CN111789808A - 口服医药组成物及其结构 - Google Patents

Abstract

本发明有关于一种口服医药组成物及其结构，其为将酸不稳定性生理活性成分与碱性氨基酸分设于不同层，藉此改善酸不稳定性生理活性成分引起储存稳定性不佳的问题。

Description

口服医药组成物及其结构

技术领域

本发明是有关于一种口服医药组成物，特别是有关于一种具有良好储存稳定性的含酸不稳定性生理活性成分的口服医药组成物及其结构。

背景技术

兰索拉唑(Lansoprazole)可抑制存在于胃黏膜上壁细胞的质子泵(Protopump)，亦即抑制(H+K)-ATPase的活性，故能强力且持续地抑制胃酸分泌。在专利公告号第TW280770号及第TW 359614号专利揭示兰索拉唑可用于制备治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食道逆流性疾病-糜烂性逆流性食道炎的药物。

根据生物制药分类系统的判断准则，兰索拉唑属于BCS II类药物，其药物特性为低溶解度和高渗透性。兰索拉唑在高酸性、高碱性、高湿度和高温度环境下，极度不稳定易降解成暗红色降解产物，抗酸性及储存稳定性皆不佳，此为制剂业不易克服的瓶颈。

专利公告号第TW I245642号揭示一种酸不稳定药物的稳定化口服剂型，其系利用选自于藻酸钠盐、甲基丙烯酸丁酯:甲基丙烯酸(2-二甲胺乙基)酯:甲基丙烯酸甲酯的摩尔比＝1:2:1的共聚合物及其混合作为高分子黏合剂，且高分子黏合剂的水溶液具有大于6的pH値，可增进兰索拉唑稳定性，并降低习知稳定剂的用量。

专利公告号第TW I309168号揭露一种质子泵抑制剂的固体医药组成物，其中质子泵抑制剂的含量为约2mg至约300mg，且质子泵抑制剂为选自由蓝梭普瑞唑(lansoprazole)或其镜像物、镜像物的碱盐、异构物、或盐所组成的群组，且为非肠涂覆；以及至少一缓冲剂。

然而，上述前案的兰索拉唑与稳定用的高分子黏合剂或缓冲剂是直接设于同一层，其抗酸及稳定效果不佳。有鉴于此，亟需开发新的组成物及结构，以改善兰索拉唑引起储存稳定性不佳等缺点。

发明内容

因此，本发明的一目的是在提供一种口服医药组成物，其为将酸不稳定性生理活性成分与碱性氨基酸分设于不同层，藉此改善习知口服医药组成物的储存稳定性不佳等问题。

根据本发明的上述目的，提出一种口服医药组成物。在一实施例中，前述医药组成物包含药物层、包覆药物层的隔离层以及包覆隔离层的肠衣层，其中药物层可包含有效剂量的酸不稳定性生理活性成分，隔离层及肠衣层的至少一者可包含碱性氨基酸。基于酸不稳定性生理活性成分的含量为100重量百分比，碱性氨基酸的含量可包含但不限于0.03重量百分比至200重量百分比。

在上述实施例中，前述酸不稳定性生理活性成分为兰索拉唑或其光学活性异构物。

在上述实施例中，前述隔离层可包含碱性氨基酸。

在上述实施例中，前述碱性氨基酸可包含但不限于精氨酸、赖氨酸、组氨酸及色氨酸。

在上述实施例中，前述口服医药组成物的剂型可例如为微粒、锭剂或胶囊。

在上述实施例中，基于酸不稳定性生理活性成分的含量为100重量百分比，碱性氨基酸的含量可包含但不限于13.33重量百分比至200重量百分比，然碱性氨基酸的含量以33重量百分比至200重量百分比。

应用本发明的口服医药组成物，其为将酸不稳定性生理活性成分与碱性氨基酸排除设于同一层，藉此改善酸不稳定性生理活性成分引起储存稳定性不佳的问题。

附图说明

为让本发明之上述和其他目的、特征、优点与实施例能更明显易懂，所附附图的详细说明如下：

〔图1A〕至〔图1L〕显示根据本发明一实施例一至三的锭剂(图1G至图1L)、比较例一至二的锭剂(图1C至图1F)及市售商品(图1A至图1B)经0天(图1A、图1C、图1E、图1G、图1I、图1K)或7天(图1B、图1D、图1F、图1H、图1J、图1L)的储存稳定性试验的结果照片。

具体实施方式

承前所述，本发明提供一种口服医药组成物及其结构，其为将酸不稳定性生理活性成分与碱性氨基酸分设于不同层，可有效改善酸不稳定性生理活性成分引起的储存稳定性。

在一实施例中，前述医药组成物包含药物层、包覆药物层的隔离层以及包覆隔离层的肠衣层，以下分述之。

药物层

前述的药物层可包含有效剂量的酸不稳定性生理活性成分。本发明前述所称的酸不稳定性生理活性成分指于酸性环境下稳定性较差的生理活性成分，例如兰索拉唑[亦称为2-[[(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑]或其光学活性异构物。

在上述实施例中，药物层可包覆于微粒上。一般而言，微粒可为不具药物活性且不与兰索拉唑发生反应的赋形剂制备而成。在一实施例中，前述微粒可使用习知的赋形剂，例如微晶纤维素(microcrystalline cellulose；MCC)、蔗糖(sucrose)、淀粉(starch)、上述任意组合或与上述材料相同的市售产品。

在一实施例中，上述核心的粒径大小不拘，可视所需包覆的药物层、隔离层、肠衣层以及最终所需充填的胶囊大小而任意调整。然而，粒径越小的核心，在后续包覆过程中，各层成分易相互沾黏，欲包覆均匀的难度较高。一般而言，上述核心的粒径大小可为筛网号18至60，例如筛网号18至30、30至40、40至50或50至60。

在一实施例中，前述药物层可选择性添加医药学上可接受的黏合剂，其具体例子可包含但不限于羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose；HPC)或羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose；HPMC)等。

在其他实施例中，上述药物层更可选择性添加医药学上可接受的抗黏剂，其具体例子可包含但不限于滑石粉(talc)、硬脂酸(stearic acid)、硬脂酸盐、硬脂福马酸钠(sodium stearyl fumarate)及胶体二氧化硅(colloidal silicon dioxide)等。

隔离层

本发明以含有碱性氨基酸的材料层包覆酸不稳定性生理活性成分，以保护酸不稳定性生理活性成分通过胃液，并到达小肠释放。在一实施例中，前述的材料层可例如隔离层及肠衣层的至少一者。在一例示中，前述隔离层可包含碱性氨基酸。

本发明前述所称的碱性氨基酸，可包含但不限于精氨酸、赖氨酸、组氨酸及色氨酸。在此说明的是，本发明的口服医药组成物的酸不稳定性生理活性成分与碱性氨基酸排除设于同一层，藉此改善习知口服医药组成物的储存稳定性不佳等问题。倘若酸不稳定性生理活性成分与碱性氨基酸设于同一层，则后续制得的药剂，容易有储存稳定性不佳的问题。

前述的碱性氨基酸具有特定含量，以有效保护酸不稳定性生理活性成分通过胃液。在一实施例中，基于酸不稳定性生理活性成分的含量为100重量百分比，碱性氨基酸的含量可包含但不限于为0.03重量百分比至200重量百分比，以大于13.33重量百分比至200重量百分比为较佳，又以33重量百分比至200重量百分比为更佳。

在一例示中，前述隔离层可选择性添加聚合物及/或抗黏剂，其具体例子可与药物层使用的聚合物及/或抗黏剂相同，在此不另赘述。

肠衣层

在一实施例中，上述肠衣层可包覆于隔离层外，以赋予包覆微粒抵抗酸性环境的能力。

在一实施例中，前述肠衣层可包含聚合物，例如聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate；PMMA)。

在一例示中，前述肠衣层可选择性添加医药学上可接受的可塑剂，其具体例子可包含但不限于柠檬酸三乙酯(triethyl citrate；TEC)或邻苯二甲酸酯二乙酯(diethylphthalate；DEP)等。

在另一例示中，前述肠衣层更可选择性添加医药学上可接受的抗黏剂，其具体例子可与药物层使用的抗黏剂相同，在此不另赘述。

在一实施例中，前述口服医药组成物可制成微粒、锭剂、胶囊或其他剂型，端视实际需求而定，本发明不限于此处所列举。

在又一实施例中，上述口服医药组成物的药物层、隔离层及肠衣层可利用习知的流动床造粒设备，在20℃至50℃的产品温度中，以喷雾包覆方式依序均匀包覆于微粒外。在此实施例中，药物层、隔离层及肠衣层的成分可分别溶解或悬浮于水溶液中，再进行喷雾包覆。由于喷雾包覆方式及所使用的水溶液，乃本发明所属技术领域中任何具有通常知识的技术人员所熟知的技术，故不另赘述。

本发明前述所称的储存稳定性，是指上述口服医药组成物制成锭剂后，经高温高湿环境储放一段时间后，该锭剂不因兰索拉唑产生降解而变色(例如由白色变成紫色或黑色)、符合溶离规格(无明显检出不纯质)且与市售商品相比具有生物等效性。

举例而言，在一例示中，上述口服医药组成物制成的锭剂在50℃/80％相对湿度下储放7天后，实质上不产生变色。在另一例示中，上述口服医药组成物制成的锭剂在40℃/75％相对湿度储放6个月后，无明显检出不纯质且符合溶离规格。在又一例示中，上述口服医药组成物制成的锭剂与市售商品相比，具有生物等效性。

在其他例示中，本发明口服医药组成物亦可选择性添加医药学上可接受的载剂。此处所称的医药学上可接受的载剂指本身非属活性成分，而是用以将活性成分传递至个体的载剂、稀释剂、填充剂及/或媒剂，或添加至上述组成物中以改善组成物的处理或储存性质，或允许或有助于组合物的剂量单位形成适于医药组成物并方便投予的赋形剂或任何成分。前述医药学上可接受的载剂不应破坏活性成分的药理学活性，且在传递足够治疗剂量的活性成分时应无毒性。

前述适用的医药学上可接受的载剂可为一般熟悉制造医药组成物的本领域技术人员所熟知，且包括但不限于缓冲剂、稀释剂、崩解剂、黏合剂、黏着剂、湿润剂、聚合物、润滑剂、滑动剂、为遮蔽或抵消不良味道或气味而添加的成分、染料、芳香剂及为改善组成物的外观而添加的成分。前述医药学上可接受的载剂的具体例可包括但不限于柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸氢盐缓冲剂、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸及硫酸的钠盐及钙盐、碳酸镁、滑石、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、果胶、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、淀粉、明胶、纤维素成分(诸如烷酸的纤维素酯及纤维素烷基酯)、氯化钠或其他盐、脂质体、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油或粉末、聚合物(诸如聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇及聚乙二醇)及其他医药学上可接受的成分。

以下利用数个实施例以说明本发明的应用，然其并非用以限定本发明，本发明技术领域中具有通常知识的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种更动与润饰。

实施例一

首先，根据表1所列微晶纤维素微粒(Celpere CP203)以外的药物层的成分﹝包含黏合剂(羟丙基纤维素-L(Hydroxypropyl Cellulose L；HPC-L)、兰索拉唑以及滑石粉﹞于水中混合均匀成药物层悬浮溶液后，再将此药物层悬浮溶液喷到流动床造粒机内的微晶纤维素微粒表面，经干燥后，获得包覆药物层的微粒。

接着，将表1所列的隔离层的成分(含黏合剂HPC-L、精氨酸以及滑石粉)于水中混合均匀成隔离层悬浮溶液后，将隔离层悬浮溶液喷到流动床造粒机内含药物层的微粒上，经上衣干燥后，可获得包覆隔离层的微粒。

然后，将表1所列的肠衣层的成分(含聚合物Eudragit L30D、可塑剂TEC及滑石粉，混合均匀成肠衣层悬浮溶液。之后，于流动床造粒机中，以喷雾方式将前述肠衣层悬浮溶液包覆至含隔离层的微粒上，经上衣干燥后，获得包覆肠衣层的微粒。以上制程使用20℃至50℃的产品温度、入风量进行各层的喷雾步骤，以避免各制程阶段的微粒相互沾黏，其中上述入风量可使用习知方式制得，此乃本发明所属技术领域具有通常知识的本领域技术人员所熟知，在此不另赘述。待肠衣层包覆完成后，可利用习知的干燥方式以及干燥温度干燥微粒。

随后，上述包覆肠衣层的微粒与表1所列的锭剂的成分均匀混合后，利用高速回转式打锭机进行打锭。上述所得的微粒及锭剂进行后续评估。

实施例二至三及比较例一至二

实施例二至三及比较例一至二根据表1所列的使用量，以与实施例一相同的方法进行，不同处在于其成分及/或比例不同。

表1

储存稳定性的评估方式

1.外观颜色变化

将实施例一至实施例三、比较例一至比较例二的微粒，以部分透光的聚偏二氯乙烯(Polyvinylidene chloride；PVDC)作为储放成品的包装材质，置于50℃/80％相对湿度或40℃/75％相对湿度下，藉此评估实施例一至实施例三、比较例一至比较例二的微粒的储存稳定性，并与市售商品

OD(以Aclar(聚三氟氯乙烯；poly-chloro-tri-fluoro-ethylene，PCTFE)薄膜作为储放成品的包装材质)比较，随时间观察其外观颜色的变化，其结果如图1A至图1L及表1所示。

请参阅图1A至图1L，其显示根据本发明一实施例一至三的微粒(图1G至图1L)、比较例一至二的微粒(图1C至图1F)及市售商品(图1A至图1B)经0天(图1A、图1C、图1E、图1G、图1I、图1K)或7天(图1B、图1D、图1F、图1H、图1J、图1L)的储存稳定性试验的结果照片。图1A至图1B为市售商品的微粒照片，图1C至图1D为比较例一的微粒照片，图1E至图1F为比较例二的微粒照片，图1G至图1H为实施例一的微粒的照片，图1I至图1J为实施例二的微粒照片，图1K至图1L为实施例三的微粒照片。

在表1中，图号「◎」代表微粒颜色无明显改变(例如白色)，图号「○」代表微粒颜色有轻微改变(例如白色变成粉红色)，图号「╳」代表微粒颜色由白色变成紫色或黑色。

由上述结果可知，实施例一至三的微粒虽使用保存能力较差的包材PVDC，但未产生变色，如表1及图1G至图1L所示，代表储存稳定性较佳，可有效避免兰索拉唑降解。相较之下，比较例一至二的微粒明显变色，如表1及图1C至图1F所示，代表储存稳定性不佳，无法避免兰索拉唑降解。另外，市售商品

OD虽以较PVDC佳的Aclar作为储放成品的包装材质，但仍会变色，如图1A至图1B所示，代表储存稳定性不佳，无法避免兰索拉唑降解。

2.不纯质分析

接着，实施例三的锭剂与市售商品

OD经上述储存稳定性试验后，以HPLC分析其不纯质，结果如表2(市售商品

OD)及表3(实施例三的锭剂)所示。

表2：

OD置于40℃/75％相对湿度储存稳定性

	规格	第0天	1个月	6个月
					含量	90.0％～110.0％	98.57％	99.07％	94.95％
不纯质A	不高于0.3％	未检出	未检出	未检出
					不纯质B	不高于0.4％	0.10％	0.10％	0.12％
不纯质E	不高于0.3％	未检出	未检出	0.19％
					个别不纯质	不高于0.2％	0.12％	0.12％	0.57％
总不纯质	不高于2.0％	0.38％	0.41％	2.43％

表3：实施例三置于40℃/75％相对湿度储存稳定性

在表2及表3中，不纯质A指式(I)所示的2-[(RS)-[[3-甲基-1-氧代-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑)]][2-[(RS)-[[3-methyl-1-oxido-4-(2,2,2-trifluoro ethoxy)pyridin-2-yl]methyl]sulfinyl]-1H-benximidazole)]]及其光学活性异构物；不纯质B指式(II)所示的2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基]硫酰基]-1H-苯并咪唑)][2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl]sulfonyl]-1H-benxi midazole)]]及其光学活性异构物，其中式(II)的X代表SO₂；以及不纯质E指式(III)所示的2-硫醇基苯并咪唑(2-mercaptobenzimidazole)及其光学活性异构物。

由表2与表3的结果显示，实施例一至三的口服医药组成物及其锭剂皆无明显检出不纯质，符合溶离规格。

3.生物等效性试验

将实施例三的锭剂与市售商品

OD进行生物等效性试验，试验方法为，让8位受试者在口服兰索拉唑口溶锭前至少禁食十小时，服药后仍需禁食4小时，进行随机、单剂量与双向交叉方式。每次给药后的下列时间点(0、0.25、0.5、1、1.33、1.67、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、24小时)，采血浆样品测量血中浓度及药物动力学分析，其结果列于表4及表5。

表4：实施例三与市售商品的生物等效性结果

表5：实施例三与市售商品的药物动力学结果

	几何平均比	90％C.I.
			C<sub>max</sub>	0.946	83.22％～107.57％
AUC<sub>0-t</sub>	0.992	81.50％～120.81％
			AUC<sub>0-inf</sub>	0.992	81.98％～119.95％

由表4及表5的结果显示，实施例三的锭剂与市售商品

OD的药物动力学参数所得的数据，在统计上并未具有显著差异性，故判断两者具有生物等效性。

综言之，本发明虽以特定的成分的口服医药组成物、特定的剂型或特定的评估方式作为例示，说明本发明的口服医药组成物及其结构，惟本发明所属技术领域中任何具有通常知识的技术人员可知，本发明并不限于此，在不脱离本发明的精神和范围内，本发明的口服医药组成物及其结构，亦可使用其他的成分、其他的剂型或其他的评估方式进行。

由上述实施例可知，本发明的口服医药组成物及其结构，其优点在于将酸不稳定性生理活性成分与碱性氨基酸排除设于同一层，确实有效改善习知口服医药组成物储存稳定性不佳的问题。

虽然本发明已以数个实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，在本发明所属技术领域中任何具有通常知识的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种更动与润饰，因此本发明的保护范围当视权利要求书所界定者为准。

Claims (7)

1.一种口服医药组成物，其特征在于，包含：

一药物层，包覆一微粒，其中该药物层包含一有效剂量的一酸不稳定性生理活性成分；

一隔离层，包覆该药物层；以及

一肠衣层，包覆该隔离层，其中该隔离层及该肠衣层的至少一者包含一碱性氨基酸，且

其中基于该酸不稳定性生理活性成分的一含量为100重量百分比，而该碱性氨基酸的一含量为0.03重量百分比至200重量百分比，且该酸不稳定性生理活性成分与该碱性氨基酸排除设于同一层。

2.根据权利要求1所述的口服医药组成物，其特征在于，其中该酸不稳定性生理活性成分为兰索拉唑(Lansoprazole)或其光学活性异构物。

3.根据权利要求1所述的口服医药组成物，其特征在于，其中该隔离层包含该碱性氨基酸。

4.根据权利要求1所述的口服医药组成物，其特征在于，其中该碱性氨基酸选自于由精氨酸、赖氨酸、组氨酸及色氨酸所组成的一族群。

5.根据权利要求1所述的口服医药组成物，其特征在于，其中该口服医药组成物的一剂型为一微粒、一锭剂或一胶囊。

6.根据权利要求1所述的口服医药组成物，其特征在于，其中基于该酸不稳定性生理活性成分的该含量为100重量百分比，该碱性氨基酸的该含量为大于13.33重量百分比至200重量百分比。

7.根据权利要求1所述的口服医药组成物，其特征在于，其中基于该酸不稳定性生理活性成分的该含量为100重量百分比，该碱性氨基酸的该含量为33重量百分比至200重量百分比。

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