MXPA06009991A - Una composicion farmaceutica estable que comprende un farmaco labil acido. - Google Patents

Una composicion farmaceutica estable que comprende un farmaco labil acido.

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Simona Di Capua
Nava Shterman
Limor Ari Pardo
Esther Itah
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Abstract

La presente invencion provee una composicion farmaceutica estable de un farmaco labil acido tal como un compuesto bencimidazol sustituido farmaceuticamente activo que comprende: a) un nucleo interior recubierto con el farmaco labil acido; b) un primer recubrimiento intermedio despojado de un agente estabilizador alcalino y el compuesto bencimidazol; c) un segundo recubrimiento intermedio que comprende un agente estabilizador alcalino; y d) una capa enterica exterior. La presente invencion tambien provee un metodo de preparar la misma.

Description

UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA ESTABLE QUE COMPRENDE UN FÁRMACO LÁBIL ÁCIDO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas estables. Más particularmente, esta invención proporciona una composición farmacéutica estable que comprende portadores sólidos para un fármaco lábil ácido tal como un compuesto bencimidazol sustituido farmacéuticamente activo y con métodos de prepararlo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los 2- (2-piridilmetil) sulfinil-lH-bencimidazoles son inhibidores de la bomba de protones gástrica conocidos. Lansoprazol es un compuesto bencimidazol sustituido eficaz en la inhibición de la secreción de ácidos gástricos. Este fármaco se utiliza para el tratamiento de úlceras gástricas y duodenales, esofagitis erosiva severa, síndrome de Zolxnger-Ellison y erradicación de H. pylori . Otros compuestos 2- (2-piridilmetil) sulfinil-lH-bencimidazol, que son inhibidores de la bomba de protones eficaces en el tratamiento de estas enfermedades, incluyen omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol, hidroxiomeprazol, i_ pariprazol, perprazol y tenatoprazol. Le inoprazol, que es un compuesto 2- (fenilmetil) sulfinil-lH-bencimidazol, también es un inhibidor de la bomba de protones eficaz en el tratamiento de estas enfermedades.
Lansoprazol per se se revela en la Patente Estadounidense N° 4.628.098 cedida a Takeda Chemical Industries, Ltd. Se lo conoce químicamente como (2- [ [ [3-metil4- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -2- piridinil]metil] sulfinil] -lH-bencimidazol) y tiene la siguiente 10 fórmula química A: 15 en donde Ri es metilo, R2 es trifluoro-etoxi, y R3 es hidrógeno o R4 es hidrógeno. Omeprazol y pantoprazol comparten la capacidad de lansoprazol de inhibir la secreción de los ácidos gástricos. 20 Se sabe bien que los compuestos 2- (2-piridilmetil) sulfinil-lH- bencimidazol y leminoprazol tienen pobre estabilidad cuando se exponen a condiciones acidas. La estabilidad disminuye con la disminución del pH. Por ejemplo, la hemivida de una composición de lansoprazol acuosa en una condición acida (pH de 5) es en el orden de 30 minutos, mientras que en una condición neutra (pH de 7) la hemi ida es en el orden de 18 horas. Más aún, la estabilidad de estos compuestos bencimidazol sustituido se ve afectada en forma adversa por el calor y la humedad.
Los compuestos 2- (2-piridilmetil) sulfinil-lH-benciraidazol y leminoprazol son lábiles ácidos. Estos compuestos con frecuencia se diseñan en una forma de dosificación con recubrimiento entérico para evitar la degradación del ingrediente farmacéutico activo (API) al bajo pH hallado en el estómago. Sin embargo, como los recubrimientos entéricos están generalmente compuestos de compuestos ácidos, el cubrimiento directo de los compuestos bencimidazol sustituidos con estos tipos de recubrimientos pueden producir la degradación y la descomposición del API, haciendo que la preparación del ingrediente farmacéutico activo sufra decoloración y pierda su contenido del ingrediente activo con el transcurso del tiempo.
Se han hecho intentos de enfrentar el problema de la estabilidad. Un método consiste en incorporar un agente de reacción alcalino en las preparaciones de 2- (2-piridilmetil) sulfinil-lH-bencimidazol . Por ejemplo, las Patentes Estadounidenses N° 4.628.098, 5.026.560, 6.296.875, 6.123.962, 6.017.560, 5.879.708, c 6.639.478, 5.433.959, 5.093.132, 4.689.333 y 5.045.321 revelan una composición farmacéutica estable que comprende un compuesto 2- (2-piridilmetil) sulfinil-lH-bencimidazol y una sal alcalina orgánica. La sal alcalina inorgánica en estas preparaciones está 5 en "contacto parejo" con el compuesto 2- (2-piridilmetil) sulfinil-lH-bencimidazol .
La Patente Estadounidense N° 5.626.875 revela una formulación farmacéutica que comprende un compuesto 2- (2-piridilmetil) 10 sulfinil-lH-bencimidazol que está despojado de un estabilizador alcalino. En cambio, se utiliza una capa de solución no alcalina para separar el núcleo que contiene los compuestos bencimidazol del recubrimiento entérico ácido. 15 "Stajbilized Pharmaceutícal Formulation of an Acid Labile Benzimidazole Compound and Its Preparation" (publicado en la edición de octubre de 2002 de The IP.com Journal) revela una formulación farmacéutica estable en la forma de un sistema de administración multiparticulado. El sistema comprende: a) un 20 núcleo inerte recubierto con un compuesto 2- (2-piridilmetil) sulfinil-lH-bencimidazol; b) un recubrimiento intermedio que comprende un agente de reacción alcalino; y c) una capa entérica exterior. No hay ninguna separación entre la capa que contiene el fármaco y el recubrimiento intermedio que contiene cualquier agente estabilizador alcalino.
Existe una necesidad constante de una composición farmacéutica estable que contenga un fármaco lábil ácido, tal como un compuesto 2- (2-piridilmetil) sulfinil-lH-bencimidazol o un compuesto 2- (2-fenilmetil) sulfinil-lH-bencimidazol y un método de preparación para él .
EXTRACTO DE LA INVENCIÓN La presente invención provee una composición farmacéutica estable de un fármaco lábil ácido, que comprende: a) un núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido; b) un primer recubrimiento intermedio despojado de un agente estabilizador alcalino y el fármaco lábil ácido; c) un segundo recubrimiento intermedio que comprende un agente estabilizador alcalino; y d) una capa entérica exterior.
Preferentemente, el núcleo interior se hace de esferas de azúcar desiguales inertes. El fármaco lábil ácido, preferentemente, es un compuesto bencimidazol sustituido farmacéuticamente activo. El compuesto bencimidazol sustituido farmacéuticamente activo puede incluir lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, esomeprazol y rabeprazol. Preferentemente, el compuesto bencimidazol sustituido farmacéuticamente activo es lansoprazol.
El primer recubrimiento intermedio está despojado de un agente estabilizador alcalino y el fármaco lábil ácido; mientras que el segundo recubrimiento intermedio comprende un agente estabilizador alcalino.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica estable que comprende un fármaco lábil ácido, preferentemente un compuesto bencimidazol sustituido farmacéuticamente activo, que es resistente a la disolución en medios de disolución ácidos. Sin embargo, la composición se disuelve dentro de 1 hora cuando los medios se cambian a un tampón alcalino. La presente invención provee un proceso de preparar una composición farmacéutica estable de un fármaco lábil ácido tal como un compuesto bencimidazol sustituido f rmacéuticamente aceptable, que comprende los pasos de: a) recubrir un núcleo interior con una suspensión acuosa que comprende el fármaco lábil ácido en la presencia de una amina; b) estratificar con el núcleo interior con un primer recubrimiento intermedio; c) estratificar el primer recubrimiento intermedio con un segundo recubrimiento intermedio; y d) estratificar el segundo recubrimiento intermedio con un recubrimiento exterior entérico, en donde el primer recubrimiento intermedio está despojado de un agente estabilizador alcalino y el fármaco lábil ácido y el segundo recubrimiento intermedio comprende un agente estabilizador alcalino.
Preferentemente, el núcleo interior es una esfera de azúcar inerte. Preferentemente, el núcleo interior tiene un diámetro de 850 a 1.000 micrones. Alternativamente, las esferas de azúcar inertes de mayor tamaño de 400 a 500 micrones se mezclan con esferas de azúcar inertes más pequeñas de 250 a 350 micrones en una relación en peso de 2:1 a 2,5:0,5 para formar una mezcla de esferas de azúcar inertes; y una esfera de azúcar inerte de la mezcla de esferas de azúcar inertes se puede utilizar como el núcleo interior en otra realización de la presente invención.
Preferentemente, la suspensión acuosa del paso a) además comprende hidroxipropil metilcelulosa y/o talco extrafino. Preferentemente, la amina del paso a) existe como una solución de amina acuosa en la suspensión acuosa. Preferentemente, el fármaco lábil ácido es un compuesto bencimidazol sustituido farmacéuticamente activo, más preferentemente, lansoprazol y la amina es amoníaco. Más preferentemente, la cantidad de amoníaco utilizada en el paso a) constituye del 0,005% al 0,3% (p/p), preferentemente del 0,005% al 0,03% (p/p) de la suspensión acuosa utilizada en el paso a) , en donde el peso de la suspensión acuosa incluye el peso del fármaco lábil ácido, agua, amoníaco y la hidroxipropil metilcelulosa opcional y talco extrafino, pero excluye el peso del núcleo interior. Aún más preferentemente, se agrega una solución acuosa de amoníaco del 30% (v/v) a la suspensión acuosa del paso a) para proveer la cantidad necesaria de amoníaco del paso a) . Por ejemplo, del 0,02% al 0,1% (p/p) de la solución de amoníaco acuosa al 30% (v/v) se puede agregar a la suspensión acuosa del paso a) .
Preferentemente, el primer recubrimiento intermedio se estratifica recubriéndolo con una dispersión que comprende talco extrafino e hidroxipropil metil celulosa. Preferentemente, el segundo recubrimiento intermedio se estratifica recubriéndolo con una dispersión que comprende hidroxipropil metilcelulosa y carbonato de magnesio.
Preferentemente, el recubrimiento entérico exterior se estratifica mediante una dispersión que comprende talco extrafino, dióxido de titanio, citrato de trietilo y copolímero de ácido metacrilico. Se pueden utilizar diferentes tipos de copolímero de ácido metacrílico, e incluyen copolimero de ácido metacrílico tipo A (Eudragit® L-100) , copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit® S-100) , copolímero de ácido metacrílico tipo C (Eudragit® L 30D55, Eudragit® L-100-55) y un copolímero de metacrilato de metilo de ácido metiacrílico y metacrilato de metilo (Eudragit® FS) .
El fármaco lábil ácido tal como el compuesto bencimidazol sustituido farmacéuticamente activo en la composición farmacéutica estable de la presente invención está en la forma partículas que preferentemente tienen un tamaño de las partículas del 90 percentil en volumen menor que 35 micrones y un área superficial específica superior a 0,5 m2/g.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención provee una composición farmacéutica estable que comprende un fármaco lábil ácido tal como un compuesto bencimidazol sustituido farmacéuticamente activo en donde no existe ningún contacto físico entre el fármaco lábil ácido y el segundo recubrimiento intermedio que contiene un agente estabilizador alcalino. La composición farmacéutica de la presente invención tiene una buena estabilidad a largo plazo.
En esta solicitud de patente, el término "fármaco lábil ácido" se refiere todos los fármacos, medicamentos o ingredientes farmacéuticos activos (API) que se degradan a un pH de 3. Ejemplos de "fármaco lábil ácido" incluyen compuestos bencimidazol sustituido farmacéuticamente activos, estatinas (por ejemplo, pravastatina, fluvastatina y atorvastatina), antibióticos (por ejemplo, penicilina G, ampicilina, estreptomicina, claritromicina y azitromicina) , didesoxiinosina (ddl o didanosina) , didesoxiadenosina (ddA) , didesoxicitosina (ddC) , digoxina, pancreatina, bupropion y sales farmacéuticamente aceptables de ellas, tales como bupropion HCl.
Como se utiliza aquí, el término "compuesto bencimidazol sustituido farmacéuticamente activo" se refiere a todo compuesto 2- (2-piridilmetil) sulfinil-lH-bencimidazol sustituido (por ejemplo, lansoprazol, omeprazol, hidroxiomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol, perprazol, pariprazol y tenatoprazol) y compuesto 2- (fenilmetil) -sulfinil-lH-bencimidazol sustituido farmacéuticamente activo (por ejemplo, leminoprazol) . El término "farmacéuticamente activo" significa que el compuesto bencimidazol sustituido tiene una actividad farmacológica después de ser administrado al cuerpo de un sujeto, de manera que "compuesto bencimidazol sustituido farmacéuticamente activo" incluye compuestos bencimidazol sustituido que tienen una actividad farmacológica directamente o a través de cierto mecanismo de activación, por ejemplo a través de la hidrólisis que da una sustancia farmacológicamente activa.
De acuerdo con la presente invención, la composición farmacológica estable de la invención presenta una estabilidad satisfactoria en condiciones de almacenamiento especificadas. La estabilidad de la composición se monitorea, de acuerdo con la norma de la industria farmacéutica, en condiciones aceleradas de 40°C y 75% de humedad relativa durante tres meses. El término "estable" significa que al menos un 90%, preferentemente al menos un 95%, más preferentemente al menos un 98% y más preferentemente al menos un 99%, en peso del fármaco lábil ácido en la composición farmacéutica permanece después del almacenamiento en condiciones aceleradas de 40°C y 75% de humedad relativa durante tres meses.
La composición farmacéutica estable de la presente invención puede contener el fármaco lábil ácido o ingrediente farmacéutico activo lábil ácido (API) (por ejemplo, lansoprazol) en una cantidad del 2% al 30% (p/p, basado en el peso total del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido) . Preferentemente, el peso del fármaco lábil ácido es del 6% al 16% del peso total del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido. En una realización alternativa, el peso del fármaco lábil ácido es preferentemente del 18% al 25% del peso total del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido. El fármaco lábil ácido incluye, en forma no taxativa, un compuesto bencimidazol sustituido farmacéuticamente activo. Preferentemente, el compuesto bencimidazol susituido farmacéuticamente activo es lansoprazol .
Composición Farmacéutica que Comprende un Fármaco Lábil Ácido (1) Núcleo Interior que Contiene el Fármaco Lábil Ácido tal como un Compuesto Bencimidazol Sustituido Farmacéuticamente Activo El núcleo interior preferentemente está compuesto de esferas diferentes inertes (por ejemplo, esferas de azúcar) . Las esferas diferentes inertes se ejemplifican, en forma no taxativa, con esferas de azúcar, esferas de celulosa microcristalina, cuentas de vidrio y núcleos dióxido de silicio de nivel grueso. Las esferas inertes son del 45% al 90% (p/p) del núcleo interior que contiene el fármaco lábil ácido. La esfera inerte tiene un diámetro de 250 a 1.200 micrones, preferentemente la esfera inerte tiene un diámetro de 850 a 1.000 micrones. Alternativamente, en otra realización preferida de la invención, las esferas de azúcar inertes de 400 a 500 micrones se mezclan con esferas de azúcar inertes de 250 a 350 micrones en una relación de peso de 2:1 a 2,5:0,5 para formar una mezcla de esferas de azúcar inertes y una de azúcar inerte tomada de la mezcla de esferas de azúcar inertes se utiliza como el núcleo interior.
El núcleo interior se recubre con una suspensión acuosa que comprende el fármaco lábil ácido, el proceso de recubrimiento se ejemplifica con el aparato de lecho fluido equipado con columnas de tipo de "Wurster" (es decir, la técnica de aspersión de Bottom) . La suspensión acuosa puede comprender: 1) el fármaco lábil ácido en una cantidad del 4% al 30% (p/p). del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido; 2) un polímero ligante en una cantidad del 2% al 16% (p/p) del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido; y 3) un agente antiadherente en una cantidad del 2% 18% (p/p) del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido.
Preferentemente, una pequeña cantidad de la solución de amoníaco (en una concentración del 30% v/v) se agrega a la capa del fármaco lábil ácido recubriendo el núcleo interior para impartir un medio alcalino al fármaco lábil ácido. Como el amoníaco es altamente volátil durante el proceso de recubrimiento, la composición farmacéutica final no contiene ningún residuo de amoníaco.
Preferentemente, el fármaco lábil ácido es un compuesto bencimidazol sustituido farmacéuticamente activo tal como lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, pariprazol, perprazol, esomeprazol, hidroxiomeprazol, tenatoprazol o leminoprazol. Más preferentemente, el fármaco lábil ácido es lansoprazol.
Más preferentemente, el polímero ligante está compuesto de uno o más (es decir, mezclas) de hidroxipropil metilcelulosa, hidroxiproopilcelulosa, y alcohol polivinílico. Más preferentemente, el agente antiadherente está compuesto de uno o más (es decir, mezclas) de talco, monoglicéridos, diglicéridos y estearato de magnesio. (2) Primer Recubrimiento Intermedio El primer recubrimiento intermedio está despojado de un agente estabilizador alcalino así como un fármaco lábil ácido tal como un compuesto bencimidazol sustituido farmacéuticamente activo. En cambio, la primera capa intermedia comprende un polímero inerte y un agente antiadherente. Preferentemente, el polimero inerte está compuesto de uno o más (es decir, mezclas) de agentes ligantes.
Los agentes ligantes se ejemplifican con hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, y alcohol polivinílico.
Ejemplos adicionales de agentes ligantes pueden incluir, en forma no taxativa, polivinil pirrolidona, almidón, metilcelulosa, carboximetil celulosa, solución de sucrosa, y solución de dextrosa. El agente antiadherente se ejemplifica, en forma no taxativa, con talco, monoglicéridos, diglicéridos y estearato de magnesio. Agentes antiadherente adicionales pueden incluir, en forma no taxativa, dióxido de silicio y estearatos metálicos.
El agente ligante se asperja desde una suspensión acuosa o acuosa-alcohólica . Preferentemente, el agente ligante es del 20% al 85% (p/p) de la primera capa intermedia. Más preferentemente, el agente ligante es del 30% al 60% (p/p) del primer recubrimiento intermedio. Preferentemente, el agente antiadherente es del 155 al 80% (p/p) del primer recubrimiento intermedio. Más preferentemente, el agente antiadherente es del 40% al 70% (p/p) del primer recubrimiento intermedio. (3) Segundo Recubrimiento Intermedio El segundo recubrimiento intermedio funciona como una barrera contra la humedad, en particular, como una capa de tampón entre el núcleo interior que contiene el fármaco lábil ácido y la capa entérica exterior. El segundo recubrimiento intermedio comprende un polímero inerte y un agente estabilizador alcalino.
Preferentemente, el polímero inerte está compuesto de uno o más (es decir, mezclas) de un agente ligante. El agente ligante se ejemplifica con hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa y alcohol polivinílico.
Ejemplos adicionales de agentes ligantes pueden incluir, en forma no taxativa, polivinil pirrolidona, almidón, metilcelulosa, carboximetil celulosa, solución de sucrosa y solución de dextrosa.
Preferentemente, el agente estabilizador alcalino está compuesto de uno o más (es decir, mezclas) de estabilizadores alcalinos ejemplificados, en forma no taxativa, con carbonato de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de sodio y bases orgánicas tales como TRIS (también denominado THAM también denominado tris (hidroximetil) aminometano, (CH2OH) 3CNH2) y meglumina (1-desoxi-1- (metilamino) -D-glucitol) . El segundo recubrimiento intermedio puede fabricarse asperjando una suspensión acuosa o de agua y alcohol que contiene los ingredientes necesarios.
Ejemplos adicionales de agentes estabilizadores alcalinos pueden incluir, en forma no taxativa, hidróxido de magnesio, aluminato de metasilicato de magnesio, aluminato de silicato de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio, hidróxido de aluminio y magnesio, carbonato de calcio, hidróxido de calcio, carbonato de potasio, carbonato de sodio y carbonato de hidrógeno de sodio.
Preferentemente, el polímero inerte dentro del segundo recubrimiento intermedio es del 10% al 70% (p/p) del segundo recubrimiento intermedio. Más preferentemente, el polímero inerte dentro del segundo recubrimiento intermedio es del 35% al 55% (p/p) del segundo recubrimiento intermedio. Preferentemente, el estabilizador alcalino es del 30% al 90% (p/p) del segundo recubrimiento intermedio. Más preferentemente, el estabilizador alcalino es del 45% al 65% (p/p) del segundo recubrimiento intermedio.
Preferentemente, la cantidad del primer recubrimiento intermedio y la cantidad del segundo recubrimiento intermedio son, independientemente, del 2% al 20% (p/p) del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido. (4) Capa Entérica La capa entérica generalmente comprende un polímero con sus propiedades entéricas . El polímero entérico de la capa entérica se ejemplifica con copolímero de ácido metacrílico, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa y succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa. Se pueden utilizar diferentes tipos de copolímero de ácido metacrílico y éstos incluyen el copolímero de ácido metacrílico tipo A (Eudragit® L-100) , el copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit® S-100) , copolímero de ácido metacrílico tipo C (Eudragit® L 30D55, Eudragit® L-100-55), un copolímero de metacrilato de metilo de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (Eudragit® FS) y mezclas de ellos, por ejemplo, una mezcla de Eudragit® L 30D55 y Eudragit® FS a una relación de peso de 3:1 a 5:1.
La capa entérica puede comprender además otros agentes tales como ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, trimelitato de acetato de celulosa, laca y/o zeína.
Optativamente, la capa entérica comprende además agentes antiadherentes tales como talco o monoestearato de glicerilo; plastificadores como citrato de trietilo o polietilenglicol; y pigmentos como dióxido de titanio u óxidos férricos.
La capa entérica puede comprender además uno o más plastificadores que incluyen, en forma no taxativa, citrato de acetil trietilo, citrato de acetiltributilo, monoglicéridos acetilados, glicerina, triacetina, propilenglicol, esteres de ftalato (por ejemplo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo), aceite de castor, sorbitol y secato de dibutilo.
Preferentemente, la capa entérica es del 5% al 65% (p/p) de la composición farmacéutica estable de la presente invención. Preferentemente, el polímero entérico es del 50% al 80% (p/p) de la capa entérica.
Preferentemente, el agente antiadherente es del 15% al 60% (p/p) de la capa entérica. Preferentemente, el plastificador es del 5% al 20% (p/p) de la capa entérica. Preferentemente, el pigmento es del 0,5% al 10% (p/p) de la capa entérica.
La composición farmacéutica estable de la presente invención puede recubrirse con una o más capas entéricas, recubrimientos de sello, recubrimientos de película, recubrimientos de barrera, recubrimientos de compresión, recubrimientos de desintegración rápida, o recubrimientos degradables por enzimas. Muchos recubrimientos pueden aplicarse para el rendimiento deseado.
Más aún, la forma de dosificación de la composición farmacéutica estable de la invención puede diseñarse para la liberación inmediata, la liberación pulsátil, la liberación controlada, la liberación extendida, la liberación retardada, la liberación a un objetivo, la liberación sincronizada, o la liberación retardada hacia un objetivo. Para el control de la liberación/absorción, los portadores sólidos pueden estar compuestos de diferentes tipos y niveles de componentes o espesores de capas, con o sin un ingrediente activo. Esos diferentes portadores sólidos pueden mezclarse en una forma de dosificación para alcanzar un rendimiento deseado. Las definiciones de estos términos son conocidas para los expertos en el arte. Además, el perfil de la liberación de la forma de dosificación puede verse afectado por una composición multiparticulada, una composición multiparticulada recubierta, una composición basada en una resina de intercambio de iones, una composición basada en osmosis, o una composición polimérica biodegradable.
Sin desear atarnos a la teoría, se cree que la liberación se puede afectar a través de la difusión, disolución, erosión, intercambio de iones, osmosis o combinaciones de ellos.
Cuando la composición farmacéutica estable de la invención se formula como una cápsula, la cápsula puede ser una cápsula de gelatina dura, una cápsula de almidón, o una cápsula celulósica. Aunque no se limita a las cápsulas, esas formas de dosificación pueden además recubrirse, por ejemplo, con un recubrimiento de sello, un recubrimiento entérico, un recubrimiento de liberación extendida, o un recubrimiento de liberación retardada dirigida a un objetivo. Estos diferentes recubrimientos son conocidos en el arte.
En una de las realizaciones de la composición farmacéutica estable de la presente invención, el fármaco lábil ácido es lansoprazol particulado que tiene un 90 percentil en volumen de tamaño de partícula menor de 35 micrones y un área superficial específica superior a 0,5 m2/g.
Preparación de la Composición Farmacéutica: Proceso de Recubrimiento El proceso de recubrimiento se ejemplifica con los siguientes pasos utilizando un aparato de lecho fluido equipado con una columna de tipo "Wurster" (técnica de aspersión inferior) . Las esferas de azúcar del núcleo interior son preferentemente del 45% al 90% (p/p) del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido, preferentemente, las esferas de azúcar tienen un diámetro de 250 a 1.200 micrones. Alternativamente, en otra realización preferida de la invención, las esferas de azúcar inertes de 400 a 500 micrones se mezclan con esferas de azúcar inertes de 250 a 350 micrones en una relación de peso de 2:1 a 2,5:0,5 para formar una mezcla; y una esfera de azúcar inerte de la mezcla se utiliza como el núcleo interior. El núcleo interior se recubre con una suspensión acuosa. La suspensión acuosa comprende a) un fármaco lábil ácido tal como un compuesto bencimidazol sustituido farmacéuticamente activo en una cantidad del 4% al 30% (p/p) basado en el peso total del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido; b) un polímero ligante en una cantidad del 2% al 16% (p/p) basado en el peso total del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido y c) un agente antiadherente en una cantidad del 2% al 18% (p/p) basado en el peso total del núcleo interior recubierto con el compuesto lábil ácido.
Se sabe en el arte que los procesos de recubrimiento de núcleos diferentes con capas de fármaco en aparatos de lecho fluido pueden consumir mucho tiempo, especialmente cuando se trabaja a grandes escalas. Se descubrió que el agregado de pequeñas cantidades de una solución acuosa de amoníaco resistente (en donde la concentración de la solución acuosa de amoníaco resistente puede ser del 20% al 40%, preferentemente del 30% v/v) a la capa de fármaco imparte un medio alcalino al ingrediente activo durante el procesamiento. El amoníaco agregado mejoró la estabilidad de lansoprazol en el estado acuoso y permitió asperjar procesos para continuar arriba de 30 horas. Se sabe que el amoníaco es volátil y se evapora durante el proceso de recubrimiento, de manera tal que no está presente en la composición farmacéutica estable final. En consecuencia, cuando debe estar presente ningún agente alcalizador en la capa asperjada final, la suspensión acuosa que comprende el fármaco lábil ácido tiene que ser temporariamente estable hasta que la capa se asperja y el fármaco se deposita en estado seco, lo cual mejora su estabilidad.
Para obtener la alta potencia del fármaco mediante técnicas de recubrimiento de lecho fluido, preferentemente se utilizan partículas de ingrediente farmacéutico activo (API) que tienen un área superficial superior a 0,5 m2/g y un 90 percentil en volumen del tamaño de las partículas menor que 35 micrones. El "área superficial específica" representa la superficie total de la partícula, expresada en m2 contenida dentro de 1 gramo de partículas de un material dado y un "90 percentil en volumen" se define como el diámetro de las partículas debajo del cual está el 90% de las muestras medidas.
La presente invención también provee un método de tratar una enfermedad seleccionada de úlcera gástrica o duodenal, esofagitis erosiva severa, síndrome de Zolinger-Ellison, reflujo gastroesofágico e infección de H.pylori, que comprende administrar una cantidad eficaz de una composición farmacéutica estable de la invención a un sujeto afectado por la enfermedad, preferentemente un sujeto que necesita el tratamiento, en donde el fármaco lábil ácido en la composición farmacéutica estable se selecciona de lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, hidroxiomeprazol, esomeprazol, pariprazol, perprazol, tenatoprazol, leminoprazol y sales faramcéuticamente aceptables de ellos.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica de un fármaco lábil ácido, que comprende un núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido, en donde el fármaco lábil ácido puede degradarse a pH 3, y en donde el fármaco lábil ácido está en una forma de particulado que tiene un 90 percentil en volumen del tamaño de las partículas inferior a 35 micrones y un área superficial específica superior a 0,5 m2/g. Ejemplos del fármaco lábil ácido incluyen los ejemplos dados para las composiciones farmacéuticas estables descritas anteriormente, donde lansoprazol y sus sales farmacéuticamente aceptables son preferidos . La presente invención también provee un proceso de preparar la composición farmacéutica del fármaco lábil ácido, en donde los pasos son los descritos para el recubrimiento del núcleo interior de la composición farmacéutica estable con el fármaco lábil ácido.
Los siguientes ejemplos no taxativos también ejemplifican la invención.
Ejemplo 1 A. Capa de Fármaco (Núcleo Interior Recubierto con Compuesto Bencimidazol Sustituido Farmacéuticamente Activo) Suspensión de Recubrimiento de Capa de Fármaco 3,3 kg de hidroxípropil metilcelulosa NF 6 cps se dispersaron en 47,3 kg de agua purificada. Se agregaron 40 gramos de solución resistente de amoníaco (30% v/v). Se agregaron 3,3 kg de talco extrafino y la solución se agitó. Se agregaron 6,6 kg de lansoprazol y se agitó hasta que se obtuvo una suspensión homogénea. La suspensión homogénea de desaireó toda la noche. 39,6 kg de esferas de azúcar (850-1.000 micrones) se introdujeron en un aparato de lecho fluido y la suspensión mencionada se asperjó sobre las esferas. Luego las esferas se secaron, se tamizaron a través tanto de un tamiz de 14 mesh y de un tamiz de 30 mesh y se colocaron nuevamente en el aparato de lecho fluido para un nuevo recubrimiento.
B. Sub-Recubrimiento I (Primer Recubrimiento Intermedio) Suspensión del Recubrimiento Sub-Recubrimiento I 0,8 kg de hidroxipropil metilcelulosa NF 6 cps se dispersaron en 9,2 kg de agua purificada. 1,17 kg de talco extrafino se homogeneizó en 2,25 kg de agua purificada. Las suspensión de talco homogeneizada se agregó a una dispersión de hidroxipropil metilcelulosa y se agitó. La suspensión del sub-recubrimiento se asperjó sobre 48 kg de pelotillas estratificadas de fármaco, es decir el núcleo interior recubierto con lansoprazol, hidroxipropil metilcelulosa y talco extrafino, del paso A. Las esferas luego se secaron, se tamizaron a través de un tamiz de 14 mesh y de un tamiz de 30 mesh y se colocaron nuevamente en el aparato de lecho fluido para un nuevo recubrimiento. C. Sub-Recubrimiento II (Segundo Recubrimiento Intermedio) Suspensión de Recubrimiento del Sub-Recubrimiento II 1,5 kg de hidroxipropil metilcelulosa NF 6 cps e dispersaron en 32,4 kg de agua purificada. Se agregaron 2,25 kg de carbonato de magnesio y se agitó hasta que se obtuvo una suspensión homogénea.
La suspensión de sub-recubrimiento se asperjó sobre 47,5 kg de pelotillas bicapas del paso B. Las esferas luego se secaron, se tamizaron a través de un tamiz de 14 mesh y a través de un tamiz de 30 mesh y se colocaron nuevamente en el aparato de lecho fluido para un nuevo recubrimiento.
D. Capa Entérica Dispersión de Recubrimiento Entérico 2,43 kg de talco extrafino, 0,27 kg de dióxido de titanio y 0,54 kg de citrato de trietilo se dispersaron en 22,75 kg de agua purificada. Se agregaron 19,2 kg de dispersión de copolímero de ácido metacrílico y se agitó.
La dispersión de recubrimiento entérico se asperjó sobre 48,6 kg de esferas del paso C. Las esferas luego se secaron, se tamizaron a través de un tamiz de 14 mesh y de un tamiz de 30 mesh y se llenaron cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo 2 Referencia para Comparación (Estabilizador Alcalino dentro de Núcleo) A. Capa de Fármaco (Núcleo Interior Recubierto con Compuesto Bencimidazol Sustituido Farmacéuticamente Activo) Suspensión de Recubrimiento de Capa de Fármaco 3,9 kg de hidroxipropil metilcelulosa NF 6 cps se dispersaron en 50,9 kg de agua purificada. Se agregaron 40 gramos de una solución de amoníaco resistente (30% v/v). Se agregaron 4,46 kg de carbonato de magnesio (MgC03) y se agitó. Se agregaron 5,89 kg de lansoprazol y se agitó hasta que se obtuvo una suspensión homogénea. La suspensión homogénea se desaireó toda la noche. 35,1 kg de esferas de azúcar (850-1.000 micrones) se introdujeron en un aparato de lecho fluido y la suspensión mencionada se asperjó sobre las esferas. Las esferas luego se secaron, se tamizaron a través de un tamiz de 14 mesh y de un tamiz de 30 mesh y se colocaron nuevamente en el aparato de lecho fluido para un nuevo recubrimiento.
B. Recubrimiento Entérico Dispersión de Recubrimiento Entérico 3,15 kg de talco extrafino, 0,35 kg de dióxido de titanio y 0,7 kg de citrato de trietilo se homogeneizaron en 29,57 kg de agua purificada. Se agregaron 25,08 kg de dispersión de copolímero de ácido metacrílico y se agitó.
La dispersión de recubrimiento entérico se asperjó sobre 44,28 kg de esferas recubiertas de fármaco del paso previo. Las esferas luego se secaron, se tamizaron a través de un tamiz de 14 mesh y de un tamiz de 30 mesh y se colocaron nuevamente en el aparato de lecho fluido para un nuevo recubrimiento.
Ejemplo 3 A. Capa de Fármaco (Núcleo Interior Recubierto con Compuesto Bencimidazol Farmacéuticamente Activo) Suspensión de Recubrimiento de Capa de Fármaco 0,21 kg de hidroxipropil metilcelulosa NF 6 cps se dispersaron en 3,0 kg de agua purificada. Se agregaron 4 gramos de una solución de amoníaco resistente (30% v/v). Se agregó 0,21 kg de talco extrafino y la solución se agitó. Se agregó 0,55 kg de lansoprazol y se agitó hasta que se obtuvo una suspensión homogénea. La suspensión homogénea se desaireó. 0,65 kg de esferas de azúcar (250-350 micrones) y 0,33 kg de esferas de azúcar (400-500 micrones) se introdujeron en un aparato de lecho fluido y la suspensión mencionada se asperjó sobre las esferas. Luego las esferas se secaron, se tamizaron a través de un tamiz de 60 mesh y un tamiz de 30 mesh y se colocaron nuevamente en el aparato de lecho fluido para un nuevo recubrimiento .
B. Sub-Recubrimiento I (Primer Recubrimiento Intermedio) Suspensión de Recubrimiento del Sub-Recubrimiento I 0,084 kg de hidroxipropil metilcelulosa NF 6 cps se dispersó en 0,87 kg de agua purificada. Se agregó 0,13 kg de talco extrafino y se agitó. La suspensión del sub-recubrimiento se asperjó sobre 0, 68 kg de pelotillas de capas de fármaco, es decir el núcleo interior recubierto con lansoprazol e hidroxipropil metilcelulosa y el talco extrafino del paso A. Las esferas luego se secaron, se tamizaron a través de un tamiz de 60 mesh y un tamiz de 25 mesh y se colocaron nuevamente en el aparato de lecho fluido para un nuevo recubrimiento.
C. Sub-Recubrimiento II (Segundo Recubrimiento Intermedio) Suspensión de Recubrimiento de Sub-Recubrimiento II 0,21 kg de hidroxipropil metilcelulosa NF 6 cps se dispersaron en 1,2 kg de agua purificada. Se agregó 0,21 kg de carbonato de magnesio y se agitó hasta que se obtuvo una suspensión homogénea.
La suspensión de sub-recubrimiento se asperjó sobre 1,87 kg de pelotillas bicapas del paso B. Las esferas luego se secaron, se tamizaron a través de un tamiz de 60 mesh y de un tamiz de 25 mesh y se colocaron nuevamente en el aparato de lecho fluido para un nuevo recubrimiento.
D. Capa Entérica Dispersión de Recubrimiento Entérico 0,078 kg de talco extrafino, 0,016 kg de dióxido de titanio y 0,02 kg de citrato de trietilo se dispersaron en 0,55 kg de acetona USP y 0,37 kg de alcohol isopropílico NF. 0,22 kg de copolímero de ácido metacrílico (Eudragit® L-100-55) se disolvió en una mezcla de 0,97 kg de acetona USP y 0,65 kg de alcohol isopropílico NF. La dispersión se agregó a la solución de copolímero de ácido metacrílico y se agitó.
La dispersión de recubrimiento entérico se asperjó sobre 0,63 kg de esferas del paso C. Las esferas luego se secaron, se tamizaron a través de un tamiz de 60 mesh y de un tamiz de 20 mesh y se llenaron cápsulas de gelatina dura o se procesaron nuevamente para fabricar tabletas.
Ejemplo 4 A. Capa de Fármaco (Núcleo Interior Recubierto con Compuesto Bencimidazol Sustituido Farmacéuticamente Activo) Suspensión de Recubrimiento de Capa de Fármaco 0,21 kg de hidroxipropil metilcelulosa NF 6 cps se dispersaron en 3,0 kg de agua purificada. Se agregaron 4 gramos de solución de amoníaco resistente (30% v/v). Se agregó 0,21 kg de talco extrafino y la solución se agitó. Se agregó 0,55 kg de lansoprazol y se agitó hasta que se obtuvo una suspensión homogénea. La suspensión homogénea se desaireó. 0,65 kg de esferas de azúcar (250-350 micrones) y 0,33 kg de esferas de azúcar (400-500 micrones) se introdujeron en un aparato de lecho fluido y la suspensión mencionada se asperjó sobre las esferas. Luego las esferas se secaron, se tamizaron a través de un tamiz de 60 mesh y de un tamiz de 30 mesh y se colocaron nuevamente en el aparato de lecho fluido para un nuevo recubrimiento . B. Sub-Recubrimiento I (Primer Recubrimiento Intermedio) Suspensión de Recubrimiento de Sub-Recubrimiento I 0,084 kg de hidroxipropil metilcelulosa NF 6 cps se dispersaron en 0,87 kg de agua purificada. Se agregó 0,13 kg de talco extrafino y se agitó. La suspensión de sub-recubrimiento se asperjó sobre 0,68 kg de pelotillas estratificadas de fármaco, es decir el núcleo interior recubierto con lansoprazol e hidroxipropil metilcelulosa, y talco extrafino del paso A. Las esferas luego se secaron, se tamizaron a través de un tamiz de 60 mesh y de un tamiz de 25 mesh y se colocaron nuevamente en el aparato de lecho fluido para un nuevo recubrimiento.
C. Sub-Recubrimiento II (Segundo Recubrimiento Intermedio) Suspensión de Recubrimiento de Sub-Recubrimiento II 0,21 kg de hidroxipropil metilcelulosa NF 6 cps se dispersaron en 1,2 kg de agua purificada. Se agregó 0,21 kg de carbonato de magnesio y se agitó hasta que se obtuvo una suspensión homogénea.
La suspensión de sub-recubrimiento se asperjó sobre 1,87 kg de pelotillas bicapas del paso B. Las esferas luego se secaron, se tamizaron a través de un tamiz de 60 mesh y de un tamiz de 25 mesh y se colocaron nuevamente en el aparato de lecho fluido para un nuevo recubrimiento.
D. Capa Entérica Dispersión de Recubrimiento Entérico 0,09 kg de talco extrafino, 0,007 kg de dióxido de titanio y 0,03 kg de citrato de metilo se dispersaron en 1,5 kg de agua purificada USP. 1,17 kg de dispersión de copolímero de ácido metacrílico (Eudragit® L-30 D-55) y 0,3 kg de un copolímero de metacrilato de metilo de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (Eudragit® FS 30D) se mezclaron. La dispersión luego se agregó a la mezcla de dispersiones de polímeros y se agitó. La dispersión de recubrimiento entérico se asperjó sobre 0,63 kg de esferas del paso C. Las esferas luego se secaron, se tamizaron a través de un tamiz de 60 mesh y de un tamiz de 20 mesh y se llenaron cápsulas de gelatina dura o se procesaron nuevamente para fabricar tabletas .
Ejemplo 5 A. Capa de Fármaco (Núcleo Interior Recubierto con Compuesto Bencimidazol Sustituido Farmacéuticamente Activo) Suspensión de Recubrimiento de Capa de Fármaco -«< 35 0,21 kg de hidroxipropil metilcelulosa NF 6 cps se dispersó en 3,0 kg de agua purificada. Se agregaron 4 gramos de una solución de amoníaco resistente (30% v/v). Se agregó 0,21 kg de talco exrafino y la dispersión se agitó. Se agregó 0,55 kg de 5 lansoprazol y se agitó hasta que se obtuvo una suspensión homogénea. La suspensión homogénea luego se desaireó. > 0,65 kg de esferas de azúcar (250-350 micrones) y 0,33 kg de esferas de azúcar (400-500 micrones) se introdujeron en un 10 aparato de lecho fluido y la suspensión mencionada se asperjó sobre las esferas. Luego las esferas se secaron, se tamizaron a través de un tamiz de 60 mesh y de un tamiz de 30 mesh y se colocaron nuevamente en el aparato de lecho fluido para un nuevo recubrimiento . 15 B. Sub-Recubrimiento I (Primer Recubrimiento Intermedio) Suspensión de Sub-Recubrimiento I 0,084 kg de hidroxipropil metilcelulosa NF 6 cps se dispersó en 0,87 kg de agua purificada. Se agregó 0,13 kg de talco extrafino 20 y se agitó. La suspensión de sub-recubrimiento se asperjó sobre 0,68 kg de pelotillas estratificadas de fármaco, es decir el núcleo interior recubierto con lansoprazol e hidroxipropil metilcelulosa y talco extrafino del paso A. Las esferas luego se secaron, se tamizaron a través de un tamiz de 60 mesh y de un tamiz de 25 mesh y se colocaron nuevamente en el aparato de lecho fluido para un nuevo recubrimiento.
C. Sub-Recubrimiento II (Segundo Recubrimiento Intermedio) Suspensión de Recubrimiento de Sub-Recubrimiento II 0,21 kg de hidróxipropil metilcelulosa NF 6 cps se dispersaron en 1,2 kg de agua purificada. Se agregó 0,21 kg de carbonato de magnesio y se agitó hasta que se obtuvo una suspensión homogénea.
D. Capa Entérica Dispersión de Recubrimiento Entérico 0,076 kg de talco extrafino, 0,007 kg de dióxido de titanio y 0,022 kg de citrato de metilo se dispersaron en 0,67 kg de alcohol al 95% USP. 0,14 kg de copolímero de ácido metacrílico (Eudragit® L-100-55) se disolvió en 1,44 kg de alcohol al 95% USP y 0,058 kg de copolímero de ácido metacrilico tipo B (Eudragit® S-100) se disolvió en 0,72 kg de alcohol al 95% USP. La dispersión se agregó a la mezcla de la solución de copolxmero de ácido metacrílico y se agitó.
La dispersión de recubrimiento entérico se asperjó sobre 0,63 kg de esferas del paso C. Las esferas luego se secaron, se tamizaron a través de un tamiz de 60 mesh y de un tamiz de 20 mesh y se llenaron cápsulas de gelatina dura o se procesaron nuevamente para fabricar tabletas.
Estabilidad de la formulación farmacéutica final Con la formulación farmacéutica en pelotillas final se llenaron cápsulas de gelatina y se almacenaron en frascos de polipropileno de alta densidad (HDPE) de los siguientes tamaños de relleno: 30 cápsulas (frasco de 40 cm3) , 100 cápsulas (frasco de 150 cm3) y 1.000 cápsulas (frasco de 1500 cm3) .
Estos tipos de empaquetado se sometieron a condiciones de almacenamiento aceleradas a 40°C y al 75% de humedad relativa. Los resultados las formulaciones se resumen en la siguiente Tabla I.
Tabla 1 Ensayo se refiere a la medición de lansoprazol del ensayo mediante un método interno . Determinación de HPLC: Columna y Empaquetado de Sistemea Cromatográfico: C18 (2); Fase Móvil: agua: acetonitrilo: trietilamina 60:40:1 (v/v/v) ajustado a pH 7,0±0,05, Radiación ultravioleta a 285 nm. IDD representa "producto de la degradación de impureza" medido mediante el mismo método interno de HPLC. *Representa la cantidad de lansoprazol basada en el área de pico de HPLC.
Representa la cantidad de impureza o producto de la degradación en el lansoprazol basada en el área de pico de HPLC.
La Tabla 1 demuestra al estabilidad superior de la formulación farmacéutica estable de la presente invención comparada con la formulación que contiene un compuesto de reacción alcalino vecino al bencimidazol lábil ácido.
Los resultados de los estudios de estabilidad térmica de la formulación farmacéutica estable de la presente invención almacenados a 25°C y al 60% de humedad relativa, o a 30°C y al 60% de humedad relativa se resumen en las Tablas 2 y 3, respectivamente .
Tabla 2 Tabla 3 Estabilidad de la Suspensión de Recubrimiento de Capa de Fármaco Preparación de la Suspensión de Recubrimiento de la Capa de Fármaco Hidroxipropil metilcelulosa se dispersó en agua purificada y se agregó una solución de amoníaco resistente (30% v/v) . Se agregó talco extrafino y la suspensión se agitó hasta que se obtuvo homogeneidad. Se agregó lansoprazol y se agitó hasta que se obtuvo una suspensión homogénea. La suspensión homogénea se desaireó toda la noche. Se extrajeron muestras de la suspensión al final del proceso de preparación (tiempo cero) y 10, 20 y 30 horas después.
Potencia del Fármaco: La potencia del fármaco de la suspensión se midió mediante el método de HPLC, que corresponde al método de medición de ensayo del monográfico de lansoprazol interno.
Determinación de HPLC: Columna y Empaquetado de Sistema Cromatográfico: C18 (2), Fase Móvil: Agua: Acetonitrilo: tietilamina 60:40:1 (v/v/v) ajustado a pH 7,0±0,05, radiación ultravioleta a 285 nm.
Los resultados de la Tabla 4 resumen los hallazgos y demuestran la estabilidad de la suspensión de recubrimiento de capa de fármaco durante un período de 30 horas.
Table 4 Basado en la cantidad de lansoprazol agregada a la suspensión.
Potencia del Fármaco, Tamaño de la Partícula y Área Superficial Específica La presente invención provee un proceso de formación de capas mejorado. Se descubrió que el tamaño de la partícula y el área superficial específica del Ingrediente Farmacéutico Activo (API) afectó el proceso de formación de capas del fármaco.
Malvernsizer S utiliza el volumen de la partícula para medir su tamaño. Para las partículas no esféricas e irregulares, se calcula el diámetro de una esfera imaginaria que es equivalente en volumen a la partícula examinada y se obtiene la distribución. Los resultados se presentan como lecturas de "percentil" comunes: D(0,5), D(0,1) y D(0,9) .
Los expertos en el arte saben que el proceso de formación de capas de fármaco, realizado con técnicas de recubrimiento de lecho fluido, puede dar una baja potencia del fármaco (ensayo) . La baja potencia del fármaco puede ser el resultado debido a los posibles efectos combinados de los fenómenos de "secado por aspersión" de la solución/suspensión de API antes de que llegue o se adhiera al sustrato, y/o la abrasión de las esferas recubiertas con fármaco (API) durante el proceso de formación de capas .
Utilizando partículas de lansoprazol que tienen un diámetro nominal inferior a 35 micrones, se descubrió que ese tamaño de partícula medio mejoró el rendimiento de formación de capas del fármaco (Ensayo) . Más aún, se descubrió que la caracterización de las partículas de fármaco o API por su "tamaño" no es suficiente para asegurar que se obtenga una alta potencia de formación de capas del fármaco. El área superficial específica del API es igualmente importante. Se descubrió que las partículas de lansoprazol que tienen un área superficial específica inferior a 0,5 m2/g y un 90 percentil en volumen de tamaño de partícula inferior a 35 micrones no rindieron la potencia alta esperada.
Todos los lotes de lansoprazol se midieron mediante la instrumentación de Mastersizer de Difracción Láser Malvern modelo Mastersizer S. El Dimensionador de Difracción de Láser Malvern utiliza el principio de la difracción de luz desde las partículas en un medio líquido como el medio de medición. El Mastersizer S se puede utilizar en partículas en la gama de 0,05 a 900 micrones (láser ?= 633nm) . El patrón de luz de difracción (láser de He-Ne) depende del tamaño de la partícula. El patrón de difracción de láser se mide y se correlaciona con la distribución de tamaños de las partículas basado en la teoría de Fraunhofer o Mié. El uso de la teoría presupone el conocimiento del índice refractivo de luz de las partículas y los medios de dispersión y la parte imaginaria del índice refractivo de las partículas.
El instrumento de difracción de láser Malvern Mastersizer 2000 tiene las siguientes unidades: celda de flujo continuo para dispersión de partículas en medios líquidos y unidad de dispersión de muestra modelo DIF-2022 n en medios líquidos, Hydro µP, distribuidor seco para dispersión de partículas en el aire, Scirroco 2000. El fármaco se dispersó en parafina líquida clara, y también se realizó la evaluación con el microscopio. D(0,5) significa el diámetro de una partícula mayor que el 50%, basado en el volumen total de todas las partículas, de las partículas de la muestra de partículas. Este valor también se denomina Diámetro Mediano de Masa o Diámetro Mediano de Volumen.
D(0,1) y D(0,9) son los diámetros de partículas por debajo de las cuales está el 10% y el 90% del volumen de las muestras de partículas, respectivamente.
Todos los lotes de lansoprazol se caracterizaron por la medición del área superficial específica mediante el método de Brunaver, Emmett y Teller (BET) . El método de BET está basado en la adsorción de un gas inerte condensable sobre la superficie sólida a temperaturas reducidas. El área superficial obtenida mediante el método provee información acerca de espacios vacíos sobre la superficie de las partículas individuales o agregados. La ecuación de la superficie de BET está basada en la teoría cinética de Langmur de la adsorción de gas de monocapa. BET extendió la teoría a la adsorción de capa multimolecular .
La instalación del instrumento consiste en un dewar que contiene un adsorbato puro (por ejemplo, nitrógeno o criptón) , provisión de gas portador (helio) , portamuestras y detector. El portamuestras puede permitir que el gas fluya, o se puede producir un vacío sobre la muestra.
Se utilizó el instrumento de Área Superficial y Porosidad Acelerada Micromeritics ASAP 2000 con nitrógeno como el adsorbato. Se puede medir el área superficial específica desde 0,0005 m2/g (Kr) , sin ningún límite superior conocido. Gama de presión: 0-950 mmHg. Sistema de vacío: dos bombas mecánicas de 2 etapas independientes; una para el análisis y una para la desgasificación. Vacío final: 0,005 mm Hg. Se utilizó nitrógeno como el gas de análisis. Las muestras se mantuvieron al vacío a temperatura ambiente toda la noche y luego se calentaron a 120°C durante 20 minutos. Las muestras se midieron mediante un método de BET de un solo punto.
Procedimiento de Formación de Capas de Fármaco: una suspensión que contiene lansoprazol se asperja sobre elementos diferentes (esfera de azúcar) con la ayuda de una técnica de lecho fluido, tal como el procedimiento de aspersión inferior equipado con columna de Wurster.
La potencia del fármaco (ensayo) se midió mediante el método interno basado en el monográfico de ÜSP de lansoprazol. Determinación de HPLC: Columna y Empaquetado de Sistema Croamtográfico: C18 (2): Fase Móvil: Agua: Acetonitrilo: trietilamina 60:40:1 (v/v/v), ajustado a pH 7,0+0,05 con H3P04, radiación ultravioleta a 285 nm.
Los efectos del tamaño de partícula, y el área superficial específica al obtener la potencia del fármaco después del proceso de formación de capas de fármaco se resumen en la Tabla 5. Muestran que un tamaño de partícula que tiene D(0,9) inferior a 35 micrones da potencias del fármaco superiores de más del 95,0%. Sin embargo, esta regla no siempre incluye lotes con baja área superficial específica (véase el Lote N°6) .
Tabla 5 Las invenciones de las publicaciones citadas se incorporan aquí en su totalidad como referencia. Se debe entender, sin embargo, que el alcance de la presente invención no se debe limitar a las realizaciones específicas descritas anteriormente. La invención puede practicarse en forma diferente a la descrita particularmente y aún está dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (121)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica estable de un fármaco lábil ácido, que comprende: a) un núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido; b) un primer recubrimiento intermedio despojado de un agente estabilizador alcalino y el fármaco lábil ácido; c) un segundo recubrimiento intermedio que comprende un agente estabilizador alcalino; y d) una capa entérica exterior, en donde el fármaco lábil ácido puede degradarse a pH 3.
2. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el núcleo interior es una esfera inerte.
3. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la esfera inerte es una esfera de azúcar diferente.
4. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la esfera inerte tiene un peso del 45% al 90% del peso total del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido.
5. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la esfera inerte tiene un diámetro de 250 a 1.200 micrones.
6. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la esfera inerte tiene un diámetro de 850 a 1.000 micrones.
7. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el núcleo interior es una esfera de azúcar inerte tomada desde una mezcla de esferas de azúcar inertes de 400 a 500 micrones y esferas de azúcar inertes de 250 a 350 micrones mezcladas en una relación de peso de 2:1 a 2,5:0,5.
8. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fármaco lábil ácido es un compuesto bencimidazol farmacéuticamente activo.
9. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto bencimidazol sustituido farmacéuticamente activo se selecciona de lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, hidroxiomeprazol, esomeprazol, pariprazol, perprazol, tenatoprazol, leminoprazol y sales farmacéuticamente aceptables de ellos.
10. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el compuesto bencimidazol farmacéuticamente activo es lansoprazol o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
11. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el núcleo interior se recubre con un 20% a 30% (p/p, basado en el peso total del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido) del fármaco lábil ácido.
12. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el núcleo interior se recubre con un 6% al 16% (p/p, basado en el peso total del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido) del fármaco lábil ácido.
13. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el núcleo interior se recubre con un 18% a 25% (p/p, basado en le peso total del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido) del fármaco lábil ácido.
14. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el primer recubrimiento intermedio comprende : a) un agente ligante que comprende un polímero inerte y b) un agente antiadherente.
15. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el agente ligante es del 20% al 85% (p/p) del primer recubrimiento intermedio.
16. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el agente antiadherente es del 15% al 80% (p/p) del primer recubrimiento intermedio.
17. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el agente ligante es al menos un componente seleccionado del grupo formado por hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona, almidón, carboximetilcelulosa, sucrosa y dextrosa.
18. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el agente antiadherente es al menos un componente seleccionado del grupo formado por talco, monoglicéridos, diglicéridos y estearato de magnesio.
19. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el recubrimiento intermedio comprende: a) un polímero inerte; y b) un agente estabilizador alcalino.
20. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el polímero inerte es del 10% al 70% (p/p) del segundo recubrimiento intermedio.
21. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el polímero inerte es del 35% al 55% (p/p) del segundo recubrimiento intermedio.
22. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el agente estabilizador alcalino es del 30% al 90% (p/p) del segundo recubrimiento intermedio.
23. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el agente estabilizador alcalino es del 45% al 65% (p/p) del segundo recubrimiento intermedio.
24. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el polímero inerte es al menos un componente seleccionado del grupo formado por hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa y alcohol polivinílico.
25. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el agente estabilizador alcalino es al menos un componente seleccionado del grupo formado por carbonato de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de sodio, hidróxido de magnesio, aluminato de metasilicato de magnesio, aluminato de silicato de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio, hidróxido de aluminio y magnesio, carbonato de calcio, hidróxido de calcio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de hidrógeno de sodio y una base orgánica.
26. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la base orgánica es tris (dihidroxi etil) aminometano o 1-desoxi-l- (metilamino) -D-glucitol.
27. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el peso del primer recubrimiento intermedio es del 2% al 20% del peso total del núcleo interior con el fármaco lábil ácido.
28. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el peso del segundo recubrimiento intermedio es del 2% al 20% del peso total del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido.
29. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la capa entérica exterior comprende un polímero.
30. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el polímero se selecciona de copolímero de ácido metacrílico, fatalato de hidroxipropil metilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico tipo A (Eudragit® L-100), copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit® S-100) , copolímero de ácido metacrílico tipo C (Eudragit (®) L 30D55, Eudragit® L-100-55) , un copolímero de metacrilato de metilo de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (Eudragit® FS) y mezclas de ellos.
31. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el polímero es una mezcla de copolímero de ácido metacrílico tipo C (Eudragit® L-100-55) y copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit® S-100) a una relación de peso de 3:1 a 2:1, o una mezcla de copolímero de ácido metacrílico tipo C (Eudragit® L 30D55) y copolímero de metacrilato de metilo de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (Eudragit® FS) a una relación de peso de 3:1 a 5:1.
32. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el polímero es del 50% al 80% (p/p) de la capa entérica exterior.
33. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la capa entérica exterior además comprende un plastificador .
34. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el plastificador es citrato de trietilo o polietilenglicol.
35. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el plastificador es del 5% al 20% (p/p) del peso del polímero.
36. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la capa entérica exterior además comprende un agente antiadherente .
37. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el agente antiadherente es del 15% al 60% (p/p) de la capa entérica exterior.
38. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la capa entérica exterior además comprende un pigmento.
39. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 38, en donde el pigmento es dióxido de titanio u óxido férrico.
40. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 39, en donde el pigmento es del 0,5% al 10% (p/p) del polímero en la capa entérica exterior.
41. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el peso de la capa entérica exterior es del 5% al 65% del peso de la composición farmacéutica estable.
42. La composición farmacéutica estable de acuerdo la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica estable es estable en almacenamiento a 40°C y al 75% de humedad relativa durante al menos 3 meses.
43. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica estable está en la forma de una tableta, un óvulo, una tableta masticable, una tableta bucal, una tableta sublingual, un granulo, una pelotilla, una cuenta, o una pastilla.
44. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 43, en donde la composición farmacéutica estable está en la forma de una tableta que se desintegra oralmente.
45. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 43, en donde la tableta comprende cuentas comprimidas .
46. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica estable se formula para la liberación inmediata, liberación controlada, liberación extendida, liberación retardada, liberación a un objetivo, o liberación retardada a un objetivo.
47. Un proceso para preparar una composición farmacéutica estable de un fármaco lábil ácido, que comprende los pasos de: a) recubrir un núcleo interior con una suspensión acuosa que comprende el fármaco lábil ácido en la presencia de una amina; b) formar capas con un primer recubrimiento intermedio sobre el núcleo interior para obtener un primer núcleo interior recubierto; c) formar capas con un segundo recubrimiento intermedio sobre al primer núcleo interior recubierto para obtener un segundo núcleo interior recubierto; y d) formar capas con una capa entérica sobre el segundo núcleo interior recubierto, en donde el primer recubrimiento intermedio está despojado de un agente estabilizador alcalino y el fármaco lábil ácido y el segundo recubrimiento intermedio que comprende un agente estabilizador alcalino, en donde el fármaco lábil ácido puede degradarse a pH 3.
48. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el núcleo interior es una esfera de azúcar que tiene un diámetro de 250 a 1.200 micrones.
49. El proceso de acuerdo con la reivindicación 48, en donde la esfera de azúcar tiene un diámetro de 850 a 1.000 micrones.
50. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el núcleo interior es una esfera de azúcar inerte tomado desde una mezcla de esferas de azúcar inertes de 400 a 500 micrones y esferas de azúcar inertes de 250 a 350 micrones mezcladas en una relación de peso de 2:1 a 2,5:0,5.
51. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el núcleo interior es una esfera inerte, la esfera inerte constituye del 45% al 90% del peso total del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido.
52. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde la suspensión acuosa además comprende hidroxipropil metilcelulosa y talco extrafino.
53. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde la amina se agrega como una solución de amina acuosa en el paso a) .
54. El proceso de acuerdo con la reivindicación 53, en donde la amina es amoníaco.
55. El proceso de acuerdo con la reivindicación 54, en donde el peso del amoníaco utilizado en el paso a) constituye del 0,005% al 0,3% del peso de la suspensión acuosa utilizada en el paso a).
56. El proceso de acuerdo con la reivindicación con la reivindicación 54, en donde el amoníaco se agrega como una solución de amoníaco acuosa en el paso a) .
57. El proceso de acuerdo con la reivindicación 56, en donde la solución de amoníaco acuosa tiene una concentración del 20% al 40% v/v.
58. El proceso de acuerdo con la reivindicación 57, en donde la solución de amoníaco acuosa tiene una concentración del 30% v/v.
59. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el fármaco lábil ácido es un compuesto bencimidazol sustituido farmacéuticamente activo.
60. El proceso de acuerdo con la reivindicación 59, en donde el compuesto bencimidazol sustituido farmacéuticamente activo se selecciona de omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, hidroxiomeprazol, esomeprazol, pariprazol, perprazol, tenatoprazol, leminoprazol y sales farmacéuticamente aceptables de ellos.
61. El proceso de acuerdo con la reivindicación 60, en donde el compuesto bencimidazol sustituido farmacéuticamente activo es lansoprazol o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
62. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el núcleo interior se recubre con un 2% al 30% (p/p, basado en el peso total del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido) del fármaco lábil ácido.
63. El proceso de acuerdo con la reivindicación 62, en donde el núcleo interior se recubre con un 6% al 16% (p/p, basado en el peso total del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido) del fármaco lábil ácido.
64. El proceso de acuerdo con la reivindicación 62, en donde el núcleo interior se recubre con un 18% al 25% (p/p, basado en el peso total del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido) del fármaco lábil ácido.
65. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el primer recubrimiento intermedio está compuesto de una dispersión que comprende hidroxipropil metilcelulosa y talco extrafino.
66. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el segundo recubrimiento intermedio está compuesto de una dispersión que comprende hidroxipropil metilcelulosa y carbonato de magnesio.
67. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde la capa entérica está compuesta de una dispersión que comprende talco extrafino, dióxido de titanio, citrato de trietilo y copolímero de ácido metacrílico.
68. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el fármaco lábil ácido está en una forma particulada que tiene un 90 percentil de volumen del tamaño de la partícula inferior a 35 micrones y un área superficial específica superior a 0,5 m2/g.
69. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde la suspensión acuosa del paso a) comprende: 1) el fármaco lábil ácido en una cantidad del 4% al 30% (p/p) del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido; 2) un polímero ligante en una cantidad del 2% al 16% (p/p) del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido; y 3) un agente antiadherente en una cantidad del 2% al 18% (p/p) del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido.
70. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el primer recubrimiento intermedio comprende: c) un agente ligante que comprende un polímero inerte; y d) un agente antiadherente.
71. El proceso de acuerdo con la reivindicación 70, en donde el agente ligante es del 20% al 85% (p/p) del primer recubrimiento intermedio.
72. El proceso de acuerdo con la reivindicación 70, en donde el agente antiadherente es del 15% al 80% (p/p) del primer recubrimiento intermedio.
73. El proceso de acuerdo con la reivindicación 70, en donde el agente ligante es al menos un componente seleccionado del grupo formado por hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona, almidón, carboximetilcelulosa, sucrosa y dextrosa.
74. El proceso de acuerdo con la reivindicación 70, en donde el agente antiadherente es por lo menos un componente seleccionado del grupo formado por talco, monoglicéridos, diglicéridos y estearato de magnesio.
75. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el segundo recubrimiento intermedio comprende: c) un polímero inerte; y d) un agente estabilizador alcalino.
76. El proceso de acuerdo con la reivindicación 75, en donde el polímero inerte es del 10% al 70% (p/p) del segundo recubrimiento intermedio .
77. El proceso de acuerdo con la reivindicación 76, en donde el polímero inerte es del 35% al 55% (p/p) del segundo recubrimiento intermedio .
78. El proceso de acuerdo con la reivindicación 75, en donde el agente estabilizador alcalino es del 30% al 90% (p/p) del segundo recubrimiento intermedio.
79. El proceso de acuerdo con la reivindicación 78, en donde el agente estabilizador alcalino es del 45% al 65% (p/p) del segundo recubrimiento intermedio.
80. El proceso de acuerdo con la reivindicación 75, en donde el polímero inerte es al menos un componente seleccionado del grupo formado por hidroxipropil metilcelulos, hidroxipropil celulosa y alcohol polivinílico.
81. El proceso de acuerdo con la reivindicación 75, en donde el agente estabilizador alcalino es por lo menos un componente seleccionado del grupo formado por carbonato de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de sodio, hidróxido de magnesio, aluminato de metasilicato de magnesio, aluminato de silicato d de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio, hidróxido de aluminio y magnesio, carbonato de calcio, hidróxido de calcio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de hidrógeno de sodio y una base orgánica.
82. El proceso de acuerdo con la reivindicación 81, en donde la base orgánica es tris (hidroximetil) aminometano o 1-desoxi-l-(metila ino) -D-glucitol .
83. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el peso del primer recubrimiento intermedio es del 2% 1 20% del peso total del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido.
84. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el peso del segundo recubrimiento intermedio es del 2% al 20% del peso total del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido.
85. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde la capa entérica comprende un polímero.
86. El proceso de acuerdo con la reivindicación 85, en donde el polímero se selecciona de copolímero de ácido metacrílico, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico de tipo A (Eudragit® L-100) , copolímero de ácido metacrilico de tipo B (Eudragit® S-100) , copolímero de ácido metacrílico de tipo C (Eudragit® L 30D55, Eudragit® L-100-55) , un copolímero de metacrilato de metilo de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (Eudragit® FS) , y mezclas de ellos.
87. El proceso de acuerdo con la reivindicación 86, en donde el polímero es una mezcla de Eudragit® L-100-55 y Eudragit® S-100 a una relación de peso de 3:1 a 2:1, o una mezcla de Eudragit® L 30D55 y Eudragit® FS a una relación de peso de 3:1 a 5:1.
88. El proceso de acuerdo con la reivindicación 85, en donde el polímero es del 50% al 80% (p/p) de la capa entérica.
89. El proceso de acuerdo con la reivindicación 85, en donde la capa entérica además comprende un plastificador .
90. El proceso de acuerdo con la reivindicación 89, en donde el plastificador es citrato de trietilo o polietilenglicol.
91. El proceso de acuerdo con la reivindicación 89, en donde el plastificador es del 5% al 20% (p/p) del peso del polímero.
92. El proceso de acuerdo con la reivindicación 85, en donde la capa entérica además comprende un agente antiadherente.
93. El proceso de acuerdo con la reivindicación 92, en donde el agente antiadherente es del 15% al 60% (p/p) de la capa entérica.
94. El proceso de acuerdo con la reivindicación 85, en donde la capa entérica además comprende un pigmento.
95. El proceso de acuerdo con la reivindicación 94, en donde el pigmento es dióxido de titanio u óxido férrico.
96. El proceso de acuerdo con la reivindicación 94, en donde el pigmento es del 0,5% al 10% (p/p) del polímero en la capa entérica.
97. El proceso de acuerdo con la reivindicación 85, en donde el peso de la capa entérica es del 5% al 65% del peso de la composición farmacéutica estable.
98. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el fármaco lábil ácido se selecciona de pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, penicilina G, ampicilina, estreptomicina, claritromicina, azitromicina, didesoxiinosina, didesoxiadenosina, didesoxicitosina, digoxina, pancreatina, bupropion, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, hidroxiomeprazol, esomeprazol, pariprazol, perprazol, tenatoprazol, leminoprazol y sales farmacéuticamente aceptables de ellos.
99. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fármaco lábil ácido se selecciona del grupo formado por pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, penicilina G, ampicilina, estreptomicina, claritromicina, azitromicina, didesoxiinosina, didesoxiadenosina, didesoxicitosina, digoxina, pancreatina, bupropion, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, hidroxiomeprazol, esomeprazol, pariprazol, perprazol, tenatoprazol, leminoprazol y sales farmacéuticamente aceptables de ellos.
100. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fármaco lábil ácido está en una forma particulada que tiene un 90 percentil en volumen del tamaño de la partícula inferior a 35 micrones y un área superficial específica de más de 0,5 m2/g.
101. Una composición farmacéutica de un fármaco lábil ácido, que comprende un núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido, en donde el fármaco lábil ácido puede degradarse a pH 3, y en donde el fármaco lábil ácido está en una forma particulada que tiene un 90 percentil en volumen del tamaño de la partícula inferior a 35 micrones y un área superficial específica superior a 0,5 m2/g.
102. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 101, en donde el fármaco lábil ácido se selecciona de pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, penicilina G, ampicilina, estreptomicina, claritromicina, azitromicina, didesoxiinosina, didesoxiadenosina, didesoxicitosina, digoxina, pancreatina, bupropion, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, hidroxiomeprazol, esomeprazol, pariprazol, perprazol, tenatoprazol, leminoprazol y las sales farmacéuticamente aceptables de ellos.
103. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 102, en donde el fármaco lábil ácido es lansoprazol o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
104. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 101, en donde el núcleo interior es una esfera inerte.
105. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 104, en donde la esfera inerte es una esfera de azúcar diferentes .
106. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 105, en donde la esfera inerte tiene un peso del 45% al 90% del peso total del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido.
107. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 104, en donde la esfera inerte tiene un diámetro de 250 a 1.200 mxcrones .
108. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 107, en donde la esfera inerte tiene un diámetro de 850 a 1.000 micrones .
109. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 104, en donde el núcleo interior es una esfera de azúcar inerte tomada desde una mezcla de esferas de azúcar inertes de 400 a 500 micrones y esferas de azúcar inertes de 250 a 350 micrones mezcladas en una relación de peso de 2:1 a 2,15:0,5.
110. Un proceso de preparar la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 101, que comprende recubrir un recubrimiento interior con un fármaco lábil ácido, en donde el fármaco lábil ácido puede degradarse a pH 3, y en donde el fármaco lábil ácido está en una forma particulada que tiene un 90 percentil en volumen del tamaño de la partícula inferior a 35 micrones y un área superficial específica superior a 0,5 m2/g.
111. El proceso de acuerdo con la reivindicación 110, en donde el fármaco lábil ácido se selecciona del grupo formado por pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, penicilina G, ampicilina, estreptomicina, claritromicina, azitromicina, didesoxiinosina, didesoxiadenosina, didesoxicitosina, digoxina, pancreatina, bupropion, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, hidroxiomeprazol, esomeprazol, pariprazol, perprazol, tenatoprazol, leminoprazol y las sales farmacéuticamente aceptables de ellos.
112. El proceso de acuerdo con la reivindicación 111, en donde el fármaco lábil ácido es lansoprazol o una sal farmacéuticamente aceptable de él.
113. El proceso de acuerdo con la reivindicación 110, en donde el núcleo inerte es una esfera inerte.
114. El proceso de acuerdo con la reivindicación 113, en donde la esfera inerte es una esfera de azúcar diferente.
115. El proceso de acuerdo con la reivindicación 113, en donde la esfera inerte tiene un peso del 45% al 90% del peso total del núcleo interior recubierto con el fármaco lábil ácido.
116. El proceso de acuerdo con la reivindicación 113, en donde la esfera inerte tiene un diámetro de 250 a 1.200 micrones.
117. El proceso de acuerdo con la reivindicación 116, en donde la esfera inerte tiene un diámetro de 850 a 1.000 micrones.
118. El proceso de acuerdo con la reivindicación 113, en donde el núcleo interior es una esfera de azúcar inerte tomada de una mezcla de esferas de azúcar inertes de 400 a 500 micrones y esferas de azúcar inertes de 250 a 350 micrones mezcladas en una relación de peso de 2:1 a 2,5:0,5.
119. El proceso de acuerdo con la reivindicación 55, en donde el peso del amoníaco utilizado en el paso a) constituye del 0,005% al 0,03% del peso de la suspensión acuosa utilizada en el paso
120. El proceso de acuerdo con la reivindicación 58, en donde la cantidad de la solución de amoníaco acuosa utilizada en el paso a) constituye del 0,02% al 0,1% p/p de la suspensión acuosa.
121. Un método de tratar una enfermedad seleccionada de úlcera gástrica o duodenal, esofagitis erosiva severa, síndrome de Zolinger-Ellison, reflujo gastroesofáfico o infección de H. pylori, que comprende administrar una cantidad eficaz de una composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 1 a un sujeto afectado por la enfermedad, en donde el fármaco lábil ácido en la composición farmacéutica estable se selecciona de lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, hidroxiomeprazol, esomeprazol, pariprazol, perprazol, tenatoprazol, leminoprazol y las sales farmacéuticamente aceptables de ellos .
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