NO330144B1 - Gastrobeskyttede omeprazolmikrogranuler, fremgangsmate for a oppna slike og farmasoytiske preparater - Google Patents

Gastrobeskyttede omeprazolmikrogranuler, fremgangsmate for a oppna slike og farmasoytiske preparater Download PDF

Info

Publication number
NO330144B1
NO330144B1 NO20004654A NO20004654A NO330144B1 NO 330144 B1 NO330144 B1 NO 330144B1 NO 20004654 A NO20004654 A NO 20004654A NO 20004654 A NO20004654 A NO 20004654A NO 330144 B1 NO330144 B1 NO 330144B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
microgranules
hydrophobic
omeprazole
agent
substance
Prior art date
Application number
NO20004654A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20004654L (no
NO20004654D0 (no
Inventor
Patrice Debregeas
Gerard Leduc
Pascal Oury
Pascal Suplie
Original Assignee
Ethypharm Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9522415&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO330144(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ethypharm Sa filed Critical Ethypharm Sa
Publication of NO20004654L publication Critical patent/NO20004654L/no
Publication of NO20004654D0 publication Critical patent/NO20004654D0/no
Publication of NO330144B1 publication Critical patent/NO330144B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler en farmasøytisk formulering av omeprazol i form av gastrobeskyttede mikrogranuler som har en forbedret stabilitet over tid.
Foreliggende oppfinnelse omhandler i tillegg fremgangsmåten for produksjonen av de nevnte mikrogranulene, og de farmasøytiske preparatene som inneholder dem.
Omeprazol eller 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-di-metyl-2-pyridinyl)metyl]sulifnyl]-l-benzimidazol er kjent som en kraftfull inhibitor av sur gastrointestinal sekresjon (svensk patent nr. 78 04231), og kan bli benyttet i behandlingen av gastriske og duodenale magesår.
Det er også kjent at omeprazol raskt degraderes i surt medium og i nøytralt medium. Degraderingshalveringstiden til omeprazol er 10 min. ved en pH på mindre enn 4, atten timer ved en pH på 6,5 og omkring 300 dager ved en pH på 11.
Av denne grunn er farmasøytiske doseringsformer av omeprazol for oral administrering gastrobeskyttet, slik at det aktive prinsippet når tynntarmen uten å bli degradert.
Under langtidslagring under normale forhold for anvendelse (temperatur på 25 °C og grad av fuktighet på i størrelsesorden fra 40-75 %), har det blitt observert at tradisjonelle formuleringer ikke er stabile over tid. Degraderingen av omeprazol, tilstedeværelsen av skadelige degraderingsprodukter og farging av formuleringen har blitt observert.
Dette skyldes at stabiliteten av omeprazol også blir påvirket av fuktighet, varme, nærværet av organiske løsningsmidler, selv i små mengder, og, i mindre grad, lys. Organiske løsningsmidler blir generelt benyttet i fremgangsmåten for produksjonen av omeprazolformuleringer, noe det er ønskelig å unngå av økologiske årsaker.
For å forbedre varigheten av stabilitet ved lagring av gastrobeskyttede formuleringer som inneholder omeprazol, eller et alkalisk salt av omeprazol, blir det aktive prinsippet ofte kombinert med et tilsetningsstoff så som: • en alkalisk substans (se patentsøknad EP-247 983), f.eks. et natrium-, kalium-, kalsium- eller aluminiumsalt av en organisk syre, så som fosforsyre, karbonsyre eller sitronsyre, • en antisyresubstans, f.eks. et aluminium-, magnesium- eller kalsiumoksid eller hydroksid, • en farmasøytisk akseptabel organisk buffersubstans, så som en basisk aminosyre eller én av deres salter, spesielt trihydroksymetylaminometan, • en inert substans, så som mannitol (se patentsøknad EP-646 006) eller titandioksid (se patentsøknad WO 96/37195), • et agens som dehydrerer under den endelige pakkingen av formuleringen.
Imidlertid har det blitt observert at stabiliteten til formuleringene i den kjente teknikken er utilfredsstillende, og at hjelpen i den foreliggende oppfinnelsen er å tilveiebringe en gastrobeskyttet formulering av omeprazol mikrogranuler som er stabile mot farging, stabiliteten til langtidslagring er forbedret, og som i tillegg viser de ønskede terapeutiske egenskapene, som må sies å være en grad av resistens mot oppløsning i surt medium og rask oppløsning i nøytralt medium.
Hensikten med den foreliggende oppfinnelsen er således å tilveiebringe gastrobeskyttede mikrogranuler av omeprazol som viser oppløsningsprofiler som korresponderer til den målrettede terapeutiske anvendelsen, og som er fordelaktig stabile over tid.
Foreliggende oppfinnelse omhandler en ny gastrobeskyttet formulering av omeprazol som inneholder minst én hydrofob substans valgt for å øke stabiliteten av det aktive prinsippet med hensyn til å oppnå den ønskede oppløsningsprofilen. Søkerselskapet har spesielt optimalisert sammensetningen av en slik formulering ved å velge kombinasjoner av flere hydrofobe substanser for å oppnå hensikten med den foreliggende oppfinnelsen.
Mikrogranulene av omeprazol som er temaet i den foreliggende oppfinnelsen er fordelaktige fri:
• for alkaliske forbindelser i form av salter,
• for ioniske overflateaktive agens, så som laurylsulfat som vanligvis benyttes for å stabilisere omeprazol, og
• for rester av organiske løsningsmidler.
Mikrogranulene med omeprazol i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, inneholder hver et aktivt lag som består av det aktive prinsippet og et eksternt gastrobeskyttende lag som består av et gastrobeskyttende agens, og erkarakterisertved at mikrogranulene er frie for alkaliske forbindelser i formen av salter og at det aktive laget inneholder minst én hydrofob substans som er valgt fra silikonoljer.
Hydrofobe substanser vil bli valgt blant de som ikke reagerer kjemisk med omeprazol, som enkelt kan bli benyttet under formuleringen, som er kompatible med tilsetningsstoffene som benyttes, og som gjør det mulig å oppnå oppløsningen og frigivelsesprofilene som er ønsket for den målrettede terapeutiske anvendelsen.
I det aktive laget representerer den hydrofobiske substansen fortrinnsvis mellom 5 og 40 % regnet på vekt av omeprazolen.
I en foretrukket utforming er det aktive laget som inneholder omeprazol fordelaktig belagt med minst ett beskyttende lag.
Dette beskyttende laget kan inneholde en fortynningssubstans eller et beleggende agens i kombinasjon med en hydrofob bløtgjører.
Det gastrobeskyttende agenset kan bli kombinert, i det eksterne gastrobeskyttende laget, med et hydrofobt agens fortrinnsvis valgt fra glyserider.
I henhold til en spesielt fordelaktig utforming, anvender mikrogranulene i henhold til oppfinnelsen en kombinasjon av forskjellige hydrofobe agens som gjør det mulig å bedre stabiliteten til formuleringen.
I henhold til en foretrukket utforming inneholder mikrogranulene i henhold til oppfinnelsen: • et lag med aktivt prinsipp som består av omeprazol, et bindemiddel valgt fra et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt bindemiddel, en hydrofob substans og en substans som løser opp det aktive prinsippet, • et første beskyttende lag som består av én eller flere farmasøytisk akseptable fortynnende substanser og et bindemiddel valgt fra et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt bindemiddel, • et annet hydrofobt beskyttende lag som består av et beleggende agens og et hydrofobt bløtgjøringsmiddel, • et gastrobeskyttende lag som består av et tarmfilmdannende agens, et bløtgjøringsmiddel og en hydrofob substans.
Laget med aktivt prinsipp valgt fra silikonoljer inneholder en hydrofob substans av fettsubstanstypen, fordelaktig valgt fra silikonoljer: fortrinnsvis representerer det mellom 5 og 40 % regnet på vekt av aktivt prinsipp.
Et ikke-ionisk overflatestoff, fortrinnsvis valgt fra polysorbater (Montanox 80<®>eller Montane 20-60<®>) er også inkludert i dette laget med 5-15 %, med hensyn til vekten av aktivt prinsipp.
Det aktive laget inneholder fordelaktig et bindemiddel valgt fra farmasøytisk akseptable bindemidler, i dette tilfellet hydroksypropylmetylcellulose, der andelen masse representerer 30-50 % med hensyn til vekten av aktivt prinsipp.
Det første beskyttende laget inneholder fordelaktig en inert substans valgt spesielt fra farmasøytisk akseptable fortynningsmidler, inkludert mannitol (som er ikke-hygroskopisk) i en mengde regnet på masse på 100-300 %, og fortrinnsvis 200 % av vekten til det aktive prinsippet.
Dette laget inneholder også et bindemiddel valgt fra farmasøytisk akseptable bindemidler, fordelaktig hydroksypropylmetylcellulose, i en mengde på 10-30 %, og fortrinnsvis 20 % av vekten til mannitol.
Det er eventuelt mulig å inkludere i dette beskyttende laget et smøremiddel valgt fra farmasøytisk akseptable smøremidler, i dette tilfellet talkum (som er ikke-hygroskopisk), i en mengde på 0-100 % regnet på vekt av det aktive prinsippet.
Det andre beskyttende laget består av et vannløselig beleggende agens valgt fra farmasøytisk akseptable filmdannende agens, og fordelaktig
hydroksypropylmetylcellulose, i en mengde på 1-10 %, fortrinnsvis 5 % regnet på vekt av mikrogranuler som oppnås etter å ha lagt på det første beskyttende laget.
Anvendelse vil fordelaktig bli gjort i det andre beskyttende laget, av et hydrofobt bløtgjøringsmiddel, så som Myvacet<®>, i en mengde på 10-30 % av tørrlakken til det beleggende agenset som er benyttet.
Anvendelse vil eventuelt bli gjort av et smøremiddelagens valgt fra farmasøytisk akseptable smøremidler, fordelaktig talkum (som er ikke-hygroskopisk) i en mengde på 10-50 %, fortrinnsvis 15 % av den tørre lakken til det beleggende agenset som benyttes.
Det ytre gastrobeskyttende laget inneholder et gastrobeskyttende filmdannende agens, fordelaktig en metakrylsyrekopolymer, så som Eudragit L30D<®>, i en mengde på 15-30 %, fortrinnsvis 20 % av polymer, på tørrbasis med hensyn til massen til mikrogranulene som blir behandlet.
Det vil fordelaktig bli inkludert med det gastrobeskyttende filmdannende agenset, én eller flere hydrofobe substanser valgt fra vokser og oljer som ofte benyttes i den farmasøytiske industrien, fortrinnsvis Gélucire 50-13<®>i en mengde på 5-20 % av den tørre lakken til det filmdannende agenset som benyttes.
Anvendelse kan eventuelt bli gjort for det eksterne gastrobeskyttende laget av et bløtgjøringsmiddel valgt fra farmasøytisk akseptable bløtgjøringsmidler, fortrinnsvis trietylcitrat, som representerer fra 5-20 %, fordelaktig 10 % regnet på vekt av tørr lakk, til det filmdannende agenset som benyttet.
Anvendelse vil eventuelt bli gjort for å forsterke resistensen mot fuktighet for det gastrobeskyttende laget, av et smøreagens valgt fra farmasøytisk akseptable smøremidler, fordelaktig talkum.
I henhold til en foretrukket utforming ved den foreliggende oppfinnelsen, blir det aktive laget belagt på en nøytral kjerne som f.eks. består av sukkrose og stivelse, diameteren er mellom 700 og 900 mikron.
Mikrogranulene i henhold til oppfinnelsen vil fortrinnsvis ha en partikkelstørrelse på mellom 0,5 og 3 mm, mer fortrinnsvis mellom 0,7 og 2 mm.
Et annet tema ved den foreliggende oppfinnelsen er en fremgangsmåte til fremstillingen av mikrogranulene i henhold til oppfinnelsen. Denne fremgangsmåten erkarakterisert vedat den blir utført i et vandig medium, uten anvendelse av noe organisk løsningsmiddel.
Mikrogranulene beskrevet i den foreliggende oppfinnelsen vil bli oppnådd ved å anvende et hvilket som helst apparat som er passende for fremstillingen og beleggingen av mikrogranuler som er vel kjent for en person med kunnskaper i faget, og spesielt apparater med tradisjonell turbomikser, perforert turbomikser eller fluidisert luftpulverbad.
I henhold til en foretrukket utforming blir mikrogranulene i henhold til foreliggende oppfinnelse oppnådd ved å belegge på en nøytral kjerne, fortrinnsvis i et fluidisert luftpulverbad, ved suksessivt å spraye på:
• en vandig suspensjon av omeprazol og en hydrofob substans,
• eventuelt en vandig suspensjon av en fortynnende substans, og/eller
• en vandig suspensjon av et beleggende agens og et hydrofobt bløtgjøringsmiddel, og
en vandig suspensjon av det gastrobeskyttende agenset, også kjent som tarmfilmdannende agens.
I henhold til en spesielt verdifull utforming, blir mikrogranulene i henhold til oppfinnelsen belagt på en nøytral kjerne, i et fluidisert luftpulverbad ved suksessivt å spraye på:
• en vandig suspensjon av omeprazol og en silikonolje,
• en vandig suspensjon av mannitol,
• en vandig suspensjon av hydroksypropylcellulose, og
• en vandig suspensjon av det gastrobeskyttende agenset.
Hvert spraytrinn blir fordelaktig etterfulgt av siling og tørking ved en temperatur under smeltetemperaturen til hver av forbindelsene som danner en del av sammensetningen på mikrogranulene på det nevnte trinnet.
Mikrogranulene som oppnås i henhold til denne prosessen inneholder fordelaktig mindre enn 1,5 %, fortrinnsvis 0,5 % regnet på vekt, av vann.
Endelig er et tema ved den foreliggende oppfinnelsen farmasøytiske preparater som inneholder mikrogranulene i henhold til oppfinnelsen, som er i stand til å oppnås ved prosessen beskrevet over; disse preparatene vil fordelaktig være i form av gelatinkapsler som inneholder omkring 5-60 mg med omeprazol.
Oppsummert gjelder oppfinnelsen således omeprazol mikrogranuler som hver omfatter et aktivt lag som består av det aktive prinsippet, og et eksternt gastrobeskyttende lag som omfatter et gastrobeskyttende agens, der mikrogranulene er fri for alkaliske forbindelser i form av salter og at det aktive laget inneholder en hydrofob substans valg fra silikonoljer.
Oppfinnelsen gjelder også en fremgangsmåte til fremstillingen av mikrogranulene i henhold til et av de foregående kravene, der fremgangsmåten blir utført i vandig medium.
I tillegg vedrører foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat der preparatet inneholder mikrogranulene i henhold til oppfinnelsen, eller som er oppnådd i henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, som inneholder omkring 5-60 mg av omeprazol.
Andre karakteristika og fordeler ved den foreliggende oppfinnelsen vil være åpenbare i lys av eksemplene og figurene under. Fig. 1 representerer in vitro oppløsningskurven ved pH 6,8 til gelatinkapsler i henhold til oppfinnelsen (kurve a), sammenlignet med den til en oral omeprazolformulering fra kjent teknikk (kurve b). Fig. 2 representerer in vivo oppløsningskurven for gelatinkapsler i henhold til oppfinnelsen (kurve 1), sammenlignet med den til en oral omeprazolformulering fra kjent teknikk (kurver 2). Fig. 3 representerer forandringen over tid av den gjennomsnittelig plasmakonsentrasjonen av omeprazol i 10 pasienter som formuleringen i henhold til oppfinnelsen ble administrert til (kurve Al), og i de samme 10 pasientene som fikk administrert en formulering fra kjent teknikk (kurve B). Fig. 4 representerer forandringen over tid av den gjennomsnittelig plasmakonsentrasjonen av omeprazol i 10 pasienter som fikk administrert formuleringen i henhold til oppfinnelsen (kurve A2), og i de samme 10 pasientene som fikk administrert en formulering fra kjent teknikk (kurve C).
EKSEMPEL 1
Mikrogranuler blir fremstilt i et fluidisert luftpulverbad i en anordning av Ohlman-type.
a) Belegging av [lacuna] prinsippet
En suspensjon med det aktive prinsippet blir preparert som har den følgende
sammensetningen.
Det rensede vannet blir rørt og Pharmacoat 603<®>(produsert av Seppic), Polysorbate 80<®>(produsert av Seppic), Dimethicone (produsert av Lambert og Riviére) og omeprazol blir suksessivt tilsatt.
Røring av løsningen blir opprettholdt gjennom beleggingen av Neutres 20 (produsert av NP Pharm) plassert i det fluidiserte luftpulverbadet.
De belagte Neutres<®>blir deretter silt og tørket i 4 timer ved omkring 50 °C.
b) Pharmacoat<®>/Mannitol forbelegging
En forbeleggingssuspensjon blir preparert og består av 4 % regnet på vekt av
Pharmacoat 603<®>, 20 % regnet på vekt av Mannitol 25<®>(begge produsert av Roquette) og 76 % med renset vann.
De belagte og tørkede Neutres som er oppnådd over blir sprayet med denne forbeleggsuspensjonen.
De forbelagte Neutres blir deretter silt og tørket i én til fire timer ved omkring 50
°C.
c) Pharmacoat<®>/Myvacet<®>forbelegging
En forbeleggsuspensjon blir preparert med den følgende sammensetningen.
Dette forbeleggingstrinnet blir utført under de samme forholdene som Pharmacoat<®>/Mannitol forbeleggingstrinnet.
Under trinnene a), b) og c) blir temperaturen til granulene opprettholdt mellom 26 og 28 °C under sprayingen av suspensjonen.
d) Eudragit L30D<®>/Gélucire<®>belegging
En beleggingssuspensjon blir preparert med den følgende sammensetningen:
molten Gélucire<®>(produsert av Gattefosse) blir tilsatt ved 50 °C.
De belagte mikrogranulene blir deretter silt og tørket ved omkring 45 °C i 4 timer, og deretter smørt med talkum.
Tapene ved tørkingen av mikrogranulene er i størrelsesorden 0,5-1 % etter 15 min. ved 95 °C, ved slutten av hvert av trinnene a) til d).
EKSEMPEL 2
Mikrogranuler blir preparert i henhold til prosessen i eksempel 1, for å oppnå de følgende formuleringene A og B.
I henhold til europeisk Pharmacopoeia blir in vitro oppløsningstestene utført med en anordning med en pendel som roterer med en hastighet på 100 omdreininger/min., i 750 ml vann ved 37 °C ± 0,5 °C og pH = 1,2, som det etter to timer blir tilsatt, etter å ha utført standarden, 250 ml med en vandig løsning av Na3PC>4 ved pH = 12,5, for å oppnå 1 1 av en løsning med pH = 6,8.
Stabilitetsstudier
Stabiliteten til den upakkede formuleringen A over tid under aktuelle lagringsforhold (dvs. 25 °C og 40 % relativ fuktighet) blir evaluert.
Mikrogranulene A og B dannet i eksempel 2 blir pakket i gelatinkapsler med størrelse 2, henholdsvis kalt Ga og Gb.
Et første studie blir utført under akselererte aldringsforhold, i henhold til en standardisert ICH-test (ved 40 °C og 75 % relativ fuktighet).
Stabilitetstestene som en funksjon av tid på gelatinkapslene Ga og Gb blir utført ved å plassere gelatinkapslene i opak polyetylenflasker.
Urenhetene blir kvantitativt bestemt ved U.V. spektrometri etter separering ved HPLC (high performance liquid chromatography).
Gastromotstandsdyktighetstestene blir utført under de samme forholdene som i eksempel 2, og må verifisere den følgende standarden for å bli vurdert som positive:
10 % eller mindre etter 2 timer ved pH 1,2
og mer enn 75 % etter 30 min. ved pH 6,8.
Den kvantitative bestemmelsen av aktivt prinsipp og vanninnholdet blir henholdsvis utført i henhold til standard USP <905> og USP <921>.
Stabilitetsresultatene til gelatinkapslene Ga og Gb under akselererte aldringsforhold er oppsummert i henholdsvis Tabell 1 og 2. Et komparativt studie på stabiliteten til mikrogranulene Ga og en formulering fra kjent teknikk blir deretter utført, fremdeles under akselererte aldringsforhold.
Tabell 3 viser den økte stabiliteten til mikrogranulene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen sammenlignet med en formulering fra kjent teknikk solgt av firmaet Astra under merkenavnet Mopral<®>(patent EP-247 983).
KLINISKE UTPRØVINGER
Disse utprøvingene har som hensikt å bekrefte at formuleringene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen ikke fører til et tap i biotilgjengelighet.
Et første studie blir utført ved å sammenligne biotilgjengelighetsparametre for en formulering i henhold til oppfinnelsen, benevnt som Al, og til en formulering fra kjent teknikk, benevnt som B, solgt under merkevarenavnet Losec<®>av selskapet Astra.
Denne randomiserte studien er utført på 10 pasienter, som fikk administrert en enkelt dose med 20 mg mikrogranuler i henhold til oppfinnelsen. Plasmakonsentrasjonen av omeprazol blir overvåket under de 8 timene etter administrering.
Etter en hvileperiode på 7 dager mottok de samme 10 pasientene en enkelt dose med 20 mg av en formulering av [lacuna] slaget B. På samme måte ble plasmakonsentrasjonen av omeprazol målt regelmessig under de åtte timene etter administrering.
Forandringen i gjennomsnittelig plasmakonsentrasjon av omeprazol (målt med hensyn til de 10 pasientene) beregnet for Al og deretter for B er representert i fig. 3.
Tabell 4 gir gjennomsnittsverdien til hovedbiotilgjengelighetsparametrene som korresponderer til de to kurvene Al og B.
Et annet studie blir utført under de samme betingelsene som over ved å administrere en formulering i henhold til oppfinnelsen, benevnt som A2, og deretter en formulering fra kjent teknikk, benevnt som C, solgt under merkevarenavnet Prilosec<®>av selskapet Merck.
Forandringer over tid i gjennomsnittelig plasmakonsentrasjon av omeprazol i de 10 pasientene, målt for A2 og C, er representert i fig. 4.
Tabell 5 gir gjennomsnittelig verdi for hovedbiotilgjengelighetsparametrene som korresponderer til de to kurvene A2 og C.

Claims (15)

1. Omeprazol mikrogranuler som hver omfatter et aktivt lag som består av det aktive prinsippet, og et eksternt gastrobeskyttende lag som omfatter et gastrobeskyttende agens, karakterisert vedmikrogranulene er fri for alkaliske forbindelser i form av salter og at det aktive laget inneholder en hydrofob substans valg fra silikonoljer.
2. Mikrogranuler i henhold til krav 1, karakterisert vedat det aktive laget inneholder en hydrofob substans som representerer 5-40 vekt% omeprazol.
3. Mikrogranuler i henhold til krav 1 eller 2, karakterisert vedat det aktive laget er belagt med minst ett beskyttende lag.
4. Mikrogranuler i henhold til et av kravene 1-3, karakterisert vedat det beskyttende laget inneholder en fortynnende substans eller et beleggende agens i kombinasjon med en hydrofob bløtgjører.
5. Mikrogranuler i henhold til et av kravene 1-4, karakterisert vedat det i det eksterne gastrobeskyttende laget benyttes et hydrofobt agens i kombinasjon med det gastrobeskyttende agenset.
6. Mikrogranuler i henhold til et av kravene 1-5, karakterisert vedat hver mikrogranul inneholder et lag med aktivt prinsipp som inneholder omeprazol, et bindemiddel valgt fra ethvert farmasøytisk akseptabelt bindemiddel, en hydrofob substans og en substans som løser opp det aktive prinsippet, et første beskyttende lag som består av én eller flere farmasøytisk akseptable fortynningssubstanser og et bindemiddel, et andre hydrofobt beskyttende lag som består av et beleggende agens og et hydrofobt bløtgjøringsmiddel, et gastrobeskyttende lag som består av et tarmfilmdannende agens, et bløtgjøringsmiddel og en hydrofob substans.
7. Mikrogranuler i henhold til krav 6, karakterisert vedat den oppløsende substansen er et ikke-ionisk overflatestoff valgt fra polysorbater.
8. Mikrogranuler i henhold til et av kravene 6-7, karakterisert vedat bindemidlet er hydroksypropylmetylcellulose.
9. Mikrogranuler i henhold til et av kravene 6-8, karakterisert vedat det første beskyttende laget inneholder mannitol som fortynnende substans.
10. Mikrogranuler i henhold til et av kravene 6-9, karakterisert vedat det andre beskyttende laget består av et beleggende agens, så som hydroksypropylmetylcellulose, og av et hydrofobt bløtgjøringsmiddel, så som acetylerte monoglycerider.
11. Mikrogranuler i henhold til et av kravene 6-10, karakterisert vedat den hydrofobe substansen inneholdt i det gastrobeskyttende laget er valgt fra glyserider.
12. Mikrogranuler i henhold til et av de foregående kravene,karakterisert vedat det aktive laget er belagt på en nøytral kjerne, og at partikkelstørrelsen til mikrogranulene er mellom 0,5 og 3 mm.
13. Fremgangsmåte til fremstillingen av mikrogranulene i henhold til et av de foregående kravene, karakterisert vedat den blir utført i vandig medium.
14. Fremgangsmåte i henhold til krav 13, karakterisert vedat den beleggende operasjonen blir utført i et fluidisert luftpulverbad.
15. Farmasøytiske preparater, karakterisert vedat de inneholder mikrogranulene i henhold til et av kravene 1-12, eller som er oppnådd i henhold til fremgangsmåten i ethvert av kravene 13 og 14, som inneholder omkring 5-60 mg av omeprazol.
NO20004654A 1998-01-30 2000-09-18 Gastrobeskyttede omeprazolmikrogranuler, fremgangsmate for a oppna slike og farmasoytiske preparater NO330144B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9801098A FR2774288B1 (fr) 1998-01-30 1998-01-30 Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
PCT/FR1998/001783 WO1999038511A1 (fr) 1998-01-30 1998-08-10 Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20004654L NO20004654L (no) 2000-09-18
NO20004654D0 NO20004654D0 (no) 2000-09-18
NO330144B1 true NO330144B1 (no) 2011-02-21

Family

ID=9522415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20004654A NO330144B1 (no) 1998-01-30 2000-09-18 Gastrobeskyttede omeprazolmikrogranuler, fremgangsmate for a oppna slike og farmasoytiske preparater

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6551621B1 (no)
EP (1) EP1051174B2 (no)
JP (1) JP4286452B2 (no)
KR (1) KR100510366B1 (no)
CN (1) CN1114405C (no)
AT (1) ATE232100T1 (no)
AU (1) AU755882B2 (no)
BG (1) BG65087B1 (no)
BR (1) BR9814924B1 (no)
CA (1) CA2319015C (no)
CZ (1) CZ299192B6 (no)
DE (1) DE69811278T3 (no)
DK (1) DK1051174T4 (no)
EA (1) EA002879B1 (no)
EE (1) EE05620B1 (no)
ES (1) ES2189232T5 (no)
FR (1) FR2774288B1 (no)
GE (1) GEP20032941B (no)
HK (1) HK1032354A1 (no)
HU (1) HU229956B1 (no)
IL (1) IL137536A0 (no)
IS (1) IS2866B (no)
NO (1) NO330144B1 (no)
NZ (1) NZ505998A (no)
PL (1) PL200043B1 (no)
PT (1) PT1051174E (no)
RS (1) RS50245B (no)
SI (1) SI1051174T2 (no)
SK (1) SK285666B6 (no)
TR (1) TR200002214T2 (no)
UA (1) UA61988C2 (no)
WO (1) WO1999038511A1 (no)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2790668B1 (fr) * 1999-03-12 2002-07-26 D B F Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation
FR2793688B1 (fr) 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
CA2517005A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
ES2234393B2 (es) * 2003-04-29 2006-09-01 Laboratorios Belmac, S.A. "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido".
AR045062A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas
MXPA06000524A (es) * 2003-07-18 2006-08-11 Santarus Inc Formulacion farmaceutica y metodo para tratar desordenes gastrointestinales provocados por acido.
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
KR101148734B1 (ko) * 2003-10-10 2012-07-05 에띠빠흠 징코 빌로바 추출물을 포함하는 서방형 미세과립 및 이것을 제조하는 방법
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
WO2005076987A2 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent
CA2561700A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
EP1768668A2 (en) * 2004-06-16 2007-04-04 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
EP1965774A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
WO2007115305A2 (en) 2006-04-04 2007-10-11 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor
US20100297226A1 (en) * 2006-06-01 2010-11-25 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2081546A2 (en) * 2006-10-17 2009-07-29 Ranbaxy Laboratories Limited Multiple unit tablet compositions of benzimidazole compounds
BR112014016085A8 (pt) 2011-12-28 2017-07-04 Pozen Inc composições aprimoradas e métodos para distribuição de omeprazol mais ácido acetilsalicílico
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
EP3117824A1 (en) 2015-07-17 2017-01-18 BE Pharbel Manufacturing Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form
US20190008787A1 (en) 2015-07-17 2019-01-10 BE Pharbel Manufacturing Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
FR3078630B1 (fr) 2018-03-08 2021-05-14 Karim Ioualalen Mode de formulation sous forme de solide divise hydrophobe

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
FR2692146B1 (fr) † 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
EP0785984B1 (en) * 1994-09-30 2002-07-10 Medical Security Corporation Method and system for cleaning and slip-resistant treatment of surface coverings
ES2094694B1 (es) † 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
CH687810A5 (de) 1995-05-24 1997-02-28 Mepha Ag Pelletformulierung mit Omeprazol.
DE69631834T2 (de) * 1995-09-21 2005-02-10 Pharma Pass Ii Llc, Irvine Neues ein säureempfindliches benzimidazol enthaltendes mittel und verfahren zu dessen herstellung
DE69729950T2 (de) * 1996-11-06 2005-07-28 Wockhardt Europe Ltd. Arzneimittel-Zuführsystem mit verzögerter Freisetzung für säurelabile Arzneistoffe
GB9710800D0 (en) * 1997-05-23 1997-07-23 Cipla Limited Pharmaceutical composition and method of preparing it
SE9704870D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
SE9704869D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II

Also Published As

Publication number Publication date
EE05620B1 (et) 2013-02-15
RS50245B (sr) 2009-07-15
HUP0100347A2 (hu) 2001-10-28
DK1051174T3 (da) 2003-05-26
YU48400A (sh) 2003-02-28
DE69811278D1 (de) 2003-03-13
HK1032354A1 (en) 2001-07-20
JP2002501895A (ja) 2002-01-22
FR2774288B1 (fr) 2001-09-07
KR100510366B1 (ko) 2005-08-24
ES2189232T5 (es) 2012-11-07
KR20010040502A (ko) 2001-05-15
BG104634A (bg) 2001-02-28
CZ20002709A3 (cs) 2000-12-13
SK11412000A3 (sk) 2001-04-09
CA2319015C (fr) 2008-08-05
ATE232100T1 (de) 2003-02-15
CZ299192B6 (cs) 2008-05-14
ES2189232T3 (es) 2003-07-01
US6551621B1 (en) 2003-04-22
DK1051174T4 (da) 2012-10-01
CN1114405C (zh) 2003-07-16
NO20004654L (no) 2000-09-18
AU9074898A (en) 1999-08-16
EP1051174B2 (fr) 2012-07-04
EE200000466A (et) 2002-04-15
GEP20032941B (en) 2003-04-25
IS2866B (is) 2014-01-15
BR9814924B1 (pt) 2010-07-13
SK285666B6 (sk) 2007-05-03
HUP0100347A3 (en) 2002-12-28
HU229956B1 (hu) 2015-03-02
BG65087B1 (bg) 2007-02-28
UA61988C2 (uk) 2003-12-15
IS5577A (is) 2000-07-25
DE69811278T3 (de) 2012-11-29
AU755882B2 (en) 2003-01-02
TR200002214T2 (tr) 2000-12-21
SI1051174T2 (sl) 2013-01-31
PL200043B1 (pl) 2008-11-28
JP4286452B2 (ja) 2009-07-01
EA002879B1 (ru) 2002-10-31
FR2774288A1 (fr) 1999-08-06
SI1051174T1 (en) 2003-06-30
CA2319015A1 (fr) 1999-08-05
EA200000797A1 (ru) 2001-02-26
PT1051174E (pt) 2003-06-30
EP1051174B1 (fr) 2003-02-05
IL137536A0 (en) 2001-07-24
BR9814924A (pt) 2000-10-17
CN1284877A (zh) 2001-02-21
EP1051174A1 (fr) 2000-11-15
NO20004654D0 (no) 2000-09-18
WO1999038511A1 (fr) 1999-08-05
NZ505998A (en) 2003-11-28
PL342044A1 (en) 2001-05-21
DE69811278T2 (de) 2003-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO330144B1 (no) Gastrobeskyttede omeprazolmikrogranuler, fremgangsmate for a oppna slike og farmasoytiske preparater
EP1108425B1 (en) New stable multi-unitary pharmaceutical preparations containing substituted benzimidazoles
DK173431B1 (da) Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
KR101632368B1 (ko) 미소 과립을 함유하는 알코올 저항성 서방형 경구 의약 제형
KR20010013104A (ko) 오메프라졸의 제약 제제
JP2008519070A (ja) プロトンポンプ阻害剤用の新規な改変された放出の錠剤製剤
JP2011157390A (ja) 胃液において不溶性の微小顆粒、その調製方法、および薬学的調製物
CA3160862A1 (en) Dosage form for use in treating or preventing of a disease
WO2004089333A2 (en) A stable benzimidazole formulation
US11730708B2 (en) Dosage form for use in treating or preventing of a disease

Legal Events

Date Code Title Description
RE Reestablishment of rights (par. 72 patents act)
CREP Change of representative

Representative=s name: ACAPO AS, POSTBOKS 1880 NORDNES, 5817

MK1K Patent expired