Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Mikrogranule omeprazolu s vnejší vrstvou chránícípred žaludecním prostredím, zpusob prípravy mikrogranulí
Description
translated from
Oblast techniky
Předkládaný vynález se vztahuje k farmaceutickému prostředku, který je tvořen omeprazolem, je ve formě mikrogranulí chránících aktivní podstatu před žaludečním prostředím, které mají zlepšenou stabilitu v závislosti na časovém údobí. Předkládaný vynález kromě toho zavádí proces výroby uvedených mikrogranulí a farmaceutických prostředků, které mikrogranule obsahují.
Dosavadní stav techniky
Omeprazol nebo 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfmyl]-lbenzimidazol je znám jako silný inhibitor kyselé gastrointestinální sekrece (SE Patent C. 78 042 331) a může být použit při léčbě žaludečních a dvanáctníkových vředů.
Také je známo, že se omeprazol rychle degraduje v kyselém médiu a v neutrálním médiu. Polo20 čas degradace omeprazolu je deset minut při hodnotě pH menší než 4, 18 hodin při hodnotě pH rovné 6,5 a přibližně 300 dní při hodnotě pH rovné 11.
Z tohoto důvodu jsou farmaceutické dávkové formy omeprazolu určené k orálnímu podávání chráněné před žaludečním prostředím, takže aktivní podstata léku dosahuje tenkého střeva bez toho, aniž by byla degradována.
Během dlouhodobého skladování za normálních podmínek používání (teplota 25 °C a stupeň vlhkosti v rozpětí 40 až 75 %) bylo pozorováno, že běžné prostředky nejsou stabilní v daném časovém údobí. Byla pozorována degradace omeprazolu, objevily se škodlivé produkty degrada30 ce a zbarvení prostředku.
Toto se stalo, protože stabilita omeprazolu je také ovlivněna vlhkostí, teplem, přítomností organických rozpouštědel, dokonce ve stopových množstvích, a v menší míře světlem. Organická rozpouštědla jsou obvykle používána ve výrobním procesu omeprazolových přípravků, čemuž je snaha se z ekologických důvodů vyhnout.
Aby došlo ke zlepšení délky stability po dobu skladování u prostředků chráněných před žaludečním prostředím, které obsahují omeprazol nebo alkalickou sůl omeprazolu, je aktivní podstata léku často kombinována s excipientem takovým, jako jsou:
- zásadité látky (viz. EP-247 983), například sodné, draselné, vápenaté nebo hlinité sole organických kyselin takových, jako je kyselina fosforečná, kyselina uhličitá nebo kyselina citrónová;
- látky neutralizující kyseliny, například hlinité, horečnaté nebo vápenaté oxidy nebo hydroxidy;
- farmaceuticky vhodné organické pufrující látky takové, jako jsou zásadité aminokyseliny nebo jedna z jejich solí, zvláště trihydroxymethylaminomethan;
- inertní látky takové, jako je manitol (viz. EP-646 006) nebo oxid titaničitý (viz.
WO 96/37 195);
- činidlo, které dehydratuje během závěrečné fáze balení prostředku.
Nicméně bylo pozorováno, že stabilita prostředků za daného stavu techniky je nedostatečná a cílem předkládaného vynálezu je zajistit prostředek omeprazolových mikrogranulí chráněný
- 1 CZ 299192 B6 před žaludečním prostředím, který je barevně stabilní, jehož stabilita při dlouhodobém skladování je zlepšená, a který kromě toho vykazuje požadované terapeutické vlastnosti, což je vyjádřeno stupněm rezistence k rozpuštění v kyselém médiu a rychlou rozpustností v neutrálním médiu.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je tudíž zajistit mikrogranule omeprazolu chráněné před žaludečním prostředím, které vykazují rozpouštěcí profily odpovídající cílové terapeutické apli10 kaci, a které jsou výhodně stabilní v daném časovém údobí. Předkládaný vynález se vztahuje k novému prostředku omeprazolu chráněnému před žaludečním prostředím, který zahrnuje nejméně jednu hydrofobní látku vybranou z důvodu zvýšení stability aktivní podstaty léku, zatímco je dosaženo požadovaného rozpouštěcího profilu. Přihlašující společnost zvláště optimalizovala prostředek takovéhoto složení selekcí hydrofobních látek v zájmu dosažení předmětu předkláda15 ného vynálezu.
Mikrogranule omeprazolu, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, jsou výhodně zbaveny:
- alkalických sloučenin ve formě solí;
- nabitých povrchově-aktivních činidel takových, jako je lauryl sulfát, který je obecně používán, aby stabilizoval omeprazol;
- stop organických rozpouštědel.
Každá mikrogranule omeprazolu, podle předkládaného vynálezu, zahrnuje aktivní vrstvu, která obsahuje aktivní látku, a vnější vrstvu chránící před žaludečním prostředím, která obsahuje činidlo chránící před žaludečním prostředím, a je charakteristická tím, že zahrnuje přinejmenším jednu hydrofobní látku.
Mezi hydrofobními látkami budou vybrány ty, které chemicky nereagují s omeprazolem, ty které mohou být jednoduše použity během výroby, ty které jsou kompatibilní s použitými excipienty, a ty které umožňují dosáhnout požadovaných profilů nerozpustnosti a vypuštění aktivní látky požadovaných na základě cílové terapeutické aplikace.
V aktivní vrstvě představuje hydrofobní látka vhodněji mezi 5 a 40 % hmotnosti omeprazolu.
V upřednostňované části předkládaného vynálezu je aktivní vrstva zahrnující omeprazol výhod40 něj i potažena přinejmenším jednou ochrannou vrstvou.
Tato ochranná vrstva může zahrnovat ředicí látku nebo povlakové činidlo v kombinaci s hydrofobním změkčovadlem.
Činidlo chránící před žaludečním prostředím může být kombinováno, ve vnější vrstvě, která chrání před žaludečním prostředím, s hydrofobním čidlem upřednostňované vybraným z glyceridů.
Podle zvláště výhodné části, mikrogranule podle předkládaného vynálezu využívá kombinaci různých hydrofobních činidel, která umožňují zlepšení stability prostředku.
Podle upřednostňované části, mikrogranule podle předkládaného vynálezu zahrnují:
- vrstvu aktivní látky, která zahrnuje omeprazol, nosič vybraný ze skupiny jakýchkoliv farmaceu55 ticky vhodných nosičů, hydrofobní látku a látku, která rozpouští aktivní látku;
-2CZ 299192 B6
- první ochrannou vrstvu, která zahrnuje jednu nebo více farmaceuticky vhodných rozpouštěcích látek a nosič vybraný ze skupiny jakýchkoliv farmaceuticky vhodných nosičů;
- druhou hydrofobní ochrannou vrstvu, která zahrnuje povlakové činidlo a hydrofobní změkčovadlo;
- vrstvu chránící před žaludečním prostředím, která zahrnuje činidlo tvořící střevní film, změkčovadlo a hydrofobní látku.
Vrstva aktivní látky výhodně zahrnuje hydrofobní látku mastného látkového typu, která je výhodně vybrána ze silikonových olejů: tato látka vhodněji představuje mezi 5 a 40 % hmotnosti aktivní látky.
Nenabitý surfaktant, vhodněji vybraný z polysorbátů (Montanox 80® nebo Montaně 20-60®), je také obsažen v této vrstvě v rozsahu od 5 do 15 % s ohledem na hmotnost aktivní látky.
Aktivní látka výhodně zahrnuje nosič vybraný ze skupiny farmaceuticky vhodných nosičů, v tomto případě se jedná o hydroxypropylmethylcelulózu, jehož hmotnostní rozsah představuje od 30 do 50 % s ohledem na hmotnost aktivní látky.
První ochranná vrstva výhodně zahrnuje inertní látku zvláště vybranou z farmaceuticky vhodných rozpouštědel, včetně manitolu (který není hygroskopický), v hmotnostním rozsahu od 100 do 300 % a vhodněji 200 % hmotnosti aktivní látky.
Tato vrstva také zahrnuje nosič vybraný z farmaceuticky vhodných nosičů, výhodně hydroxypropylmethylcelulózu, v rozsahu od 10 do 30 % a vhodněji 20 % hmotnosti manitolu. Volitelně je možné, aby tato ochranná vrstva obsahovala lubrikanty vybrané z farmaceuticky vhodných lubrikantů, v tomto případě křemičitan horečnatý (který není hygroskopický), v rozsahu od
0 do 100 % hmotnosti aktivní látky.
Druhá ochranná vrstva je složena z ve vodě rozpustného obalového činidla vybraného z farmaceuticky vhodných, film-tvořících činidel, a výhodně z hydroxymethylcelulózy, v rozsahu od 1 do 10 %, vhodněji 5 %, hmotnosti mikrogranulí získaných po obalení na první ochrannou vrst35 vu.
Použití bude výhodněji provedeno tak, že v druhé ochranné vrstvě je použito hydrofobní změkčovadlo takové, jako Myvacet®, v rozsahu od 10 do 30 % suchého potahu obalového činidla.
Použití bude volitelně provedeno tak, že lubrikační činidlo vybrané z farmaceuticky vhodných lubrikantů, výhodněji křemičitan horečnatý (který není hygroskopický), bude použito v rozsahu od 10 do 50 %, vhodněji 15 %, suchého potahu obalového činidla.
Vnější vrstva chránící před žaludečním prostředím zahrnuje film-tvořící činidlo, které chrání před žaludečním prostředím, výhodněji kopolymer kyseliny methakrylové, takové, jako je Eudragit L30D®, v rozsahu od 15 do 30 %, vhodněji 20 %, polymeru, na suchém základě, s ohledem na hmotnost mikrogranulí, které jsou upravovány.
Spolu s film-tvořícím činidlem chránícím před žaludečním prostředím bude výhodně začleněna jedna nebo více hydrofobních látek, vybraných z vosků a olejů, které jsou často používány ve farmaceutickém průmyslu, vhodněji Gélucire 50-13®, v rozsahu od 5 do 20 % suchého potahu použitého film-tvořícího činidla.
Použití může být volitelně provedeno tak, že pro vnější vrstvu chránící před žaludečním prostře55 dím je použito změkčovadlo vybrané z farmaceuticky vhodných změkčovadel, vhodněji triethyl-3 CZ 299192 B6 citrát, představující od 5 do 20 %, výhodněji 10%, hmotnosti suchého potahu film-tvořícího použitého činidla.
Použití bude volitelně provedeno tak, že z důvodů zesílení rezistence vrstvy chránící před žaludečním prostředím k vlhkosti, bude lubrikační činidlo vybráno z farmaceuticky vhodných lubrikantů, výhodněji křemičitanu horečnatého.
Podle upřednostňované části předkládaného vynálezu je aktivní vrstva nanesena na neutrální jádro složené, například, z sacharózy a škrobu, jehož průměr je mezi 700 a 900 mikrony. Mikroio granule podle předkládaného vynálezu budou mít přednostně velikost částice mezi 0,5 a 3 mm, vhodněji mezi 0,7 a 2 mm.
Jiným předmětem předkládaného vynálezu je postup výroby mikrogranulí podle předkládaného vynálezu. Tento postup je charakteristický tím, že je prováděn ve vodném médiu, bez použití jakéhokoliv organického rozpouštědla.
Mikrogranule popsané v předkládaném vynálezu budou získány za použití zařízení vhodného pro výrobu a potažení mikrogranulí, které je dobře známé těm, kteří jsou znalí techniky, a zvláště pak zařízení, jako jsou konvenční turbomixér, perforovaný turbomixér nebo typ fluidního vzduchové20 ho lůžka.
Podle upřednostňované části předkládaného vynálezu jsou mikrogranule podle předkládaného vynálezu získány potažením neutrálního jádra, přednostně ve fluidním vzduchovém lůžku, úspěšným poprašováním:
- vodní suspenzí omeprazolu a hydrofobní látky,
- volitelně vodní suspenzí rozpouštěcí látky a/nebo
- vodní suspenzí potahujícího činidla a hydrofobního změkčovadla, a
- vodní suspenzí činidla chránícího před žaludečním prostředím, také známého, jako střevní 30 film-tvořící činidlo.
Podle zvláště hodnocené části jsou mikrogranule podle předkládaného vynálezu potaženy na neutrálním jádře ve fluidním vzduchové lůžku, úspěšným poprašováním:
- vodní suspenzí omeprazolu a silikonového oleje,
- vodní suspenzí manitolu,
- vodní suspenzí hydroxypropylcelulózy, a
- vodní suspenzí činidla chránícího před žaludečním prostředím.
Každý stupeň poprašování je výhodně následován proséváním a sušením při teplotě, která je pod bodem tání každé ze sloučenin tvořících část prostředku skládajícího se z mikrogranulí v uvedeném stupni.
Mikrogranule získané tímto způsobem výhodně zahrnují méně než 1,5 %, přednostněji 0,5 % vody z celkové hmotnosti.
Nakonec předmětem předkládaného vynálezu jsou farmaceutické přípravky zahrnující mikrogranule podle předkládaného vynálezu, jejichž vlastností je, že mohou být vyrobeny podle výše popsaného postupu. Tyto přípravky budou výhodně ve formě želatinových kapslí, které zahrnují přibližně od 5 do 60 mg omeprazolu.
-4CZ 299192 B6
Další vlastnosti a výhody předkládaného vynálezu se stanou jasnými ve světle dále uvedených příkladů a obrázků.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 představuje in vitro křivku rozpustnosti želatinových kapslí podle předkládaného vynálezu při pH 6,8 (křivka a) v porovnání s tou, která vyjadřuje předchozí stav techniky u orálního omeprazolového prostředku (křivka b).
Obrázek 2 představuje in vivo křivku rozpustnosti želatinových kapslí podle předkládaného vynálezu (křivka 1) v porovnání stou, která vyjadřuje předchozí stav techniky u orálního omeprazolového prostředku (křivka 2).
Obrázek 3 představuje změnu průměrné koncentrace omeprazolu v plasmě v časovém intervalu u deseti pacientů, kterým byl prostředek podle předkládaného vynálezu podán (křivka Al) a u stejných deseti pacientů, kterým byl podán prostředek podle předchozího stavu techniky (křivka B).
Obrázek 4 představuje změnu průměrné koncentrace omeprazolu v plasmě v časovém intervalu u deseti pacientů, kterým byl prostředek podle předkládaného vynálezu podán (křivka A2) a u stejných deseti pacientů, kterým byl podán prostředek podle předchozího stavu techniky (křivka C).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Mikrogranule jsou připraveny v zařízení fluidního vzduchového lůžka typu Ohlman.
a) Způsob potažení (mezerový)
Připravená suspenze hlavní aktivní látky má následující složení.
| Složení suspenze hlavni aktivní látky | hmotn. % |
| Omeprazol | 14,9 |
| Pharmacoat 603* | 5,9 |
| Dimethicon | 4,2 |
| Polysorbat 80* | 1,5 |
| přečištěná voda | 73,5 |
Přečištěná voda je míchána a Pharmacoat 603® (vyroben společností Seppic), Polysorbat 80® (vyroben společností Seppic), Dimethicon (vyroben společností Lambert and Riviéře), a Omeprazol jsou úspěšně přidávány.
Míchání suspenze je udržováno po celou dobu potahování Neutřes 20® (vyroben společností NP
Pharm) umístěného ve fluidním vzduchovém lůžku.
Potažené Neutřes 20® jsou následně přesily a sušeny po dobu čtyř hodin při přibližně 50 °C.
-5CZ 299192 B6
b) Pharmacoat®/Manitol pře-potažení
Pře-potahovací suspenze je připravena tak, aby obsahovala 4 % hmotnosti Pharmacoat 603®, 5 20 % hmotnosti Manitol 25® (obě složky vyrobeny společností Roquette) a 76 % hmotnosti přečištěné vody.
Potažené a usušené Neutřes, získané ve výše popsaném kroku, jsou poprašovány touto pře- potahovací suspenzí.
o
Pře-potažené Neutřes jsou následně přesity, a pak sušeny po dobu od jedné hodiny do čtyř hodin při přibližně 50 °C.
c) Pharmacoat®/Myvacet® pře-potažení 5
Připravená pře-potahovací suspenze má následující složení.
| Složení pře-potahovací suspenze | hmotn. % |
| Pharmacoat 603* | 7,14 |
| Myvacet045* | 1,79 |
| křemičitan hořečnatý | 1,79 |
| přečištěná voda | 89,28 |
Tento pře-potahovací stupeň je prováděn za stejných podmínek, jako Pharmacoat®/Manitol přepotahovací stupeň.
Při realizaci stupňů a), b) a c) je teplota granulí udržována mezi 26 a 28 °C během poprašování suspenzí.
d) Eudragit L30D®/Gélucire® potažení
Připravená potahovací suspenze má následující složení.
| Složení potahovací suspenze | hmotn. % |
| Eudragit L30D* | 54,64 |
| triethylcitrát | 1,64 |
| 1,64 | |
| přečištěná voda | 42,08 |
roztavený Gélucire® (vyrobený společností Gattefosse) je přidáván při 50 °C.
Potažené mikrogranule jsou následně přesity a sušeny při přibližně 45 °C po dobu čtyř hodin, 35 a pak lubrikovány křemičitanem horečnatým.
Ztráty při sušení mikrogranulí jsou v řádu od 0,5 až 1 % po patnácti minutách při 95 °C na konci každého ze stupňů od a) do d).
-6CZ 299192 B6
Příklad 2
Mikrogranule jsou připraveny podle postupu z příkladu 1 tak, aby byly získány následující formule A a B.
| Složení | Procento hmotnosti | |
| Formule A | Formule B | |
| Neutřes 20* | 47,5 | 36,2 |
| Omeprazol | 7,9 | 9,0 |
| Pharmacoat 603* | 9,1 | 11,2 |
| Dimethicon | 0,8 | 0,9 |
| Polysorbat 80* | 0,8 | 0,9 |
| Manitol 25 | 12,0 | 20,3 |
| Myvacet 9.45V | 0,9 | 0,9 |
| křemičitan hořečnatý | 0,9 | 1,2 |
| EudragitL3QD® | 16,6 | 16,2 |
| triethylcitrát | 1,6 | 1,6 |
| Gélucire 5013* | 1,6 | 1,6 |
| Formule A | Formule B | |
| obsah (mg/g) | 71 | 88 |
| test odolnosti před prostředini v žaludku (procento hmotnosti) po dobu 2 h při pH 1,2; pak po dobu 30 min při 6,8 | 1,8 88,3 | 1,4 86 |
V souladu s European Pharmacopoeia jsou in vitro rozpouštěcí testy prováděny v zařízení, které 10 má lopatku rotující rychlostí 100 otáček/minutu, v 750 ml vody při 37 °C ± 0,5 °C a pH = 1,2, a do kterého je přidáváno, po dvou hodinách, po té co byla provedena standardizace, 250 ml vodného roztoku Na3PO4 o pH = 12,5, aby byl získán 1 1 roztoku o pH = 6,8.
Studie stability - Stabilita nezabalené formule A v daném časovém intervalu, za aktuálních skla15 dovacích podmínek (to znamená při 25 °C a 40 % relativní vlhkosti) je hodnocena.
| Formule A | t = 0 | t = 11 měsíců |
| test odolností před prostředím v žaludku (procento hmotnosti) po dobu 2 h při pH 1,2; | 4,6 | 1,4 |
| pak po dobu 30 min při 6,8 | 96,3 | 94,1 |
| obsah nečistot (%) | 0,4 | 0,4 |
| barva | mimo bílou | mimo bílou |
-7CZ 299192 B6
Mikrogranule A a B připravené podle příkladu 2 jsou zabaleny v želatinových kapslích velikosti 2, respektive zaznamenávány jako Ga a GQ.
První studie je prováděna za zvyšujících se podmínek stárnutí, podle standardního ICH testu (při 40 °C a 75 % relativní vlhkosti).
Testy stability, jako funkce vlivu času na želatinové kapsle Ga a Gb, jsou prováděny tak, že jsou kapsle želatinové kapsle umístěny v neprůhledných polyethylenových lahvích.
Nečistoty jsou kvantitativně určeny UV spektrometrií po oddělení vysokotlakou kapalinovou chromatografií.
Testy odolnosti před prostředím v žaludku jsou prováděny za stejných podmínek, jako v příkla15 dě 2 a musí být prověřeny podle následujícího standardu, aby mohly být posouzeny pozitivně:
% nebo méně po dvou hodinách při pH 1,2 a více než 75 % po třiceti minutách při pH 6,8.
Kvantitativní určení hlavní aktivní látky a obsahu vody, respektive, jsou prováděna podle standardů USP <905> a USP <921>.
Výsledky stability želatinových kapslí GA a GB za zvyšujících se podmínek stárnutí jsou shrnuty v tabulce 1 a tabulce 2, respektive.
Tabulka 1
| Ga | t = 0 | 1 měsíc | 2 městce | 3 měsíce |
| kvantitativní určení (mg/želatinovou kapsli) | 14 | 14,2 | 14,2 | 11,8 |
| test odolnosti před prostředím v žaludku (procento hmotnosti) po dobu 2 h pfí pH 1,2; pak po dobu 30 min při 6,8 | 4,6 96,3 | 0,0 90,2 | 2,0 86,3 | 3,3 94,0 |
| obsah vody (%) | 1,4 | 2,0 | 1,8 | 1,9 |
| obsah nečistot (%) | 0,4 | 1,0 | 2,7 | 10,2 |
| barvy | mimo bílou | mimo bílou | šedá | šedá |
-8CZ 299192 B6
Tabulka 2
| Gb | t = 0 | 1 měsíc | 2 měsíce |
| kvantitativní určení (mg/želatinovou kapsli) | 20 | 19,7 | 19,9 |
| test odolnosti před prostředím v žaludku (procento hmotnosti) po dobu 2 h při pH 1,2; pak po dobu 30 min při 6,8 | 2 92,4 | 2,4 91,9 | 2,5 92,4 |
| obsah vody (%) | 0,8 | 1,4 | 1,1 |
| obsah nečistot (%) | 0,3 | 4,5 | 4,8 |
| barvy | mimo bílou | mimo bílou | mimo bílou a šedé oblasti |
Porovnávací studie stability mikrogranulí GA a formule známé z dřívějšího stavu techniky byla následně provedena, stále za zvyšujících se podmínek stárnutí.
Tabulka 3 ukazuje zvyšující se stabilitu mikrogranulí připravených podle předkládaného vynáleío zu vzhledem k formuli podle dřívějšího stavu techniky, prodávané společností Astra pod obchodním názvem Mopral® (Patent EP-247 983).
| t = 0 | 1 měsíc | 2 měsíce | 3 měsíce | ||
| obsah nečistot (%) | Mopral* | 1,06 | 22,6 | 38,17 | |
| Ga | 0,4 | 1,0 | 2,7 | 10,2 | |
| barvy | Mopral® | hnědá | hnědá | hnědá | |
| Ga | mimo bílou | mimo bílou | šedá | šedá |
Klinické zkoušky - Tyto zkoušky jsou cíleny tak, aby potvrdily, že formule podle předkládaného vynálezu nezpůsobují ztrátu bio-použitelnosti.
První studie je prováděna porovnáním parametrů bio-použitelnosti formule podle předkládaného vynálezu, označené jako Al, a formule známe z dřívějšího stavu techniky, označené jako B, pro20 dávané pod obchodním názvem Losec® společností Astra.
Tato studie je prováděná za podmínek náhodného výběru u deseti pacientů, kterým je podávána jedna dávka 20 mg mikrogranulí podle předkládaného vynálezu.
Koncentrace omeprazolu v plazmě je monitorována po dobu osmi hodin, které následují podání dávky.
-9CZ 299192 B6
Po odpočinkovém období sedmi dní obdrželo těchto stejných deset pacientů jednu dávku 20 mg formule označované jako B (mezerová). Stejným způsobem byla měřena regulérně koncentrace omeprazolu v plazmě po dobu osmi hodin, které následovaly po podání dávky.
Změny v průměrné koncentraci omeprazolu v plazmě (měřeno s ohledem k deseti pacientům), vypočítaná pro Al a pak pro B, jsou uvedeny na obrázku 3.
Tabulka 4 dává průměrné hodnoty hlavních parametrů bio-použitelnosti odpovídajících dvěma křivkám Al a B.
Tabulka 4
| léčba | AUC«4 (ng/ml) | AUCw (ng/ml) | Cmmt (ng/ml) | T„o (h) | ÍLi | Tl/2 <h) |
| Al | 544,7 | 618,6 | 336,3 | 2,68 | 0,097 | 0,76 |
| koeficient obměny | (48%) | (42%) | (37%) | (63%) | (31%) | (29%) |
| B | 517,5 | 554,1 | 291,1 | 2,26 | 1,00 | 0,75 |
| koeficient obměny | (57%) | (55%) | (42%) | (44%) | (29%) | (32%) |
| poměr Al/B | 98% | 94% | 83% | - | - | - |
Druhá studie je prováděna za stejných podmínek jako výše popsaná studie, podávání formule podle předkládaného vynálezu, označené jako A2, a pak formule známe z dřívějšího stavu techniky, označené jako C, prodávané pod obchodním názvem Prilosec® společností Merck.
Změny v průměrné koncentraci omeprazolu v plazmě, u deseti pacientů měřené vdaném časovém intervalu, pro A2 a C jsou uvedeny na obrázku 4.
Tabulka 5 dává průměrné hodnoty hlavních parametrů bio-použitelnosti odpovídajících dvěma křivkám A2 a C.
Tabulka 5
| léčba | AUC0.t (ng/ml) | AUCmf (ng/ml) | Cmo (ng/ml) | Tmo (h) | Kd | Tj/2 (h) |
| A2 | 423,2 | 431,9 | 274,6 | 2,38 | 1,11 | 0,63 |
| koeficient obměny | (48%) | (56%) | (51%) | (46%) | (13%) | (14%) |
| C | 429,0 | 459,8 | 283,6 | 1,95 | 1,07 | 0,67 |
| koeficient obměny | (41%) | (40%) | (51%) | (50%) | (21%) | (25%) |
| poměr A2/C | 117% | 112% | 107% | - | - | - |
Claims (16)
Hide Dependent
translated from
Claims (16)
Hide Dependent
translated from
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Mikrogranule omeprazolu, vyznačující se tím, že každá zahrnuje aktivní vrstvu obsahující hlavní aktivní látku a vnější vrstvu ochraňující před prostředím v žaludku, která obsahuje činidlo ochraňují před žaludečním prostředím, a tím, že aktivní vrstva zahrnuje hydrofobní látku.ío
- 2. Mikrogranule podle nároku 1, vyznačující se tím, že aktivní vrstva zahrnuje hydrofobní látku, která představuje od 5 do 40 % hmotnosti omeprazolu.
- 3. Mikrogranule podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že aktivní vrstva je potažena přinejmenším jednou ochrannou vrstvou.
- 4. Mikrogranule podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že ochranná vrstva zahrnuje ředidlo nebo potahovací činidlo v kombinaci s hydrofobním změkčovadlem.
- 5. Mikrogranule podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že ve vnější20 vrstvě ochraňující před žaludečním prostředím je použito hydrofobní činidlo v kombinaci s činidlem ochraňujícím před žaludečním prostředím.
- 6. Mikrogranule podle jednoho z nároků laž5, vyznačující se tím, že každá mikrogranule zahrnuje:- vrstvu aktivní látky, která zahrnuje omeprazol, pojivo vybrané ze skupiny jakýchkoliv farmaceuticky vhodných pojiv, hydrofobní látku a látku, která rozpouští aktivní látku;- první ochrannou vrstvu, která zahrnuje jednu nebo více farmaceutických ředidel a nosič;- druhou hydrofobní ochrannou vrstvu, která zahrnuje povlakové činidlo a hydrofobní změkčovadlo;- vrstvu chránící před žaludečním prostředím, která zahrnuje činidlo tvořící střevní film, změkčo35 vadlo a hydrofobní látku.
- 7. Mikrogranule podle nároku 6, vyznačující se tím, že hydrofobní látka zahrnutá v aktivní vrstvě je vybrána ze silikonových olejů.40
- 8. Mikrogranule podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že rozpouštěcí látkou je neionogenní surfaktant vybraný z polysorbátů.
- 9. Mikrogranule podle jednoho z nároků 6 až 8, vyznačující se tím, že pojivém je hydroxypropylmethylcelulóza.
- 10. Mikrogranule podle jednoho z nároků 6 až 9, vyznačující se tím, že první ochranná vrstva zahrnuje jako ředidlo manitol.
- 11. Mikrogranule podle jednoho z nároků 6 až 10, vyznačující se tím, že druhá50 ochranná vrstva je složena z potahovacího činidla, jako je hydroxypropylmethylcelulóza, a z hydrofobního změkčovadla, jako jsou acetylované monoglyceridy.
- 12. Mikrogranule podle jednoho z nároků 6 až 11, vyznačující se tím, že hydrofobní látka zahrnutá ve vrstvě ochraňující před žaludečním prostředím je vybrána z glyceridů.- 11 CZ 299192 B6
- 13. Mikrogranule podle jednoho z předchozích nároků, vyznačující se tím, že aktivní vrstva je potažena na jádro mikrogranule z neutrálního materiálu a také tím, že velikost částice mikrogranulí je mezi 0,5 a 3 mm.5
- 14. Způsob přípravy mikrogranulí podle předchozích nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že jádro mikrogranule, případně s předchozími vrstvami mikrogranule, se potahuje následující vrstvou, za použití konvenčních způsobů a látek, které mají být obsaženy v této vrstvě.
- 15. Způsob přípravy mikrogranulí podle nároku 14, vyznačující se tím, že neutrální ío jádro, případně s předchozími vrstvami mikrogranule, se potahuje ve vodném médiu, bez jakéhokoliv organického rozpouštědla, nebo ve fluidním vzduchovém lůžku.
- 16. Farmaceutický přípravek s obsahem omeprazolu, vyznačující se tím, že obsahuje mikrogranule podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 13, s výhodou uzavřené v želatino15 vých kapslích, s obsahem od 5 do 60 mg omeprazolu v jedné kapsli.