SK285666B6 - Mikrogranuly omeprazolu s vonkajšou vrstvou, ktorá chráni pred žalúdočným prostredím, spôsob prípravy mikrogranúl - Google Patents

Mikrogranuly omeprazolu s vonkajšou vrstvou, ktorá chráni pred žalúdočným prostredím, spôsob prípravy mikrogranúl Download PDF

Info

Publication number
SK285666B6
SK285666B6 SK1141-2000A SK11412000A SK285666B6 SK 285666 B6 SK285666 B6 SK 285666B6 SK 11412000 A SK11412000 A SK 11412000A SK 285666 B6 SK285666 B6 SK 285666B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
microgranules
hydrophobic
microgranules according
omeprazole
agent
Prior art date
Application number
SK1141-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK11412000A3 (sk
Inventor
Patrice Debregeas
G�Rard Leduc
Pascal Oury
Pascal Suplie
Original Assignee
Ethypharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9522415&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK285666(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ethypharm filed Critical Ethypharm
Publication of SK11412000A3 publication Critical patent/SK11412000A3/sk
Publication of SK285666B6 publication Critical patent/SK285666B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Mikrogranuly omeprazolu, z ktorých každá zahŕňa aktívnu vrstvu obsahujúcu hlavnú aktívnu látku a vonkajšiu vrstvu ochraňujúcu pred prostredím v žalúdku, ktorá obsahuje činidlo ochraňujúce pred žalúdočným prostredím. Mikrogranuly ďalej obsahujú najmenej jednu hydrofóbnu látku. Ďalej je opísaný spôsob prípravy uvedených mikrogranúl a farmaceutická látka, ktorá ich obsahuje.

Description

Predkladaný vynález sa týka farmaceutického prostriedku, ktorý je tvorený omeprazolom, je vo forme mikrogranúl chrániacich aktívnu podstatu pred žalúdočným prostredím, ktoré majú zlepšenú stabilitu v závislosti od časového obdobia. Predkladaný vynález okrem toho zavádza spôsob výroby uvedených mikrogranúl a farmaceutických prostriedkov, ktoré mikrogranuly obsahujú.
Doterajší stav techniky
Omeprazol alebo 5-metoxy-2-[[(4-metóxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-)-benzimidazol je známy ako silný inhibítor kyslej gastrointestinálnej sekrécie (Swedish Patent No. 78042331) a môže sa použiť pri liečbe žalúdočných a dvanástomíkových vredov.
Tiež je známe, že sa omeprazol rýchlo degraduje v kyslom médiu a v neutrálnom médiu. Polčas degradácie omeprazolu je desať minút pri hodnote pH menšej ako 4, 18 hodín pri hodnote pH rovnajúcej sa 6,5 a približne 300 dní pri hodnote pH rovnajúcej sa 11.
Z tohto dôvodu sú farmaceutické dávkové formy omeprazolu určené na orálne podávanie chránené pred žalúdočným prostredím, takže aktívna podstata lieku sa dostane do tenkého čreva bez toho, že by bola degradovaná.
Počas dlhodobého skladovania za normálnych podmienok používania (teplota 25 °C a stupeň vlhkosti v rozsahu 40 až 75 %) sa pozorovalo, že bežné prostriedky nie sú stabilné v danom časovom období. Bola pozorovaná degradácia omeprazolu, objavili sa škodlivé produkty degradácie a zafarbenie prostriedku.
Toto sa stalo, pretože stabilita omeprazolu je tiež ovplyvnená vlhkosťou, teplom, prítomnosťou organických rozpúšťadiel, dokonca v stopových množstvách, a v menšej miere svetlom. Organické rozpúšťadlá sa obvykle používajú v procese výroby omeprazolových prípravkov, čomu je snaha sa z ekologických dôvodov vyhnúť.
Aby došlo k zlepšeniu dĺžky stability počas skladovania pri prostriedkoch chránených pred žalúdočným prostredím, ktoré obsahujú omeprazol alebo alkalickú soľ omeprazolu, aktívna podstata lieku sa často kombinuje s excipientom takým, ako sú:
- zásadité látky (pozri prihláška vynálezu EP-247 983), napríklad sodné, draselné, vápenaté alebo hlinité soli organických kyselín takých, ako je kyselina fosforečná, kyselina uhličitá alebo kyselina citrónová;
- látky neutralizujúce kyseliny, napríklad hlinité, horečnatá alebo vápenaté oxidy, alebo hydroxidy;
- farmaceutický vhodné organické pufrujúce látky také, ako sú zásadité aminokyseliny alebo jedna z ich solí, najmä trihydroxymetylaminometán;
- inertné látky také, ako je manitol (pozri prihláška vynálezu EP-646 006) alebo oxid titaničitý (pozri prihláška vynálezu WO 96/37195);
- činidlo, ktoré dehydratuje počas záverečnej fázy balenie prostriedku.
Ale bolo pozorované, že stabilita prostriedkov za daného stavu techniky je nedostatočná a cieľom predkladaného vynálezu je zabezpečiť prostriedok omeprazolových mikrogranúl chránený pred žalúdočným prostredím, ktorý je farebne stabilný, ktorého stabilita pri dlhodobom skladovaní je zlepšená, a ktorý okrem toho má požadované terapeutické vlastnosti, čo je vyjadrené stupňom odolnosti proti rozpusteniu v kyslom médiu a rýchlou rozpustnosťou v neutrálnom médiu.
Podstata vynálezu
Predmetom predkladaného vynálezu j c teda zabezpečiť mikrogranuly omeprazolu chránené pred žalúdočným prostredím, ktoré majú rozpúšťacie profily zodpovedajúce cieľovej terapeutickej aplikácii, a ktoré sú výhodne stabilné v danom časovom období.
Predkladaný vynález sa týka nového prostriedku omeprazolu chráneného pred žalúdočným prostredím, ktorý zahŕňa najmenej jednu hydrofóbnu látku vybranú z dôvodov zvýšenia stability aktívnej podstaty lieku, zatiaľ čo sa dosiahne požadovaný rozpúšťači profil. Prihlasovateľ najmä optimalizoval prostriedok takého zloženia selekciou hydrofóbnych látok v záujme dosiahnutia predmetu predkladaného vynálezu.
Mikrogranuly omeprazolu, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, sú výhodne zbavené:
- alkalických zlúčenín vo forme soli;
- nabitých povrchovo aktívnych činidiel takých, ako je laurylsulfát, ktorý sa vo všeobecnosti používa, aby stabilizoval omeprazol;
- stôp organických rozpúšťadiel.
Každá mikrogranula omeprazolu, podľa predkladaného vynálezu, zahŕňa aktívnu vrstvu, ktorá obsahuje aktívnu látku, a vonkajšiu vrstvu chrániacu pred žalúdočným prostredím, ktorá obsahuje činidlo chrániace pred žalúdočným prostredím, a je charakteristická tým, že zahŕňa najmenej jednu hydrofóbnu látku.
Medzi hydrofóbnymi látkami sa vyberú tie, ktoré chemicky nereagujú s omeprazolom, tie ktoré sa môžu jednoducho použiť počas výroby, tie ktoré sú kompatibilné s použitými excipientmi a tie, ktoré umožňujú dosiahnuť požadované profily nerozpustnosti a vypustenie aktívnej látky požadovanej na základe cieľovej terapeutickej aplikácie.
V aktívnej vrstve sa nachádza hydrofóbna látka vhodnejšie medzi 5 a 40 % hmotnosti omeprazolu.
V uprednostňovanej časti predkladaného vynálezu je aktívna vrstva, ktorá zahŕňa omeprazol, výhodnejšie potiahnutá najmenej jednou ochrannou vrstvou.
Táto ochranná vrstva môže zahŕňať riediacu látku alebo po vlakové činidlo v kombinácii s hydrofóbnym zmäkčovadlom.
Činidlo chrániace pred žalúdočným prostredím sa môže kombinovať, vo vonkajšej vrstve, ktorá chráni pred žalúdočným prostredím, s hydrofóbnym činidlom prednostne vybraným z glyceridov.
Podľa mimoriadne výhodnej časti, mikrogranuly podľa predkladaného vynálezu využívajú kombináciu rôznych hydrofóbnych činidiel, ktoré umožňujú zlepšenie stability prostriedku.
Podľa uprednostňovanej časti, mikrogranuly podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú:
- vrstvu aktívnej látky, ktorá zahŕňa omeprazol, nosič vybraný zo skupiny akýchkoľvek farmaceutický vhodných nosičov, hydrofóbnu látku a látku, ktorá rozpúšťa aktívnu látku;
- prvú ochrannú vrstvu, ktorá zahŕňa jednu alebo viacero farmaceutický vhodných rozpúšťacích látok a nosič vybraný zo skupiny akýchkoľvek farmaceutický vhodných nosičov;
- druhú hydrofóbnu ochrannú vrstvu, ktorá zahŕňa povlakové činidlo a hydrofóbne zmäkčovadlo;
- vrstvu chrániacu pred žalúdočným prostredím, ktorá zahŕňa činidlo tvoriace črevný film, zmäkčovadlo a hydrofóbnu látku.
Vrstva aktívnej látky výhodne zahŕňa hydrofóbnu látku mastného látkového typu, ktorá je výhodne vybraná zo síli2 kónových olejov: táto látka sa vhodnejšie nachádza medzi 5 až 40 % hmotnosti aktívnej látky.
Nenabité povrchovo aktívne činidlo, vhodnejšie vybrané z polysorbátov (Montanox 80R alebo Montane 20-60R), sa tiež nachádza v tejto vrstve v rozsahu od 5 do 15 % vzhľadom na hmotnosť aktívnej látky.
Aktívna látka výhodne zahŕňa nosič vybraný zo skupiny farmaceutický vhodných nosičov, v tomto prípade ide o hydroxypropylmetylcelulózu, ktorého hmotnostný rozsah je od 30 do 50 % vzhľadom na hmotnosť aktívnej látky.
Prvá ochranná vrstva výhodne zahŕňa inertnú látku vybratú najmä z farmaceutický vhodných rozpúšťadiel, vrátane manitolu (ktorý nie je hygroskopický), v hmotnostnom rozsahu od 100 do 300 % a vhodnejšie 200 % hmotnosti aktívnej látky.
Táto vrstva tiež zahŕňa nosič vybraný z farmaceutický vhodných nosičov, výhodne hydroxypropylmetylcelulózu, v rozsahu od 10 do 30 % a vhodnejšie 20 % hmotnosti manitolu.
Voliteľne je možné, aby táto ochľanná vrstva obsahovala mastivá vybrané z farmaceutický vhodných mastív, v tomto prípade kremičitan horečnatý (ktorý nie je hygroskopický), v rozsahu od 0 do 100 % hmotnosti aktívnej látky.
Druhá ochranná vrstva je zložená z vo vode rozpustného obalového činidla vybraného z farmaceutický vhodných, filmtvoriacich činidiel, a výhodne z hydroxymetylcelulózy, v rozsahu od 1 do 10 %, vhodnejšie 5 % hmotnosti mikrogranúl získaných po obalení na prvú ochrannú vrstvu.
Použitie sa výhodnejšie uskutoční tak, že v druhej ochrannej vrstve sa použije hydrofóbne zmäkčovadlo také, ako MyvacetR, v rozsahu od 10 do 30 % suchého poťahu obalového činidla.
Použitie sa voliteľne uskutoční tak, že mastivo vybrané z farmaceutický vhodných mastív, výhodnejšie kremičitan horečnatý (ktorý nie je hygroskopický), sa použije v rozsahu od 10 do 50 %, vhodnejšie 15 %, suchého poťahu obalového činidla.
Vonkajšia vrstva chrániaca pred žalúdočným prostredím zahŕňa filmtvoriace činidlo, ktoré chráni pred žalúdočným prostredím, výhodnejšie kopolymér kyseliny metakrylovej, také, ako je Eudragit L30DR v rozsahu od 15 do 30 %, vhodnejšie 20 c, polyméru, na suchom základe, vzhľadom na hmotnosť mikrogranúl, ktoré sa upravujú.
Spolu s filmtvoriacim činidlom chrániacim pred žalúdočným prostredím bude výhodne začlenená jedna alebo viacero hydrofóbnych látok, vybraných z voskov a olejov, ktoré sa často používajú vo farmaceutickom priemysle, vhodnejšie Gélucire 50 - 13 % v rozsahu od 5 do 20 % suchého poťahu použitého filmtvoriaceho činidla.
Použitie sa môže voliteľne uskutočniť tak, že pre vonkajšiu vrstvu chrániacu pred žalúdočným prostredím sa použije zmäkčovadlo vybrané z farmaceutický vhodných zmäkčovadiel, vhodnejšie trietylcitrát, ktoré sa nachádza od 5 do 20 %, výhodnejšie 10 %, hmotnosti suchého poťahu filmtvoriaceho použitého činidla.
Použitie sa voliteľne uskutoční tak, že z dôvodov zosilnenia odolnosti vrstvy chrániacej pred žalúdočným prostredím proti vlhkosti, bude mastivo vybrané z farmaceutický vhodných mastív, výhodnejšie kremičitanu horečnatého.
Podľa uprednostňovanej časti predkladaného vynálezu je aktívna vrstva nanesená na neutrálne jadro zložené, napríklad, zo sacharózy a škrobu, ktorého priemer je medzi 700 a 900 mikrónmi.
Mikrogranuly podľa predkladaného vynálezu budú mať prednostne veľkosť častice medzi 0,5 a 3 mm, vhodnejšie medzi 0,7 a 2 mm.
Iným predmetom predkladaného vynálezu je postup výroby mikrogranúl podľa predkladaného vynálezu. Tento postup je charakteristický tým, že sa uskutočňuje vo vodnom médiu, bez použitia akéhokoľvek organického rozpúšťadla.
Mikrogranuly opísané v predkladanom vynáleze sa získajú s použitím zariadenia vhodného na výrobu a potiahnutie mikrogranúl, ktoré je dobre známe tým, ktorí sa vyznajú v technike, a najmä potom zariadení, ako sú konvenčný turbomixér, perforovaný turbomixér alebo fluidné vzduchové lôžka.
Podľa uprednostňovanej časti predkladaného vynálezu sa mikrogranuly podľa predkladaného vynálezu získajú potiahnutím neutrálneho jadra, prednostne vo fluidnom vzduchovom lôžku, úspešným poprašovaním:
- vodnou suspenziou omeprazolu a hydrofóbnej látky,
- voliteľne vodnou suspenziou rozpúšťacej látky a/alebo
- vodnou suspenziou poťahujúceho činidla a hydrofóbneho zmäkčovadlá, a
- vodnou suspenziou činidla chrániaceho pred žalúdočným prostredím, tiež známeho ako črevné filmtvoriace činidlo.
Podľa mimoriadne hodnotenej časti sú mikrogranuly podľa predkladaného vynálezu potiahnuté na neutrálnom jadre vo fluidnom lôžku, úspešným poprašovaním:
- vodnou suspenziou omeprazolu a silikónového oleja,
- vodnou suspenziou manitolu,
- vodnou suspenziou hydroxypropylcelulózy a
- vodnou suspenziou činidla chrániaceho pred žalúdočným prostredím.
Každý stupeň poprašovania jc výhodne nasledovaný preosievanim a sušením pri teplote, ktorá je pod bodom topenia každej zo zlúčenín tvoriacich časť prostriedku zloženého z mikrogranúl v uvedenom stupni.
Mikrogranuly získané týmto spôsobom výhodne zahŕňajú menej ako 1,5 %, prednostnejšie 0,5 % vody z celkovej hmotnosti.
Nakoniec predmetom predkladaného vynálezu sú farmaceutické prípravky, ktoré zahŕňajú mikrogranuly podľa predkladaného vynálezu, ktorých vlastnosťou je, že sa môžu vyrobiť podľa opísaného postupu. Tieto prípravky budú výhodne vo forme želatínových kapsúl, ktoré zahŕňajú približne od 5 do 60 mg omeprazolu.
Ďalšie vlastnosti a výhody predkladaného vynálezu sa objasnia pomocou uvedených príkladov a obrázkov.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 predstavuje in vitro krivku rozpustnosti želatínových kapsúl podľa predkladaného vynálezu pri pH 6,8 (krivka a) v porovnaní s tou, ktorá vyjadruje predchádzajúci stav techniky pri orálnom omeprazolovom prostriedku (krivka
b)·
Obr. 2 predstavuje in vivo krivku rozpustnosti želatínových kapsúl podľa predkladaného vynálezu (krivka 1) v porovnaní s tou, ktorá vyjadruje predchádzajúci stav techniky pri orálnom omeprazolovom prostriedku (krivka 2).
Obr. 3 predstavuje zmenu priemernej koncentrácie omeprazolu v plazme v časovom intervale u desiatich pacientov, ktorým bol podaný prostriedok podľa predkladaného vynálezu (krivka Al) a u rovnakých desiatich pacientov, ktorým bol podaný prostriedok podľa predchádzajúceho stavu techniky (krivka B).
Obr. 4 predstavuje zmenu priemernej koncentrácie omeprazolu v plazme v časovom intervale u desiatich pacientov, ktorým bol podaný prostriedok podľa predkladaného vynálezu (krivka A2) a u rovnakých desiatich pacientov, ktorým bol podaný prostriedok podľa predchádzajúceho stavu techniky (krivka C).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Mikrogranuly sú pripravené v zariadení fluidného vzduchového lôžka typu Ohlman
a) Spôsob potiahnutia (medzerový)
Pripravená suspenzia hlavnej aktívnej látky má nasledujúce zloženie.
Zloženie suspenzie hlavnej aktívnej látky % hmotn.
Omeprazol 14,9
Pharmacoat 603* 5, 9
DirceĽhicon 4,2
Polysorbát 80* 1,5
prečistená voda Ί3, 5
Prečistená voda sa mieša a Pharmacoat 603R (vyrobený spoločnosťou Seppic), Polysorbát 80R (vyrobený spoločnosťou Seppic), Dimethicon (vyrobený spoločnosťou Lambert and Riviére) a omeprazol sa úspešne pridávajú.
Miešanie suspenzie sa udržiava počas celého obdobia poťahovania Neutres 20R (vyrobený spoločnosťou NP Pharm) umiestneného vo fluidnom vzduchovom lôžku.
Potiahnuté Neutres 20R sa následne preosejú a sušia sa počas štyroch hodín pri približne 50 °C.
b) PharmacoatR/Manitol pre-potiahnutie
Pre-poťahovacia suspenzia sa pripraví tak, aby obsahovala 4 % hmotnosti Pharmacoat 603R, 20 % hmotnosti Manitol 25r (obidve zložky vyrobené spoločnosťou Roquette) a 76 % hmotnosti prečistenej vody.
Potiahnuté a vysušené Neutres, získané v opísanom kroku, sa poprašujú touto pre-poťahovacou suspenziou.
Pre-potiahnuté Neutres sa následne preosejú, a potom sa sušia počas obdobia od jednej hodiny do štyroch hodín pri približne 50 °C.
c) PharmacoatR/MyvacetR pre-potiahnutie
Pripravená pre-poťahovacia suspenzia má nasledujúce zloženie.
Zloženia pre-poťahovacej .suspenzie ? hmotn.
Pharmacoat 603h 7,1<
Myvacet C, 4b* 79
Kremičitan horečnatý 1, 79
prečistená voda 89,26
Tento pre-poťahovaci stupeň sa uskutočňuje za rovnakých podmienok ako PharmacoatR/Manitol pre-poťahovací stupeň.
Pri realizácii stupňov a), b) a c) sa teplota granúl udržiava medzi 26 a 28 °C počas poprašovania suspenziou.
d) Eudragit L30DR/GélucireR potiahnutie
Roztavený GélucireR (vyrobený spoločnosťou Gattefosse) sa pridáva pri 50 °C.
Pripravená poťahovacia suspenzia má nasledujúce zloženie.
21oŽenie poťa'novacej suspenzie hmotn.
Eudragit L30Ľr' 54 > 64
tr letylcitrát 1, 64
Gélucirď 1, 64
prečistená voôa 42, Oó
Potiahnuté mikrogranuly sa následne preosejú a sušia sa pri približne 45 °C počas štyroch hodín, a potom sa lubrikujú kremičitanom horečnatým.
Straty pri sušení mikrogranúl sú rádovo od 0,5 do 1 % po pätnástich minútach pri 95 °C na konci každého zo stupňov od a) do d).
Príklad 2
Mikrogranuly sa pripravia podľa postupu z príkladu 1 tak, aby sa získali nasledujúce formulácie A a B.
Zloženie Percento hmotností
Formulácia A Formulácia E
Neutres 2D 47, 5 36,2
Omeprazol 7, 9 9, O
Pharmacoat 603R 9, 1 11,2
Dimethicon ο,θ 0, 9
Polysorbát 80R 0, 8 0,9
Manitol 25 12,0 20, 3
Myvacet 9.45V 0, 9 0, 9
kremičitan horečnatý 0,9 1,2
Eudragit LlOď '.6, 6 16, 2
trietylciträt 1,6 1,6
Gélucire 5013u 1 6 1/ 6
Formulácia λ Formulácia B
obsah (mg/g) 71 8S
test odolnosti voči prostrediu v žalúdku (percento hmotnosti) počas 2 h pri pH 1,2; 1,8 1,4
potom pccas 30 nin pri 6,3 88,3 86
V súlade s European Pharmacopoeia sa in vitro rozpúšťacie testy uskutočňujú v zariadení, ktoré má lopatku rotujúcu rýchlosťou 100 otáčok za minútu, v 750 ml vody pri 37 °C ±0,5 °C a pH = 12, a do ktorého sa pridáva, po dvoch hodinách, potom ako sa uskutočnila štandardizácia, 250 ml vodného roztoku Na3PO4 s pH = 12,5, aby sa získal 1 1 roztoku s pH = 6,8.
Štúdia stability - hodnotí sa stabilita nezahalenej formulácie A v danom časovom intervale, za aktuálnych skladovacích podmienok (to znamená pri 25 °C a 40 % relatívnej vlhkosti).
'Formulácia A c = c t ~ 13 mesiacov |
1 test odolností voči .prostrediu v žalúdku Hporcento hmotnosti) pečaa 2 h pti pH 1,2; 4, ó 1,4
.potom počas 30 mm 1 pr i 6, 8 96, 3 94, 1
Ijotsah nečistôt (%) c'4 1
i farba i okrem bielej okrem bielej
Mikrogranuly A a B pripravené podľa príkladu 2 sú zabalené v želatínových kapsuliach s veľkosťou 2, resp. zaznamenávané ako GA a GB.
Prvá štúdia sa uskutočňuje za zvyšujúcich sa podmienok starnutia, podľa štandardného ICH testu (pri 40 °C a % relatívnej vlhkosti).
Testy stability, ako funkcie vplyvu času na želatínové kapsuly GA a GB, sa uskutočňujú tak, že sa želatínové kapsuly umiestnia v nepriehľadných polyetylénových fľašiach.
Nečistoty sa kvantitatívne určia UV spektrometriou po oddelení vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou.
Testy odolnosti proti prostrediu v žalúdku sa uskutočňujú za rovnakých podmienok, ako v príklade 2 a musia sa preveriť podľa nasledujúceho štandardu, aby sa mohli posúdiť pozitívne:
% alebo menej po dvoch hodinách pri pH 1,2 a viac ako 75 % po tridsiatich minútach pri pH 6,8.
Kvantitatívne určenia hlavnej aktívnej látky a obsahu vody sa uskutočňujú podľa štandardov USP <905> a USP <921>.
Výsledky stability želatínových kapsúl GA a GB za zvyšujúcich sa podmienok starnutia sú zhrnuté v tabuľke 1 a tabuľke 2.
t · 0 1 mesiac 2 mesiace 3 mesiace
kvantitatívne určenie (rr.g/Želatínovú kapsulu) 14 14,2 14, 2 11, 6
test odolností voči prostrediu v žalúdku (percento hmotnosti) počas 2 h pr: pH 1,2; 4, 6 0, 0 2,0 3, 3
polom počas 30 min pri 6,B 96, 3 90,2 86, 3 94,0
obsah vody [D 1, 4 2,0 1 B 1,9
obsah nečistôt (¾) 0,4 1,0 2,1 10,2
l farby okrem okrem sivá sivá
bielej bielej
t U 1 mesiac 2 mesiace
kvantitatívne určenie (mg/lelatinovú kapsulu) 20 19, 7 19, 9
test odolnosti voči prostrediu v Žalúdku (percento hmotnosti) počas 2 h pri pH 1,2; potom počas 30 rrin pr: 6, 8 2 92, 4 2,4 91, 9 2,5 92,4
obsah vody (·) ϋ,E 1, 4 i, i
obsah nečistôt (?) 0,3 4,5 4,8
farby okrem bielej okrem bielej okrem bielej a sivej oblastí
Porovnávacie štúdie stability mikrogranúl GA a formulácie známej z doterajšieho stavu techniky sa uskutočnili následne, stále za zvyšujúcich sa podmienok stámutia.
Tabuľka 3 ukazuje zvyšujúcu sa stabilitu mikrogranúl pripravených podľa predkladaného vynálezu vzhľadom na formuláciu podľa doterajšieho stavu techniky, ktorú predáva spoločnosť Astra pod obchodným názvom MopralR (patent EP-247 983).
1; = 0 1 mesiac 2 mesiace 3 mesiace
obsah nečistôt (%) Mopralc G. 0,4 1,06 1,0 22, 6 2,7 38, 17 10,2
farby Mopra 111 GÄ okrem bielej hnedá okrem bielej hnedá sivá hnedá sivá
Klinické skúšky - tieto skúšky sú cielené tak, aby potvrdili, že formulácie podľa predkladaného vynálezu nespôsobujú stratu bio-použiteľnosti.
Prvá štúdia sa uskutočňuje porovnaním parametrov bio-použiteľnosti formulácie podľa predkladaného vynálezu, označenej ako Al, a formulácie známej z doterajšieho stavu techniky, označenej ako B, ktorú predáva pod obchodným názvom LosecR spoločnosť Astra.
Táto štúdia sa uskutočňuje za podmienok náhodného výberu u desiatich pacientov, ktorým sa podáva jedna dávka 20 mg mikrogranúl podľa predkladaného vynálezu.
Koncentrácia omeprazolu v plazme sa monitoruje počas ôsmich hodín, ktoré nasledujú po podaní dávky.
Po odpočinkovom období siedmich dni dostalo týchto rovnakých desať pacientov jednu dávku 20 mg formulácie označovanej ako B (medzerová). Rovnakým spôsobom sa merala podľa pravidiel koncentrácia omeprazolu v plazme počas ôsmich hodín, ktoré nasledovali po podaní dávky.
Zmeny v priemernej koncentrácii omeprazolu v plazme (merané vzhľadom k desiatim pacientom), vypočítané pre Al a potom pre B, sú uvedené na obr. 3.
Tabuľka 4 uvádza priemerné hodnoty hlavných parametrov bio-použiteľnosti zodpovedajúcich dvom krivkám Al a B.
ACC... WC„.; T,... T 1
liečba (ng/ml] (ng/ml) ing/mll (h) Kvi (b)
Al 544,7 618,6 336, 3 2, 68 0, 097 0, ?6
koeficient
obmeny (48 %! (42 <37 <·.) (63 V (31 %> (29
B 517, 5 554,1 291, 1 2, 26 1, OC 0, 75
koeficient
obmeny (57 M (55 V, (42 «) (4 4 %) (29 ΐ) ! 32 *,)
pomer Al/B 9 8 94 * 63 i -
Druhá štúdia sa uskutočňuje za rovnakých podmienok ako opísaná štúdia, podávaním formulácie podľa predkladaného vynálezu, označenej ako A2, a potom formulácie známej z doterajšieho stavu techniky, označenej ako C, ktorú predáva pod obchodným názvom PrilosecR spoločnosť Merck.
Zmeny v priemernej koncentrácii omeprazolu v plazme, u desiatich pacientov merané v danom časovom intervale, pre A2 a C sú uvedené na obr. 4.
Tabuľka 5 uvádza priemerné hodnoty hlavných parametrov bio-použiteľnosti zodpovedajúcich dvom krivkám A2aC.
Tabuľka 5
liečba AUC..., (ng/ml) NJC,,.ŕ (ng/ml) C™ (ng/ml) Ί,,,, (h) K-; T · (h)
A2 423,2 431,2 274,6 2, 38 1,11 0, 63
koeficient
obmeny (48 ϊ) (56 i) (51 M (46 %) (13 <) (14 ·)
C 429,0 459, & 283, 6 1,9b 1,07 0,67
koeficient
obmeny (41 (40 υ (51 *) (50 (21 '<) (25 )
pomer A2/C 117 k 112 1. 107 i
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (16)

1. Mikrogranuly omeprazolu, z ktorých každá zahŕňa aktívnu vrstvu obsahujúcu hlavnú aktívnu látku a vonkajšiu vrstvu ochraňujúcu pred prostredím v žalúdku, ktorá obsahuje činidlo ochraňujúce pred žalúdočným prostredím, vyznačujúce sa tým, že zahŕňajú najmenej jednu hydrofóbnu látku.
2. Mikrogranuly podľa nároku 1,vyznačujúce sa t ý m , že aktívna vrstva zahŕňa hydrofóbnu látku, ktorá predstavuje od 5 do 40 % hmotnosti omeprazolu (medzerový).
3. Mikrogranuly podľa nároku 1 alebo 2, v y z n a čujúce sa t ý m , žc aktívna vrstva je potiahnutá najmenej jednou ochrannou vrstvou.
4. Mikrogranuly podľa jedného z nárokov 1 až 3, v y značujúce sa tým, že ochranná vrstva zahŕňa rozpúšťaciu látku alebo poťahovacie činidlo v kombinácii s hydrofóbnym zmäkčovadlom.
5. Mikrogranuly podľa jedného z nárokov 1 až 4, v y značujúce sa tým, že vo vonkajšej vrstve ochraňujúcej pred žalúdočným prostredím je použité hydro5 fóbne činidlo v kombinácii s činidlom ochraňujúcim pred žalúdočným prostredím.
6. Mikrogranuly podľa jedného z nárokov 1 až 5, v y značujúce sa tým, že každá mikrogranula zahŕňa: - vrstvu aktívnej látky, ktorá zahŕňa omeprazol, nosič vybraný zo skupiny akýchkoľvek farmaceutický vhodných nosičov, hydrofóbnu látku a látku, ktorá rozpúšťa aktívnu látku; - prvú ochrannú vrstvu, ktorá zahŕňa jednu alebo viacero farmaceutický vhodných rozpúšťacích látok a nosič; - druhú hydrofóbnu ochrannú vrstvu, ktorá zahŕňa povlakové činidlo a hydrofóbne zmäkčovadlo; - vrstvu chrániacu pred žalúdočným prostredím, ktorá zahŕňa činidlo tvoriace črevný film, zmäkčovadlo a hydrofóbnu látku.
7. Mikrogranuly podľa nároku 6, vyznačujúce sa t ý m , že hydrofóbna látka zahrnutá v aktívnej vrstve je vybraná zo silikónových olejov.
8. Mikrogranuly podľa nárokov 6 alebo 5, v y z n a čujúce sa t ý m, že rozpustiacou látkou je nenabité povrchovo aktívne činidlo vybrané z polysorbátov.
9. Mikrogranuly podľa jedného z nárokov 6 až 8, v y značujúce sa tým, že nosičom je hydroxypropylmetylcelulóza.
10. Mikrogranuly podľa jedného z nárokov 6 až 9, vyznačujúce sa tým, že prvá ochranná vrstva zahŕňa ako rozpustnú látku manitol.
11. Mikrogranuly podľa jedného z nárokov 6 až 10, vyznačujúce sa tým, že druhá ochranná vrstva sa skladá z poťahovacieho činidla takého, ako je hydroxypropylmetylcelulóza, a z hydrofóbneho zmäkčovadla takého, ako sú acetylované monoglyceridy.
12. Mikrogranuly podľa jedného z nárokov 6 až 11, vyznačujúce sa tým, že hydrofóbna látka zahrnutá vo vrstve ochraňujúcej pred žalúdočným prostredím je vybraná z glyceridov.
13. Mikrogranuly podľa jedného z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že aktívna vrstva je potiahnutá na neutrálne jadro a veľkosť častice mikrogranúl je medzi 0,5 a 3 mm.
14. Spôsob prípravy mikrogranúl podľa jedného z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m , že sa uskutočňuje vo fluidnom vodnom lôžku.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý m , že krok, pri ktorom dochádza k potiahnutiu, sa uskutočňuje vo fluidnom vzduchovom lôžku.
16. Farmaceutická látka zahŕňajúca mikrogranuly podľa jedného z nárokov lažl 3, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje od 5 do 60 mg omeprazolu.
SK1141-2000A 1998-01-30 1998-08-10 Mikrogranuly omeprazolu s vonkajšou vrstvou, ktorá chráni pred žalúdočným prostredím, spôsob prípravy mikrogranúl SK285666B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9801098A FR2774288B1 (fr) 1998-01-30 1998-01-30 Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
PCT/FR1998/001783 WO1999038511A1 (fr) 1998-01-30 1998-08-10 Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK11412000A3 SK11412000A3 (sk) 2001-04-09
SK285666B6 true SK285666B6 (sk) 2007-05-03

Family

ID=9522415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1141-2000A SK285666B6 (sk) 1998-01-30 1998-08-10 Mikrogranuly omeprazolu s vonkajšou vrstvou, ktorá chráni pred žalúdočným prostredím, spôsob prípravy mikrogranúl

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6551621B1 (sk)
EP (1) EP1051174B2 (sk)
JP (1) JP4286452B2 (sk)
KR (1) KR100510366B1 (sk)
CN (1) CN1114405C (sk)
AT (1) ATE232100T1 (sk)
AU (1) AU755882B2 (sk)
BG (1) BG65087B1 (sk)
BR (1) BR9814924B1 (sk)
CA (1) CA2319015C (sk)
CZ (1) CZ299192B6 (sk)
DE (1) DE69811278T3 (sk)
DK (1) DK1051174T4 (sk)
EA (1) EA002879B1 (sk)
EE (1) EE05620B1 (sk)
ES (1) ES2189232T5 (sk)
FR (1) FR2774288B1 (sk)
GE (1) GEP20032941B (sk)
HK (1) HK1032354A1 (sk)
HU (1) HU229956B1 (sk)
IL (1) IL137536A0 (sk)
IS (1) IS2866B (sk)
NO (1) NO330144B1 (sk)
NZ (1) NZ505998A (sk)
PL (1) PL200043B1 (sk)
PT (1) PT1051174E (sk)
RS (1) RS50245B (sk)
SI (1) SI1051174T2 (sk)
SK (1) SK285666B6 (sk)
TR (1) TR200002214T2 (sk)
UA (1) UA61988C2 (sk)
WO (1) WO1999038511A1 (sk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2790668B1 (fr) * 1999-03-12 2002-07-26 D B F Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation
FR2793688B1 (fr) * 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
CA2517005A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
ES2234393B2 (es) * 2003-04-29 2006-09-01 Laboratorios Belmac, S.A. "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido".
WO2005007117A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2005007115A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
CA2541578C (en) * 2003-10-10 2014-03-25 Ethypharm Sustained-release microgranules containing gingko biloba extract and the process for manufacturing these
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
US20050249806A1 (en) * 2004-02-10 2005-11-10 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory drug
EP1742630A4 (en) * 2004-04-16 2010-01-20 Santarus Inc COMBINATION OF INHIBITOR OF PROTON PUMP, BUFFER AND PROKINETIC AGENT
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2006009602A2 (en) * 2004-06-16 2006-01-26 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
US20070154542A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-05 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
CA2647497C (en) 2006-04-04 2016-01-12 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor
EP2026768B1 (en) * 2006-06-01 2018-02-28 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2081546A2 (en) * 2006-10-17 2009-07-29 Ranbaxy Laboratories Limited Multiple unit tablet compositions of benzimidazole compounds
BR112014016085A8 (pt) 2011-12-28 2017-07-04 Pozen Inc composições aprimoradas e métodos para distribuição de omeprazol mais ácido acetilsalicílico
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
EP3117824A1 (en) 2015-07-17 2017-01-18 BE Pharbel Manufacturing Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form
DK3324948T3 (da) 2015-07-17 2023-05-08 Be Pharbel Mfg Flerlagsmikropartikler til frigivelse af en farmaceutisk aktiv forbindelse i en flydende doseringsform
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
FR3078630B1 (fr) 2018-03-08 2021-05-14 Karim Ioualalen Mode de formulation sous forme de solide divise hydrophobe

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
FR2692146B1 (fr) * 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
WO1996010624A1 (en) * 1994-09-30 1996-04-11 Medical Security Corporation Method and system for cleaning and slip-resistant treatment of surface coverings
ES2094694B1 (es) † 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
CH687810A5 (de) 1995-05-24 1997-02-28 Mepha Ag Pelletformulierung mit Omeprazol.
ATE241357T1 (de) * 1995-09-21 2003-06-15 Pharma Pass Ii Llc Säurelabile omeprazol enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und verfahren zu dessen herstellung
DE69729950T2 (de) * 1996-11-06 2005-07-28 Wockhardt Europe Ltd. Arzneimittel-Zuführsystem mit verzögerter Freisetzung für säurelabile Arzneistoffe
GB9710800D0 (en) 1997-05-23 1997-07-23 Cipla Limited Pharmaceutical composition and method of preparing it
SE9704870D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
SE9704869D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II

Also Published As

Publication number Publication date
EE200000466A (et) 2002-04-15
IL137536A0 (en) 2001-07-24
NO330144B1 (no) 2011-02-21
GEP20032941B (en) 2003-04-25
BG104634A (bg) 2001-02-28
PL342044A1 (en) 2001-05-21
WO1999038511A1 (fr) 1999-08-05
HU229956B1 (hu) 2015-03-02
RS50245B (sr) 2009-07-15
PL200043B1 (pl) 2008-11-28
TR200002214T2 (tr) 2000-12-21
DK1051174T3 (da) 2003-05-26
PT1051174E (pt) 2003-06-30
BG65087B1 (bg) 2007-02-28
YU48400A (sh) 2003-02-28
SI1051174T1 (en) 2003-06-30
EP1051174B1 (fr) 2003-02-05
FR2774288B1 (fr) 2001-09-07
EE05620B1 (et) 2013-02-15
UA61988C2 (uk) 2003-12-15
ES2189232T5 (es) 2012-11-07
EA200000797A1 (ru) 2001-02-26
AU9074898A (en) 1999-08-16
DE69811278T3 (de) 2012-11-29
KR100510366B1 (ko) 2005-08-24
BR9814924B1 (pt) 2010-07-13
CN1114405C (zh) 2003-07-16
CA2319015A1 (fr) 1999-08-05
DE69811278D1 (de) 2003-03-13
HK1032354A1 (en) 2001-07-20
ES2189232T3 (es) 2003-07-01
FR2774288A1 (fr) 1999-08-06
US6551621B1 (en) 2003-04-22
HUP0100347A3 (en) 2002-12-28
IS2866B (is) 2014-01-15
JP4286452B2 (ja) 2009-07-01
EP1051174B2 (fr) 2012-07-04
SK11412000A3 (sk) 2001-04-09
EP1051174A1 (fr) 2000-11-15
ATE232100T1 (de) 2003-02-15
KR20010040502A (ko) 2001-05-15
DE69811278T2 (de) 2003-11-27
NO20004654L (no) 2000-09-18
DK1051174T4 (da) 2012-10-01
HUP0100347A2 (hu) 2001-10-28
CZ299192B6 (cs) 2008-05-14
EA002879B1 (ru) 2002-10-31
NZ505998A (en) 2003-11-28
CA2319015C (fr) 2008-08-05
SI1051174T2 (sl) 2013-01-31
AU755882B2 (en) 2003-01-02
JP2002501895A (ja) 2002-01-22
CZ20002709A3 (cs) 2000-12-13
IS5577A (is) 2000-07-25
NO20004654D0 (no) 2000-09-18
BR9814924A (pt) 2000-10-17
CN1284877A (zh) 2001-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285666B6 (sk) Mikrogranuly omeprazolu s vonkajšou vrstvou, ktorá chráni pred žalúdočným prostredím, spôsob prípravy mikrogranúl
EP1185254B1 (en) Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same
US6623759B2 (en) Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
RU2214232C2 (ru) Пероральная фармацевтическая лекарственная форма с продолжительным высвобождением
FI119141B (fi) Menetelmä farmaseuttisen formulaation valmistamiseksi
US7255878B1 (en) Stable benzimidazole formulation
EP0960620A1 (en) A stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole
CZ87998A3 (cs) Směs obsahující acidolabilní omeprazol a způsob její přípravy
ZA200103336B (en) Pharmaceutical formulation comprising omeprazole.
SK280999B6 (sk) Mikroenkapsuláciou chuťovo maskovaný farmaceutický prostriedok a spôsob jeho výroby
CA2539982A1 (en) Pantoprazole multiparticulate formulations
JP2000514051A (ja) ベンズイミダゾール誘導体を活性成分とする経口投与用の安定な薬剤形およびその製造方法
JP2018521137A (ja) 液体剤形中の薬学的活性化合物放出性多層微小粒子
ES2667402T3 (es) Composición farmacéutica de omeprazol
KR20120104991A (ko) 약학적 고체 제형
BG65415B1 (bg) Микрогранули, неразтворими в стомашния сок, методза тяхното получаване и фармацевтични препарати
US20050191353A1 (en) Process for manufacture of stable oral multiple unit pharmaceutical composition containing benzimidazoles
WO2004089333A2 (en) A stable benzimidazole formulation
KR100605235B1 (ko) 판토프라졸 함유 경질 캡슐 제제 및 그 제조방법
US20100105738A1 (en) Extended release formulations of a proton pump inhibitor
CN111789808A (zh) 口服医药组成物及其结构
WO2001037834A1 (en) Stable acid labile benzimidazole pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20180810