsergebnisse - _(5 Vlaß an Verunreinigung ^_ 10,0 Stärke NF/EP Zeit 0 2 Wochen 25 °C 2 Wochen 40 <€ 1 Monat 40 <O 20,0 Stärke STA-RX 1500 Gesamtverunrei nigung <0,04 (NG) <0,04 (NG) <0,1 (QG) <0,2 (QG) 0,3 Aerosil 200 2,0 Stearinsäure 2,0 Talk 116,42 Gesamtgewicht [00179] (Anm. des Übersetzers: NG = Nachweisgrenze; QG = Quantifizierungsgrenze) 16/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 [00180] Zusammensetzung 2 mg/ Tablette Ausgangsmateri alien Stabilitätsergebnisse der Untersuchung (%) Zeit 0 2 Wochen 25 °C 2 Wochen 40 °C 1 Monat 40 °C 0,7 Maleinsäure 82,3 84,6 79,8 80,8 Wasser 1,00 Rasagilin-Base 80,0 Mannitol USP/EP Stabilitätsergebnisse - _(5 Maß an Verunreinigung Q_ 0,3 Aerosil 200 Zeit 0 2 Wochen 25 °C 2 Wochen 40 <€ 1 Monat 40 <€ 10,0 Stärke NF/EP Gesamtverunrei nigung <0,1 (QG) 0,1 0,4 0,8 20,0 Stärke STA-RX 1500 0,3 Aerosil 200 2,0 Stearinsäure 2,0 Talk 116,3 Gesamtgewicht [00181] Zusammensetzung 3 mg/ Tablette Ausgangsmateri alien Stabilitätsergebnisse der Untersuchung (%) Zeit 0 2 Wochen 25 °C 2 Wochen 40 °C 1 Monat 40 °C 0,7 Bernsteinsäure 102,9 99,4 100,6 101,9 Wasser 1,00 Rasagilin-Base Stabilitätsergebnisse - _ß Maß an Verunreinigung Q_ 80,0 Mannitol USP/EP Zeit 0 2 Wochen 25 °C 2 Wochen 40 °C 1 Monat 40 °C 0,3 Aerosil 200 Gesamtverunrei nigung 0,4 0,4 0,6 1,2 10,0 Stärke NF/EP 20,0 Stärke STA-RX 1500 0,3 Aerosil 200 2,0 Stearinsäure 2,0 Talk 116,3 Gesamtgewicht 17/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 [00182] Zusammensetzung 4 mg/ Tablette Ausgangsmate rialien Stabilitätsergebnisse der Untersuchung (%) Zeit 0 2 Wochen 25 °C 2 Wochen 40 °C 1 Monat 40 °C 0,8 Maleinsäure 103,4 101,5 101,5 102,2 Wasser 1,00 Rasaqilin-Base 80,0 Mannitol USP/EP 0,3 Aerosil 200 Stabilitätsergebnisse - _(5 Maß an Verunreinigung Q_ 10,0 Stärke NF/EP Zeit 0 2 Wochen 25 °C 2 Wochen 40 °C 1 Monat 40 °C 20,0 Stärke STA-RX 1500 Gesamtverunrei nigung <0,04 (NG) <0,04 (NG) <0,1 (QG) <0,2 (QG) 0,3 Aerosil 200 2,0 Stearinsäure 2,0 Talk 116,4 Gesamtgewicht [00183] Zusammensetzung 5 mg/ Tablette Ausgangsmate rialien Stabilitätsergebnisse der Untersuchung (%) Zeit 0 2 Wochen 25°C 2 Wochen 40 °C 1 Monat 40 °C Ethanol 95 % 67,8 65,7 48,5 31,9 0,02 BHT 1,00 Rasagilin-Base Stabilitätsergebnisse - _(5 Maß an Verunreinigung Q_ 80,0 Mannitol USP/EP Zeit 0 2 Wochen 25 °C 2 Wochen 40 °C 1 Monat 40 °C 0,3 Aerosil 200 Gesamtverunrei nigung <0,1 (QG) <0,1 (QG) 2,9 5,7 10,0 Stärke NF/EP 20,0 Stärke STA-RX 1500 0,3 Aerosil 200 2,0 Stearinsäure 2,0 Talk 115,62 Gesamtgewicht 18/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 [00184] Auflösungsergebnisse (% in 0,1 N HCl) 5 Min 10 Min 15 Min Zusammensetzung 1 85 99 100 Zusammensetzung 2 49 82 90 Zusammensetzung 3 62 98 103 Zusammensetzung 4 59 100 107 Zusammensetzung 5 70 70 70
Auflösungsergebnisse (% in Phosphatpuffer pH 6,8) 5 Min 10 Min 15 Min Zusammensetzung 1 78 92 94 Zusammensetzung 2 40 77 82 Zusammensetzung 3 59 98 101 Zusammensetzung 4 59 95 102 Zusammensetzung 5 70 70 70 DISKUSSION: [00185] Zusammensetzungen 1 und 4, die als Antioxidationsmittel Zitronensäure bzw. Maleinsäure enthalten, ergaben die besten Stabilitätsergebnisse und ein zufriedenstellendes Auflösungsprofil. Daher wurden sie für die weitere Entwicklung ausgewählt.
BEISPIEL 3. HERSTELLUNG VON MAGENSAFTRESISTENT BESCHICHTETEN TABLETTEN MIT ZITRONENSÄURE MIT VERZÖGERTER FREISETZUNG
[00186] In diesem Beispiel wurde eine magensaftresistent beschichtete Rasagilin-Tablette hergestellt, die Zitronensäure enthält.
[00187] Rasagilin-Citrat wurde identifiziert, wie es sich in der Tablette ausgebildet hat, die wie in diesem Beispiel beschrieben hergestellt wurde.
Beispiel 3a -1,0 mg Rasagilin-Base, 117 mg Gewicht des Tablettenkerns (Formulierung I) [00188] Tabelle 3a: Zusammensetzung von magensaftresistent beschichteter Rasagilin-Tablette mit verzögerter Freisetzung.
Komponente Funktion Pro Tablette (mg) Tablettenkerne Rasagilin-Base Heilmittelsubstanz 1,0 Zitronensäure Antioxidationsmittel / Stabilisierungsmittel 1,6 Mannitol Füllmittel 79,84 Kolloidales Siliziumdioxid Fließmittel 0,6 Stärke NF Bindemittel 10,0 Stärke, vorgelatiniert (STA-RAX® 1500) Zerfallhilfsmittel 20,0 Talk Gleitmittel 2,0 Stearinsäure Gleitmittel 2,0 Gesamtgewicht des Tablettenkerns 117,0 Unterbeschichtung Pharmacoat® 606 (Hypromello-se USP) Granulat Beschichtungsmittel 4,8 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel 19/70 AT12 508U1 2012-06-15 österreichisches
Patentamt
Beschichtungssuspension Eudragil® L-30D-55 Beschichtungsmittel 6,250* Talk USP extrafein Gleitmittel 1,25 Triethyl-Citrat Weichmacher 3,1 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Gesamtgewicht der Tablette 132,4 * in dem Kern verbleibende Trockensubstanz.
[00189] !. Trockenes Mischen: [00190] Mannitol, die Hälfte des Aerosils, vorgelatinierte Stärke und Stärke NF wurden in einen granulierenden High-Shear-Mischer gegeben und eine Minute lang durch Mischen bei Mischergeschwindigkeit I vorgemischt, gefolgt von einer Minute Mischen bei Mischergeschwindigkeit I und Zerhacker I.
[00191] II. Nassgranulation: [00192] Zitronensäurelösung wurde hergestellt unter Verwendung von 320 g Zitronensäure in gereinigtem Wasser bei einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 1:10,6 bis 1:6.
[00193] Rasagilin-Base wurde unter Rühren über einen Zeitraum von ungefähr 15 Minuten zugegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis eine klare Lösung beobachtet wurde. Die Lösung wurde in einen granulierenden High-Shear-Mischer gegeben und der Inhalt wurde ungefähr zwei Minuten lang bei einer Mischergeschwindigkeit II und Zerhacker II gemischt. Es wurde eine extra Menge Wasser in den granulierenden High-Shear-Mischer gegeben und die Lösung wurde zwei weitere Minuten lang bei einer Mischergeschwindigkeit II und Zerhacker II gemischt.
[00194] Das nasse Granulat wurde in einen Wagen eines Wirbelbetttrockners bei Mischergeschwindigkeit I entleert.
[00195] III. Wirbelbetttrocknung: [00196] Das Material von Schritt II wurde in einem Wirbelbetttrockner bei einer Lufteintrittstemperatur von 45^ (40^-50^) und einer Luftaustrittstemperatur von maximal 37-38°C getrocknet.
[00197] IV. Zerkleinern: [00198] Das trockene Granulat und die restliche Menge Aerosil wurden durch einen oszillierenden Granulator mit einem 0,6 mm Sieb in einen Aufbewahrungsbehälter hinein zerkleinert.
[00199] Des Weiteren wurde das zerkleinerte Granulat gewogen.
[00200] V. Abschließendes Vermengen: [00201] Stearinsäure und Talk wurden durch ein 50-Mesh-Sieb gesiebt und wurden zu dem Y-Konus/Behälter transferiert.
[00202] 1. Die Mischung wurde 5 Minuten lang gemischt.
[00203] 2. Das fertige Gemisch wurde erhalten und es wurde die Prozentausbeute ermittelt.
[00204] 3. Das fertige Gemisch wurde in einem Behälter aufbewahrt unter Verwendung eines inneren transparenten Polyethylen-Beutels und eines äußeren schwarzen Polyethylen-Beutels. Zwei Silikagel-Kissen wurden zwischen die zwei Polyethylen-Beutel eingebracht.
[00205] 4. Es wurden Proben für einen Homogenitätstests des Gemischs entnommen.
[00206] VI. Tablettierung [00207] Eine Tablettenpressmaschine (FETTE 1200) wurde mit den gewünschten Stempeln von 6,0 mm aufgebaut.
[00208] Die verfahrensinternen Steuerungs- bzw. Kontrolltests für Tabletten während des 20/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15
Verfahrens schlossen Durchschnittsgewicht, individuelles Gewicht, Dicke, Härte, Bröckeligkeit und Zerfall ein.
[00209] Verfahrenssteuerungs-Spezifikationen für 1 mg Rasagilin-Base-DR-Tabletten sind:
Parameter Minimum Zielwert Maximum Durchschnittsgewicht (mg) 111 117 123 Individuelles Gewicht (mg) 111 117 123 Dicke (mm) 3,3 3,6 3,9 Härte (SCU) 7 9 11 Bröckeligkeit (%) — — 1,0 Zerfall (Minuten) — — 5 [00210] Die Tabletten wurden gewogen und die Prozentausbeute wurde berechnet.
[00211] VII. Unterbeschichtung: [00212] Tablettenkerne wurden zuerst mit Hypromellose (Pharmacoat 606®) als eine Vorbeschichtung beschichtet, gefolgt von Beschichtung mit Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer [1:1] (Eudragit® L-30D-55, 30%-ige Dispersion von Eudragit® L100-55), um jede mögliche Interaktion zwischen der Rasagilin-Base in dem Kern und dem Eudragit-L-Polymer zu verhindern.
[00213] 1. Herstellung von Pharmacoat 606®-Lösung:
Hypromellose-USP-Lösung wurde hergestellt unter Verwendung von Hypromellose in gereinigtem Wasser bei einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 1:10.
[00214] 2. Vorwärmung:
Die Tablettenkerne wurden in eine (Ohara) Beschichter Beschichtungsschaufel eingebracht. Die Tabletten wurden bei einer Lufteintrittstemperatur von 50 O (45 O-55°C) und einer Luftaustrittstemperatur von 45-50°C erwärmt.
[00215] 3. Sprühverfahren:
Die Tablettenkerne wurden in der Ohara-Beschichter Beschichtungsschaufel mit Hypromellose besprüht. Die Lufteintrittstemperatur betrug 50°C; die Luftaustrittstemperatur betrug 350. Die Schaufelgeschwindigkeit wurde auf 16 U/min eingestellt (kann von 14-18 U/min variieren). Die Sprührate betrug 15-35 g/min. Die Tabletten wurden eine Stunde lang bei einer Lufteintrittstemperatur von 45°C (Temperaturbereich 400-500) getrocknet.
[00216] VIII. Magensaftresistente Beschichtung: [00217] 1. Herstellung von magensaftresistenter Beschichtungsdispersion aus Eudragit® L100- 55:
Triethyl-Citrat wurde 15 Minuten lang mit Wasser gemischt. Innerhalb von 10 Minuten wurde der Talk extrafein in einem Ultraturax in die Dispersion aus dem Triethyl-Citrat und Wasser zugegeben. 30%-ige Dispersion von Eudragit L100-55 wurde zu der Triethyl-Citrat/Talk-Dispersion zugegeben, filtriert und gerührt.
[00218] 2. Vonwärmung:
Die vorbeschichteten Tabletten wurden in eine Ohara-Beschichter Beschichtungsschaufel eingebracht. Die Tabletten wurden bei einer Lufteintrittstemperatur von 50*0 (45-55*0) und einer Luftaustrittstemperatur von 450 (40°-500) erwärmt.
[00219] 3. Sprühverfahren:
Die Tabletten wurden in einer Ohara Beschichterschaufel mit der Dispersion besprüht. Die Lufteintrittstemperatur lag im Bereich von 40-500, die Luftaustrittstemperatur lag im Bereich von 30-400. Die Schaufelgeschwindigkeit war auf 16 U/min im Bereich von 14-18 U/min eingestellt und die Sprührate betrug 5-20 g/min. Die Tabletten wurden 2 Stunden lang getrocknet. Die Lufteintrittstemperatur betrug 500 bei minimaler Schaufelgeschwindigkeit. 21 /70 österreichisches Patentamt AT 12 508 Ul 2012-06-15 [00220] Eudragil® L100-55 enthält ein anionisches Copolymer auf Grundlage von Methacryl-säure und Ethylacrylat. Es ist auch bekannt als Methacrylsäure-Copolymer Typ C. Das Verhältnis der freien Carboxylgruppen zu den Estergruppen beträgt ungefähr 1:1. Die durchschnittliche relative Molekülmasse beträgt ungefähr 250,000. CH3
O
OH
O cp,
Beispiel 3b -1,0 mg Rasagilin-Base, 76 mg Tablettenkerngewicht (Formulierung III) [00221] Diese Formulierung wurde unter Verwendung von ähnlichen Schritten hergestellt, wie sie im Beispiel 3a beschrieben sind.
[00222] Tabelle 3b: Zusammensetzung von magensaftresistent beschichteter Rasagilin-Base-Tablette mit verzögerter Freisetzung
Komponente Funktion Pro Tablette (mg) Tablettenkerne Rasagilin-Base Heilmittelsubstanz 1,0 Zitronensäure Antioxidationsmittel / Stabilisierungsmittel 1,6 Mannitol Füllmittel 45,0 Aerosil Fließmittel 0,4 Stärke NF Bindemittel 5,0 Stärke, vorgelatiniert (Stärke STA-RX 1500) Zerfallhilfsmittel 20,0 Talk Gleitmittel 1,5 Stearinsäure Gleitmittel 1,5 Gesamtgewicht des Tablettenkerns 76,0 Unterbeschichtung Pharmacoat® 606 (Hypromellose USP) Granulat Beschichtungsmittel 3,5 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Beschichtungssuspension Eudragil® L-30D-55 Beschichtungsmittel 4,0* Talk USP extrafein Gleitmittel 1,9 Triethyl-Citrat NF Weichmacher 0,8 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Gesamtgewicht der Tablette 86,2 * Auf dem Kern verbleibende Trockensubstanz.
Beispiel 3c - 0,5 mg Rasagilin-Base, 117 mg Tablettenkerngewicht [00223] Diese Formulierung wurde unter Verwendung von ähnlichen Schritten hergestellt, wie sie im Beispiel 3a beschrieben sind. 22/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 [00224] Tabelle 3c: Zusammensetzung von magensaftresistent beschichteter Rasagilin-Base-Tablette mit verzögerter Freisetzung
Komponente Funktion Pro Tablette (mg) Tablettenkerne Rasagilin-Base Heilmittelsubstanz 0,5 Zitronensäure Antioxidationsmittel / Stabilisierungsmittel 1,6 Mannitol Füllmittel 80,34 Aerosil Fließmittel 0,6 Stärke NF Bindemittel 10,0 Stärke, vorgelatiniert (Stärke STA-RX 1500) Zerfallhilfsmittel 20,0 Talk Gleitmittel 2,0 Stearinsäure Gleitmittel 2,0 Gesamtgewicht des Tablettenkerns 117,0 Unterbeschichtung Pharmacoat® 606 (Hypromello-se USP) Granulat Besch ichtu ngsmittel 4,8 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Beschichtungssuspension Eudragit® L-30D-55 Beschichtungsmittel 6,25* Talk USP extrafein Gleitmittel 3,1 Triethyl-Citrat NF Weichmacher 1,25 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Gesamtgewicht der Tablette 132,4 * Auf dem Kern verbleibende Trockensubstanz.
Beispiel 3d - 0,5 mg Rasagilin-Base, 76 mg Tablettenkerngewicht [00225] Diese Formulierung wurde unter Verwendung von ähnlichen Schritten hergestellt, wie sie im Beispiel 3a beschrieben sind.
[00226] Tabelle 3d: Zusammensetzung von magensaftresistent beschichteter Rasagilin-Base-Tablette mit verzögerter Freisetzung
Komponente Funktion Pro Tablette (mg) Tablettenkerne Rasagilin-Base Heilmittelsubstanz 0,5 Zitronensäure Antioxidationsmittel / Stabilisierungsmittel 1,6 Mannitol Füllmittel 45,5 Aerosil Fließmittel 0,4 Stärke NF Bindemittel 5,0 Stärke, vorgelatiniert (Stärke STA-RX 1500) Zerfallhilfsmittel 20,0 Talk Gleitmittel 1,5 Stearinsäure Gleitmittel 1,5 Gesamtgewicht des Tablettenkerns 76,0 Unterbeschichtung Pharmacoal® 606 (Hypromello-se USP) Granulat Beschichtungsmittel 3,5 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel 23/70 AT12 508U1 2012-06-15 österreichisches
Patentamt
Beschichtungssuspension Eudragit® L-30D-55 Beschichtungsmittel 4,0* Talk USP extrafein Gleitmittel 1,9 Triethyl-Citrat NF Weichmacher 0,8 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Gesamtgewicht der Tablette 86,2 * Auf dem Kern verbleibende Trockensubstanz.
BEISPIEL 4. AUFLÖSUNGSERGEBNISSE VON TABLETTEN, DIE GEMÄß BEISPIEL 3A HERGESTELLT WURDEN
[00227] Die gemäß Beispiel 3a hergestellten Tabletten wurden in Bezug auf ihr Auflösungsprofil in verschiedenen Medien entsprechend USP-Verfahren getestet. Die nachfolgenden Daten repräsentieren einen Durchschnitt für 4 Tabletten.
[00228] Die Angabe „% freigesetztes Rasagilin" in den folgenden Tabellen bezieht sich auf einen Standard, der 1 mg Rasagilin beträgt.
[00229] Tablettenkerne:
[00230] Auflösungsprofil (% freigesetztes Rasagilin) - 0,1 N HCl, 75 U/min, 2>1°C 10 Min. 20 Min. 30 Min. 45 Min. 1 101 102 102 103 2 105 106 105 106 3 104 105 105 105 4 106 106 107 107 % Durchschnitt 104 105 105 105
[00231] Auflösungsprofil (% freigesetztes Rasagilin) - Phosphatpuffer, 75 U/min, 37°C 10 Min. 20 Min. 30 Min. 45 Min. 1 98 99 99 99 2 100 101 101 102 3 99 100 100 101 4 96 96 97 97 % Durchschnitt 98 99 99 100 % RSD 1,9 2,0 2,0 2,2 [00232] Unterbeschichtete Tabletten:
[00233] Auflösungsprofil (% freigesetztes Rasagilin) - 0,1 N HCl, 75 U/min, 37°C 10 Min. 20 Min. 30 Min. 45 Min. 1 105 105 106 106 2 109 109 109 109 3 103 104 104 104 4 103 104 103 104 % Durchschnitt 105 105 105 106 % RSD 2,5 2,3 2,3 2,3 [00234] Besch ichtete Tabletten: [00235] Gemäß der USP-Spezifikation für Artikel mit verzögerter Freisetzung (magensaftresistent beschichtet), 29. Auflage, Kapitel 724 war das Auflösungsprofil der beschichteten Tabletten in 0,1 N HCl akzeptabel, zeigte weniger als 10% Freigabe nach 120 Minuten. 24/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 [00236] Auflösungsprofil (% freigesetztes Rasagilin) - Phosphatpuffer pH 5,8 10 Min. 20 Min. 30 Min. 40 Min. 60 Min. 90 Min. % Durchschnitt 0 0 0 0 0 [00237] Auflösungsprofil (% freigesetztes Rasagilin)- Phosphatpuffer pH 6,4 10 Min. 20 Min. 30 Min. 40 Min. 60 Min. 90 Min. % Durchschnitt 0 35 93 96 96 96 % RSD 2,2 1,3 1,3 1,2 [00238] Auflösungsprofil (% freigesetztes Rasagilin)- Phosphatpuffer pH 6,8 10 Min. 20 Min. 30 Min. 40 min. 60 min. 90 min. % Durchschnitt 11 92 95 95 94 94 % RSD 3,7 1,6 1,6 1,5 1,6 [00239] Diskussion: [00240] Die gemäß Beispiel 3a hergestellten Tabletten beginnen nicht die Freisetzung von Rasagilin bei einem pH von niedriger als 6,0. Bei einem pH von 6,8 findet eine rasche Freisetzung von Rasagilin statt und innerhalb von ungefähr 20 Minuten wird mehr als 90% des Ra-sagilins aus der Formulierung freigesetzt.
[00241] Während der Entwicklung der Formulierungen der vorliegenden Erfindung wurde festgelegt, dass die Formulierungen die Bioäquivalenz-Kriterien der bekannten Rasagilin-Mesylat-Formulierungen mit rascher Freisetzung (wie zum Beispiel in Beispiel 1 offenbart ist) in einer Bioäquivalenz-Studie mit einer Einzeldosis bei gesunden Menschen erfüllen sollen. Diese Kriterien schließen eine Ähnlichkeit von Cmax und AUC0., (Fläche unter der Kurve) innerhalb des Bereichs von 80-125% innerhalb eines 90% Konfidenzintervalls zwischen den neuen Formulierungen und den bekannten Formulierungen mit rascher Freisetzung ein. Der Unterschied zwischen den zwei Formulierungen sollte bei Bioäquivalenz-Studien als eine Differenz bei tmax evident sein. Mit anderen Worten das mittlere pharmakokinetische Profil der Formulierungen der vorliegenden Erfindung sollte im Wesentlichen dem mittleren pharmakokinetischen Profil der Formulierungen der bekannten Formulierung mit rascher Freisetzung entsprechen, mit der Ausnahme, dass die tmax für die Formulierung mit verzögerter Freisetzung größer sein sollte als jene für die Formulierung mit rascher Freisetzung.
[00242] Der Grund für den Versuch, mit dem mittleren tmax und AUC0., der bekannten Formulierung mit rascher Freisetzung übereinzustimmen (d.h., eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung zu formulieren, die bioäquivalent ist), ist, dass die Wirksamkeit der Formulierung mit rascher Freisetzung nachgewiesen wurde, und dass es wahrscheinlich ist, dass die Wirksamkeit der Formulierung im Zusammenhang mit ihrer mittleren Cmax und/oder AUC steht. (Arch Neural. 2002; 59:1937-1943.) [00243] Um dieses Ziel zu erreichen wurde die Entwicklung auf magensaftresistent beschichtete Tabletten gerichtet, die einen rasch zerfallenden Kern mit einer magensaftresistenten Beschichtung aufweisen, was eine Freisetzung des Rasagilins in einem sehr speziellen pH-Bereich ermöglicht. Dieser spezifische pH-Bereich würde verhindern, dass die Formulierung Rasagilin im Magen freisetzt, und würde ermöglichen, dass die Formulierung Rasagilin bei den physiologischen Bedingungen des Darms rasch freisetzt.
[00244] Obwohl die Tabletten gemäß Beispiel 3a mit einer magensaftresistenten Beschichtung beschichtet wurden, die Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer enthält, welches die Beschichtungen in der internationalen Anmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 2006/014973 waren, waren die Tabletten gemäß Beispiel 3a in der Lage, einem pH von 6,0 und kleiner zu widerstehen, wohingegen die Zusammensetzung in WO 2006/014973 dies nicht war.
[00245] Der Unterschied bei den Auflösungsprofilen beruht auf der Tatsache, dass bei den 25/70 österreichisches Patentamt AT 12 508 Ul 2012-06-15 erfindungsgemäßen Zusammensetzung die Formulierung des Kerns eine große Menge an Zerfallhilfsmittel enthielt und dass der magensaftresistente Film ein kleineres Verhältnis von Polymer zu Weichmacher aufwies. Das Verhältnis von Polymer zu Weichmacher zwischen 10:1 und 2:1, und insbesondere 5:1, ermöglicht verbesserte in-vitro Auflösungsprofile.
[00246] Das Auflösungsprofil der Formulierung gemäß Beispiel 3a ermöglicht es, dass die Zusammensetzung verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften aufweist, ähnlich denjenigen der gegenwärtig vermarkteten Formulierungen mit rascher Freisetzung.
BEISPIEL 5. STABILITÄTSERGEBNISSE VON GEMÄß BEISPIEL 3A HERGESTELLTEN TABLETTEN
[00247] Stabilität von magensaftresistent beschichteten Tabletten, die unter Verwendung von zitronensäurehaltigen Formulierungen hergestellt wurden, wurde unter verschiedenen Lagerbedingungen getestet. Die Ergebnisse sind nachfolgend zusammengefasst.
[00248] Stabilitätsergebnisse (beschleunigte Bedingungen): [00249] Gemäß der USP-Spezifikation für Artikel mit verzögerter Freisetzung (magensaftresistent beschichtet), 29. Auflage, Kapitel 724 war das Auflösungsprofil der magensaftresistenten Tabletten in 0,1 N HCl akzeptabel, zeigte weniger als 10% Freisetzung nach 120 Minuten.
[00250] Die folgende Tabelle zeigt jenes Auflösungsprofil für magensaftresistent beschichtete Tabletten nach unterschiedlicher Lagerdauer.
[00251] Auflösungsprofil von beschichteten Tabletten - Phosphatpuffer pH 6,8, 37Ό
Auflösungspr (% freigesetzl ofil nach unterschiedlicher Lagerdauer es Rasagilin) Lagerdauer (Monate) 10 Min. 20 Min. 30 Min. 40 Min. 60 Min. 90 Min. 0 11 92 95 95 96 96 1 28 95 96 96 97 97 2 12 97 98 98 98 99 3 35 101 103 103 104 104 [00252] Das % freigesetzte Rasagilin in der obigen Tabelle bezieht sich auf einen Standard, der 1 mg Rasagilin ist.
[00253] Die folgenden Tabellen zeigen die analytischen Ergebnisse für unterschiedliche Chargen der magensaftresistent beschichteten Tabletten unter verschiedenen Lagerbedingungen.
[00254] Beschichtete Tabletten - Charge 1
Bedingungen Probe % Gesamtveru n rein igu ngen (%) T=0 101,5 <NG 1 Monat 101,1 <NG 40 °C, 75 rF 2 Monate 105,4 0,3% 3 Monate 104,5 0,4% 4 Monate 100,9 0,4% 25 °C, 60 rF 1 Monat 104,7 <NG 3 Monate 106,2 <NG 26/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 [00256] Beschichtete Tabletten - Charge 2
Bedingungen Probe % Gesamtveru n rein igu ngen (%) T=0 98,6 <NG 1 Monat 99,1 0,05% 40 <€, 75 rF 2 Monate 96,3 0,1% 3 Monate 95,6 0,2% 4 Monate 96,6 0,3% 1 Monat 99,8 <NG 30 °C, 65 rF 2 Monate 98,4 <NG 3 Monate 96,5 <NG 1 Monat 98,4 <NG 25°C, 60 rF 2 Monate 95,8 <NG 3 Monate 96,2 <NG
[00257] Beschichtete Tabletten - Charge 3
Bedingungen Probe % Gesamtverunreinigungen (%) T=0 100,3 <NG 40 °C, 75 rF 1 Monat 100,3 <NG 40 °C, 75 rF 2 Monate 102,0 <NG 40 °C, 75 rF 3 Monate <0,28 30 °C, 65 rF 3 Monate <0,08 25°C, 60 rF 1 Monat 101,2 <NG 25°C, 60 rF 2 Monate 102,1 <NG 25°C, 60 rF 3 Monate <0,08 [00258] N-(2-Chlorallyl)-1(R)-Aminoindan (2-CI-AAI) Verunreinigungen
Chargennummer 2-CI-AAI Gehalt, % 1 LT 0,00004 2 LT 0,00004
BEISPIEL 6. HERSTELLUNG VON MAGENSAFTRESISTENT BESCHICHTETEN RASAGILIN-BASE-TABLETTEN MIT MALEINSÄURE MIT VERZÖGERTER FREISETZUNG
Beispiel 6a -1 mg Rasagilin-Base, 117 mg Tablettenkerngewicht [00259] Tabelle 6a: Zusammensetzung von magensaftresistent beschichteten Rasagilin-Base-Tabletten mit verzögerter Freisetzung
Komponente Funktion Pro Tablette (mg) Tablettenkerne Rasagilin-Base Heilmittelsubstanz 1,0 Maleinsäure Antioxidationsmittel / Stabilisierungsmittel 1,6 Mannitol Füllmittel 80,0 Aerosil Fließmittel 0,6 Stärke NF Bindemittel 10,0 Stärke, vorgelatiniert (Stärke STA-RX 1500) Zerfallhilfsmittel 20,0 Talk Gleitmittel 2,0 Stearinsäure Gleitmittel 2,0 Gesamtgewicht des Tablettenkerns 117,2 27/70 AT12 508U1 2012-06-15 österreichisches
Patentamt
Unterbeschichtung Pharmacoat® 606 (Hypromello-se USP) Granulat Beschichtungsmittel 4,8 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Beschichtungssuspension Eudragit® L-30D-55 Beschichtungsmittel 6,25* Talk USP extrafein Gleitmittel 3,1 Triethyl-Citrat NF Weichmacher 1,25 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Gesamtgewicht der Tablette 132,6 * Auf dem Kern verbleibende Trockensubstanz.
[00260] !. Trockenes Mischen: [00261] Mannitol, die Hälfte des Aerosils, vorgelatinierte Stärke und Stärke NF wurden in einen granulierenden High-Shear-Mischer gegeben und eine Minute lang durch Mischen bei Mischergeschwindigkeit I vorgemischt, gefolgt von einer Minute Mischen bei Mischergeschwindigkeit II und Zerhacker II.
[00262] II. Nasse Granulierung: [00263] Es wurde eine Maleinsäurelösung unter Verwendung von Maleinsäure in gereinigtem Wasser im Verhältnis von ungefähr 1:10,6 bis 1:6 hergestellt.
[00264] Rasagilin-Base wurde unter Rühren über einen Zeitraum von ungefähr 15 Minuten zugegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis eine klare Lösung beobachtet wurde.
[00265] Die Lösung wurde in einen granulierenden High-Shear-Mischer gegeben und ungefähr 2 Minuten lang durch Mischen bei einer Mischergeschwindigkeit II und Zerhacker II gemischt. Es wurde eine extra Menge Wasser in den granulierenden High-Shear-Mischer gegeben und die Lösung wurde weitere 2 Minuten lang bei einer Mischergeschwindigkeit II und Zerhacker II gemischt.
[00266] Das nasse Granulat wurde auf den Wagen eines Wirbelbetttrockners bei Mischerge-schwindigkeit I entleert.
[00267] III. Wirbelbetttrocknung: [00268] Das Material wurde in einem Wirbelbetttrockner bei einer Lufteintrittstemperatur von 45 °C (40° bis 50°C) und einer Luftaustrittstemperatur von maximal 37-38^0 getrocknet.
[00269] IV. Zerkleinern: [00270] Das trockene Granulat wurde mit der restlichen Menge an Aerosil durch einen oszillierenden Granulator mit einem 0,6 mm-Sieb in einen Lagerbehälter hinein zerkleinert.
[00271] Das zerkleinerte Granulat wurde gewogen.
[00272] V. Abschließendes Vermischen: [00273] 1. Stearinsäure und Talk wurden durch ein 50-Mesh-Sieb gesiebt und wurden zu dem Y-Konus oder Behälter transferiert.
[00274] 2. Die Mischung wurde 5 Minuten lang gemischt.
[00275] 3. Das fertige Gemisch wurde in einem Behälter aufbewahrt unter Verwendung eines inneren transparenten Polyethylen-Beutels und eines äußeren schwarzen Polyethylen-Beutels. Zwei Silikagel-Kissen wurden zwischen die zwei Polyethylen-Beutel eingebracht.
[00276] 4. Es wurden Proben für einen Homogenitätstests des Gemischs entnommen. 28/70 österreichisches Patentamt AT 12 508 Ul 2012-06-15 [00277] VI. Tablettierung: [00278] Eine Tablettenpressmaschine wurde mit den gewünschten Stempeln von 6,0 mm aufgebaut. Der Durchmesser des Stempels kann sich um ± 10% ändern.
[00279] Die verfahrensinternen Steuerungs- bzw. Kontrolltests schlossen Durchschnittsgewicht, individuelles Gewicht, Dicke, Härte, Bröckeligkeit und Zerfall ein.
[00280] Verfahrenssteuerungs-Spezifikationen für 1 mg Rasagilin-Base-DR-Tabletten sind:
Parameter Minimum Zielwert Maximum Durchschnittsgewicht (mg) 111 117 (Istwert 121) 123 Individuelles Gewicht (mg) 111 117 123 Dicke (mm) 3,3 3,6 (Istwert 3,7) 3,9 Härte (SCU) 7 9 (Istwert 10) 11 Bröckeligkeit (%) — — 1,0 Zerfall (Minuten) — — 5 [00281] Die Tablettenkerne wurden gewogen und die Prozentausbeute wurde berechnet.
[00282] VII. Unterbeschichtung: [00283] Tablettenkerne wurden zuerst mit Hypromellose (Pharmacoat 606) als eine Vorbeschichtung beschichtet, gefolgt von Beschichtung mit Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer [1:1] (Eudragit® L-30D-55, 30%-ige Dispersion von Eudragit® L100-55), um jede mögliche Interaktion zwischen der Rasagilin-Base in dem Kern und dem Eudragit-L-Polymer zu verhindern.
[00284] 1. Herstellung von Pharmacoat 606-Lösung:
Pharmacoat 606 (Hypromellose-USP) Lösung wurde unter Verwendung von Pharmacoat in gereinigtem Wasser bei einem Gewichtsverhältnis von 1:10 hergestellt.
[00285] 2. Vorwärmung:
Die Tablettenkerne wurden in eine Ohara-Beschichter Beschichtungsschaufel eingebracht und die Tabletten wurden bei einer Lufteintrittstemperatur von 50°C (45° bis 55°C) und einer Luftaustrittstemperatur von 40° bis 50°C erwärmt.
[00286] 3. Sprühverfahren:
Die Tablettenkerne wurden in der Ohara-Beschichter Beschichtungsschaufel mit Lösung besprüht. Die Lufteintrittstemperatur betrug 50°C (Temperaturbereich 40-50'C); die Luftaustrittstemperatur lag im Bereich von 30-40^. Die Schaufelgeschwindigkeit wurde auf 16 U/min im Bereich von 14-18 U/min eingestellt; die Sprührate betrug 15-35 g/min. Die Tabletten wurden eine Stunde lang bei einer Lufteintrittstemperatur von 45 °C (Temperaturbereich 40-50 °C) getrocknet.
[00287] VIII. Magensaftresistente Beschichtung: [00288] Die im vorherigen Kapitel beschriebene unterbeschichtete Heilmittelprodukt-Rasagilin-Tabletten-Formulierung wurde für die magensaftresistent beschichtete verwendet.
[00289] 1. Herstellung von Eudragil® L100-55-Dispersion:
Triethyl-Citrat wurde mit Wasser 15 Minuten lang gemischt. Es wurde der extra-feine Talk in die Triethyl-Citrat und Wasser-Dispersion in einem Ultraturax innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten zugegeben.
Eudragit® L100-55 wurde zu der Triethyl-Citrat/Talk-Dispersion zugegeben, filtriert und bis zur Fortführung des Verfahrens gerührt.
[00290] 2. Vorwärmung:
Die Tablettenkerne werden in eine Ohara-Beschichter Beschichtungsschaufel eingebracht und die Tabletten wurden bei einer Lufteintrittstemperatur von 50 °C 29/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 (45° bis 55°C) und einer Luftaustrittstemperatur von 45 Ό (40° bis 50°C) erwärmt.
[00291] 3. Sprühverfahren
Die Tablettenkerne wurden in einer Ohara Beschichtungsschaufel mit der Dispersion besprüht. Die Lufteintrittstemperatur betrug 45^: die Luftaustrittstemperatur betrug 35°C (Temperaturbereich 30-40^). Die Schaufelgeschwindigkeit wurde auf 16 U/min eingestellt (im Bereich von 14-18 U/min), und die Sprührate betrug 5-20 g/min. Die Tabletten wurden zwei Stunden lang bei einer Lufteintrittstemperatur von 50°C (Temperaturbereich 45-55°C) bei minimaler Schaufelgeschwindigkeit getrocknet.
Beispiel 6b -1,0 mg Rasagilin-Base, 76 mg Tablettenkerngewicht [00292] Diese Formulierung wurde unter Verwendung von ähnlichen Schritten hergestellt, wie sie im Beispiel 6a beschrieben sind.
[00293] Tabelle 6b: Zusammensetzung von magensaftresistent beschichteten Rasagilin-Base-Tabletten mit verzögerter Freisetzung
Komponente Funktion Pro Tablette (mg) Tablettenkerne Rasagilin-Base Heilmittelsubstanz 1,0 Maleinsäure Antioxidationsmittel / Stabilisierungsmittel 1,6 Mannitol Füllmittel 45,0 Aerosil Fließmittel 0,4 Stärke NF Bindemittel 5,0 Stärke, vorgelatiniert (Stärke STA-RX 1500) Zerfallhilfsmittel 20,0 Talk Gleitmittel 1,5 Stearinsäure Gleitmittel 1,5 Gesamtgewicht des Tablettenkerns 76,0 Unterbeschichtung Pharmacoat® 606 (Hypromello-se USP) Granulat Beschichtungsmittel 3,5 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Beschichtungssuspension Eudragit® L-30D-55 Beschichtungsmittel 4,0* Talk USP extrafein Gleitmittel 1,9 Triethyl-Citrat NF Weichmacher 0,8 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Gesamtgewicht der Tablette 86,2 * Auf dem Kern verbleibende Trockensubstanz.
Beispiel 6c - 0,5 mg Rasagilin-Base, 117 mg Tablettenkerngewicht [00294] Diese Formulierung wurde unter Verwendung von ähnlichen Schritten hergestellt, wie sie im Beispiel 6a beschrieben sind. 30/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 [00295] Tabelle 6c: Zusammensetzung von magensaftresistent beschichteten Rasagilin-Base-Tabletten mit verzögerter Freisetzung
Komponente Funktion Pro Tablette (mg) Tablettenkerne Rasagilin-Base Heilmittelsubstanz 0,5 Maleinsäure Antioxidationsmittel / Stabilisierungsmittel 1,6 Mannitol Füllmittel 80,34 Aerosil Fließmittel 0,6 Stärke NF Bindemittel 10,0 Stärke, vorgelatiniert (Stärke STA-RX 1500) Zerfallhilfsmittel 20,0 Talk Gleitmittel 2,0 Stearinsäure Gleitmittel 2,0 Gesamtgewicht des Tablettenkerns 117,0 Unterbeschichtung Pharmacoal® 606 (Hypromello-se USP) Granulat Beschichtungsmittel 4,8 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Beschichtungssuspension Eudragit® L-30D-55 Beschichtungsmittel 6,25* Talk USP extrafein Gleitmittel 3,1 Triethyl-Citrat NF Weichmacher 1,25 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Gesamtgewicht der Tablette 132,4 * Auf dem Kern verbleibende Trockensubstanz.
Beispiel 6d. Herstellung einer magensaftresistent beschichteten Tablette mit verzögerter Freisetzung mit 0,5 mg Rasagilin-Base [00296] In diesem Beispiel wurde eine magensaftresistent beschichtete Tablette mit verzögerter Freisetzung mit 0,5 mg Rasagilin-Base, die Maleinsäure enthält (76 mg Tablettenkerngewicht) unter Verwendung von ähnlichen Schritten hergestellt, wie sie im Beispiel 6a beschrieben sind.
[00297] Tabelle 6d: Zusammensetzung von magensaftresistent beschichteten Rasagilin-Base-Tabletten mit verzögerter Freisetzung
Komponente Funktion Pro Tablette (mg) Tablettenkerne Rasagilin-Base Heilmittelsubstanz 0,5 Maleinsäure Antioxidationsmittel / Stabilisierungsmittel 1,6 Mannitol Füllmittel 45,5 Aerosil Fließmittel 0,4 Stärke NF Bindemittel 5,0 Stärke, vorgelatiniert (Stärke STA-RX 1500) Zerfallhilfsmittel 20,0 Talk Gleitmittel 1,5 Stearinsäure Gleitmittel 1,5 Gesamtgewicht des Tablettenkerns 76,0 31 /70 AT12 508U1 2012-06-15 österreichisches
Patentamt
Unterbeschichtung Pharmacoat® 606 (Hypromello-se USP) Granulat Beschichtungsmittel 3,5 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Beschichtungssuspension Eudragit® L-30D-55 Beschichtungsmittel 4,0* Talk USP extrafein Gleitmittel 1,9 Triethyl-Citrat NF Weichmacher 0,8 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Gesamtgewicht der Tablette 86,2 * Auf dem Kern verbleibende Trockensubstanz.
BEISPIEL 7. STABILITÄTSERGEBNISSE VON TABLETTEN, DIE ENTSPRECHEND BEISPIEL 6A HERGESTELLT WURDEN
[00298] Stabilität von magensaftresistent beschichteten Tabletten, die unter Verwendung von zitronesäurehaltigen Formulierungen hergestellt wurden, wurde unter verschiedenen Lagerbedingungen getestet. Die Ergebnisse sind nachfolgend zusammengefasst.
[00299] Stabilitätsergebnisse (beschleunigte Bedingungen): [00300] Gemäß der USP-Spezifikation für Artikel mit verzögerter Freisetzung (magensaftresistent beschichtet), 29. Auflage, Kapitel 724 war das Auflösungsprofil der magensaftresistenten Tabletten in 0,1 N HCl akzeptabel, zeigte weniger als 10% Freisetzung nach 120 Minuten.
[00301] Die folgenden Tabellen zeigen die Analyseergebnisse für Tabletten unter verschiedenen Lagerbedingungen.
[00302] Tablettenkerne:
Bedinqunqen Probe % Gesamtverunreiniqunqen T=0 101,2 <NG 40<€, 75rF 1 Monat 101,1 0,1 2 Monate 98,3 0,3 3 Monate 93,3 0,5 4 Monate 93,1 0,4 30‘C, 65rF 1 Monat 101,4 <NG 2 Monate 101,9 <QD 3 Monate 98,3 <QD 25°C, 60 rF 1 Monat 101,5 <NG 2 Monate 102,0 <QG 3 Monate 100,3 <QG
[00303] Magensaftresistent beschichtete Tabletten:
Bedingungen Probe % Gesamtverunreiniqunqen T=0 98,2 <QG 40 °C, 75 rF 1 Monat 100,5 0,2 2 Monate 96,4 0,3 3 Monate 96,6 0,5 30 °C, 65 rF 1 Monat 98,2 <QG 2 Monate 100,2 <QG 3 Monate 101,0 0,1 25°C, 60 rF 1 Monat 101,5 <QG 2 Monate 96,7 <QG 3 Monate 99,5 <QG 32/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 [00304] N-(2-Chlorallyl)-1(R)-Aminoindan (2-CI-AAI) Verunreinigungen
Chargennummer 2-CI-AAI Gehalt, % 1 < 0,00004
BEISPIEL 8. HERSTELLUNG VON RASAGILIN-BASE-TABLETTENKERNEN MIT ZITRONENSÄURE
Ausgangsmaterial mg / Tablette Prozentanteil Teil I, Granulierungslösung Zitronensäure 1,6 2,0 Rasagilin-Base 1 1,25 Gereinigtes Wasser 12,35 15,44 Teil II Mannitol 48,5 60,63 Aerosil 200 0,18 0,22 Stärke NF/BP 6,1 7,62 Vorgelatinierte Stärke NF/Ph.Eur 20,0 25,0 Teil III Aerosil 200 0,18 0,22 Teil IV Stearinsäure 1,22 1,52 Talk 1,22 1,52 Gesamt: 80,0 100 [00305] Die obige Zusammensetzung kann auch verwendet werden, um Rasagilin-Base-Tabletten mit Maleinsäure herzustellen, indem die Zitronensäure gegen die gleiche Menge Maleinsäure ersetzt wird.
[00306] Berechnete Mengen an externen Arzneistoffträgern gemäß tatsächlicher Menge an Granulat: mg / Tablette Ausgangsmaterial Prozentanteil Teil III Granulat 0,18 Aerosil 200 0,22 Teil IV 1,22 Stearinsäure 1,52 1,22 Talk 1,52 [00307] I. Herstellung von Granulierungslösung: [00308] 1. 80% der erforderlichen Menge an gereinigtem Wasser werden in ein Glas eingewo gen.
[00309] 2. In das gleiche Glas wird die Zitronensäure eingewogen.
[00310] 3. Ein Rührer wird in das Glas eingesetzt und es wird mit dem Rühren begonnen, etwa 5-10 Minuten lang bis zur vollständigen Auflösung.
[00311] 4. Rasagilin-Base wird eingewogen und in die erhaltene Zitronensäure-Lösung gege ben.
[00312] 5. Das Rühren wird etwa 30 Minuten lang bis zur vollständigen Auflösung von API fortgesetzt.
[00313] II. Herstellung von Granulat: [00314] 1. Mannitol, Aerosil 200, Stärke und vorgelatinierte Stärke werden eingewogen und 33/70 österreichisches Patentamt [00315 [00316 [00317 [00318 [00319 [00320 [00321 [00322 [00323 [00324 [00325 [00326 [00327 [00328 [00329 [00330 [00331 [00332 [00333 [00334 [00335 [00336 [00337 [00338 [00339 [00340 [00341 [00342 [00343 AT 12 508 Ul 2012-06-15 alle Arzneistoffträger in Diosna P-6 (Diosna) überführt und 1 Minute lang mit Mischer I (270 U/min) gemischt. 2. Der Arzneistoffträger wird eine zusätzliche Minute lang mit Mischer I (270 U/min) und Zerhacker I (1500 U/min) gemischt. 3. Granulierungslösung wird in den Diosna P-6 (Diosna) gegeben und 2 Minuten lang mit Mischer II (540 U/min) und Zerhacker II (2200 U/min) gemischt. 4. Das Glas wird nach der Granulierungslösung mit 46,563 g gereinigtem Wasser gereinigt und es wird in den Diosna P-6 (Diosna) gegeben. 5. Es wird 2 Minuten lang mit Mischer II (540 U/min) und Zerhacker II (2200 U/min) gemischt. 6. Das erhaltene Granulat wird in die Glatt 1.1 (Wirbelbett) zum Trocknen bei 37°C Eintrittsluft bis zu einer Restfeuchte von nicht mehr als (orig.: L.O.D. NMT) 1,5% getrocknet. T rocknungsbedingungen:
Eintritt: Min. - 35°C; Ziel - δΟ'Ό; Max. - 55°C Austritt: Produkttemperatur - 37°C Fluss: Min. - 25; Ziel - 60; Max. -1000 III. Zerkleinern:
Das Granulat wird durch ein 0,6 mm-Sieb unter Verwendung von Frewitt zerkleinert. IV. Abschließende Vermischung: 1. Die erhaltene Granulatmenge wird gewogen. 2. Die Mengen an Aerosil 200, Stearinsäure und Talk werden gemäß dem tatsächlichen Gewicht des Granulats berechnet. 3. Aerosil 200 wird durch ein 50-Mesh-Sieb gesiebt. 4. Die erforderliche Menge Aerosil 200 wird nach dem Sieben gewogen. 5. Das zerkleinerte Granulat und das Aerosil 200 werden nach dem Sieben in den Y-Konus transferiert. 6. Es wird 2 Minuten lang gemischt. 7. Stearinsäure und Talk werden eingewogen. 8. Diese Arzneistoffträger werden durch ein 50-Mesh-Sieb gesiebt. 9. Sie werden in den Y-Konus transferiert. 10. Es wird 5 Minuten lang gemischt. V. Tablettierung:
Maschine: Sviac
Durchmesser des Stempels: 5,0 mm (kann sich um ± 10% ändern)
Tablettengewicht: 80 mg ± 5%
Härte: 3-7 kP
Bröckeligkeit: nicht mehr als 1%
Zerfall: nicht mehr als 5 Minuten 34/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15
BEISPIEL 9. HERSTELLUNG VON RASAGILIN-BASE-TABLETTENKERNEN MIT MALEINSÄURE
Ausgangsmaterial mg/Tablette Prozentanteil Teil I, Granulierungslösung Maleinsäure 1,6 3,72 Rasagilin-Base 1 2,33 Teil II Mannitol 25,8 60,0 Aerosil 200 0,1 0,24 Stärke NF/BP 3,0 6,98 Vorgelatinierte Stärke NF/Ph.Eur 10,0 23,26 Teil III Aerosil 200 0,1 0,23 Teil IV Stearinsäure 0,7 1,63 Talk 0,7 1,63 Gesamt 43,0 100 [00344] Die obige Zusammensetzung kann auch dazu verwendet werden, Rasagilin-Base-Tabletten mit Zitronensäure herzustellen, indem die Maleinsäure gegen die gleiche Menge an Zitronensäure ersetzt wird.
[00345] [00346] [00347] [00348] [00349] [00350] [00351] [00352] [00353] [00354] [00355] [00356] [00357] [00358] [00359] I. Herstellung von Granulierungslösung: 1. 80% der erforderlichen Menge an gereinigtem Wasser werden in ein Glas eingewogen. 2. In das gleiche Glas wird die Maleinsäure eingewogen. 3. Ein Rührer wird in das Glas eingesetzt und es wird mit dem Rühren begonnen, etwa 5-10 Minuten lang bis zur vollständigen Auflösung. 4. Rasagilin-Base wird eingewogen und in die erhaltene Maleinsäure-Lösung gegeben. 5. Das Rühren wird etwa 30 Minuten lang bis zur vollständigen Auflösung von API fortgesetzt. II. Herstellung von Granulat: 1. Mannitol, Aerosil 200, Stärke und vorgelatinierte Stärke werden eingewogen und alle Arzneistoffträger in Diosna P-10 (Diosna) überführt und 1 Minute lang mit Mischer I gemischt. 2. Der Arzneistoffträger wird eine zusätzliche Minute lang mit Mischer I und Zerhacker I U/min gemischt. 3. Die Granulierungslösung wird in den Diosna P-10 (Diosna) gegeben und 2 Minuten lang mit Mischer II und Zerhacker II gemischt. 4. Zusätzliches gereinigtes Wasser wird in den Diosna P-10 (Diosna) gegeben und es wird 2 Minuten lang mit Mischer II und Zerhacker II gemischt. 5. Das erhaltene Granulat wird in die Glatt 5 (Wirbelbett) zum Trocknen bei 37^0 Eintrittsluft bis zu einer Restfeuchte von nicht mehr als 1,5% getrocknet.
Trocknungsbedingungen:
Eintritt: Min. - 35°C; Ziel - 50*Ό; Max. - 55^0
Austritt: Produkttemperatur - 37°C 35/70 österreichisches Patentamt AT 12 508 Ul 2012-06-15 [00360] III. Zerkleinern: [00361] Aerosil 200 wird eingewogen und zu dem Granulat gegeben und das Granulat wird durch ein 0,6 mm-Sieb unter Verwendung von Frewitt zerkleinert.
[00362] IV. Abschließende Vermischung: [00363] 1. Stearinsäure und Talk werden eingewogen.
[00364] 2. Die Arzneistoffträger werden durch ein 50-Mesh-Sieb gesiebt.
[00365] 3. Das zerkleinerte Granulat und die gesiebte Stearinsäure und der Talk werden in den Y-Konus überführt.
[00366] 4. Es wird 5 Minuten lang gemischt.
[00367] V. Tablettierung: [00368] Maschine: Sviac [00369] Durchmesser des Stempels: 4,0 mm (kann sich um ± 10% ändern) [00370] Tablettengewicht: 43 mg ± 5%
[00371] Härte: 3-5 kP
[00372] Bröckeligkeit: nicht mehr als 1% [00373] Zerfall: nicht mehr als 5 Minuten
BEISPIEL 10. HERSTELLUNG VON RASAGILIN-BASE—'TABLETTENKERNEN MIT ZITRONENSÄURE UND MALEINSÄURE
Ausgangsmaterial mg / Tablette Prozentanteil Teil I, Granulierungslösung Zitronensäure 0,8 0,68 Maleinsäure 0,8 0,68 Rasagilin-Base 1,0 0,85 Teil II Mannitol 79,8 68,2 Aerosil 200 0,3 0,26 Stärke NF/BP 10,0 8,55 Vorgelatinierte Stärke NF/Ph.Eur 20,0 17,09 Teil III Aerosil 200 0,3 0,26 Teil IV Stearinsäure 2,0 1,71 Talk 2,0 1,71 Gesamt 117,0 100 [00374] Berechnete Mengen an externen Arzneistoffträgern gemäß tatsächlicher Menge an Granulat:
Ausgangsmaterial mg / Tablette Prozentanteil Teil III Granulat Aerosil 200 0,3 0,26 Teil IV Stearinsäure 2,0 1,71 Talk 2,0 1,71 36/70 österreichisches Patentamt AT 12 508 Ul 2012-06-15 [00375] I. [00376] 1. [00377] 2. [00378] 3. [00379] 4.
[00380] 5. [00381] II. [00382] 1.
[00383] 2. [00384] 3.
[00385 [00386 III 1.
[00387 [00388 [00389 [00390 [00391 2. 3. 4. 5. 6.
Herstellung von Granulierungslösung 1: 80% der erforderlichen Menge an gereinigtem Wasser werden in ein Glas eingewogen. In das gleiche Glas wird die Zitronensäure eingewogen. Ein Rührer wird in das Glas eingesetzt und es wird mit dem Rühren begonnen, etwa 5-10 Minuten lang bis zur vollständigen Auflösung. Rasagilin-Base wird eingewogen und in die erhaltene Zitronensäure-Lösung gegeben. Das Rühren wird etwa 30 Minuten lang bis zur vollständigen Auflösung von API fortgesetzt. Herstellung von Granulierungslösung 2: 20% der erforderlichen Menge an gereinigtem Wasser werden in das Glas eingewogen. In dieses Glas wird die eingewogene Menge an Maleinsäure gegeben. Ein Rührer wird in das Glas eingesetzt und es wird mit dem Rühren begonnen, etwa 5-10 Minuten lang bis zur vollständigen Auflösung. Herstellung von Granulat: Mannitol, Aerosil 200, Stärke und vorgelatinierte Stärke werden eingewogen und alle Arzneistoffträger in Diosna P-6 (Diosna) überführt und 1 Minute lang mit Mischer I (270 U/min) gemischt. Der Arzneistoffträger wird eine zusätzliche Minute lang mit Mischer I (270 U/min) und Zerhacker I (1500 U/min) gemischt. Granulierungslösung 1 wird in den Diosna P-6 (Diosna) gegeben und 2 Minuten lang mit Mischer II (540 U/min) und Zerhacker II (2200 U/min) gemischt. Das Glas wird nach der Granulierungslösung 1 mit Granulierungslösung 2 gereinigt und sie wird in den Diosna P-6 (Diosna) gegeben. Es wird 2 Minuten lang mit Mischer II (540 U/min) und Zerhacker II (2200 U/min) gemischt. Das erhaltene Granulat wird in die Glatt 1.1 (Wirbelbett) zum Trocknen bei 37*Ό Eintrittsluft bis zu einer Restfeuchte von nicht mehr als 1,5% getrocknet.
[00392] Trocknungsbedingungen: [00393] Eintritt: Min. - 35°C; Ziel - 50*Ό; Max. - 55 [00394] Austritt: Produkttemperatur - 37°C [00395] Fluss: Min. - 25; Ziel - 60; Max. -1000 [00396] IV. Zerkleinern: [00397] Das erhaltene Granulat wird durch ein 0,6-mm-Sieb unter Verwendung von Frewitt zerkleinert.
[00398] V. [00399] 1. [00400] 2.
Abschließende Vermischung: Die erhaltene Granulatmenge wird gewogen. Die Mengen an Aerosil 200, Stearinsäure und Talk werden gemäß dem tatsächlichen Gewicht des Granulats berechnet.
[00401] 3. Aerosil 200 wird durch ein 50-Mesh-Sieb gesiebt. 37/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 [00402] [00403] [00404] [00405] [00406] [00407] [00408] [00409] [00410] [00411] [00412] [00413] [00414] [00415] [00416] 4. Die erforderliche Menge Aerosil 200 wird nach dem Sieben gewogen. 5. Das zerkleinerte Granulat und das Aerosil 200 werden nach dem Sieben in den Y-Konus transferiert. 6. Es wird 2 Minuten lang gemischt. 7. Stearinsäure und Talk werden eingewogen. 8. Diese Arzneistoffträger werden durch ein 50-Mesh-Sieb gesiebt. 9. Sie werden in den Y-Konus transferiert. 10. Es wird 5 Minuten lang gemischt. VI. Tablettierung:
Maschine: Sviac
Durchmesser des Stempels: 6,0 mm (kann sich um ± 10% ändern)
Tablettengewicht: 117 mg ± 5%
Härte: 6-8 kP
Bröckeligkeit: nicht mehr als 1%
Zerfall: nicht mehr als 5 Minuten VII. Unterbeschichtung: mq / T ablette Ausgangsmaterial 4,8 Pharmacoat 606 (Hypromellose USP) [00417] Apparatur: O'HARA, peristaltische Pumpe [00418] 1. Herstellung von Unterbeschichtungslösung:
Pharmacoat 606 (Hypromellose USP) wurde zusammen mit 1510 g gereinigtem Wasser in das Gefäß gegeben und 30 Minuten lang unter Verwendung eines Rührers gemischt.
[00419] 2. Vonwärmung:
Die Tablettenkerne wurden in die Schaufel 2,5 kg des O'HARA Beschichters eingebracht und vorgewärmt:
Lufteintrittstemperatur - 50°C (45° bis 55°C)
Luftaustrittstemperatur - 45°C (40° bis 50°C)
Druckdifferenz -50 Pa [00420] 3. Sprühverfahren (das Verfahren wurde fortgesetzt, bis das erwünschte Tablettengewicht erreicht war):
Unterbeschichtungslösung wurde auf die vorgewärmten Tablettenkerne unter den folgenden Bedingungen gesprüht:
Anzahl an Sprühapparaten -1 Düsenbohrung - 1 mm
Abstand Tablettenbett/Sprühvorrichtung -15 cm Schaufelgeschwindigkeit 10 U/min (8-12 U/min)
Lufteintrittstemperatur - 50°C (45° bis 55°C)
Luftaustrittstemperatur - 35°C (30° bis 40°C)
Sprührate -10-20 g/min Druckdifferenz - -50 Pa Zerstäubungsluftdruck - 30 Psi Formierluftdruck - 30 Psi [00421] 4. Trocknungsverfahren:
Lufteintrittstemperatur - 45°C (40° bis 50°C) 38/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15
Luftaustrittstemperatur - 40°C-50°C Schaufelgeschwindigkeit - 5 U/min Joggingbetrieb Trocknungszeit - 60 min
BEISPIEL 11. ZUSÄTZLICHE MAGENSAFTRESISTENT BESCHICHTETE RASAGILIN-BASE-FORMULIERUNGEN MIT ZITRONENSÄURE
Beispiel 11 a - 0,5 mg Rasagilin-Base [00422] Dieses Beispiel beschreibt 0,5 mg Rasagilin-Base-Formulierungen mit Variationen bei der Menge an Zitronensäure und weiteren Arzneistoffträgern. Diese Formulierungen haben ein Auflösungs- und pharmakokinetisches Profil (Cmax und AUC), das jenen von Beispiel 1 ähnlich ist.
Komponente Funktion Pro T ablette (mg) Pro Tablette (mg) Pro Tablette (mg) Pro Tablette (mg) Tablettenkerne Rasagilin-Base Heilmittelsubstanz 0,5 0,5 0,5 0,5 Zitronensäure Antioxidationsmittel 1,6 oder 0,8 1,6 oder 0,8 1,6 oder 0,8 1,6 oder 0,8 Mannitol Füllmittel 45,5 68,3 50,5 80,3 Aerosil Fließmittel 0,4 0,6 0,4 0,6 Stärke NF Bindemittel 5,0 10,0 5,0 10 Vorgelatinierte Stärke (Stärke STA-RX 1500) Zerfallhilfsmittel 20,0 20,0 15,0 20,0 Talk Gleitmittel 1,5 2,0 1,5 2,0 Stearinsäure Gleitmittel 1,5 2,0 1,5 2,0 Gesamtgewicht des Tablettenkerns 76,0 (±10%) 105,0 (±10%) 76,0 (±10%) 117,0 (±10%) Unterbeschichtung Pharmacoat 606 (Hypromellose USP) Granulat Beschichtungsmittel 3,5 (±10%) 4,8 (±10%) 3,5 (±10%) 4,8 (±10%) Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Beschichtungssuspension Eudragit L-30D-55 Beschichtungsmittel 4,0 (± 10%) 4,0 (± 10%) 4,0 (± 10%) 6,25 (± 10%) Talk USP extrafein Gleitmittel 1,9 (± 10%) 1,9 (± 10%) 1,9 (± 10%) 3,1 (± 10%) Triethyl-Citrat NF Weichmacher 0,8 (± 10%) 0,8 (± 10%) 0,8 (± 10%) 1,25 (± 10%) Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel
Beispiel 11b- 1,0 mg Rasagilin-Base [00423] Dieses Beispiel beschreibt 1 mg Rasagilin-Base-Formulierungen mit Variationen bei der Menge an Zitronensäure und weiteren Arzneistoffträgern. Diese Formulierungen haben ein Auflösungs- und pharmakokinetisches Profil (Cmax und AUC), das jenen von Beispiel 1 ähnlich ist.
Komponente Funktion Pro T ablette (mg) Pro Tablette (mg) Pro Tablette (mg) Pro Tablette (mg) Tablettenkerne Rasagilin-Base Heilmittelsubstanz 1,0 1,0 1,0 1,0 Zitronensäure Antioxidationsmittel 1,6 oder 1,6 oder 1,6 oder 1,6 oder 39/70 AT 12 508 Ul 2012-06-15 österreichisches
Patentamt 0,8 0,8 0,8 0,8 Mannitol Füllmittel 45,0 67,8 50,0 79,8 Aerosil Fließmittel 0,4 0,6 0,4 0,6 Stärke NF Bindemittel 5,0 10,0 5,0 10,0 Vorgelatinierte Stärke (Stärke STA-RX 1500) Zerfallhilfsmittel 20,0 20,0 15,0 20,0 Talk Gleitmittel 1,5 2,0 1,5 2,0 Stearinsäure Gleitmittel 1,5 2,0 1,5 2,0 Gesamtgewicht des Tablettenkerns 76,0 (±10%) 105,0 (±10%) 76,0 (±10%) 117,0 (± 10%) Unterbeschichtung Pharmacoat 606 (Hypromellose USP) Granulat Beschichtungsmittel 3,5 (±10%) 4,8 (±10%) 3,5 (± 10%) 4,8 (± 10%) Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Beschichtungssuspension Eudragit L-30D-55 Beschichtungsmittel 4,0 (±10%) 4,0 (±10%) 4,0 (±10%) 6,25 (±10%) Talk USP extrafein Gleitmittel 1,9 (±10%) 1,9 (±10%) 1,9 (± 10%) 3,1 (±10%) Triethyl-Citrat NF Weichmacher 0,8 (±10%) 0,8 (±10%) 0,8 (±10%) 1,25 (±10%) Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel
BEISPIEL 12. ZUSÄTZLICHE MAGENSAFTRESISTENT BESCHICHTETE RASAGILIN-BASE-FORMULIERUNGEN MIT MALEINSÄURE
Beispiel 12a - 0,5 mg Rasagilin-Base [00424] Dieses Beispiel beschreibt 0,5 mg Rasagilin-Base-Formulierungen mit Variationen bei der Menge an Maleinsäure und weiteren Arznei Stoffträgern. Diese Formulierungen haben ein Auflösungs- und pharmakokinetisches Profil (Cmax und AUC), das jenen von Beispiel 1 ähnlich ist.
Komponente Funktion Pro Tablette (mg) Pro Tablette (mg) Pro Tablette (mg) Pro Tablette (mg) Tablettenkerne Rasagilin-Base Heilmittelsubstanz 0,5 0,5 0,5 0,5 Maleinsäure Antioxidationsmittel 1,6 oder 0,8 1,6 oder 0,8 1,6 oder 0,8 1,6 oder 0,8 Mannitol Füllmittel 45,5 68,3 50,5 80,3 Aerosil Fließmittel 0,4 0,6 0,4 0,6 Stärke NF Bindemittel 5,0 10,0 5,0 10 Vorgelatinierte Stärke (Stärke STA-RX 1500) Zerfallhilfsmittel 20,0 20,0 15,0 20,0 Talk Gleitmittel 1,5 2,0 1,5 2,0 Stearinsäure Gleitmittel 1,5 2,0 1,5 2,0 Gesamtgewicht des Tablettenkerns 76,0 (±10%) 105,0 (±10%) 76,0 (±10%) 117,0 (±10%) Unterbeschichtung Pharmacoat 606 (Hypromellose USP) Granulat Beschichtungsmittel 3,5 (±10%) 4,8 (±10%) 3,5 (±10%) 4,8 (±10%) Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel 40/70 AT12 508U1 2012-06-15 österreichisches
Patentamt
Beschichtungssuspension Eudragit L-30D-55 Beschichtungsmittel 4,0 (±10%) 4,0 (±10%) 4,0 (± 10%) 6,25 (±10%) Talk USP extrafein Gleitmittel 1,9 (± 10%) 1,9 (± 10%) 1,9 (± 10%) 3,1 (± 10%) Triethyl-Citrat NF Weichmacher 0,8 (± 10%) 0,8 (± 10%) 0,8 (± 10%) 1,25 (± 10%) Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel
Beispiel 12b - 1,0 mg Rasagilin-Base [00425] Dieses Beispiel beschreibt 1 mg Rasagilin-Base-Formulierungen mit Variationen bei der Menge an Maleinsäure und weiteren Arzneistoffträgern. Diese Formulierungen haben ein Auflösungs- und pharmakokinetisches Profil (Cma* und AUC), das jenen von Beispiel 1 ähnlich ist.
Komponente Funktion Pro Tablette (mg) Pro Tablette (mg) Pro Tablette (mg) Pro Tablette (mg) Tablettenkerne Rasagilin-Base Heilmittelsubstanz 1,0 1,0 1,0 1,0 Maleinsäure Antioxidationsmittel 1,6 oder 0,8 1,6 oder 0,8 1,6 oder 0,8 1,6 oder 0,8 Mannitol Füllmittel 45,0 67,8 50,0 79,8 Aerosil Fließmittel 0,4 0,6 0,4 0,6 Stärke NF Bindemittel 5,0 10,0 5,0 10,0 Vorgelatinierte Stärke (Stärke STA-RX 1500) Zerfallhilfsmittel 20,0 20,0 15,0 20,0 Talk Gleitmittel 1,5 2,0 1,5 2,0 Stearinsäure Gleitmittel 1,5 2,0 1,5 2,0 Gesamtgewicht des Tablettenkerns 76,0 (±10%) 105,0 (±10%) 76,0 (±10%) 117,0 (±10%) Unterbeschichtung Pharmacoat 606 (Hypromellose USP) Granulat Beschichtungsmittel 3,5 (±10%) 4,8 (±10%) 3,5 (±10%) 4,8 (±10%) Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Beschichtungssuspension Eudragit L-30D-55 Besch ichtu ngsmittel 4,0 (±10%) 4,0 (±10%) 4,0 (±10%) 6,25 (±10%) Talk USP extrafein Gleitmittel 1,9 (±10%) 1,9 (±10%) 1,9 (±10%) 3,1 (±10%) Triethyl-Citrat NF Weichmacher 0,8 (±10%) 0,8 (±10%) 0,8 (±10%) 1,25 (±10%) Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel
BEISPIEL 13. ZUSÄTZLICHE MAGENSAFTRESISTENT BESCHICHTETE RASAGILIN-BASE-FORMULIERUNGEN MIT ZITRONENSÄURE UND MALEINSÄURE
Beispiel 13a - 0,5 mg Rasagilin-Base [00426] Dieses Beispiel beschreibt 0,5 mg Rasagilin-Base-Formulierungen mit Variationen bei der Menge an Zitronensäure, Maleinsäure und weiteren Arzneistoffträgern. Diese Formulierungen haben ein Auflösungs- und pharmakokinetisches Profil (Cmax und AUC), das jenen von 41 /70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15
Beispiel 1 ähnlich ist.
Komponente Funktion Pro Tablette (mg) Pro Tablette (mg) Pro Tablette (mg) Pro Tablette (mg) Tablettenkerne Rasagilin-Base Heilmittelsubstanz 0,5 0,5 0,5 0,5 Maleinsäure Antioxidationsmittel 0,8 oder 0,4 0,8 oder 0,4 0,8 oder 0,4 1,6 oder 0,8 Zitronensäure Antioxidationsmittel 0,8 oder 0,4 0,8 oder 0,4 0,8 oder 0,4 1,6 oder 0,8 Mannitol Füllmittel 45,5 68,3 50,5 80,3 Aerosil Fließmittel 0,4 0,6 0,4 0,6 Stärke NF Bindemittel 5,0 10,0 5,0 10,0 Vorgelatinierte Stärke (Stärke STA-RX 1500) Zerfallhilfsmittel 20,0 20,0 15,0 20,0 Talk Gleitmittel 1,5 2,0 1,5 2,0 Stearinsäure Gleitmittel 1,5 2,0 1,5 2,0 Gesamtgewicht des Tablettenkerns 76,0 (±10%) 105,0 (±10%) 76,0 (±10%) 117,0 (±10%) Unterbeschichtung Pharmacoat 606 (Hypromellose USP) Granulat Beschichtungsmittel 3,5 (±10%) 4,8 (±10%) 3,5 (±10%) 4,8 (±10%) Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Beschichtungssuspension Eudragit L-30D-55 Beschichtungsmittel 4,0 (± 10%) 4,0 (±10%) 4,0 (±10%) 6,25 (±10%) Talk USP extrafein Gleitmittel 1,9 (± 10%) 1,9 (± 10%) 1,9 (±10%) 3,1 (± 10%) Triethyl-Citrat NF Weichmacher 0,8 (±10%) 0,8 (±10%) 0,8 (±10%) 1,25 (±10%) Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel
Beispiel 13b - 1,0 mg Rasagilin-Base [00427] Dieses Beispiel beschreibt 1 mg Rasagilin-Base-Formulierungen mit Variationen bei der Menge an Zitronensäure, Maleinsäure und weiteren Arzneistoffträgern. Diese Formulierungen haben ein Auflösungs- und pharmakokinetisches Profil (Cmax und AUC), das jenen von Beispiel 1 ähnlich ist.
Komponente Funktion Pro Tablette (mg) Pro Tablette (mg) Pro Tablette (mg) Pro Tablette (mg) Tablettenkerne Rasagilin-Base Heilmittelsubstanz 1,0 1,0 1,0 1,0 Maleinsäure Antioxidationsmittel 0,8 oder 0,4 0,8 oder 0,4 0,8 oder 0,4 1,6 oder 0,8 Zitronensäure Antioxidationsmittel 0,8 oder 0,4 0,8 oder 0,4 0,8 oder 0,4 1,6 oder 0,8 Mannitol Füllmittel 45,0 67,8 50,0 79,8 Aerosil Fließmittel 0,4 0,6 0,4 0,6 Stärke NF Bindemittel 5,0 10,0 5,0 10,0 Vorgelatinierte Stärke (Stärke STA-RX 1500) Zerfallhilfsmittel 20,0 20,0 15,0 20,0 42/70 AT 12 508 U1 2012-06-15 österreichisches
Patentamt
Talk Gleitmittel 1,5 2,0 1,5 2,0 Stearinsäure Gleitmittel 1,5 2,0 1,5 2,0 Gesamtgewicht des Tablettenkerns 76,0 (±10%) 105,0 (±10%) 76,0 (±10%) 117,0 (±10%) Unterbeschichtung Pharmacoat 606 (Hypromellose USP) Granulat Beschichtungsmittel 3,5 (±10%) 4,8 (± 10%) 3,5 (± 10%) 4,8 (± 10%) Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Beschichtungssuspension Eudragit L-30D-55 Beschichtungsmittel 4,0 (±10%) 4,0 (±10%) 4,0 (±10%) 6,25 (±10%) Talk USP extrafein Gleitmittel 1,9 (±10%) 1,9 (±10%) 1,9 (±10%) 3,1 (±10%) Triethyl-Citrat NF Weichmacher 0,8 (±10%) 0,8 (±10%) 0,8 (± 10%) 1,25 (±10%) Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel
BEISPIEL 14. MAGENSAFTRESISTENT BESCHICHTETE RASAGILIN-BASE-FORMULIERUNG MIT ZITRONENSÄURE, FARBIG BESCHICHTET
Beispiel 14a - 0,5 mg Rasagilin-Base [00428] Dieses Beispiel beschreibt eine 0,5 mg Rasagilin-Base-Formulierung, die Zitronensäure mit einer farbigen Extrabeschichtung enthält.
Komponente Funktion Pro Tablette (mg) Tablettenkerne Rasagilin-Base Heilmittelsubstanz 0,5 Zitronensäure Antioxidationsmittel 1,6 Mannitol Füllmittel 80,3 Aerosil Fließmittel 0,6 Vorgelatinierte Stärke (Stärke STA-RX 1500) Zerfallhilfsmittel 20,0 Stärke NF Bindemittel 10,0 Talk Gleitmittel 2,0 Stearinsäure Gleitmittel 2,0 Gesamtgewicht des Tablettenkerns 117,0 Unterbeschichtung Pharmacoat 606 (Hypromellose USP) Granulat Beschichtungsmittel 4,8 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Beschichtungssuspension Eudragit L-30D-55 Beschichtungsmittel 6,25* Talk USP extrafein Gleitmittel 3,1 Triethyl-Citrat NF Weichmacher 1,25 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel 43/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15
Deckschicht OPADRY II OY-GM-28900 WHITE (Katalognummer 415850005) oder OPADRY II Y-30-18037 WHITE (Katalognummer 415880719 oder/und OPADRY fx 63f97546 silver Beschichtungsmittel 1-5 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel * Auf dem Kern verbleibende Trockensubstanz.
Beispiel 14b- 1,0 mg Rasagilin-Base [00430] Dieses Beispiel beschreibt eine 1 mg Rasagilin-Base-Formulierung, die Zitronensäure mit einer farbigen Extrabeschichtung enthält.
Komponente Funktion Pro Tablette (mg) Tablettenkerne Rasagilin-Base Heilmittelsubstanz 1,0 Zitronensäure Antioxidationsmittel 1,6 Mannitol Füllmittel 79,8 Aerosil Fließmittel 0,6 Vorgelatinierte Stärke (Stärke STA-RX 1500) Zerfallhilfsmittel 20,0 Stärke NF Bindemittel 10,0 Talk Gleitmittel 2,0 Stearinsäure Gleitmittel 2,0 Gesamtgewicht des Tablettenkerns 117,0 Unterbeschichtung Pharmacoat 606 (Hypromellose USP) Granulat Beschichtungsmittel 4,8 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Beschichtungssuspension Eudragit L-30D-55 Beschichtungsmittel 6,25* Talk USP extrafein Gleitmittel 3,1 Triethyl-Citrat NF Weichmacher 1,25 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Deckschicht OPADRY® II 31F20721 Blue oder OPADRY® II 34G24627 Pink oder/und Opadry fx 63f97546 silver Beschichtungsmittel 1-5 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel * Auf dem Kern verbleibende Trockensubstanz. 44/70 österreichisches Patentamt AT 12 508 Ul 2012-06-15
Beispiel 14c - Rasagilin-Base (Formulierung III mit farbiger Beschichtung) [00431] Dieses Beispiel beschreibt eine Rasagilin-Base-Formulierung (Formulierung III), die Zitronensäure mit einer farbigen Extrabeschichtung enthält.
Komponente Funktion Pro Tablette (mg) -0,5 mg Rasagilin-Formulierung Pro Tablette (mg) -1,0 mg Rasagilin-Formulierung Tablettenkerne Rasagilin-Base Heilmittelsubstanz 0,5 1 Zitronensäure Antioxidationsmittel 1,6 1,6 Mannitol Füllmittel 45,5 45 Aerosil Fließmittel 0,4 0,4 Stärke NF Bindemittel 5 5 Vorgelatinierte Stärke (Stärke STA-RX 1500) Zerfallhilfsmittel 20 20 Talk Gleitmittel 1,5 1,5 Stearinsäure Gleitmittel 1,5 1,5 Gesamtgewicht des Tablettenkerns 76 76 Unterbeschichtung Pharmacoat 606 (Hypromel-lose USP) Granulat Beschichtungsmittel 3,5 3,5 Beschichtungssuspension Eudragit L-30D-55 Beschichtungsmittel 4 4 Talk USP extrafein Gleitmittel 1,9 1,9 Triethyl-Citrat NF Weichmacher 0,8 0,8 Deckschicht Opadry® Beschichtungsmittel 2 2 Gesamtgewicht der Tablette 88,2 88,2
BEISPIEL 15. MAGENSAFTRESISTENT BESCHICHTETE RASAGILIN-BASE-FORMULIE-RUNG MIT MALEINSÄURE, FARBIG BESCHICHTET
Beispiel 15a - 0,5 mg Rasagilin-Base [00432] Dieses Beispiel beschreibt eine 0,5 mg Rasagilin-Base-Formulierung, die Maleinsäure mit einer farbigen Extrabeschichtung enthält.
Komponente Funktion Pro Tablette (mg) Tablettenkerne Rasagilin-Base Heilmittelsubstanz 0,5 Maleinsäure Antioxidationsmittel 1,6 Mannitol Füllmittel 80,3 Aerosil Fließmittel 0,6 Vorgelatinierte Stärke (Stärke STA-RX 1500) Zerfallhilfsmittel 20,0 Stärke NF Bindemittel 10,0 Talk Gleitmittel 2,0 Stearinsäure Gleitmittel 2,0 Gesamtgewicht des Tablettenkerns 117,0 Unterbeschichtung Pharmacoat 606 (Hypromellose Beschichtungsmittel 4,8 45/70 AT12 508U1 2012-06-15 österreichisches
Patentamt USP) Granulat Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Beschichtungssuspension Eudragit L-30D-55 Beschichtungsmittel 6,25* Talk USP extrafein Gleitmittel 3,1 Triethyl-Citrat NF Weichmacher 1,25 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Deckschicht OPADRY II OY-GM-28900 WHITE (Katalognummer 415850005) oder OPADRY II Y-30-18037 WHITE (Katalognummer 415880719) oder/und OPADRY fx 63f97546 silver Beschichtungsmittel 1-5 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel * Auf dem Kern verbleibende Trockensubstanz.
Beispiel 15b- 1,0 mg Rasagilin-Base [00433] Dieses Beispiel beschreibt eine 1,0 mg Rasagilin-Base-Formulierung, die Maleinsäure mit einer farbigen Extrabeschichtung enthält.
Komponente Funktion Pro Tablette (mg) Tablettenkerne Rasagilin-Base Heilmittelsubstanz 1,0 Maleinsäure Antioxidationsmittel 1,6 Mannitol Füllmittel 79,8 Aerosil Fließmittel 0,6 Vorgelatinierte Stärke (Stärke STA-RX 1500) Zerfallhilfsmittel 20,0 Stärke NF Bindemittel 10,0 Talk Gleitmittel 2,0 Stearinsäure Gleitmittel 2,0 Gesamtgewicht des Tablettenkerns 117,0 Unterbeschichtung Pharmacoat 606 (Hypromellose USP) Granulat Besch ichtu ngsmittel 4,8 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Beschichtungssuspension Eudragit L-30D-55 Besch ichtu ngsmittel 6,25* Talk USP extrafein Gleitmittel 3,1 Triethyl-Citrat NF Weichmacher 1,25 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel Deckschicht OPADRY® II 31F20721 Blue oder OPADRY® II 34G24627 Pink oder/und Opadry fx 63f97546 silver Besch ichtu ngsmittel 1-5 Gereinigtes Wasser Verarbeitungshilfsmittel * Auf dem Kern verbleibende Trockensubstanz. 46/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15
BEISPIEL 16. EXTRAKTION VON RASAGILIN-BASE AUS TABLETTEN
[00434] Dieses Beispiel wertete die Menge an freier Rasagilin-Base in 1 mg-Tabletten von Formulierungen mit Zitronensäure aus.
[00435] Es wird angenommen, dass Rasagilin in der Formulierung in Salzform oder als freie Base vorhanden ist.
[00436] Rasagilin-Base ist eine unpolare Verbindung, sehr löslich in unpolaren organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Hexan, Toluol und Ethylacetat. Daher konnte freie Rasagilin-Base aus der festen Formulierung durch diese Lösungsmittel extrahiert werden.
[00437] Rasagilin-Salze sind nicht löslich in unpolaren Lösungsmitteln und die Wahrscheinlichkeit der Extraktion von Rasagilin-Citrat mit Hexan, Toluol, 1-Octanol oder Ethylacetat ist sehr gering.
[00438] Es wurden Tablettenkerne mit Rasagilin getestet, die unter Verwendung der in Beispiel 9 beschriebenen Schritte hergestellt wurden. Jede Tablette enthielt 1 mg Rasagilin-Base. Placebo-Tabletten wurden als Bezug verwendet.
[00439] 17 Tablettenkerne mit je 1 mg Rasagilin-Base wurden im Mörser zu homogenem feinem Pulver zerbrochen und zerkleinert.
[00440] Jedes Pulver wurde mit 20 ml organischem Lösungsmittel gemischt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur in einem geschlossenen Glasgefäß mit einem Magnetrührer gerührt. Dann lies man die Mischung ohne Rühren absetzen, die klare Flüssigkeit wurde abdekantiert und eine Probe des resultierenden Extrakts wurde durch einen 0,2 μ-Filter filtriert.
[00441] Die filtrierten Proben der Extrakte wurden einer HPLC-Analyse in Bezug auf Menge an gelöstem Rasagilin unterzogen. Proben der Placebo-Extrakte wurden als Kontrolle verwendet.
[00442] Die maximal mögliche berechnete Konzentration an Rasagilin-Base in den Extrakten ist 0,85 mg/ml (17 mg in 20 ml Lösungsmittel).
[00443] Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 16 (orig.: 5) zusammengefasst.
[00444] Tabelle 16. Extraktionen an Rasagilin-Base aus Tablettenkernen mit organischen Lösungsmitteln
Experiment Nr. Anzahl an Tabletten Gewicht der Tabletten Lösungsmittel Erzielte Konzentration an Rasagilin im Extrakt, mg/ml 1 17 2,02 Toluol 0,01 2 17 2,02 n-Hexan 0,01 3 17 2,02 DCM 0,01 4 17 2,03 1 -Octanol 0,01 5 17 2,02 Ethylacetat 0,02 [00445] Zusammenfassung der Ergebnisse [00446] Die experimentellen Ergebnisse in Tabelle 16 zeigen, dass die Tabletten kerne von "zitronensaurer" Formulierung an Rasagilin-Base 1 bis 2 Prozent der freien Rasagilin-Base enthalten können, die mit unpolaren Lösungsmitteln extrahierbar sind.
[00447] Die Menge an der extrahierbaren Base ist nicht abhängig von dem Lösungsmitteltyp des unpolaren Lösungsmittels, wie n-Hexan, Toluol, 1-Octanol und Dichlormethan. Jedoch extrahierte ein polareres Lösungsmittel wie beispielsweise Ethylacetat mehr Rasagilin-Base aus den Tablettenkernen.
BEISPIEL 17. KLINISCHE STUDIE AUF GRUNDLAGE VON TABLETTEN GEMÄß BEISPIELEN 3A UND 3B
[00448] Diese Studie bewertete die Bioverfügbarkeit von zwei verschiedenen magensaftresistent beschichteten Tablettenformulierungen mit 1 mg Rasagilin-Base, die gemäß den Beispielen 47/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 3a (Formulierung I) und 3b (Formulierung III) hergestellt wurden, gegenüber dem auf dem Markt erhältlichen Rasagilin-Arzneimittelprodukt (AZILECT® 1 mg) nach einer Einzeldosisverabreichung, um die Wirkung von Lebensmitteln auf jede der Testformulierungen abzuschätzen.
[00449] Diese Studie beurteilte auch die Sicherheit und Verträglichkeit jeder Behandlung.
[00450] 1. Studiendesign [00451] Diese Studie war ein flexibles zweiteiliges Protokoll, wobei jeder Teil die Bioverfügbarkeit einer verschiedenen magensaftresistent beschichteten 1 mg Rasagilin-Base-Formulierung (Formulierung I oder Formulierung III) gegen das Referenzprodukt (AZILECT® 1 mg) testete.
[00452] Jeder Teil war eine nicht-verbündete, dreiperiodische, dreisequenzige, vergleichende Crossover-Studie mit 15 gesunden Männern und Frauen (5 pro Sequenz).
[00453] Behandlung A: Eine magensaftresistent beschichtete Rasagilin-Base-Tablette 1 mg (Testformulierung I oder Testformulierung III) im nüchternen Zustand.
[00454] Behandlung B: Eine AZILECT®-Tablette (Referenz 1 mg Rasagilin als Rasagilin-Mesylat) im nüchternen Zustand.
[00455] Behandlung C: Eine magensaftresistent beschichtete Rasagilin-Base-Tablette 1 mg (Testformulierung I oder Testformulierung III) nach einem standardisierten Essen mit hohem Fett- und hohem Kaloriengehalt.
[00456] Die drei Behandlungen wurden während drei Studienperioden verabreicht, die jeweils durch ein 14-tägiges Auswaschintervall voneinander getrennt waren.
[00457] Verabreichung an die Probanden erfolgte nach einem von drei Sequenzen, zu denen sie zufällig zugewiesen wurden: A-B-C, B-C-A oder C-A-B.
[00458] In jeder Periode wurden die Probanden für zwei Aufenthalte über Nacht [wenigstens 10,5 Stunden vor und bis zur Verabreichung der Dosis] einbestellt. Die Probanden kehrten für eine ambulante Blutprobenentnahme (36 Stunden) am Tag 2 zurück.
[00459] Im Teil 1 erhielten die Probanden 1-15 Testformulierung I oder die Referenz, während im Teil 2 die Probanden 16-30 Testformulierung III oder Referenz erhielten. Die Entscheidung, mit jedem Teil der Studie fortzufahren, beruhte auf der Verfügbarkeit der Testformulierung.
[00460] AEs, Vitalparameter, ärztliche Untersuchung und klinische Labortests wurden zur Beurteilung der Sicherheit herangezogen und Blutproben wurden während der Studie an planmäßigen, vordefinierten Zeitpunkten für die Messung von Rasagilin- und Aminoindan-Konzentration im Plasma entnommen.
[00461] 2. Auswahl der Probanden [00462] Dreißig (30) gesunde erwachsene (~50%/50% männlich und weiblich) Probanden wurden aus nicht in eine Anstalt eingewiesenen Probanden ausgewählt, die aus Mitgliedern der Gemeinde in ihrer Gesamtheit bestanden.
[00463] 3. Pharmakokinetische (PK) Probennahme und Analyse [00464] Insgesamt 80 Proben (etwas 400 ml) wurden von jedem Probanden für PK-Zwecke entnommen. Pharmakokinetische Probennahme fand zu den folgenden Zeitpunkten statt: [00465] a) Behandlung A (Test, nüchtern):
Tag 1 innerhalb von 90 Minuten vor der Dosisgabe (Stunde 0) und nach Verabreichung der Dosis nach 0,5, 0,75, 1, 1,33, 1,67, 2, 2,33, 2,67, 3, 3,33, 3,67, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 und 36 Stunden (22 Proben).
[00466] b) Behandlung B (Referenz, nüchtern):
Tag 1 innerhalb von 90 Minuten vor der Dosisgabe (Stunde 0) und nach Verabreichung der Dosis nach 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 24 und 36 Stunden (17 Proben). 48/70 österreichisches Patentamt [00467] c) AT 12 508 Ul 2012-06-15
Behandlung C (Test, gesättigt):
Tag 1 innerhalb von 90 Minuten vor der Dosisgabe (Stunde 0) und nach Verabreichung der Dosis nach 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,33, 3,67, 4, 4,33, 4,67, 5, 5,33, 5,67, 6, 6,33, 6,67, 7, 7,33, 7,67, 8, 8,5, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 und 36 Stunden (41 Proben).
[00468] Blut wurde entweder durch direkte Venenpunktion oder durch eine intravenöse Verweilkanüle entnommen. Immer wenn die letztere verwendet wurde, wurde die Kanüle nach jeder Probennahme mit 1,5 ml physiologischer Kochsalzlösung gespült. Darüber hinaus wurde zur Vermeidung von Probenverdünnung vor der nächsten Probe 1 ml Blut verworfen (solange sich die Kanüle an der Stelle befand). Somit wurden bis zu 5 ml Blut zu jedem Zeitpunkt gesammelt. Das Gesamtblutvolumen, das pro Probanden für pharmakokinetische Probennahme entnommen wurde, betrug ungefähr 400 ml über einen vierwöchigen Zeitraum.
[00469] Proben wurden in K2-EDTA-Vacutainer mit geeignetem Volumen gesammelt. Die Label für alle biologischen Probensammlungs- und Aufbewahrungsbehälter enthielten mindestens die Protokollnummer, Substudiennummer, Probandennummer; Dosierungszeitraum; Dosierungstag; PK-Zeitpunkt. Unmittelbar nach Probennahme wurden die Proben durch wenigstens zwei- bis dreimaliges Invertieren des Blutentnahmeröhrchens gemischt. Die Proben wurden durch ein Eisbad oder durch eine Kühlvorrichtung bis zur Weiterverarbeitung gekühlt. Die Weiterverarbeitung des Bluts fand innerhalb von zwei Stunden nach der Probennahme statt: Die Probe wurde bei ungefähr 2000 g und 4°C (± 3°C) etwa 10 Minuten lang zentrifugiert, das Plasma wurde in auf geeignete Weise beschriftete doppelte Polypropylen-Röhrchen überführt, und bei ungefähr -20°C bis zur Überführung oder dem Transport zu dem bioanalytischen Labor aufbewahrt. Wenigstens 0,7 ml Plasma wurden in das erste Polypropylen-Röhrchen überfuhrt und das restliche Plasma wurde in das zweite Polypropylen-Röhrchen überfuhrt. Der Zeitpunkt, an dem Proben bei -20^ eingebracht wurden, wurde in der Studiendokumentation aufgezeichnet.
[00470] Die tatsächliche Probennahmezeit wurde direkt in der Datenquelle oder CRF aufgezeichnet. Probeverarbeitungsverfahren wurden in dem PK-Logbuch dokumentiert.
[00471] Die Rasagilin- und Aminoindan-Plasma-Konzentration wurden unter Verwendung eines validierten bioanalytischen LC/MS/MS-Verfahrens und gemäß den Bioanalytical Laboratory's Standard Operating Procedures und FDA-Richtlinien gemessen.
[00472] Analyse der PK-Daten einer jeden Substudie wurde getrennt entsprechend überprüfter Verfügbarkeit von bioanalytischen Daten durchgeführt. Die individuellen Plasmakonzentrationen an Rasagilin und Aminoindan wurden in einer Liste erfasst, auf geeignete Weise grafisch angezeigt und unter Verwendung von deskriptiver Statistik für jede der Behandlungen zusammengefasst.
[00473] Pharmakokinetische Analyse wurde mit Rasagilin- und Aminoindan-Konzentrationsprofilen unter Verwendung von geeigneten nicht-kompartimentellen Verfahren durchgeführt.
[00474] Es wurden die folgenden Parameter berechnet: Cmax, Tmax, Τ,^, AUC,, AUC„, t1/2, CL/F, V/F, %AUCext, Regressionskoeffizient der terminalen Steigung. Zusätzliche PK-Parameter wurden berechnet, sofern dies erforderlich schien. Alle PK-Parameter wurden unter Verwendung von deskriptiver Statistik aufgelistet und zusammengefasst.
[00475] Statistische Analyse wurde unter Verwendung von SAS für jede Substudie auf Grundlage der Rezeption der Daten durchgeführt. Für jede Substudie wurde Bioäquivalenz zwischen den Test- und Referenz-Formulierungen im nüchternen Zustand und der Lebensmittel-Effekt auf die Testformulierung nur für Rasagilin bewertet, gemäß 90% Konfidenzintervallen (CIs) von Verhältnissen geometrischer Mittelwerte für Cmax, AUC,, AUCoo. Die Verhältnisse und CI wurden unter Verwendung von ANCOVA mit den log-transformierten Daten (MIXED-Verfahren, SAS) berechnet. Die Schlussfolgerung bezüglich Bioäquivalenz beruhte auf der zurücktransformierten Punktschätzung und CI. Tmax wurden unter Verwendung von nichtparametrischer 49/70 österreichisches Patentamt AT 12 508 Ul 2012-06-15
Analyse analysiert (Wilcoxon-Rangsummentest).
[00476] 4. Ergebnisse [00477] Nachfolgende Tabellen 17a-17d fassen die Testergebnisse dieser Studie zusammen. Bioäquivalenztest [00478] Die Testergebnisse zeigten, dass die getesteten Formulierungen mit verzögerter Freisetzung (Formulierung I und Formulierung III) die Kriterien der Bioäquivalenz der bekannten Formulierung mit rascher Freisetzung erfüllen. Sowohl der Cmax als auch AUC, erreichten einen Bereich von 80-140% innerhalb eines 90%-Konfidenzintervalls zwischen der getesteten Formulierung und der Referenzformulierung mit rascher Freisetzung. MAO-Untersuchung: [00479] Die Testergebnisse zeigten, dass MAO-B-Aktivität für eine Formulierung, die entsprechend jedem der Beispiele 3a und 3b hergestellt wurde, mit der der Referenz-Formulierung mit rascher Freisetzung vergleichbar war.
[00480] Für die enzymatische Bestimmung von MAO wurde das Standardverfahren verwendet: "Determination of monoamine oxidase (MAO) by an extraction method using radiolabelled Substrate in various tissues".
[00481] Kurz ausgedrückt wurden fünfzig (50) μΙ Homogenat zu 100 μΙ 0,1 M Phosphatpuffer (pH -7,4) gegeben. Nach 20-minütiger Vorinkubation bei 37Ό wurden 50 μΙ 14C-Phenylethylamin-Hydrochlorid (10 μΜ Endkonzentration) zugegeben und die Inkubation die nächsten 20 Minuten fortgesetzt. Die Umsetzung wurde dann durch Zugabe von 2 M Zitronensäure gestoppt.
[00482] Radioaktive Metaboliten wurden in Toluol/Ethylacetat (1:1 Volumen/Volumen) extrahiert, es wurde eine Lösung von 2,5-Diphenyloxazol mit einer Endkonzentration von 0,4% zugegeben und der Metabolit-Gehalt wurde durch Flüssigkeits-Scintillationszählung abgeschätzt.
[00483] Die Aktivität von Rattenhirnhomogenat diente als Standard (positive Kontrolle) für die Untersuchung.
[00484] Proteinbestimmung wurde durch das Lowrey-Verfahren durchgeführt.
Sicherheit und Verträglichkeit [00485] Die Testergebnisse zeigten, dass Sicherheit und Verträglichkeit für jede Behandlung akzeptabel waren.
[00486] Tabelle 17a. PK-Parameter im nüchternen Zustand:
Studie Formulierung t1 /2 (h) tmax (h) Cmax (ng/ml) AUCinf (ng h/ml)t1/2 Teil 1 AZILECT® Durchschnitt ± Standardabweichung 1,92 ± 1,19 0,50 ± 0,24 5,790 ±2,731 4,281 ±1,280 Formulierung I Durchschnitt ± Standardabweichung 2,25 ±1,15 2,68 ±0,80 5,078 ±2,160 4,092 ±1,187 Teil 2 AZILECT® Durchschnitt ± Standardabweichung 2,65 ±3,31 0,50 ±0,21 6,22 ±2,585 4,960 ±1,807 Formulierung III Durchschnitt ± Standardabweichung 2,12 ±0,78 2,33 ± 0,80 5,739 ± 1,406 5,073 ± 1,045 50/70 österreichisches Patentamt AT 12 508 Ul 2012-06-15 [00488] Tabelle 17b. Bioäquivalenz im nüchternen Zustand:
Studie Formulierung Einzeldosis nüchtern Punktschätzung 90% CI Teil 1 Formulierung I AUC 96 79-117 Cmax 88 58-133 Teil 2 Formulierung III AUC 105 106-117 Cmax 99 75-130 [00489] Tabelle 17c. PK-Parameter im gesättigten Zustand:
Studie Formulierung t1/2 (h) tlag (h) tmax (h) Cmax (ng/ml) AUCinf (ng h/ml) Teil 1 Formulierung I - rasch Durchschnitt ± Standardabweichung 2,25 ± 1,15 1,19 ± 0,82 2,68 ± 0,80 5,078 ± 2,160 4,092 ± 1,187 Formulierung I - gesättigt Durchschnitt ± Standardabweichung 2,29 ± 1,28 11,14 ± 5,88 12,31 ± 6,53 3,696 ± 2,670 3,664 ± 1,940 Teil 2 Formulierung III - rasch Durchschnitt ± Standardabweichung 2,12 ± 0,78 1,33 + 0,61 2,33 ± 0,80 5,739 ± 1,406 5,073 ± 1,045 Formulierung III - gesättigt Durchschnitt ± Standardabweichung 2,90 ± 2,50 5,57 ± 1,98 6,12 ± 2,11 7,511 ± 3,448 4,995 ± 1,710 [00490] Tabelle 17 d. Bioäquivalenz im gesättigten Zustand
Formulierung Einzeldosis nüchtern Punktschätzung 90% CI AZILECT® AUC 81 71-85 Cmax 49 29-50 Rasagilin-Base Formulierung I EC AUC 82 68-100 Cmax 58 38-87 Rasagilin-Base Formulierung III EC AUC 95 79-113 Cmax 121 90-164
Feststellungen: [00491] Wie in Tabellen 17a-17d gezeigt ist, erfüllt Formulierung III die Anforderungen sowohl im nüchternen als auch im gesättigten Zustand. Die PK-Parameter und Bioäquivalenz von Formulierung III ähneln jenen von AZILECT®.
BEISPIEL 18. HERSTELLUNG VON RAS AG I LI N-CITRAT
[00492] In diesem Beispiel verwendete, feste, kristalline Rasagilin-Base wurde durch ein ähnliches Verfahren hergestellt, wie es nachfolgend beschrieben ist: [00493] A) Herstellung von Rasagilin-Base-Öl [00494] 100,0 g Rasagilin-Tartrat wurde in 458 ml deionisiertem Wasser suspendiert, es wurden 229 ml Toluol zugegeben und es wurden 46 ml 25%-ige NaOH-Lösung unter Rühren eingebracht. Die Mischung wurde auf 45°C erwärmt, bei 45^0 15 Minuten lang gerührt und man lies sie bei dieser Temperatur absetzen.
[00495] Es trennten sich zwei Phasen auf. Die untere wässrige Phase (pH=13-14) wurde verworfen, die obere toluolhaltige Phase wurde mit 140 ml deionisiertem Wasser gewaschen. Man lies die resultierende Emulsion absetzen und es trennten sich zwei Phasen auf. Die untere wässrige Phase (pH=9-10) wurde verworfen. Die toluolhaltige Lösung wurde unter Vakuum im Verdampfer eingedampft.
[00496] Nach Abschluss der Lösungsmittel-Eindampfung wurden 60 ml Isopropanol zu dem Rückstand gegeben und die Eindampfung fortgesetzt. Nach Abschluss der Eindampfung wurden 50 ml Isopropanol zugegeben und unter den gleichen Bedingungen abdestilliert. Es wurde 51 /70 österreichisches Patentamt AT 12 508 U1 2012-06-15 der Rückstand, Öl von R-PAI-Base, erhalten.
[00497] B) Kristallisation von Rasagilin-Base [00498] Das im obigen Schritt A) erhaltene Rasagilin-Base-Öl wurde in 56 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wurde auf ΙΘ'Ό gekühlt und es wurde im Laufe von 3 Stunden portionsweise 147,5 ml deionisiertes Wasser unter Kühlen und Rühren zugegeben. Während der Zugabe von Wasser wurde Entwicklung von Niederschlag beobachtet und es wurde die Charge sofort mit kristalliner R-PAI-Base geimpft.
[00499] Die resultierende Suspension wurde auf 2°C gekühlt, bei dieser Temperatur über Nacht gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet. Es wurde feste trockene R-PAI-Base erhalten, mit einer Ausbeute von 96% bezogen auf Ölbase.
[00500] Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung und Charakterisierung von Rasagilin-Citratsalz. Rasagilin-Citrat ist eine attraktive Medikamenten-Substanz. Da Zitronensäure eine dreibasige Verbindung ist, gibt es drei mögliche Formen von Rasagilin-Citrat: Mono-, Di- und Tri-Citrat. Daher kann das hier beschriebene Rasagilin-Citrat Mono—Rasagilin-Citrat, Di-Rasagilin-Citrat oderTri-Rasagilin-Citrat oder eine Mischung davon sein.
[00501] Da Rasagilin eine schwache Base ist und pKs-Werte von Zitronensäure 3,13, 4,76 und 6,40 betragen, kann davon ausgegangen werden, dass Binden von 1. und 2. Rasagilin-Base-Molekülen an Citrat viel wahrscheinlicher ist als Binden des 3. Rasagilin-Base-Moleküls.
Ausgangsmaterialien [00502] Zitronensäure - wasserfreie Säure mit USP-Reinheit wurde zur Herstellung von Citratsalzen verwendet.
[00503] Rasagilin-Base - kristalline Rasagilin-Base, hergestellt wie oben in diesem Beispiel beschrieben.
Beispiel 18a - Herstellung von Rasagilin-Citrat in Ethanol-Aceton [00504] 3,02 g Zitronensäure wurden in 10 ml absolutem Alkohol bei Raumtemperatur gelöst. 5,38 g Rasagilin-Base wurden in 15 ml absolutem Alkohol gelöst. Rasagilin-Base-Lösung wurde portionsweise unter Rühren in die Zitronensäure-Lösung eingebracht. Es wurde ein signifikanter exothermer Effekt während der Zugabe aufgezeichnet, während der die Temperatur der Lösung von 17° auf 24^ während 10 Minuten Zugabe anstieg. Die resultierende klare Lösung wurde in einem Tiefkühlgerät bei -18°C aufbewahrt und es wurde keine Ausfällung beobachtet.
[00505] Es wurden zusätzliche 2,71 g feste Rasagilin-Base zu der obigen resultierenden klaren Lösung gegeben. Nach längerem Rühren bei 20-23 °C löste sich der Feststoff auf und es wurde eine viskose klare Lösung erhalten. Die resultierende viskose klare Lösung wurde über Nacht bei -18°C in einem Tiefkühlgerät aufbewahrt. Es wurde keine feste Ausfällung aus der Lösung während 20 Stunden in dem Tiefkühlgerät beobachtet.
[00506] Die Lösung wurde unter Vakuum in einem Rotationsverdampfer eingedampft, der resultierende Rückstand (11,2g) an honigartigem halbfestem Material wurde über das Wochenende in einem Tiefkühlgerät (-18°C) aufbewahrt. Es wurde keine Kristallisation von Feststoff beobachtet.
[00507] Das halbfeste Material wurde unter Rühren mit 40 ml Aceton gemischt, es wurde keine Auflösung des halbfesten Materials während längerem Rühren beobachtet.
[00508] Dann wurde portionsweise absoluter Ethanol (3 ml) unter Rühren zugegeben. Es wurde vollständige Auflösung des halbfesten Materials beobachtet, die resultierende klare Lösung wurde über Nacht im Tiefkühlgerät aufbewahrt.
[00509] Aus der Aceton-Ethanol-Lösung ausgefallenes, honigartiges, halbfestes Material wurde am Boden des Gefäßes gefunden. Die Lösung wurde abdekantiert und der Niederschlag unter 52/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15
Vakuum (20 mbar) 4 Stunden lang getrocknet. Während des Trocknens bildete sich ein stabiler Schaum aus. Das Gefäß mit dem Schaum wurde an eine Hochvakuum-Pumpe angeschlossen und bei 2-3 mbar über Nacht getrocknet.
[00510] Der Schaum verfestigte sich unter Hochvakuum. Das Vakuum wurde abgeschaltet und das Material mit einem Spatel aufgebrochen. Es wurden 6,1g weißes Pulver erhalten.
[00511] Analyse: [00512] Untersuchung von Rasagilin-Base mittels HPLC - 60,8% [00513] Kristallinität mittels XRD - amorph [00514] Thermoanalyse: [00515] DSC-Spitze bei 179,7°C (128 exo), TGA-LOD=1,2% (25-100^), kontinuierlicher Gewichtsverlust bei Τϊ’ΙΟΟ'Ό.
Beispiel 18b - Mono-Citratsalz in Wasser-Aceton (Molverhältnis 1:1) [00516] 3,02 g Zitronensäure wurden in 4 ml deionisiertem Wasser gelöst. 2,69 g Rasagilin-Base wurden der Lösung zugegeben. Es wurde ein exothermer Effekt beobachtet (Temperatur stieg von 22 auf 25 °C), und fast der gesamte Feststoff wurde aufgelöst. Dann wurde die Mischung auf 42° erwärmt und es wurde vollständige Auflösung des Feststoffs beobachtet. Die resultierende, viskose, sirupartige Lösung wurde in einem Kühlschrank über Nacht bei +5°C gehalten. Während 15 Stunden wurde kein Niederschlag beobachtet.
[00517] Die Lösung wurde mit 15 ml Aceton gemischt und auf einem Rotationsverdampfer unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand an honigartigem halbfestem Material (6,29 g) wurde unter Vakuum bei Umgebungstemperatur getrocknet (20 mbar). Während des Trocknens bildet sich ein Schaum aus (6,11 g) und dann wurde weiter unter Hochvakuum (2-3 mbar) getrocknet.
[00518] Der Schaum wurde unter Hochvakuum verfestigt. Das Vakuum wurde abgestellt und das Material mit einem Spatel aufgebrochen. Es wurden 5,58 g weißes Pulver erhalten.
[00519] Analyse: [00520] Untersuchung von Rasagilin-Base mittels HPLC - 44,5% [00521] Kristallinität mittels XRD - Amorph [00522] Thermoanalyse: [00523] DSC-Spitze bei 188,6^ (61 exo), TGA-LOD=1,5% (25-100^), fortgesetzter Gewichtsverlust bei Τ^ΟΟΌ.
Beispiel 18c - Di-Citratsalz in Wasser-Aceton (Molverhältnis 2:1) [00524] 3,45 g Zitronensäure wurden in 5 ml deionisiertem Wasser gelöst und auf 30 Ό vorerwärmt. 6,13 g Rasagilin-Base wurden zu der Lösung gegeben. Es wurde ein exothermer Effekt beobachtet (Temperatur stieg von 30 auf 36^), und der Feststoff wurde aufgelöst. Die resultierende, klare, viskose, sirupartige Lösung wurde über Nacht in einem Kühlschrank bei +5°C gehalten. Während 15 Stunden wurde kein Niederschlag beobachtet.
[00525] Die Lösung wurde mit 18 ml Aceton gemischt und auf einem Rotationsverdampfer unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand an honigartigem halbfestem Material (9,7 g) wurde unter Vakuum (20 mbar) bei Umgebungstemperatur getrocknet. Während des Trocknens bildete sich ein Schaum aus, der dann weiter unter Hochvakuum (2-3 mbar) getrocknet wurde.
[00526] Der Schaum wurde unter Hochvakuum verfestigt. Das Vakuum wurde abgestellt und das Material mit einem Spatel aufgebrochen. Es wurden 8,81 g weißes Pulver erhalten.
[00527] Analyse: [00528] Untersuchung von Rasagilin-Base mittels HPLC - 60,9% 53/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 [00529] Kristallinität mittels XRD - Amorph [00530] Thermoanalyse: [00531] DSC-Spitze bei 180,2°C (141 exo), TGA-L0D=1,2% (25-100'O), fortgesetzter Gewichtsverlust bei Τϊ’ΙΟΟ'Ό.
Beispiel 18d - Tri-Citratsalz in Wasser-Aceton (Molverhältnis 3:1) [00532] 3,46 g Zitronensäure wurden in 5 ml deionisiertem Wasser gelöst. 9,19 g Rasagilin-Base wurden zu der Lösung gegeben. Es wurde ein exothermer Effekt beobachtet (Temperatur stieg von 22 auf 27^), und fast der gesamte Feststoff wurde aufgelöst. Dann wurde die Mischung auf 46°C erwärmt, es wurden 0,5 ml Wasser zugegeben und es wurde vollständige Auflösung des Feststoffs beobachtet. Die resultierende, viskose, sirupartige Lösung wurde in einem Kühlschrank über Nacht bei +5°C gehalten. Während 15 Stunden wurde kein Niederschlag beobachtet.
[00533] Die Lösung wurde mit 18 ml Aceton gemischt und auf einem Rotationsverdampfer unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand an honigartigem halbfestem Material (13,20 g) wurde unter Vakuum bei Umgebungstemperatur getrocknet (20 mbar). Während des Trocknens bildete sich ein Schaum (13,19 g) aus, der dann weiter unter Hochvakuum (2-3 mbar) getrocknet wurde.
[00534] Der Schaum wurde unter Hochvakuum verfestigt. Das Vakuum wurde abgestellt und das Material mit einem Spatel aufgebrochen. Es wurden 12,80 g weißes Pulver erhalten.
[00535] Analyse: [00536] Untersuchung von Rasagilin-Base mittels HPLC - 70,6% [00537] Kristallinität mittels XRD - Amorph [00538] Thermoanalyse: [00539] DSC-Spitze bei 181,8°C (136 exo), TGA-LOD=1,3% (25-100^0), Gewichtsverlust bei T>100°C.
[00540] Diskussion von Beispiel 18 [00541] Experimentelle Beobachtungen zeigen exotherme Reaktionen zwischen Rasagilin-Base und Zitronensäure in wässrigen Lösungen. Die Tatsache, dass Rasagilin-Base mit einer Löslichkeit in Wasser von etwa 2 mg/ml sich in wässriger Reaktionslösung mit mehr als 10Gew.-% löst, zeigt eine vollständige oder nahezu vollständige Umwandlung der Base zu Salz.
[00542] Gleichzeitig konnte ein Teil der Base aus der Salzlösung mit unpolarem organischem Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, extrahiert werden.
[00543] Die Herstellung von Mono-, Di- und Tri-Citratsalzen von Rasagilin kann aus den relativen Molekülgewichten von Rasagilin (R-PAI), Zitronensäure und Wasser berechnet werden. Die Berechnungsergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 18 dargestellt. Die in Tabelle 18 dargestellten Daten zeigen auch, dass der R-PAI-Gehalt in den in den Beispielen 18a-18d hergestellten Citraten mit der Zusammensetzung der Hydratsalze übereinstimmt.
[00544] Tabelle 18. Berechnete Zusammensetzung von Rasagilin-Citrat
Salz Zusammensetzung MW R-PAI- Gehalt Gew.-% Wasser gehalt Gew.-% Mono-Citrat (R-PAIH+)CitH2- 363,3 47,1 0 Di-Citrat (R-PAIH+)2CitH'ii 534,5 64,0 0 Tri-Citrat (R-PAIH+)3Cit'a 705,7 72,8 0 Mono-Citrat- Monohydrat (R-PAIH+)CitH2'*H20 381,3 44,9 4,7 54/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15
Di-Citrat- Monohydrat (R-PAIH+)2CitH"2*H20 552,5 61,9 3,2 Tri-Citrat- Monohydrat (R-PAI Η+)30ΐΓ3·Η20 723,7 70,9 2,5 Di-Citrat-Dihydrat (R-PAIH+)2CitHT"2*2H20 570,5 60,0 3,1 [00545] R-PAIH+ - Rasagilin-Base (R-PAI) Kation [00546] Citn - Citrat-Anion [00547] In Beispielen 18a-18d hergestellte Rasagilin-Citratsalze zeigen eine extreme hohe Löslichkeit in Wasser. In den Beispielen 18b, 18c und 18d hergestellte Lösungen von Mono-Di-und Tricitrat-Salzen wiesen Konzentrationen an gelöstem Feststoff von 59, 66 bzw. 70 Gew.-% auf. Diese Lösungen zeigten keine Sättigung und erwiesen sich bei niedrigen Temperaturen als stabil. Während 15 Stunden wurde bei +5*€ kein Niederschlag beobachtet. Diese Daten zeigen extrem hohe Löslichkeit der Citratsalze von Rasagilin in Wasser. Es konnten Lösungen mit mehr als 70 Gew.-% Rasagilin-Citrat hergestellt werden. Rasagilin-Citratsalze mit einem Wassergehalt von 3-10 Gew.-% erscheinen als Sirupe oder honigartig halbfest.
[00548] Das löslichste Rasagilin-Salz, das bisher beschrieben wurde, ist einbasiges Maleatsalz von Rasagilin, das eine Löslichkeit von nicht kleiner als 1000 mg/ml Wasser aufweist, wie es im U.S. Patent Nr. 6,630,514 beschrieben ist. Aber das Phänomen von extrem hoher Löslichkeit, das Rasagilin-Citrat zeigt, wurde bei keinem bisher identifizierten Salz von Rasagilin beobachtet.
[00549] Solch extrem hohe Löslichkeit ist eine Eigenschaft von praktischem Wert und ermöglicht die Herstellung von hoch konzentrierten flüssigen und halbfesten Formulierungen. Wässrige oder alkoholische Lösung von Rasagilin-Citrat, die 60-80% an aktivem pharmazeutischem Inhaltsstoff (API) enthält, könnte bei der Herstellung von transdermalen Pflastern, sublingualen Streifen und anderen Formulierungen verwendet werden, die von derart hoch konzentrierter Flüssigkeit oder Halbfestem profitieren könnten. Derart hoch konzentrierte Lösungen sind auch brauchbar zum Optimieren der Effizienz von Herstellungsverfahren, z. B. für Tabletten.
BEISPIEL 19. ZUSÄTZLICHE HERSTELLUNG VON RASAGILIN-CITRAT
[00550] In diesem Beispiel verwendete feste kristalline Rasagilin-Base wurde in einem ähnlichen Verfahren hergestellt, wie es nachfolgend beschrieben ist: [00551] A) Herstellung von Rasagilin-Base-Öl [00552] 100,0 g Rasagilin-Tartrat wurden in 458 ml deionisiertem Wasser suspendiert, es wurden 229 ml Toluol zugegeben und es wurden 46 ml 25%-ige NaOH-Lösung unter Rühren eingebracht. Die Mischung wurde auf 45 °C erwärmt, bei 45 'C 15 Minuten lang gerührt und man lies sie bei dieser Temperatur absetzen.
[00553] Es trennten sich zwei Phasen auf. Die untere wässrige Phase (pH=13-14) wurde verworfen, die obere toluolhaltige Phase wurde mit 140 ml deionisiertem Wasser gewaschen. Die resultierende Emulsion lies man absetzen, und es trennten sich zwei Phasen auf. Die untere wässrige Phase (pH=9-10) wurde verworfen. Die toluolhaltige Lösung wurde unter Vakuum in einem Verdampfer eingedampft.
[00554] Nach Vollendung der Verdampfung des Lösungsmittels wurden 60 ml Isopropanol zu dem Rückstand gegeben und es wurde die Verdampfung fortgesetzt. Nach Vollendung der Verdampfung wurden 50 ml Isopropanol zugegeben und unter den gleichen Bedingungen abdestilliert. Es wurde der Rückstand, Öl von R-PAI-Base, erhalten.
[00555] B) Kristallisation von Rasagilin-Base [00556] Das im obigen Schritt A) erhaltene Rasagilin-Base-Öl wurde in 56 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wurde auf 16°C gekühlt und es wurden innerhalb von 3 Stunden portions- 55/70 österreichisches Patentamt AT 12 508 Ul 2012-06-15 weise 147,5 ml deionisiertes Wasser unter Kühlen und Rühren zugegeben. Während der Wasserzugabe wurde Entwicklung von Niederschlag beobachtet, und die Charge wurde sofort mit kristalliner R-PAI-Base geimpft.
[00557] Die resultierende Suspension wurde auf 2°C gekühlt, bei dieser Temperatur über Nacht gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet. Es wurde feste trockene R-PAI-Base erhalten, mit einer Ausbeute von 96% bezogen auf die Ölbase.
[00558] Dieses Beispiel beschreibt die zusätzlichen Herstellungen und Charakterisierung von Rasagilin-Citratsalz.
[00559] Ausgangsmaterialien [00560] Zitronensäure - wasserfreie Säure mit USP-Reinheit wurde zur Herstellung von Citratsalzen verwendet.
[00561] Rasagilin-Base - wie in Beispiel 18 hergestellte reine kristalline Rasagilin-Base (DS) wurde bei dieser Studie verwendet.
[00562] Beispiel 19.1 [00563] 3,84 g Zitronensäure wurden in 25 ml Wasser gelöst und es wurden 3,42 g Rasagilin-Base zu der Lösung gegeben, die bei Raumtemperatur gerührt wurde und mittels TLC kontrolliert wurde. Nach 30 Minuten wurden auf dem TLC keine Spuren von R-PAI beobachtet. Die Reaktionsmischung wurde nach einer Stunde mit 2x30 ml Toluol extrahiert. Der kombinierte toluolhaltige Extrakt wurde zur Trockenheit eingedampft. Ausbeute: 0,06 g (1,75%) (R-PAI).
[00564] Die wässrige Phase wurde im Vakuum bis zur Trockenheit eingedampft. Es wurde ein honigartiges halbfestes Produkt erhalten. Ausbeute: 7,53 g (103,7%).
[00565] Beispiel 19.2 [00566] 1,92 g Zitronensäure wurden in 10 ml Wasser gelöst und es wurden 1,71 g Rasagilin-Base zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt und dann wurde das Lösungsmittel durch Gefriertrocknung (1-0,3 mbar; -20-+20Ό; 46 Stunden) entfernt. Ausbeute: 3,69 g (101,65%).
[00567] Das Produkt war ein fester Schaum, wurde aber nach einigen Stunden ein halbfestes honigartiges Material. Gemäß den NMR-Daten bildete sich das Salz mit 0,73 Äquivalenten Säure aus.
[00568] Beispiel 19.3 [00569] 1,92 g Zitronensäure wurden in 15 ml Wasser gelöst und es wurden 3,42 g Rasagilin-Base zu der Lösung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden lang gerührt. Das Wasser wurde mittels Gefriertrocknung (1-0,3 mbar, -20-+20^: 46 Stunden) entfernt.
[00570] Es wurde kristallartiger Schaum erhalten, der dann in wenigen Stunden ein halbfestes honigartiges Material wurde. Gemäß der NMR-Daten bildete sich das Salz mit 0,48 Äquivalenten Säure aus.
[00571] Beispiel 19.4 [00572] 3,84 g Zitronensäure wurden in 30 ml Wasser gelöst und es wurden 6,84 g Rasagilin-Base zu der Lösung gegeben, die 2 Stunden lang gerührt wurde und dann wurde die Reaktionsmischung mit 2x40 ml Toluol extrahiert. Der kombinierte toluolhaltige Extrakt wurde bis zur Trockenheit eingedampft. 20 ml IPA wurde zu dem Rückstand gegeben und das Lösungsmittel wurde im Vakuum bis zur Trockenheit eingedampft. Ausbeute: 1,5 g (22%, R-PAI).
[00573] Die wässrige Phase wurde bis zur Trockenheit eingedampft, was ein honigartiges halbfestes Produkt ergab. Ausbeute: 9,47 g (103,3%). 56/70 österreichisches Patentamt AT 12 508 U1 2012-06-15 [00574] 1H-NMR — 0,65 Äquivalente an Salz bildeten das Salz aus.
[00575] Beispiel 19.5 [00576] 3,84 g Zitronensäure wurden in 50 ml Wasser gelöst und 10,26 g Rasagilin-Base wurden zu der Lösung gegeben, die bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt wurde.
[00577] Die Reaktionsmischung wurde mit 2x50 ml Toluol extrahiert. Der kombinierte toluolhaltige Extrakt wurde bis zur Trockenheit im Vakuum eingedampft. Es wurde IPA zu dem Rückstand gegeben und dann bis zur Trockenheit eingedampft. Ausbeute: 3,92-4,13 g (R-PAI) (38,2-40,2%).
[00578] Die wässrige Phase wurde bis zur Trockenheit eingedampft, was ein honigartiges halbfestes Produkt ergab. Ausbeute: 10,54-9,73 g.
[00579] 1H-NMR - 0,58 Äquivalente an Säure bildeten das Salz aus.
[00580] Beispiel 19.6 [00581] 3,84 g Zitronensäure wurden in 50 ml Wasser gelöst und es wurden 10,26 g Rasagilin-Base zu der Lösung gegeben, die 3 Stunden lang bei 60°C gerührt wurde.
[00582] Die Reaktionsmischung wurde mit 2x50 ml Toluol extrahiert. Der kombinierte toluolhaltige Extrakt wurde bis zur Trockenheit im Vakuum eingedampft. IPA wurde zu dem Rückstand gegeben und dann bis zur Trockenheit eingedampft. Ausbeute: 3,92-4,13 g (R-PAI) (38,2-40,2%).
[00583] Die wässrige Phase wurde bis zur Trockenheit eingedampft, was ein honigartiges halbfestes Produkt ergab. Ausbeute: 10,54-9,73 g.
[00584] 1H-NMR - 0,58 Äquivalente an Säure bildeten das Salz aus.
[00585] Beispiel 19.7 [00586] 3,84 g Zitronensäure wurden in 50 ml Wasser gelöst und es wurden 10,26 g Rasagilin-Base zu der Lösung gegeben, die 42 Stunden lang bei 25^0 gerührt wurde.
[00587] Die Reaktionsmischung wurde mit 2x50 ml Toluol extrahiert. Der kombinierte toluolhaltige Extrakt wurde bis zur Trockenheit im Vakuum eingedampft. IPA wurde zu dem Rückstand gegeben und dann bis zur Trockenheit eingedampft. Ausbeute: 3,92-4,13 g (R-PAI) (38,2-40,2%).
[00588] Die wässrige Phase wurde bis zur Trockenheit eingedampft, was ein honigartiges halbfestes Produkt ergab. Ausbeute: 10,54-9,73 g.
[00589] 1H-NMR - 0,58 Äquivalente an Säure bildeten das Salz aus.
[00590] Beispiel 19.8 [00591] 1,92 g Zitronensäure wurden in 25 ml Wasser gelöst und es wurden 5,13 g Rasagilin-Base zu der Lösung gegeben, die bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit 2x30 ml Toluol extrahiert und der toluolhaltige Extrakt wurde bis zur Trockenheit eingedampft. Ausbeute: 2,19 g (R-PAI; 42,7%).
[00592] Die wässrige Phase wurde mittels Gefriertrocknung getrocknet. Das Produkt war kristallartiger Schaum, der dann honigartig halbfest wurde.
[00593] 1H-NMR - 0,55 Äquivalente an Säure bildeten das Salz aus.
[00594] Beispiel 19.9 [00595] 1,92 g Zitronensäure wurden in 25 ml Wasser gelöst und es wurden 5,13 g Rasagilin-Base zu der Lösung gegeben, die bei Raumtemperatur 9 Tage lang gerührt wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 5 ml Wasser gewaschen und mit Luft getrocknet. Ausbeute: 0,31 g (6%, R-PAI), Schmelzpunkt: 39,3-41,0^. 57/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 [00596] Die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet. Der kristallartige Schaum wurde ausgebildet, der nach wenigen Stunden honigartig halbfest wurde.
[00597] 1H-NMR - 0,35 Äquivalente an Säure bildeten das Salz aus.
[00598] Beispiel 19.10 [00599] 1,6 g Zitronensäure wurden in 10 ml Wasser gelöst und es wurde 1,0 g Rasagilin-Base zu der Lösung gegeben, die bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Gefriertrocknung entfernt. Das Produkt war kristallartiger Schaum, der nach wenigen Stunden halbfest wurde.
[00600] 1H-NMR -1,2 Äquivalente an Säure bildeten das Salz aus. Beispiel 19.11 [00601] Beispiel 19.11 [00602] 1,92 g Zitronensäure wurden in 15 ml IPA gelöst und es wurden 1,71g Rasagilin-Base zu der Lösung gegeben, die bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt wurde. Mittels TLC wurde kein R-PAI nachgewiesen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Ausbeute: 3,85(106%) [00603] Das schaumartige halbfeste Produkt wurde nach Kontakt mit der Luftfeuchtigkeit honigartig.
[00604] Beispiel 19.12 [00605] 1,92 g Zitronensäure wurden in 15 ml IPA gelöst und es wurden 3,42 g Rasagilin-Base zu der Lösung gegeben, die bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung, die mittels TLC (Hexan:EtOAc =1:1) übenwacht wurde, wurde klar. Es wurden Spuren von R-PAI nachgewiesen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 2x30 ml Toluol aufgeschlämmt. Die kombinierte toluolhaltige Phase wurde bis zur Trockenheit eingedampft. Ausbeute: 0,65 g (19%; R-PAI).
[00606] Das Rohprodukt wurde in IPA gelöst und das Lösungsmittel wurde bis zur Trockenheit eingedampft, was ein honigartiges Produkt ergab.
[00607] Beispiel 19.13 [00608] 1,92 g Zitronensäure wurden in 15 ml IPA gelöst und es wurden 5,13 g Rasagilin-Base zu der Lösung gegeben, die bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt wurde. Die Umsetzung wurde mittels TLC überwacht. Freier R-PAI war vorhanden. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 2x30 ml Toluol aufgeschlämmt. Die kombinierte toluolhaltige Phase wurde bis zur Trockenheit eingedampft. Ausbeute: 2,47 g (48%; R-PAI).
[00609] Das Rohprodukt wurde in IPA gelöst und die Lösung wurde bis zur Trockenheit einge-dampft. Es wurde ein honigartiges Produkt erhalten.
[00610] Beispiel 19.14 [00611] 1,92 g Zitronensäure wurden in 15 ml Methanol gelöst und es wurden 1,71 g Rasagilin-Base zu der Lösung gegeben, die bei Raumtemperatur 22 Stunden lang gerührt und dann bis zur Trockenheit eingedampft wurde. Ausbeute: 3,77 g (103,86%).
[00612] 1H-NMR - 0,72 Äquivalente an Säure bildeten das Salz aus.
[00613] Beispiel 19.15 [00614] 1,92 g Zitronensäure wurden in 20 ml Methanol gelöst und es wurden 3,42 g Rasagilin-Base zu der Lösung gegeben, die bei Raumtemperatur 22 Stunden lang gerührt und dann bis zur Trockenheit eingedampft wurde. Ausbeute: 5,48 g - 103,6%. Mittels TLC wurde der freie R-PAI im Produkt nachgewiesen.
[00615] 1H-NMR - 0,5 Äquivalente an Säure bildeten das Salz aus. 58/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 [00616] Beispiel 19.16 [00617] 1,92 g Zitronensäure wurden in 25 ml Methanol gelöst und es wurden 5,13 g Rasagilin-Base zu der Lösung gegeben, die bei Raumtemperatur 22 Stunden lang gerührt und dann bis zur Trockenheit eingedampft wurde. Ausbeute: 7,32 g - 103,8%. Mittels TLC wurde der freie R-PAI im Produkt nachgewiesen.
[00618] 1H-NMR - 0,33 Äquivalente an Säure bildeten das Salz aus.
[00619] Beispiel 19.17 [00620] 1,92 g Zitronensäure wurden in 20 ml EtOAc gerührt und es wurden 1,71 g Rasagilin-Base zu der Lösung gegeben, die weitere 72 Stunden lang gerührt wurde. Die Umsetzung wurde mittels TLC überwacht. Die freie Rasagilin-Base wurde nachgewiesen.
[00621] Die Lösung wurde von der Reaktionsmischung abdekantiert. Die Lösung wurde unter Vakuum entfernt. Ausbeute: 1,32 g (77%) R-PAI.
[00622] Der isolierte R-PAI wurde in 20 ml Ethylacetat wieder aufgelöst und es wurden 10 ml Wasser zu der Mischung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 22 Stunden lang gerührt. Gemäß den TLC-Daten verblieb der nicht umgesetzte R-PAI in der EtOAc-Phase. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde bis zur Trockenheit eingedampft. Ausbeute: 0,13 g (7,6%) R-PAI.
[00623] Beispiel 19.18 [00624] 1,92 g Zitronensäure wurden in 20 ml EtOAc gerührt und es wurden 3,42 g Rasagilin-Base zugegeben. Die Lösung wurde weitere 72 Stunden lang gerührt. Die Umsetzung wurde mittels TLC überwacht. Es wurde die freie Rasagilin-Base nachgewiesen.
[00625] Die Lösung wurde von der Reaktionsmischung abdekantiert. Die Lösung wurde unter Vakuum entfernt. Ausbeute: 2,87 g (83,9%, R-PAI).
[00626] Der isolierte R-PAI wurde in 20 ml Ethylacetat wieder aufgelöst und es wurden 10 ml Wasser zu der Mischung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 22 Stunden lang gerührt. Gemäß den TLC-Daten verblieb der nicht umgesetzte R-PAI in der EtOAc-Phase. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde bis zur Trockenheit eingedampft. Ausbeute: 0,62g(18%-R-PAI).
[00627] Beispiel 19.19 [00628] 1,92 g Zitronensäure wurden in 25 ml EtOAc gerührt und es wurden 5,13 g Rasagilin-Base zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 72 Stunden lang gerührt. Die Umsetzung wurde mittels TLC überwacht. In allen Fällen wurde die freie Rasagilin-Base nachgewiesen.
[00629] Die Lösung wurde von der Reaktionsmischung abdekantiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Ausbeute: 4,49 g (87,5%, R-PAI).
[00630] Der isolierte R-PAI wurde in 20 ml Ethylacetat wieder aufgelöst und es wurden 10 ml Wasser zu der Mischung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 22 Stunden lang gerührt. Gemäß den Daten der TLC verblieb der nicht umgesetzte R-PAI in der EtOAc-Phase. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde bis zur Trockenheit eingedampft. Ausbeute: 1,76 g (34,3% R-PAI).
[00631] Beispiel 19.20 [00632] 1,92 g Zitronensäure wurden in 25 ml Toluol gerührt und es wurden 1,71 g Rasagilin-Base zu der Mischung gegeben. Die heterogene Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde von der Reaktionsmischung abdekantiert. Die toluolhaltige Phase wurde bis zur Trockenheit eingedampft. Ausbeute: 1,58 g (92,4%); (R-PAI mittels TLC).
[00633] Der isolierte R-PAI wurde in 10 ml Toluol wieder aufgelöst und wieder zu der festen 59/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15
Phase gegeben. Es wurden 20 ml Wasser zu der heterogenen Mischung gegeben und 3 Stunden lang gerührt. Die Umsetzung wurde mittels TLC überwacht. Die Phasen wurden getrennt. Die toluolhaltige Phase wurde bis zur Trockenheit eingedampft. Ausbeute: 0,12 g (7%), R-PAI wurde gemäß den Daten der TLC nachgewiesen. Die wässrige Phase wurde bis zur Trockenheit eingedampft.
[00634] Beispiel 19.21 [00635] 1,92 g Zitronensäure wurden in 20 ml Aceton gelöst und es wurden 1,71 g Rasagilin-Base zu der Reaktionsmischung gegeben, die bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt wurde. Die Umsetzung wurde mittels TLC überwacht. Es wurde kein R-PAI nachgewiesen.
[00636] Die Lösung wurde von dem honigartigen Niederschlag abdekantiert. Ausbeute: 2,43 g (66,9%).
[00637] Die acetonhaltige Lösung wurde bis zur Trockenheit eingedampft. Es wurde ein honigartiges Produkt erhalten. Ausbeute: 1,48 (40,7%).
[00638] Die Gesamtausbeute betrug 107,6% (Es verblieb Aceton in dem Produkt).
[00639] Beispiel 19.22 [00640] 1,92 g Zitronensäure wurden in 20 ml Aceton gelöst und es wurden 3,42 g Rasagilin-Base zu der Mischung gegeben, die bei Raumtemperatur 22 Stunden lang gerührt wurde. R-PAI wurde mittels TLC nachgewiesen. Die acetonhaltige Lösung wurde von dem honigartigen Niederschlag abdekantiert. Ausbeute: 4,41 g (82,6%) halbfestes Produkt.
[00641] Die acetonhaltige Phase wurde bis zur Trockenheit eingedampft. Ausbeute: 1,34 g (25,1%) 60/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15
Tabelle 19a. Zusammenfassung von experimentellen Ergebnissen PH (nach Extraktion von R-PAI) G\ CO 4,88 (4,46) 6,09(4,66) cn — m (4,90) R-PAI mittels TLC l 1 + + + + + + + + 1 ' 1 + + -1- + + + 1 "l· Äquivalent an Zitronensäure im Salz mittels NMR in cn © OO o 1,55 Z9‘l <N iCo ZL'O IO o εε‘0 VO Γ“**· 00 rn Extrahierter R-PAI (%) (^filtriert) Extr. mit Toluol 0,06 g- 1,75% 1,51g (22%) 4,13 g (40,2%) 4,44 g (43,3%) 3,92 g (38,2%) C* βχ VO ÖD m O 00 tJ- 00 t-v ri C\ 00, n kO o gefriergetro cknet Extr. 2,19 g (42,7%) gefriergetrocknet Anteile der Reagenzien (Mol) | Rasagilin Base, Mol - - m m m cn CN (N Γ" θ' - - <N ΓΌ - - CN m - <N Zitronensäure, Mol - - - - - - - - — - τ i - - - - - - - τ—H - - Lösungsmittel IPA Wasser Wasser Wasser Wasser 60°C Wasser 2 Tage |- i Wasser Wasser IPA IPA Wasser Wasser Wasser MeOH MeOH MeOH Toluol EtOAc EtOAc EtOAc Aceton Aceton Beispiel 19.11 Γ6Ι | 19.4 IO 0\ 19.6 19.7 19.9 19.3 19.13 | 19.12 0Γ61 19.8 19.2 19.14 ! 19.15 1 19.16 19.20 19.17 22.18 19.19 19.21 19.22 61 /70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 [00642] Diskussion von Beispiel 19 [00643] Rasagilin-Base bildet leicht Salze mit Zitronensäure in fast allen verschiedenen Typen von Lösungsmitteln aus, aber am leichtesten in Wasser und in Alkoholen.
[00644] Mono-Rasagilin-Citratsalz bildet sich aus und ist stabil in den meisten Lösungsmitteln. Einige Prozent an freiem Rasagilin kann aus der wässrigen Lösung dieses Salzes extrahiert werden.
[00645] Di- und Tri-Citrate sind nicht so stabil in dem wässrigen und anderen Lösungsmitteln (Alkohol, MEK, Aceton). Freie Rasagilin-Base kann mittels TLC nachgewiesen und mit Toluol extrahiert werden.
[00646] Die Trennung von freier Rasagilin-Base von der wässrigen Lösung von Di- und Tri-Rasagilin-Citraten führte zu einer Änderung des pH der Lösung, wie in Tabelle 19a gezeigt ist.
[00647] Alle Rasagilin-Citratsalze sind hygroskopische Salze und absorbieren leicht Luftfeuchtigkeit. Die Rasagilin-Citrate bilden leichter starke Solvate mit den Lösungsmitteln in denen die Bildung des Salzes stattfindet (bis zu 10%).
[00648] Die wässrige Lösung von Rasagilin-Citraten kann mittels Gefriertrocknung getrocknet werden.
[00649] Die NMR-Untersuchung von Rasagilin-Citrat bei den obigen Beispielen liefert Information über die Zusammensetzung (Anteil) der Proben und nicht über den Anteil der freien Base und der geladenen Base (kationische Form) mit Zitronensäure.
[00650] Die Ergebnisse dieses Beispiels zeigen auch, dass das verwendete Verhältnis von Rasagilin-Base:Zitronensäure mit dem Gehalt an „extrahierbarer" Rasagilin-Base und der Menge an nicht umgesetzter Zitronensäure korreliert, die in dem Salz mittels NMR gefunden wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 19b zusammengefasst.
[00651] Tabelle 19b. Effekt der Salzzusammensetzung am Gehalt extrahierbarer Rasagilin-Base
Salz Verhältnis Base zu Säure Äquivalent von Zitronensäure mittels 1H-NMR für Salz hergestellt in: Gehalt an extrahierbarer Base (Toluol) Mol:Mol Methanol Wasser % am Gesamtbasengehalt Mono-Citrat 0,7:1,0 nicht verfügbar nicht verfügbar nicht verfügbar Mono-Citrat 1,0:1,0 0,72 0,73 1,75-3,6 Di-Citrat 2,0:1,0 0,50 0,48 22,0 Tri-Citrat 3,0:1,0 0,33 0,35 42,7 [00652] Die Daten in Tabelle 19b zeigen, dass ein Überschuss an Zitronensäure dramatisch den Gehalt an extrahierbarer Rasagilin-Base verringert.
[00653] Daraus kann geschlossen werden, dass ein niedriger Gehalt an extrahierbarer Rasagilin-Base (oder ein höherer Gehalt an Zitronensäure) eine höhere Stabilität von Rasagilin in dem Salz zur Verfügung stellt. Daher ist Mono-Citratsalz das stabilste Rasagilin-Citratsalz und die stabilsten Zusammensetzungen von Rasagilin-Citrat sind Zusammensetzungen, die weniger als 1 Mol Rasagilin-Base pro 1 Mol Zitronensäure enthalten.
BEISPIEL 20. AUSWERTUNG VON RAS AG I LI N-CITRATS ALZEN
[00654] Drei Proben von in den Beispielen 18b, 18c und 18d hergestellten Rasagilin-Citraten wurden in offenen Schalen bei Umgebungstemperatur atmosphärischer Luft ausgesetzt. Die Veränderungen wurden beobachtet und aufgezeichnet. Die Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle 20a präsentiert: 62/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 [00655] Tabelle 20a. Veränderungen bei Citratsalzen, die Atmosphäre bei Umgebungstemperatur ausgesetzt sind
Beispiel 4b Beispiel 4c Beispiel 4d Salztyp Mono- Di- Tri- Expositionszeitraum (Stunden:Minuten) 0:00 Pulver Pulver Pulver 0:30 Pulver Pulver 0:50-1:00 Klebrige Aggregate Pulver Klebrige Aggregate 1:50-2:00 Halbfest Pulver Klebrige Aggregate 5:00 Honigartig halbfest Klumpiges Pulver Halbfest 6:00 Sirup Klebrige Aggregate Halbfest 7:00 Sirup Klebrige Aggregate Honigartig halbfest 25:00 nicht verfügbar Klebrige Aggregate + halbfest nicht verfügbar [00656] Diskussion [00657] Die Ergebnisse in Tabelle 20a zeigen, dass alle drei oben offenbarten Salze stark hygroskopisch sind, wenn sie Atmosphäre bei Umgebungstemperatur ausgesetzt sind. Diese Ergebnisse zeigen auch, dass es keinen signifikanten Unterschied bei der Hygroskopizität zwischen den Mono-, Di- und Tri-Rasagilin-Citraten gibt. Alle drei Salze erscheinen als Hydrate.
[00658] Parkinson-Patienten leiden an Schluckstörungen, die sie daran hindern, normale Tabletten oder Kapseln herunterzuschlucken. (Potulska A., "Swallowing disorders in Parkinson's disease", Parkinsonism Relat. Disord. (2003 Aug) Band 9(6), Seiten 349-53). Diese Schwierigkeit behindert ihre Behandlung, indem sie die Patienten-Compliance verringert. Patienten werden mit größerer Wahrscheinlichkeit mit Dosierungsanweisungen einverstanden sein, wenn Herunterschlucken von Tabletten oder Kapseln nicht erforderlich ist.
[00659] Ein Mittel zum Vermeiden der Absorption von Rasagilin im Magen und zum Beseitigen des Erfordernisses zum Herunterschlucken von Tabletten ist Absorption von Rasagilin in den Körper, bevor es den Magen erreicht. Eine derartige Absorption von Rasagilin, und somit die Lösung von beiden Problemen, kann erzielt werden durch Kontakt mit bukkalen, sublingualen, Rachen- und/oder ösophagealen Schleimhautmembranen. Um dies zu erreichen können orale Zusammensetzungen ausgebildet werden, die sich rasch innerhalb des Mundes aufzulösen, um einen maximalen Kontakt von Rasagilin mit den bukkalen, sublingualen, Rachen- und/oder ösophagealen Schleimhautmembranen zu ermöglichen. Die unerwartet hohe Hygroskopizität der Citratsalze von Rasagilin ist besonders geeignet für derartige orale Formulierungen.
[00660] Weitere drei in Beispielen 18b, 18c und 18d hergestellte Proben an Rasagilin-Citraten wurden in geschlossenen transparenten mit Paraffin-Film verschlossenen Glasfläschchen in einem Kühlschrank bei 7±2°C aufbewahrt. Die Veränderungen wurden beobachtet und aufgezeichnet. Die Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle 20b präsentiert: [00661] Tabelle 20b. Erscheinungsbild von im Kühlschrank aufbewahrten Citratsalzen
Beispiel 4b Beispiel 4c Beispiel 4d Salztyp einbasig zweibasig dreibasig Aufbewahrungsdauer, Monat(e) Erscheinungsbild: 0 weißes Pulver weißes Pulver weißes Pulver 3 weißes Pulver weißes Pulver weißes Pulver 6 weißes Pulver weißes Pulver weißes Pulver 63/70 österreichisches Patentamt AT 12 508 U1 2012-06-15 [00662] Diskussion [00663] Die Ergebnisse in Tabelle 20b zeigen, dass alle drei Salze über einen langen Zeitraum (länger als 6 Monate) unter Verschluss bei einer niedrigen Temperatur (~7Ό) gelagert werden konnten, ohne Veränderung bei der Farbe oder dem Erscheinungsbild trotz ihrer großen Hygroskopizität bei Umgebungstemperatur. Dieses Ergebnis war überraschend und kann das Ergebnis des Effekts der Temperatur auf den Hygroskopizität-Punkt von Rasagilin-Citraten sein.
[00664] Die Ergebnisse in Tabelle 20b zeigen auch, dass alle drei Salze unter kontrollierten Bedingungen, wie beispielsweise niedrige Temperatur und niedrige Feuchtigkeit ohne Veränderung ihres physikalischen Erscheinungsbildes trotz ihrer großen Hygroskopizität gehandhabt und verarbeitet werden konnten.
BEISPIEL 21. CHARAKTERISIERUNG VON RASAGILIN-CITRAT - XRD ANALYSE
[00665] Proben wurden unter Verwendung von einem Scintag Röntgen-Pulverdiffraktometer, Modell X'TRA, Cu-Röntgenröhre, Festkörper-Detektor getestet.
[00666] Scan-Parameter [00667] Bereich: 2-40 Grad zwei-theta.
[00668] Scan-Modus: kontinuierlicher Scan [00669] Schrittweite: 0,05 Grad.
[00670] Rate: 3 Grad/min.
[00671] Probenhalterung: Ein runder Standard-Aluminium-Probenhalter mit runder zero-background Quarzplatte mit einer Aufnahme von 25 (Durchmesser) * 0,5 (Tiefe.) mm.
[00672] Tabelle 21. Charakteristische XRD-Spitzen-Positionen der verschiedenen Proben (± 0,2 Grad zwei-theta)__'___
Form Amorphe Form Amorphe Form Amorphe Form Amorphe Form Probe 1 2 3 4 Spitzen positionen nicht verfügbar nicht verfügbar nicht verfügbar nicht verfügbar [00673] Diskussionen [00674] Die Ergebnisse in Tabelle 21 zeigen, dass Proben von Rasagilin-Citrat keine charakteristischen Spitzen bei der XRD-Analyse zeigen, was anzeigt, dass die hergestellten Rasagilin-Citrate in amorpher Form vorliegen.
BEISPIEL 22. VERGLEICH VON EIGENSCHAFTEN VON RASAGILIN-CITRAT MIT ANDEREN SALZEN
[00675] Rasagilin-Citrat zeigt Eigenschaften, die andere sind als die Eigenschaften von anderen Citratsalzen, wie in Tabelle 22a gezeigt ist, und die auch andere sind als die Eigenschaften von anderen Rasagilin-Salzen, wie in Tabelle 22c gezeigt ist.
[00676] Tabelle 22a - Zusammenfassung von Citraten von verschiedenen Medikamentensub-stanzen
Citratsalz von Medikamentensubstanz Polymorph Literaturstellen 5,8,14-T riazatetracyclo-hexdecqa-2(11),3,5,7,9-pentaen kristallin WO 02/092597 2-Hydroxy-3-[5-(morpholin-4-ylmethol)pyridin-2-yl]1 H-indol-5-carbonitril kristallin WO 07/089191 2-(6-{2-[(2(2R)-2-Methyl-1 -pyrrolidin-1 -yl]-ethyl)-2-naphthalin-2-yl)-2H-pyridazin-3-on kristallin US 2005/0256127 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-94-Methylpiperazin- 1-yl)-Bennylidenl-thiomorpholin-3-on kristallin US 2003/0181444 64/70 AT 12 508 U1 2012-06-15 österreichisches
Patentamt 4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-[4-methyl- 3-[[(4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]- benzamid kristallin US 2008/0249104 5-(5-Fluor-2-oxo-1,2-dihydroindol-3-ylidenmethyl)-2,4-dimethyl-1H-pyrrol-3-Carbonsäure (2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-amid kristallin US 2008/0275101 3-{(3R,4R)-4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrol]2,3- d]pyrimidin-4-yl)-amino]-piperidin-1-yl}-3-oxo- propionnitril kristallin US 2005/0159434 Decitabin kristallin US 2006/0069060 [00678] Wie in Tabelle 22a gezeigt ist, sind anders als die Citratsalze von anderen Arzneimittel-Substanzen die Rasagilin-Citratsalze amorph. Es wurden keine kristallinen Formen von Ra-sagilin-Citrat nachgewiesen.
[00679] Tabelle 22b - Zusammenfassung von Eigenschaften von Rasagilin-Base und Zitronensäure
Hygroskopizität mittels KF Wasserlöslichkeit (mg/ml) Literaturstellen Fester R-PAI (freie Base) nicht hygroskopisch niedrig US 2008/0161408 Zitronensäure niedrig 1330 "Pharmaceutical Excipients" Datenbank [00680] Tabelle 22c - Zusammenfassung von Eigenschaften von Rasagilin-Salzen R-PAI-Base / R-PAI-Salze Hygroskopizität mittels KF Wasserlöslichkeit (mg/ml) Literaturstellen Chlorid nicht hygroskopisch 238 US 5,457,133 Mesylat nicht hygroskopisch 635 US 5,532,415 Tartrat nicht hygroskopisch 33 US 5,532,415 Maleat nicht verfügbar >=1000 US 5,532,415 Sulfat nicht verfügbar 485 US 5,532,415 Tosylat nicht verfügbar 60-70 US 5,532,415 Fumarat nicht verfügbar 95 US 5,532,415 Phosphat nicht verfügbar >=720 US 5,532,415 Esylat nicht verfügbar >=300 US 5,532,415 Acetat nicht verfügbar >=720 US 5,532,415 Tannat <10% (R-PAI bezogen auf den Gehalt) niedrig US 7,547,806 Citrat stark hygroskopisch extrem groß (größer als Rasagilin-Maleat) Edisilat nicht hygroskopisch 342,5 WO 2008/019871 Oxalat nicht hygroskopisch 19,7 WO 2008/019871 [00681] Die Ergebnisse in Tabelle 22b und 22c zeigen, dass im Vergleich zu Rasagilin-Base und anderen Rasagilin-Salzen Rasagilin-Citratsalz die größte Wasserlöslichkeit und die stärkste Hygroskopizität zeigt.
[00682] Die folgenden Nummern charakterisieren besondere Ausführungsformen der Erfindung: [00683] Nummer 1. Eine stabile orale Dosierungsform, die einen Kern enthält, der eine durch ein Herstellungsverfahren resultierende Form an Rasagilin-Base aufweist, und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger; und eine säureresistente, pharmazeutisch verträgliche Beschichtung, wobei 65/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 das Herstellungsverfahren umfasst a) Herstellen des Kerns durch Mischen von Rasagilin-Base, Zitronensäure und/oder Hydroxybernsteinsäure, und eines pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträgers; und b) Beschichten des Kerns mit der säureresistenten, pharmazeutisch verträglichen Beschichtung.
[00684] Nummer 2. Die Dosierungsform gemäß Nummer 1, wobei Schritt a) Herstellen eines nassen Granulats der Rasagilin-Base und Zitronensäure und eines pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträgers umfasst, und wobei Schritt a) weiter umfasst: i) Trocknen des nassen Granulats zum Ausbilden eines trockenen Granulats, bevorzugt in einem Wirbelbetttrockner bei einer Lufteintrittstemperatur von 40^ bis 50 °C, und einer Luftaustrittstemperatur von nicht höher als 37°C, ii) Zerkleinern des trockenen Granulats zum Ausbilden von Teilchen, bevorzugt durch einen oszillierenden Granulator, und iii) Vermischen der Teilchen mit wenigstens einem Gleitmittel, wobei das Gleitmittel bevorzugt Talk oder Stearinsäure, oder eine Kombination davon ist.
[00685] Nummer 3. Eine stabile orale Dosierungsform, die einen Kern enthält, der wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger und Rasagilin-Base, Rasagilin-Citrat, Rasagilin-Malat, oder eine Mischung von wenigstens zwei von Rasagilin-Base, Rasagilin-Citrat und Rasagilin-Malat aufweist; und eine säureresistente, pharmazeutisch verträgliche Beschichtung.
[00686] Nummer 4. Die stabile orale Dosierungsform gemäß Nummer 3, die ein Gewicht von weniger als 150 mg aufweist, wobei der Kern im Wesentlichen aus wenigstens einem pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger und Rasagilin-Citrat besteht, wobei der wenigstens eine pharmazeutisch verträgliche Arzneistoffträger in dem Kern wenigstens ein Antioxidationsmittel und wenigstens ein Zerfallhilfsmittel ist, wobei das Antioxidationsmittel bevorzugt Zitronensäure ist und das Zerfallhilfsmittel in dem Kern bevorzugt in einer Menge zwischen 0,5 Gew.-% und 20 Gew.-% vorhanden ist, und wobei das Zerfallhilfsmittel bevorzugt vorgelatinierte Stärke ist.
[00687] Nummer 5. Die Dosierungsform gemäß Nummer 4, wobei der Gehalt an Rasagilin-
Citrat 0,74 mg bis 3,63 mg beträgt, und die zusätzlich zu dem Rasagilin-Citrat Mannitol, kolloidales Siliziumdioxid, Stärke NF, vorgelatinierte Stärke, Stearinsäure, Talk, Hypromellose, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, Talk extra fein und Triethyl-Citrat enthält.
[00688] Nummer 6. Die Dosierungsform gemäß Nummer 4 oder 5, wobei der Kern in Form einer Tablette vorliegt, wobei der Gehalt an Rasagilin 1,0 mg beträgt und die Tablette 45,0 mg Mannitol enthält, oder wobei der Gehalt an Rasagilin 0,5 mg beträgt und die Tablette 45,5 mg Mannitol enthält, und wobei die Tablette weiter 0,4 mg Aerosil, 5,0 mg Stärke NF, 20,0 mg vorgelatinierte Stärke, 1,5 mg Stearinsäure, 1,5 mg Talk, 3,5 mg Hypromellose, 4,0 mg Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, 0,8 mg Triethyl-Citrat, 1,9 mg Talk extra fein, und 2,0 mg eines farbigen Beschichtungsmittels enthält. 66/70 österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 [00689] Nummer 7. Die Dosierungsform gemäß einem der Nummern 3-6, wobei die säurere sistente, pharmazeutisch verträgliche Beschichtung Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) und einen Weichmacher enthält, wobei das Verhältnis von Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) zum Weichmacher bevorzugt zwischen 10 zu 1 und 2 zu 1 beträgt, noch bevorzugter etwa 5 zu 1, wobei der Weichmacher Triethyl-Citrat ist, wobei die säureresistente, pharmazeutisch verträgliche Beschichtung weiter Talk enthält, wobei die säureresistente, pharmazeutisch verträgliche Beschichtung zwischen 3 Gew.-% und 12 Gew.-% der Dosierungsform beträgt, bevorzugt etwa 8 Gew.-% der Dosierungsform, oder wobei die säureresistente, pharmazeutisch verträgliche Beschichtung zwei Beschichtungsschichten enthält, wobei bevorzugt die innere der beiden Beschichtungsschichten Hypromellose enthält.
[00690] Nummer 8. Die Dosierungsform gemäß einer der Nummern 1-7, die zwischen 80 und 100% Rasagilin freisetzt, wenn sie 20 Minuten lang in eine Korbapparatur in 500 ml eines gepufferten wässrigen Mediums bei einem pH von 6,8 bei 37^0 bei 75 Umdrehungen pro Minute gegeben wird, die, wenn sie von einem Menschen eingenommen wird, im Wesentlichen die gleiche MAO-B-Inhibierung erzielt, als jene der korrespondierenden Rasagilin-Dosierung, die als eine Formulierung mit rascher Freisetzung eingenommen wird, die, wenn sie von einem Menschen eingenommen wird, einen AUC-Wert an Rasagilin von 80-130%, bevorzugt 80-125% desjenigen der korrespondierenden Menge an Rasagilin zur Verfügung stellt, das als eine Formulierung mit rascher Freisetzung eingenommen wird, die, wenn sie von einem Menschen im gesättigten Zustand eingenommen wird, einen AUC-Wert an Rasagilin zur Verfügung stellt, der größer ist als jener der korrespondierenden Menge an Rasagilin, das als eine Formulierung mit rascher Freisetzung eingenommen wird, die, wenn sie von einem Menschen eingenommen wird, eine Cmax an Rasagilin von 80-145%, bevorzugt von 80-125% der korrespondierenden Menge an Rasagilin zur Verfügung stellt, das als eine Formulierung mit rascher Freisetzung eingenommen wird, oder [00691] die, wenn sie von einem Menschen im gesättigten Zustand eingenommen wird, eine
Cmax an Rasagilin zur Verfügung stellt, die größer ist als jene der korrespondierenden Menge an Rasagilin, die als eine Formulierung mit rascher Freisetzung eingenommen wird.
[00692] Nummer 9. Die Dosierungsform gemäß einem der Nummern 1-8, wobei die Gesamt menge an unpolaren Verunreinigungen kleiner ist als 0,3 Gew.-% bezogen auf die Menge an Rasagilin, oder wobei die Menge an N-(2-chlorallyl)-1(R)-aminoindan in der Dosierungsform kleiner als 20 ppm ist, bevorzugt kleiner als 4 ppm, bezogen auf die Menge an Rasagilin.
[00693] Nummer 10. Rasagilin-Citrat.
[00694] Nummer 11. Das Rasagilin-Citrat gemäß Nummer 10, das isoliertes Rasagilin-Citrat ist, das festes amorphes Rasagilin-Citrat ist, oder das im Wesentlichen rein ist. 67/70 österreichisches Patentamt AT 12 508 Ul 2012-06-15 [00695] Nummer 12. Das Rasagilin-Citrat gemäß einer der Nummern 3,10 und 11, das Mono-Rasagilin-Citrat ist, das einen Rasagilin-Gehalt von zwischen 42 Gew.-% und 52 Gew.-% auf Basis des Gesamtgewichts an Rasagilin-Citrat aufweist, oder das einen durch Karl-Fischer-Analyse bestimmten Wassergehalt von kleiner als 5% aufweist.
[00696] Nummer 13. Eine Zusammensetzung, bevorzugt in der Form einer Tablette, die das
Rasagilin-Citrat gemäß einer der Nummern 10-12 und einen Träger enthält, die Zusammensetzung, wobei der in der Form von Rasagilin-Citrat vorhandene Rasagilin-Gehalt größer ist als 50% des gesamten Rasagilin-Gehalts in der Zusammensetzung, die Zusammensetzung, wobei das Rasagilin-Citrat mit einem Polymer gemischt ist, oder die Zusammensetzung, die eine pharmazeutische Zusammensetzung ist und wobei der Träger ein pharmazeutisch verträglicher Träger ist.
[00697] Nummer 14. Die Zusammensetzung gemäß Nummer 13, die weiter Rasagilin-Base enthält, bevorzugt in einer Menge von kleiner als 5% auf Basis des gesamten Rasagilin-Gehalts der Zusammensetzung, oder die keine Rasagilin-Base enthält, oder die weiter Stearinsäure enthält.
[00698] Nummer 15. Ein Verfahren zum Herstellen des Rasagilin-Citrats gemäß einer der
Nummern 10-12 oder der Zusammensetzung gemäß Nummer 13 oder 14, umfassend: a) Kombinieren einer Zitronensäure-Lösung mit Rasagilin-Base, um eine erste Mischung auszubilden; b) Hinzufügen eines Lösungsmittels, bevorzugt Aceton, zu der ersten Mischung, um eine zweite Mischung auszubilden; c) vollständiges Entfernen der Flüssigkeit, bevorzugt bei Umgebungstemperatur und unter reduziertem Druck, aus der zweiten Mischung; und d) Gewinnen des Rasagilin-Citrats oder Herstellen der Zusammensetzung.
[00699] Nummer 16. Verwendung der Dosierungsform gemäß einer der Nummern 1-9 oder der
Zusammensetzung gemäß Nummer 13 oder 14 in einer Menge, die wirksam ist zur Behandlung eines Menschen, der an Parkinson-Erkrankung leidet, wobei der Mensch wahlweise an verzögerter Entleerung des Magens leidet, oder der Mensch sich wahlweise in einem gesättigten Zustand befindet. 68/70

Claims (12)

  1. österreichisches Patentamt AT12 508U1 2012-06-15 Ansprüche 1. Orale Dosierungsform, die einen Kern enthält, der Rasagilin-Citrat und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger aufweist; und eine säureresistente, pharmazeutisch verträgliche Beschichtung.
  2. 2. Orale Dosierungsform gemäß Anspruch 1, die ein Gewicht von weniger als 150 mg aufweist, wobei der Kern im Wesentlichen aus wenigstens einem pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger und Rasagilin-Citrat besteht, wobei der wenigstens eine, pharmazeutisch verträgliche Arzneistoffträger in dem Kern wenigstens ein Antioxidationsmittel und wenigstens ein Zerfallhilfsmittel ist, wobei das Antioxidationsmittel bevorzugt Zitronensäure ist und das Zerfallhilfsmittel bevorzugt in dem Kern in einer Menge von zwischen 0,5 Gew.-% und 20 Gew.-% vorhanden ist, und wobei das Zerfallhilfsmittel bevorzugt vorgelatinierte Stärke ist.
  3. 3. Orale Dosierungsform gemäß Anspruch 2, wobei der Gehalt an Rasagilin-Citrat 0,74 mg bis 3,63 mg beträgt, und die zusätzlich zu dem Rasagilin-Citrat Mannitol, kolloidales Siliziumoxid, Stärke NF, vorgelatinierte Stärke, Stearinsäure, Talk, Hypromellose, Methacryl-säure-Ethylacrylat-Copolymer, Talk extra fein und Triethyl-Citrat enthält.
  4. 4. Orale Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die säureresistente, pharmazeutisch verträgliche Beschichtung Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer 1:1 und einen Weichmacher enthält.
  5. 5. Orale Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Kern die Form einer Tablette aufweist, wobei der Gehalt an Rasagilin 1,0 mg beträgt.
  6. 6. Orale Dosierungsform gemäß Anspruch 5, enthaltend 45,0 mg Mannitol, 0,4 mg Aerosil, 5.0 mg Stärke NF, 20,0 mg vorgelatinierte Stärke, 1,5 mg Stearinsäure, 1,5 mg Talk, 3,5 mg Hypromellose, 4,0 mg Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, 0,8 mg Triethyl-Citrat, 1.9 mg Talk extra fein und 2,0 mg eines farbigen Beschichtungsmittels.
  7. 7. Orale Dosierungsform gemäß Anspruch 5, enthaltend 79,84 mg Mannitol, 0,6 mg kolloidales Siliziumdioxid, 10,0 mg Stärke NF, 20,0 mg vorgelatinierte Stärke, 2,0 mg Stearinsäure, 2.0 mg Talk, 4,8 mg Hypromellose, 6,25 mg Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, 1,25 mg Triethyl-Citrat und 3,1mg Talk extra fein.
  8. 8. Orale Dosierungsform gemäß Anspruch 5, enthaltend 67,8 mg Mannitol, 0,6 mg Aerosil, 10.0 mg Stärke NF, 20,0 mg vorgelatinierte Stärke, 2,0 mg Stearinsäure, 2,0 mg Talk, 4,8 mg Hypromellose, 4,0 mg Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, 0,8 mg Triethyl-Citrat und 1,9 mg Talk extra fein.
  9. 9. Orale Dosierungsform gemäß Anspruch 5, enthaltend 80,34 mg Mannitol, 0,6 mg Aerosil, 10.0 mg Stärke NF, 20,0 mg vorgelatinierte Stärke, 2,0 mg Stearinsäure, 2,0 mg Talk, 4,8 mg Hypromellose, 6,25 mg Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, 1,25 mg Triethyl-Citrat und 3,1 mg Talk extrafein.
  10. 10. Orale Dosierungsform gemäß Anspruch 5, enthaltend 68,3 mg Mannitol, 0,6 mg Aerosil, 10.0 mg Stärke NF, 20,0 mg vorgelatinierte Stärke, 2,0 mg Stearinsäure, 2,0 mg Talk, 4,8 mg Hypromellose, 4,0 mg Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, 0,8 mg Triethyl-Citrat und 1,9 mg Talk extra fein.
  11. 11. Orale Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Kern die Form einer Tablette aufweist, wobei der Gehalt an Rasagilin 0,5 mg beträgt.
  12. 12. Orale Dosierungsform gemäß Anspruch 11, enthaltend 45,5 mg Mannitol, 0,4 mg Aerosil, 5.0 mg Stärke NF, 20,0 mg vorgelatinierte Stärke, 1,5 mg Stearinsäure, 1,5 mg Talk, 3,5 mg Hypromellose, 4,0 mg Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, 0,8 mg Triethyl-Citrat, 1.9 mg Talk extra fein und 2,0 mg eines farbigen Beschichtungsmittels. 69/70
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