CZ20002709A3 - Mikrogranule omeprazolu s vnější vrstvou chránící před žaludečním prostředím, způsob přípravy mikrogranulí - Google Patents

Mikrogranule omeprazolu s vnější vrstvou chránící před žaludečním prostředím, způsob přípravy mikrogranulí Download PDF

Info

Publication number
CZ20002709A3
CZ20002709A3 CZ20002709A CZ20002709A CZ20002709A3 CZ 20002709 A3 CZ20002709 A3 CZ 20002709A3 CZ 20002709 A CZ20002709 A CZ 20002709A CZ 20002709 A CZ20002709 A CZ 20002709A CZ 20002709 A3 CZ20002709 A3 CZ 20002709A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
agent
hydrophobic
omeprazole
microgranules
microgranules according
Prior art date
Application number
CZ20002709A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299192B6 (cs
Inventor
Patrice Debregeas
Gérard Leduc
Pascal Oury
Pascal Suplie
Original Assignee
Ethypharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9522415&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20002709(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ethypharm filed Critical Ethypharm
Publication of CZ20002709A3 publication Critical patent/CZ20002709A3/cs
Publication of CZ299192B6 publication Critical patent/CZ299192B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

OBLAST TECHNIKY
Předkládaný vynález se vztahuje k farmaceutickému prostředku, který je tvořen omeprazolem, je ve formě mikrogranulí chránících aktivní podstatu před žaludečním prostředím, které mají zlepšenou stabilitu v závislosti na časovém údobí. Předkládaný vynález kromě toho zavádí proces výroby uvedených mikrogranulí a farmaceutických prostředků, které mikrogranule obsahují.
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY
Omeprazol nebo 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-l-benzimidazol je znám jako silný inhibitor kyselé gastrointestinální sekrece (Swedish Patent No. 78 042331) a může být použit při léčbě žaludečních a dvanáctníkových vředů.
Také je známo, že se omeprazol rychle degraduje v kyselém médiu a v neutrálním médiu. Poločas degradace omeprazolu je deset minut při hodnotě pH menší než 4, 18 hodin při hodnotě pH rovné 6,5 a přibližně 300 dní při hodnotě pH rovné 11.
Z tohoto důvodu jsou farmaceutické dávkové formy omeprazolu určené k orálnímu podávání chráněné před žaludečním prostředím, takže aktivní podstata léku dosahuje tenkého střeva bez toho, aniž by byla degradována.
Během dlouhodobého skladování za normálních podmínek používání (teplota 25 °C a stupeň vlhkosti v rozpětí 40 až 75 %) bylo pozorováno, že běžné prostředky nejsou stabilní v daném časovém údobí. Byla pozorována degradace omeprazolu, objevily se škodlivé produkty degradace a zbarvení prostředku.
Toto se stalo, protože stabilita omeprazolu je také ovlivněna vlhkostí, teplem, přítomností organických rozpouštědel, dokonce ve stopových množstvích, a v menší míře světlem. Organická rozpouštědla jsou obvykle používána ve výrobním procesu omeprazolových přípravků, čemuž je snaha se z ekologických důvodů vyhnout.
Aby došlo ke zlepšení délky stability po dobu skladování u prostředků chráněných před žaludečním prostředím, které obsahují omeprazol nebo alkalickou sůl omeprazolu, je aktivní podstata léku často kombinována s excipientem takovým, jako jsou:
• «
·· ·· • ♦ · * • · · · • · · · · • · · · • · · ·
- zásadité látky (viz. Patent Application EP-247,983), například sodné, draselné, vápenaté nebo hlinité sole organických kyselin takových, jako je kyselina fosforečná, kyselina uhličitá nebo kyselina citrónová;
- látky neutralizující kyseliny, například hlinité, hořečnaté nebo vápenaté oxidy nebo hydroxidy;
- farmaceuticky vhodné organické pufrující látky takové, jako jsou zásadité aminokyseliny nebo jedna z jejich solí, zvláště trihydroxymethylaminomethan;
- inertní látky takové, jako je manitol (viz. Patent Application EP-646,006) nebo oxid titaničitý (viz. Patent Application WO 96/37 195);
- činidlo, které dehydratuje během závěrečné fáze balení prostředku.
Nicméně bylo pozorováno, že stabilita prostředků za daného stavu techniky je nedostatečná a cílem předkládaného vynálezu je zajistit prostředek omeprazolových mikrogranulí chráněný před žaludečním prostředím, který je barevně stabilní, jehož stabilita při dlouhodobém skladování je zlepšená, a který kromě toho vykazuje požadované terapeutické vlastnosti, což je vyjádřeno stupněm rezistence k rozpuštění v kyselém médiu a rychlou rozpustností v neutrálním médiu.
PODSTATA VYNÁLEZU
Předmětem předkládaného vynálezu je tudíž zajistit mikrogranule omeprazolu chráněné před žaludečním prostředím, které vykazují rozpouštěcí profily odpovídající cílové terapeutické aplikaci, a kteréjsou výhodně stabilní v daném časovém údobí.
Předkládaný vynález se vztahuje k novému prostředku omeprazolu chráněnému před žaludečním prostředím, který zahrnuje nejméně jednu hydrofobní látku vybranou z důvodu zvýšení stability aktivní podstaty léku, zatímco je dosaženo požadovaného rozpouštěcího profilu. Přihlašující společnost zvláště optimalizovala prostředek takovéhoto složení selekcí hydrofobních látek v zájmu dosažení předmětu předkládaného vynálezu.
Mikrogranule omeprazolu , které jsou předmětem předkládaného vynálezu, jsou výhodně zbaveny:
- alkalických sloučenin ve formě solí;
- nabitých povrchově-aktivních činidel takových, jako je lauryl sulfát, který je obecně používán, aby stabilizoval omeprazol;
- stop organických rozpouštědel.
Každá mikrogranule omeprazolu, podle předkládaného vynálezu, zahrnuje aktivní vrstvu, která obsahuje aktivní látku, a vnější vrstvu chránící před žaludečním prostředím, která obsahuje činidlo chránící před žaludečním prostředím, a je charakteristická tím, že zahrnuje přinejmenším jednu hydrofobní látku.
Mezi hydrofobními látkami budou vybrány ty, které chemicky nereagují s omeprazolem, ty které mohou být jednoduše použity během výroby, ty které jsou kompatibilní s použitými excipienty, a ty které umožňují dosáhnout požadovaných profilů nerozpustnosti a vypuštění aktivní látky požadovaných na základě cílové terapeutické aplikace.
V aktivní vrstvě představuje hydrofobní látka vhodněji mezi 5 a 40 % hmotnosti omeprazolu.
V upřednostňované části předkládaného vynálezu je aktivní vrstva zahrnující omeprazol výhodněji potažena přinejmenším jednou ochrannou vrstvou.
Tato ochranná vrstva může zahrnovat ředící látku nebo povlakové činidlo v kombinaci s hydrofobním změkčovadlem.
Činidlo chránící před žaludečním prostředím může být kombinováno, ve vnější vrstvě, která chrání před žaludečním prostředím, s hydrofobním čidlem upřednostňované vybraným z glyceridů.
Podle zvláště výhodné části, mikrogranule podle předkládaného vynálezu využívá kombinaci různých hydrofobních činidel, která umožňují zlepšení stability prostředku.
Podle upřednostňované části, mikrogranule podle předkládaného vynálezu zahrnují:
- vrstvu aktivní látky, která zahrnuje omeprazol, nosič vybraný ze skupiny jakýchkoliv farmaceuticky vhodných nosičů, hydrofobní látku a látku, která rozpouští aktivní látku;
- první ochrannou vrstvu, která zahrnuje jednu nebo více farmaceuticky vhodných rozpouštěcích látek a nosič vybraný ze skupiny jakýchkoliv farmaceuticky vhodných nosičů;
- druhou hydrofobní ochrannou vrstvu, která zahrnuje povlakové činidlo a hydrofobní změkčo vadlo;
- vrstvu chránící před žaludečním prostředím, která zahrnuje činidlo tvořící střevní film, změkčovadlo a hydrofobní látku.
Vrstva aktivní látky výhodně zahrnuje hydrofobní látku mastného látkového typu, která je výhodně vybrána ze silikonových olejů: tato látka vhodněji představuje mezi 5 a 40 % hmotnosti aktivní látky.
Nenabitý surfaktant, vhodněji vybraný z polysorbátů (Montanox 80® nebo Montaně 20-60®), je také obsažen v této vrstvě v rozsahu od 5 do 15 % s ohledem na hmotnost aktivní látky.
Aktivní látka výhodně zahrnuje nosič vybraný ze skupiny farmaceuticky vhodných nosičů, v tomto případě se jedná o hydroxypropylmethylcelulosu, jehož hmotnostní rozsah představuje od 30 do 50 % s ohledem na hmotnost aktivní látky.
99 • 9 9 9 • 9 9 9 · 9 · · 9 9 • 9 99
První ochranná vrstva výhodně zahrnuje inertní látku zvláště vybranou z farmaceuticky vhodných rozpouštědel, včetně manitolu (který není hygroskopický), v hmotnostním rozsahu od 100 do 300 % a vhodněji 200 % hmotnosti aktivní látky.
Tato vrstva také zahrnuje nosič vybraný z farmaceuticky vhodných nosičů, výhodně hydroxypropylmethylcelulosu, v rozsahu od 10 do 30 % a vhodněji 20 % hmotnosti manitolu. Volitelně je možné, aby tato ochranná vrstva obsahovala lubrikanty vybrané z farmaceuticky vhodných lubrikantů, v tomto případě křemičitan hořečnatý (který není hygroskopický), v rozsahu od 0 do 100 % hmotnosti aktivní látky.
Druhá ochranná vrstva je složena z ve vodě rozpustného obalového činidla vybraného z farmaceuticky vhodných, film-tvořících činidel, a výhodně z hydroxymethylcelulosy, v rozsahu od 1 do 10 %, vhodněji 5 %, hmotnosti mikrogranulí získaných po obalení na první ochrannou vrstvu.
Použití bude výhodněji provedeno tak, že v druhé ochranné vrstvě je použito hydrofobní změkčovadlo takové, jako Myvacet®, v rozsahu od 10 do 30 % suchého potahu obalového činidla.
Použití bude volitelně provedeno tak, že lubrikační činidlo vybrané z farmaceuticky vhodných lubrikantů, výhodněji křemičitan hořečnatý (který není hygroskopický), bude použito v rozsahu od 10 do 50 %, vhodněji 15 %, suchého potahu obalového činidla.
Vnější vrstva chránící před žaludečním prostředím zahrnuje fílm-tvořící činidlo, které chrání před žaludečním prostředím, výhodněji kopolymer kyseliny methakrylové, takové, jako je Eudragit L30D®, v rozsahu od 15 do 30 %, vhodněji 20 %, polymeru, na suchém základě, s ohledem na hmotnost mikrogranulí, které jsou upravovány.
Spolu s film-tvořícím činidlem chránícím před žaludečním prostředím bude výhodně začleněna jedna nebo více hydrofobní ch látek, vybraných z vosků a olejů, které jsou často používány ve farmaceutickém průmyslu, vhodněji Gélucire 50-13®, v rozsahu od 5 do 20 % suchého potahu použitého film-tvořícího činidla.
Použití může být volitelně provedeno tak, že pro vnější vrstvu chránící před žaludečním prostředím je použito změkčovadlo vybrané z farmaceuticky vhodných změkčovadel, vhodněji triethylcitrát, představující od 5 do 20 %, výhodněji 10 %, hmotnosti suchého potahu fílmtvořícího použitého činidla.
Použití bude volitelně provedeno tak, že z důvodů zesílení rezistence vrstvy chránící před žaludečním prostředím k vlhkosti, bude lubrikační činidlo vybráno z farmaceuticky vhodných lubrikantů, výhodněji křemičitanů hořečnatého.
» 00 « • · · · • 0 0 · • ·»* 0 ♦
0 0 »00 ’
Podle upřednostňované části předkládaného vynálezu je aktivní vrstva nanesena na neutrální jádro složené, například, z sacharosy a škrobu, jehož průměr je mezi 700 a 900 mikrony. Mikrogranule podle předkládaného vynálezu budou mít přednostně velikost částice mezi 0,5 a 3 mm, vhodněji mezi 0,7 a 2 mm.
Jiným předmětem předkládaného vynálezu je postup výroby mikrogranulí podle předkládaného vynálezu. Tento postup je charakteristický tím, že je prováděn ve vodném médiu, bez použití jakéhokoliv organického rozpouštědla.
Mikrogranule popsané v předkládaném vynálezu budou získány za použití zařízení vhodného pro výrobu a potažení mikrogranulí, které je dobře známé těm, kteří jsou znalí techniky, a zvláště pak zařízení, jako jsou konvenční turbomixér, perforovaný turbomixér nebo typ fluidního vzduchového lůžka.
Podle upřednostňované části předkládaného vynálezu jsou mikrogranule podle předkládaného vynálezu získány potažením neutrálního jádra, přednostně ve fluidním vzduchovém lůžku, úspěšným poprašováním:
- vodní suspensí omeprazolu a hydrofobní látky,
- volitelně vodní suspensí rozpouštěcí látky a/nebo
- vodní suspensí potahujícího činidla a hydrofobního změkčovadla, a
- vodní suspensí činidla chránícího před žaludečním prostředím, také známého, jako střevní film-tvořící činidlo.
Podle zvláště hodnocené části jsou mikrogranule podle předkládaného vynálezu potaženy na neutrálním jádře ve fluidním vzduchové lůžku, úspěšným poprašováním:
- vodní suspensí omeprazolu a silikonového oleje,
- vodní suspensí manitolu,
- vodní suspensí hydroxypropylcelulosy, a
- vodní suspensí činidla chránícího před žaludečním prostředím.
Každý stupeň poprašování je výhodně následován proséváním a sušením při teplotě, která je pod bodem tání každé ze sloučenin tvořících část prostředku skládajícího se z mikrogranulí v uvedeném stupni.
Mikrogranule získané tímto způsobem výhodně zahrnují méně než 1,5 %, přednostněji 0,5 % vody z celkové hmotnosti.
Nakonec předmětem předkládaného vynálezu jsou farmaceutické přípravky zahrnující mikrogranule podle předkládaného vynálezu, jejichž vlastností je, že mohou být vyrobeny podle výše popsaného postupu. Tyto přípravky budou výhodně ve formě želatinových kapslí, které zahrnují přibližně od 5 do 60 mg omeprazolu.
• · • · ·· ·· ·· t* ♦ · · • · · • · · • · · « ·· ··
Další vlastnosti a výhody předkládaného vynálezu se stanou jasnými ve světle dále uvedených příkladů a obrázků.
PŘEHLED OBRÁZKŮ NA VÝKRESECH
Obrázek 1 představuje in vitro křivku rozpustnosti želatinových kapslí podle předkládaného vynálezu při pH 6,8 (křivka a) v porovnání stou, která vyjadřuje předchozí stav techniky u orálního omeprazolového prostředku (křivka b).
Obrázek 2 představuje in vivo křivku rozpustnosti želatinových kapslí podle předkládaného vynálezu (křivka 1) v porovnání stou, která vyjadřuje předchozí stav techniky u orálního omeprazolového prostředku (křivka 2).
Obrázek 3 představuje změnu průměrné koncentrace omeprazolu v plasmě v časovém intervalu u deseti pacientů, kterým byl prostředek podle předkládaného vynálezu podán (křivka Al) a u stejných deseti pacientů, kterým byl podán prostředek podle předchozího stavu techniky (křivka
B) .
Obrázek 4 představuje změnu průměrné koncentrace omeprazolu v plasmě v časovém intervalu u deseti pacientů, kterým byl prostředek podle předkládaného vynálezu podán (křivka A2) a u stejných deseti pacientů, kterým byl podán prostředek podle předchozího stavu techniky (křivka
C) .
PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNÁLEZU
Příklad 1
Mikrogranule jsou připraveny v zařízení fluidního vzduchového lůžka typu Ohlman.
a) Způsob potažení (mezerový)
Připravená suspenze hlavní aktivní látky má následující složení.
Složení suspenze hlavní aktivní látky hmotn. %
Omeprazol 14,9
Pharmacoat 603® 5,9
Dimethicon 4,2
Polysorbat 80® 1,5
·
4» 44 • 4 4
4 4
44»
4 4
44
44
4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4
44
přečištěná voda 73,5
Přečištěná voda je míchána a Pharmacoat 603® (vyroben společností Seppic), Polysorbat 80® (vyroben společností Seppic), Dimethicon (vyroben společností Lambert and Riviéře), a Omeprazol jsou úspěšně přidávány.
Míchání suspenze je udržováno po celou dobu potahování Neutřes 20® (vyroben společností NP Pharm) umístěného ve fluidním vzduchovém lůžku.
Potažené Neutřes 20® jsou následně přesity a sušeny po dobu čtyř hodin při přibližně 50 °C.
b) Pharmacoat®/Manitol pře-potažení
Pře-potahovací suspenze je připravena tak, aby obsahovala 4 % hmotnosti Pharmacoat 603®, 20 % hmotnosti Manitol 25® (obě složky vyrobeny společností Roquette) a 76 % hmotnosti přečištěné vody.
Potažené a usušené Neutřes, získané ve výše popsaném kroku, jsou poprašovány touto přepotahovací suspenzí.
Pře-potažené Neutřes jsou následně přesity, a pak sušeny po dobu od jedné hodiny do čtyř hodin při přibližně 50 °C.
c) Pharmacoat®/Myvacet® pře-potažení
Připravená pře-potahovací suspenze má následující složení.
Složení pře-potahovací suspenze hmotn. %
Pharmacoat 603® 7,14
Myvacet 0,45® 1,79
křemičitan hořečnatý 1,79
přečištěná voda 89,28
Tento pře-potahovací stupeň je prováděn za stejných podmínek, jako Pharmacoat®/Manitol přepotahovací stupeň.
Při realizaci stupňů a), b) a c) je teplota granulí udržována mezi 26 a 28 °C během poprašování suspenzí.
d) Eudragit L3 OD®/Gélucire® potažení
Připravená potahovací suspenze má následující složení.
Složení potahovací suspenze hmotn. %
Eudragit L30D® 54,64
triethylcitrát 1,64
Gélucire® 1,64
přečištěná voda 42,08
roztavený Gélucire® (vyrobený společností Gattefosse) je přidáván při 50 °C.
Potažené mikrogranule jsou následně přesity a sušeny při přibližně 45 °C po dobu čtyř hodin, a pak lubrikovány křemičitanem hořečnatým.
Ztráty při sušení mikrogranulí jsou v řádu od 0,5 až 1 % po patnácti minutách při 95 °C na konci každého ze stupňů od a) do d).
Příklad 2
Mikrogranule jsou připraveny podle postupu z příkladu 1 tak, aby byly získány následující formule A a B.
Složení Procento hmotnosti
Formule A Formule B
Neutřes 20® 47,5 36,2
Omeprazol 7,9 9,0
Pharmacoat 603® 9,1 11,2
Dimethicon 0,8 0,9
Polysorbat 80® 0,8 0,9
Manitol 25 12,0 20,3
Myvacet 9.45V 0,9 0,9
křemičitan hořečnatý 0,9 1,2
Eudragit L30D® 16,6 16,2
triethylcitrát 1,6 1,6
Gélucire 5013® 1,6 1,6
• * * >
• · ··
·· «
♦ ·· • · ·* ·· t » · · • ·» * • · αα * • ·· · ·♦ ♦·
Formule A Formule B
obsah (mg/g) 71 88
test odolnosti před prostředím v žaludku (procento hmotnosti) po dobu 2 h při pH 1,2; 1,8 1,4
pak po dobu 30 min při 6,8 88,3 86
V souladu s European Pharmacopoeia jsou in vitro rozpouštěcí testy prováděny v zařízení, které má lopatku rotující rychlostí 100 otáček/minutu, v 750 ml vody při 37 °C ± 0,5 °C a pH = 1,2, a do kterého je přidáváno, po dvou hodinách, po té co byla provedena standardizace, 250 ml vodného roztoku Na3PO4 o pH = 12,5, aby byl získán 11 roztoku o pH = 6,8.
Studie stability - Stabilita nezabalené formule A v daném časovém intervalu, za aktuálních skladovacích podmínek (to znamená při 25 °C a 40% relativní vlhkosti) je hodnocena.
Formule A t = 0 t =11 měsíců
test odolnosti před prostředím v žaludku (procento hmotnosti) po dobu 2 h při pH 1,2; 4,6 1,4
pak po dobu 30 min při 6,8 96,3 94,1
obsah nečistot (%) 0,4 0,4
barva mimo bílou mimo bílou
Mikrogranule A a B připravené podle příkladu 2 jsou zabaleny v želatinových kapslích velikosti 2, respektive zaznamenávány jako Ga a Gb.
První studie je prováděna za zvyšujících se podmínek stárnutí, podle standardního ICH testu (při 40 °C a 75% relativní vlhkosti).
Testy stability, jako funkce vlivu času na želatinové kapsle GA a Gb, jsou prováděny tak, že jsou kapsle želatinové kapsle umístěny v neprůhledných polyethylenových lahvích.
Nečistoty jsou kvantitativně určeny UV spektrometrií po oddělení vysokotlakou kapalinovou chromatografií.
Testy odolnosti před prostředím v žaludku jsou prováděny za stejných podmínek, jako v příkladě 2 a musí být prověřeny podle následujícího standardu, aby mohly být posouzeny pozitivně:
% nebo méně po dvou hodinách při pH 1,2 a více než 75 % po třiceti minutách při pH 6,8.
Kvantitativní určení hlavní aktivní látky a obsahu vody, respektive, jsou prováděna podle standardů USP <905> a USP <921>.
Výsledky stability želatinových kapslí Ga a Gb za zvyšujících se podmínek stárnutí jsou shrnuty v tabulce 1 a tabulce 2, respektive.
Tabulka 1
Ga t = 0 1 měsíc 2 měsíce 3 měsíce
kvantitativní určení (mg/želatinovou kapsli) 14 14,2 14,2 11,8
test odolnosti před prostředím v žaludku (procento hmotnosti) po dobu 2 h při pH 1,2; pak po dobu 30 min při 6,8 4,6 96,3 0,0 90,2 2,0 86,3 3,3 94,0
obsah vody (%) 1,4 2,0 1,8 1,9
obsah nečistot (%) 0,4 1,0 2,7 10,2
barvy mimo bílou mimo bílou šedá šedá
Tabulka 2
Gb t = o 1 měsíc 2 měsíce
kvantitativní určení (mg/želatinovou kapsli) 20 19,7 19,9
test odolnosti před prostředím v žaludku (procento hmotnosti) po dobu 2 h při pH 1,2; pak po dobu 30 min při 6,8 2 92,4 2,4 91,9 2,5 92,4
obsah vody (%) 0,8 1,4 1,1
obsah nečistot (%) 0,3 4,5 4,8
barvy mimo bílou mimo bílou mimo bílou a šedé oblasti
φ φ
• · • · • · ·· • ·· φφ' φφ φ φ · · « φφφφ • φ φ · φφφ φ • φ φ φ φφφ φφ φφ ίφ «φ φ φ φ φ φ φ φ φ » φ φ φ φφ φφ
Porovnávací studie stability mikrogranulí Ga a formule známé z dřívějšího stavu techniky byla následně provedena, stále za zvyšujících se podmínek stárnutí.
Tabulka 3 ukazuje zvyšující se stabilitu mikrogranulí připravených podle předkládaného vynálezu vzhledem k formuli podle dřívějšího stavu techniky, prodávané společností Astra pod obchodním názvem Mopral® (Patent EP-247,983).
t = 0 1 měsíc 2 měsíce 3 měsíce
obsah nečistot (%) Mopral® - 1,06 22,6 38,17
Ga 0,4 1,0 2,7 10,2
barvy Mopral® hnědá hnědá hnědá
Ga mimo bílou mimo bílou šedá šedá
Klinické zkoušky - Tyto zkoušky jsou cíleny tak, aby potvrdily, že formule podle předkládaného vynálezu nezpůsobují ztrátu bio-použitelnosti.
První studie je prováděna porovnáním parametrů bio-použitelnosti formule podle předkládaného vynálezu, označené jako Al, a formule známe z dřívějšího stavu techniky, označené jako B, prodávané pod obchodním názvem Losec® společností Astra.
Tato studie je prováděná za podmínek náhodného výběru u deseti pacientů, kterým je podávána jedna dávka 20 mg mikrogranulí podle předkládaného vynálezu.
Koncentrace omeprazolu v plazmě je monitorována po dobu osmi hodin, které následují podání dávky.
Po odpočinkovém období sedmi dní obdrželo těchto stejných deset pacientů jednu dávku 20 mg formule označované jako B (mezerová). Stejným způsobem byla měřena regulérně koncentrace omeprazolu v plazmě po dobu osmi hodin, které následovaly po podání dávky.
Změny v průměrné koncentraci omeprazolu v plazmě (měřeno s ohledem k deseti pacientům), vypočítaná pro Al a pak pro B, jsou uvedeny na obrázku 3.
Tabulka 4 dává průměrné hodnoty hlavních parametrů bio-použitelnosti odpovídajících dvěma křivkám Al a B.
·· ·· ·· ·· • · · · · ♦ ♦ • · · · · · · • ····· · · · • · · · · · •· ·· ·· ·· • · ·· ·
Tabulka 4
léčba AUC0.t (ng/ml) AUCinf (ng/ml) Cmax (ng/ml) Tmax (h) Kel Ti/2 (h)
Al 544,7 618,6 336,3 2,68 0,097 0,76
koeficient obměny (48%) (42%) (37%) (63%) (31%) (29%)
B 517,5 554,1 291,1 2,26 1,00 0,75
koeficient obměny (57%) (55%) (42%) (44%) (29%) (32%)
poměr Al/B 98% 94% 83% - - -
Druhá studie je prováděna za stejných podmínek jako výše popsaná studie, podávání formule podle předkládaného vynálezu, označené jako A2, a pak formule známe z dřívějšího stavu techniky, označené jako C, prodávané pod obchodním názvem Prilosec® společností Merck. Změny v průměrné koncentraci omeprazolu v plazmě, u deseti pacientů měřené v daném časovém intervalu, pro A2 a C jsou uvedeny na obrázku 4.
Tabulka 5 dává průměrné hodnoty hlavních parametrů bio-použitelnosti odpovídajících dvěma křivkám A2 a C.
Tabulka 5
léčba AUCo., (ng/ml) AUCinf (ng/ml) Cmax (ng/ml) Tmax (h) Kel Ti/2 (h)
A2 423,2 431,9 274,6 2,38 1,11 0,63
koeficient obměny (48%) (56%) (51%) (46%) (13%) (14%)
C 429,0 459,8 283,6 1,95 1,07 0,67
koeficient obměny (41%) (40%) (51%) (50%) (21%) (25%)
poměr A2/C 117% 112% 107% - -

Claims (16)

  1. PATENTOVE NAROKY
    1. Mikrogranule omeprazolu, z nichž každá zahrnuje aktivní vrstvu obsahující hlavní aktivní látku a vnější vrstvu ochraňující před prostředím v žaludku, která obsahuje činidlo ochraňují před žaludečním prostředím, vyznačující se tím, že zahrnují přinejmenším jednu hydrofobní látku.
  2. 2. Mikrogranule podle nároku 1 vyznačující se tím, že aktivní vrstva zahrnuje hydrofobní látku, která představuje od 5 do 40 % hmotnosti omeprazolu [mezerový],
  3. 3. Mikrogranule podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že aktivní vrstva je potažena přinejmenším jednou ochrannou vrstvou.
  4. 4. Mikrogranule podle jednoho z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že ochranná vrstva zahrnuje rozpouštěcí látku nebo potahovací činidlo v kombinaci s hydrofobním změkčovadlem.
  5. 5. Mikrogranule podle jednoho z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že ve vnější vrstvě ochraňující před žaludečním prostředím je použito hydrofobní činidlo v kombinaci s činidlem ochraňujícím před žaludečním prostředím.
  6. 6. Mikrogranule podle jednoho z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že každá mikrogranule zahrnuje:
    - vrstvu aktivní látky, která zahrnuje omeprazol, nosič vybraný ze skupiny jakýchkoliv farmaceuticky vhodných nosičů, hydrofobní látku a látku, která rozpouští aktivní látku;
    - první ochrannou vrstvu, která zahrnuje jednu nebo více farmaceuticky vhodných rozpouštěcích látek a nosič;
    - druhou hydrofobní ochrannou vrstvu, která zahrnuje povlakové činidlo a hydrofobní změkčovadlo;
    - vrstvu chránící před žaludečním prostředím, která zahrnuje činidlo tvořící střevní film, změkčovadlo a hydrofobní látku.
  7. 7. Mikrogranule podle nároku 6 vyznačující se tím, že hydrofobní látka zahrnutá v aktivní vrstvě je vybrána ze silikonových olejů.
    • · • ·
  8. 8. Mikrogranule podle nároků 6 nebo 5 vyznačující se tím, že rozpouštěcí látkou je nenabitý surfaktant vybraný z polysorbátů.
  9. 9. Mikrogranule podle jednoho z nároků 6 až 8 vyznačující se tím, že nosičem je hydroxypropylmethylcelulóza.
  10. 10. Mikrogranule podle jednoho z nároků 6 až 9 vyznačující se tím, že první ochranná vrstva zahrnuje jako rozpustnou látku manitol.
  11. 11. Mikrogranule podle jednoho z nároků 6 až 10 vyznačující se tím, že druhá ochranná vrstva je složena z potahovacího činidla takového, jako je hydroxypropylmethylcelulóza, a z hydrofobního změkčovadla takového, jako je Myvacet®.
  12. 12. Mikrogranule podle jednoho z nároků 6 až 11 vyznačující se tím, že hydrofobní látka zahrnutá ve vrstvě ochraňující před žaludečním prostředím je vybrána z glyceridů.
  13. 13. Mikrogranule podle jednoho z předchozích nároků vyznačující se tím, že aktivní vrstva je potažena na neutrální jádro a také tím, že velikost částice mikrogranulí je mezi 0,5 a 3 mm.
  14. 14. Způsob přípravy mikrogranulí podle jednoho z předchozích nároků vyznačující se tím, že je prováděn ve vodném médiu.
  15. 15. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že krok při němž dochází k potažení je prováděn ve fluidním vzduchovém lůžku.
  16. 16. Farmaceutická látka zahrnující mikrogranule podle jednoho z nároků 1 až 13, nebo získaná podle způsobu přípravy jednoho z nároků 14 a 15, vyznačující se tím, že obsahuje přibližně od 5 do 60 mg omeprazolu.
CZ20002709A 1998-01-30 1998-08-10 Mikrogranule omeprazolu s vnejší vrstvou chránícípred žaludecním prostredím, zpusob prípravy mikrogranulí CZ299192B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9801098A FR2774288B1 (fr) 1998-01-30 1998-01-30 Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002709A3 true CZ20002709A3 (cs) 2000-12-13
CZ299192B6 CZ299192B6 (cs) 2008-05-14

Family

ID=9522415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002709A CZ299192B6 (cs) 1998-01-30 1998-08-10 Mikrogranule omeprazolu s vnejší vrstvou chránícípred žaludecním prostredím, zpusob prípravy mikrogranulí

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6551621B1 (cs)
EP (1) EP1051174B2 (cs)
JP (1) JP4286452B2 (cs)
KR (1) KR100510366B1 (cs)
CN (1) CN1114405C (cs)
AT (1) ATE232100T1 (cs)
AU (1) AU755882B2 (cs)
BG (1) BG65087B1 (cs)
BR (1) BR9814924B1 (cs)
CA (1) CA2319015C (cs)
CZ (1) CZ299192B6 (cs)
DE (1) DE69811278T3 (cs)
DK (1) DK1051174T4 (cs)
EA (1) EA002879B1 (cs)
EE (1) EE05620B1 (cs)
ES (1) ES2189232T5 (cs)
FR (1) FR2774288B1 (cs)
GE (1) GEP20032941B (cs)
HU (1) HU229956B1 (cs)
IL (1) IL137536A0 (cs)
IS (1) IS2866B (cs)
NO (1) NO330144B1 (cs)
NZ (1) NZ505998A (cs)
PL (1) PL200043B1 (cs)
PT (1) PT1051174E (cs)
RS (1) RS50245B (cs)
SI (1) SI1051174T2 (cs)
SK (1) SK285666B6 (cs)
TR (1) TR200002214T2 (cs)
UA (1) UA61988C2 (cs)
WO (1) WO1999038511A1 (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2790668B1 (fr) * 1999-03-12 2002-07-26 D B F Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation
FR2793688B1 (fr) * 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
WO2004073654A2 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained supression of gastric acid
ES2234393B2 (es) * 2003-04-29 2006-09-01 Laboratorios Belmac, S.A. "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido".
TWI398273B (zh) * 2003-07-18 2013-06-11 Santarus Inc 用於抑制酸分泌之醫藥調配物及其製備及使用之方法
MXPA06000524A (es) * 2003-07-18 2006-08-11 Santarus Inc Formulacion farmaceutica y metodo para tratar desordenes gastrointestinales provocados por acido.
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
BRPI0415242B8 (pt) * 2003-10-10 2021-05-25 Ethypharm Sa microgrânulos de liberação gradual contendo extrato de gingko biloba e o processo para fabricar estes
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
EP1718303A4 (en) * 2004-02-10 2010-09-01 Santarus Inc COMBINATION OF INHIBITOR OF PROTON PUMP, BUFFER AND NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUG
CA2561700A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
JP5563735B2 (ja) * 2004-06-16 2014-07-30 タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド Ｐｐｉ多回剤形
WO2007078874A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
EP2007362B1 (en) 2006-04-04 2018-09-05 KG Acquisition LLC Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor
AU2007266574A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2081546A2 (en) * 2006-10-17 2009-07-29 Ranbaxy Laboratories Limited Multiple unit tablet compositions of benzimidazole compounds
WO2013101897A2 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Pozen Inc. Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
PL3324948T3 (pl) 2015-07-17 2023-06-26 BE Pharbel Manufacturing Wielowarstwowe mikrocząstki uwalniające związek farmaceutycznie aktywny w płynnej postaci dawkowania
EP3117824A1 (en) 2015-07-17 2017-01-18 BE Pharbel Manufacturing Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
FR3078630B1 (fr) 2018-03-08 2021-05-14 Karim Ioualalen Mode de formulation sous forme de solide divise hydrophobe

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
FR2692146B1 (fr) * 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
DE69527364T2 (de) * 1994-09-30 2003-03-13 Medical Security Corp., Portland Verfahren zum reinigen und rutschfesten behandlung von oberflächenbelägen
ES2094694B1 (es) † 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
CH687810A5 (de) 1995-05-24 1997-02-28 Mepha Ag Pelletformulierung mit Omeprazol.
ES2236628T3 (es) * 1995-09-21 2005-07-16 Pharma Pass Ii Llc Composicion farmaceutica que contiene un omeprazol labil de acido, y procedimiento para su preparacion.
DE69729950T2 (de) * 1996-11-06 2005-07-28 Wockhardt Europe Ltd. Arzneimittel-Zuführsystem mit verzögerter Freisetzung für säurelabile Arzneistoffe
GB9710800D0 (en) 1997-05-23 1997-07-23 Cipla Limited Pharmaceutical composition and method of preparing it
SE9704870D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
SE9704869D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II

Also Published As

Publication number Publication date
AU755882B2 (en) 2003-01-02
CA2319015A1 (fr) 1999-08-05
BG104634A (bg) 2001-02-28
SK285666B6 (sk) 2007-05-03
WO1999038511A1 (fr) 1999-08-05
CA2319015C (fr) 2008-08-05
JP2002501895A (ja) 2002-01-22
SI1051174T2 (sl) 2013-01-31
JP4286452B2 (ja) 2009-07-01
EP1051174B2 (fr) 2012-07-04
SK11412000A3 (sk) 2001-04-09
EA200000797A1 (ru) 2001-02-26
BR9814924B1 (pt) 2010-07-13
CN1284877A (zh) 2001-02-21
HUP0100347A2 (hu) 2001-10-28
HU229956B1 (hu) 2015-03-02
PL200043B1 (pl) 2008-11-28
KR100510366B1 (ko) 2005-08-24
UA61988C2 (uk) 2003-12-15
RS50245B (sr) 2009-07-15
DE69811278D1 (de) 2003-03-13
HK1032354A1 (en) 2001-07-20
BG65087B1 (bg) 2007-02-28
ATE232100T1 (de) 2003-02-15
CZ299192B6 (cs) 2008-05-14
FR2774288B1 (fr) 2001-09-07
EP1051174B1 (fr) 2003-02-05
IS2866B (is) 2014-01-15
NO20004654D0 (no) 2000-09-18
SI1051174T1 (sl) 2003-06-30
FR2774288A1 (fr) 1999-08-06
DK1051174T3 (da) 2003-05-26
TR200002214T2 (tr) 2000-12-21
DE69811278T2 (de) 2003-11-27
EE200000466A (et) 2002-04-15
AU9074898A (en) 1999-08-16
BR9814924A (pt) 2000-10-17
NZ505998A (en) 2003-11-28
EA002879B1 (ru) 2002-10-31
CN1114405C (zh) 2003-07-16
EP1051174A1 (fr) 2000-11-15
EE05620B1 (et) 2013-02-15
IL137536A0 (en) 2001-07-24
NO20004654L (no) 2000-09-18
HUP0100347A3 (en) 2002-12-28
DK1051174T4 (da) 2012-10-01
GEP20032941B (en) 2003-04-25
NO330144B1 (no) 2011-02-21
KR20010040502A (ko) 2001-05-15
ES2189232T3 (es) 2003-07-01
IS5577A (is) 2000-07-25
ES2189232T5 (es) 2012-11-07
PL342044A1 (en) 2001-05-21
US6551621B1 (en) 2003-04-22
PT1051174E (pt) 2003-06-30
YU48400A (sh) 2003-02-28
DE69811278T3 (de) 2012-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20002709A3 (cs) Mikrogranule omeprazolu s vnější vrstvou chránící před žaludečním prostředím, způsob přípravy mikrogranulí
EP1185254B1 (en) Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same
US9023391B2 (en) Stable benzimidazole formulation
US20020054913A1 (en) Stable drug from for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
CZ87998A3 (cs) Směs obsahující acidolabilní omeprazol a způsob její přípravy
SK280999B6 (sk) Mikroenkapsuláciou chuťovo maskovaný farmaceutický prostriedok a spôsob jeho výroby
EP2773348B1 (en) Pharmaceutical composition of omeprazole
US20120058194A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising substituted benzimidazole derivatives
CA2539982A1 (en) Pantoprazole multiparticulate formulations
JP2011157390A (ja) 胃液において不溶性の微小顆粒、その調製方法、および薬学的調製物
SI20720A (sl) Nov farmacevtski pripravek v obliki celuloznih kapsul uporaben za derivate benzimidazola
WO2004089333A2 (en) A stable benzimidazole formulation
CA2392353A1 (en) Stable acid labile benzimidazole pharmaceutical compositions
HK1032354B (en) Gastroprotected omerprazole microgranules, method for obtaining same and pharmaceutical preparations
IL139894A (en) Stable benzimidazole composition and a method for producing it

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20180810