CN1114405C - 胃保护性奥美拉唑微粒、其制备方法及药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及奥美拉唑微粒，其中各自包含含有活性成分的活性层和含有胃保护性试剂的胃保护性外层，其特征在于奥美拉唑与至少一种疏水性物质混合。

Description

胃保护性奥美拉唑微粒、其制备方法及药物制剂
本发明涉及稳定性得到改善的胃保护性微粒形式奥美拉唑药物制剂。
本发明还涉及生产所述微粒的方法以及含有它们的药物制剂。
已知奥美拉唑或5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1-苯并咪唑是酸性胃肠分泌的强效抑制剂(瑞典专利7804231)，可用于治疗胃和十二指肠溃疡。
已知奥美拉唑在酸性和中性介质中很容易降解。奥美拉唑的降解半衰期在pH小于4时为10分钟，在pH等于6.5时为18小时，在pH等于11时为大约300天。
因此，用于口服给药的奥美拉唑的药物剂型是胃保护性的，从而使活性成分可以到达小肠而不会降解。
在正常使用条件下(温度25℃，湿度约为40-75％)长期存放过程中，发现常规制剂随着时间的推移是不稳定的。人们还观察到奥美拉唑的降解、有害降解产物的出现以及制剂的变色。
产生这种现象的原因在于奥美拉唑的稳定性还受到湿度、热、(即使是痕量)有机溶剂的存在的影响，此外，光照也有较小程度的影响。有机溶剂通常被用于奥美拉唑制剂的生产过程，由于生态学的原因，最好避免使用有机溶剂。
为了延长含有奥美拉唑或奥美拉唑碱性盐的胃保护性制剂的贮存稳定性时间，通常将活性成分与下列赋形剂混合：·  碱性物质(参见专利申请EP-247983)，例如有机酸如磷酸、碳酸
或柠檬酸的钠、钾、钙或铝盐，·  抗酸物质，例如铝、镁或钙的氧化物或氢氧化物，·  可药用有机缓冲物质，例如碱性氨基酸或其盐之一，特别是三羟
基甲胺，·  惰性物质，例如甘露糖醇(参见专利申请EP-646006)或二氧化钛(参
见专利申请WO 96/37195)，·  用于制剂最后的包装过程中的脱水剂。
但是，业已证实现有技术中的制剂的稳定性不能令人满意，因此，本发明的目的是提供一种胃保护性奥美拉唑微粒制剂，其长期存放稳定性得到改善并且具有理想的治疗特性，即对在酸性介质中溶解具备一定的抗性并且在中性介质中具备迅速溶解性。
因此，本发明的目的是提供胃保护性奥美拉唑微粒，其具有与所需的治疗应用相对应的溶解曲线并且有利地随着时间的推移是稳定的。
本发明涉及新的胃保护性奥美拉唑制剂，其含有至少一种为了增加活性成分的稳定性并同时获得理想的溶解曲线而选择的疏水性物质。申请人通过对多种疏水性物质的组合进行选择尤其是优化了所述制剂的组成，以达到本发明的目的。
本发明的奥美拉唑微粒有利地不含如下物质：·  盐形式的碱性化合物，·  离子表面活性剂，例如常用于稳定奥美拉唑的十二烷基硫酸盐，
以及·  痕量有机溶剂。
本发明的奥美拉唑微粒包含含有活性成分的活性层和含有胃保护性试剂的胃保护性外层，其特征在于所述微粒含有至少一种疏水性物质。
所选择的疏水性物质应当不会与奥美拉唑发生化学反应，在制剂过程中便于使用，可与所用的赋形剂相容并且能够产生目的治疗应用所需的溶解和释放曲线。
在活性层中，疏水性物质的含量优选为奥美拉唑重量的5-40％。
在优选实施方案中，有利地将含有奥美拉唑的活性层用至少一层保护层包衣。
该保护层可以含有稀释物质或包衣剂与疏水性增塑剂的混合物。
在胃保护性外层中，胃保护性试剂可以与优选选自甘油酯的疏水性物质混合。
根据特别有利的实施方案，本发明的微粒使用可以改善制剂稳定性的不同疏水性物质的组合形式。
根据优选实施方案，本发明的微粒含有：·  含有奥美拉唑、选自任何可药用粘合剂的粘合剂、疏水性物质和
活性成分的增溶性物质的活性成分层，·  含有一种或多种可药用稀释剂和选自任何可药用粘合剂的粘合剂
的第一保护层，·  含有包衣剂和疏水性增塑剂的疏水性第二保护层，·  含有肠道成膜剂、增塑剂和疏水性物质的胃保护性层。
活性成分层有利地含有脂肪类型疏水性物质，有利地选自硅油：其含量优选为活性成分重量的5-40％。
该层中还含有占活性成分重量5-15％的非离子表面活性剂，其优选选自聚山梨酯(Montanox 80或Montane 20-60)。
活性层含有选自可药用粘合剂的粘合剂，对于羟丙甲基纤维素而言，其比例为活性成分重量的30-50％。
第一保护层有利地含有尤其是选自可药用稀释剂的惰性物质，其中包括甘露糖醇(非吸湿性的)，其比例为活性成分重量的100-300％，优选200％。
该层还含有选自可药用粘合剂的粘合剂，有利地为羟丙甲基纤维素，其比例为甘露糖醇重量的10-30％，优选20％。
该保护层还可视具体情况而定含有选自可药用润滑剂的润滑剂，对于滑石(非吸湿性的)而言，其比例为活性成分重量的0-100％。
第二保护层由选自可药用成膜剂的水溶性包衣剂组成，优选羟丙甲基纤维素，其比例为在包衣第一保护层后得到的微粒重量的1-10％，优选5％。
在第二保护层中，优选使用疏水性增塑剂，例如Myvacet，其比例为形成的包衣剂干燥涂层的10-30％。
可视具体情况而定使用选自可药用润滑剂的润滑剂，优选滑石(非吸湿性的)，其比例为形成的包衣剂干燥涂层的10-50％，优选15％。
胃保护性外层含有胃保护性成膜剂，优选甲基丙烯酸共聚物，例如Eudragit L30D，聚合物的比例(以干物质计)为所处理微粒重量的15-30％，优选20％。
除胃保护性成膜剂外，优选还含有一种或多种选自制药工业中常用的蜡和油的疏水性物质，优选Gelucire 50-13，其比例为形成的成膜剂干燥涂层的5-20％。
对于胃保护性外层，可以视具体情况而定使用选自可药用增塑剂的增塑剂，优选柠檬酸三乙酯，其含量为形成的成膜剂干燥涂层重量的5-20％，优选10％。
为了加强胃保护性层的耐湿性，可以视具体情况而定使用选自可药用润滑剂的润滑剂，优选滑石。
根据本发明的优选实施方案，将活性层涂覆在由例如蔗糖和淀粉组成的中性核心上，所述核心的直径为700-900微米。
本发明微粒的粒度优选为0.5-3mm，更优选为0.7-2mm。
本发明还涉及本发明微粒的制备方法。该方法的特征在于在含水介质中不使用任何有机溶剂进行。
本发明所述的微粒通过采本领域技术人员熟知的适于制备和包衣微粒的任何设备，特别是常规的汽轮式混合器、多孔汽轮式混合器或空气流化床类型的设备制得。
根据优选的实施方案，本发明的微粒通过依次喷雾如下物质、优选在空气流化床中包衣中性核心制得：·  奥美拉唑和疏水性物质的含水悬浮液，·  视具体情况而存在的稀释物质的含水悬浮液，和/或·  包衣剂和疏水性增塑剂的含水悬浮液，和·  胃保护性试剂，也称为肠道成膜剂的含水悬浮液。
根据特别优选的实施方案，通过在空气流化床中依次喷雾如下物质将本发明的微粒涂覆在中性核心上：·  奥美拉唑和硅油的含水悬浮液，·  甘露糖醇的含水悬浮液，·  羟丙基纤维素的含水悬浮液，和·  胃保护性试剂的含水悬浮液。
在每一喷雾步骤后，优选进行过筛并在低于构成所述阶段微粒的各化合物熔点的温度下进行干燥。
按照该方法制得的微粒优选含有低于1.5％，优选0.5％(重量)水。
最后，本发明涉及含有可通过上述方法制得的本发明微粒的药物制剂；这些制剂优选呈含有约5-60mg奥美拉唑的硬明胶胶囊的形式。
参照以下实施例和附图可以了解本发明的其它特征和优点。
·  图1表示在pH6.8时，与现有技术的奥美拉唑口服制剂(曲线b)
相比较的本发明的硬明胶胶囊体外溶解曲线(曲线a)。·  图2表与现有技术的奥美拉唑口服制剂(曲线2)相比较的示本发
明的硬明胶胶囊体内溶解曲线(曲线1)。·  图3表示施用本发明制剂(曲线A1)的10名患者和施用现有技术
的制剂(曲线B)的10名相同患者的奥美拉唑平均血浆浓度随时间
的变化。·  图4表示施用本发明制剂(曲线A2)的10名患者和施用现有技术
的制剂(曲线C)的10名相同患者的奥美拉唑平均血浆浓度随时间
的变化。
实施例1
在Ohlman型空气流化床装置中制备微粒。a)活性成分的涂覆
制备具有如下组成的活性成分悬浮液：
活性成分悬浮液的组成 重量％
奥美拉唑 14.9
Pharmacoat 603 5.9
二甲聚硅氧烷 4.2
吐温80 1.5
纯净水 73.5
搅拌下，向纯净水中依次加入Pharmacoat 603(Seppic生产)、吐温80(Seppic生产)、二甲聚硅氧烷(Lambert和Riviere生产)和奥美拉唑。
在对置于空气流化床中的Neutres 20(NP Pharm生产)进行包衣的整个过程中一直对悬浮液进行搅拌。
然后将包衣的Neutres过筛并在大约50℃干燥4小时。b)预包衣Pharmacoat/甘露糖醇
制备由4％(重量)Pharmacoat 603、20％(重量)甘露糖醇25(均由Roquette生产)和76％(重量)纯净水组成的预包衣悬浮液。
用该预包衣悬浮液对以上制得的包衣并且干燥的中性核进行喷雾。
然后将预包衣的中性核过筛并在大约50℃干燥1～4小时。c)预包衣Pharmacoat/Myvacet
制备具有如下组成的预包衣悬浮液：
预包衣悬浮液的组成 重量％
Pharmacoat 603 7.14
Myvacet 0.45 1.79
滑石 1.79
纯净水 89.28
该预包衣步骤在与Pharmacoat/甘露糖醇预包衣步骤相同的条件下进行。
在步骤a)、b)和c)中，在喷雾悬浮液时将颗粒的温度保持在26-28℃之间。d)包衣Eudragit L30D/Gelucire
制备具有如下组成的包衣悬浮液：
包衣悬浮液的组成 重量％
Eudragit L30D 54.64
柠檬酸三乙酯 1.64
Gelucire 5013 1.64
纯净水 42.08
与此同时加入在50℃熔融的Gelucire(由Gattefosse生产)。
然后将包衣的颗粒过筛并在大约45℃干燥4小时，然后用滑石润滑。
在a)-d)的各步骤结束时，在95℃下历时15分钟后，微粒的干燥失重约为0.5-1％。
实施例2
按照实施例1的方法制备微粒，以制得如下制剂A和B。
组成     重量％
制剂A 制备B
Neutres20 47.5 36.2
奥美拉唑 7.9 9.0
Pharmacoat 603 9.1 11.2
二甲聚硅氧烷 0.8 0.9
吐温80 0.8 0.9
甘露糖醇25 12.0 20.3
Myvacet 9.45V 0.9 0.9
滑石 0.9 1.2
Eudragit L30D 16.6 16.2
柠檬酸三乙酯 1.6 1.6
Gelucire 5013 1.6 1.6
制剂A 制剂B
含量(mg/g) 71 88
胃抵抗性试验(重量百分比)pH 1.2下2小时然后在pH 6.8下30分钟 1.888.3 1.486
体外溶解试验按照欧洲药典用带有以100转/分钟的速率旋转的平桨的装置在750ml 37℃±0.5℃并且pH＝1.2的水中进行，2小时后，在完成了标准操作后，向其中加入250ml pH＝12.5的Na3PO4水溶液以得到1升pH＝6.8的溶液。稳定性研究
评估未包装的制剂A在实际存放条件下(即25℃和40％相对湿度)在一段时间内的稳定性。
制剂A t＝0 t＝11个月
胃抵抗性试验(％)pH 1.2下2小时然后在pH 6.8下30分钟 4.696.3 1.494.1
杂质含量(％) 0.4 0.4
颜色 接近白色 接近白色
将实施例2制得的微粒A和B装在2号硬明胶胶囊中，分别标记为GA和GB。
研究首先按照标准化的ICH试验在加速老化条件下(40℃和75％相对湿度)进行。
将硬明胶胶囊置于不透明聚乙烯瓶中完成硬明胶胶囊GA和GB的稳定性随时间变化的试验。
在通过高效液相色谱分离后，通过紫外光谱定量测定杂质。
胃抵抗性试验在与实施例2相同的条件下进行，但必需校验如下标准以便使评估结果为正值：
10％或更少    pH 1.2下2小时后
75％以上      pH 6.8下30分钟后。
分别按照USP<905>和USP<921>的标准测定活性成分和水分。
硬明胶胶囊GA和GB在加速老化条件下的稳定性结果分别如表1和表2所述。
                               表1
GA t＝0 1个月 2个月 3个月
数量(mg/硬明胶胶囊) 14 14.2 14.2 11.8
胃抵抗性试验(％)pH 1.2下2小时后然后在pH 6.8下30分钟 4.696.3 0.090.2 2.086.3 3.394.0
水含量(％) 1.4 2.0 1.8 1.9
杂质含量(％) 0.4 1.0 2.7 10.2
颜色 接近白色 接近白色 灰色 灰色
                                   表2
GB t＝0 1个月 2个月
数量(mg/硬明胶胶囊) 20 19.7 19.9
胃抵抗性试验(％)pH 1.2下2小时后然后在pH 6.8下30分钟 292.4 2.491.9 2.592.4
水含量(％) 0.8 1.4 1.1
杂质含量(％) 0.3 4.5 4.8
颜色 接近白色 接近白色 接近白色并略带灰色
然后，同样在加速老化条件下对微粒GA和现有技术制剂的稳定剂进行比较性研究。
表3显示本发明的微粒相对于Astra公司以商标Mopral(专利EP-247983)销售的现有技术制剂的稳定性的增加。
                      表3
t＝0 1个月 2个月 3个月
杂质含量(％)MopralGA -0.4 1.061.0 22.62.7 38.1710.2
颜色MopralGA -接近白色 棕色接近白色 棕色灰色 棕色灰色
临床试验
这些试验的目的是证实本发明的制剂不会引起生物利用率损失。·  研究首先对本发明的制剂(标记为A1)和Astra公司以商标Losec销售的现有技术制剂(标记为B)的生物利用率参数进行比较。
对10名患者进行随机研究，向所述患者给药20mg单一剂量的本发明微粒。在给药后的8小时内监测奥美拉唑的血浆浓度。
在7天的休息期后，向上述10名患者给药20mg单一剂量的现有技术制剂B。按照同样的方式在给药后的8小时内定期测量奥美拉唑的血浆浓度。
图3给出了针对A1和B计算的在10名患者体内测得的奥美拉唑平均血浆浓度的改变。
表4给出了对应于曲线A1和B的主要生物利用度参数的平均值。
                                 表4
    处理   AUCo-t(ng/ml)   AUCinf(ng/ml)     Cmax(ng/ml)     Tmax(h)     Kel     T1/2(h)
    A1变异系数   544.7(48％)   618.6(42％)   336.3(37％)   2.68(63％)   0.097(31％)   0.76(29％)
    B变异系数   517.5(57％)   554.1(55％)   291.1(42％)   2.26(44％)   1.00(29％)   0.75(32％)
  A1/B比   98％   94％   83％    -    -    -
·  然后在与以上相同的条件下通过给药本发明的制剂(标记为A2)，然后给药Merck公司以商标Prilosec销售的现有技术制剂(标记为C)进行研究。
图4给出针对A2和C在10名患者体内测得的奥美拉唑平均血浆浓度随时间的改变。
表5给出对应于曲线A2和C的主要生物利用率参数的平均值。
                               表5
    处理   AUCo-t(ng/ml)   AUCinf(ng/ml)     Cmax(ng/ml)     Tmax(h)     Kel     T1/2(h)
    A2变异系数   423.2(48％)   431.9(56％)   274.6(51％)   2.38(46％)   1.11(13％)   0.63(14％)
    C变异系数   429.0(41％)   459.8(40％)   283.6(51％)   1.95(50％)   1.07(21％)   0.67(25％)
  A1/C比   117％   112％   107％    -    -    -

Claims (16)

1.奥美拉唑微粒，其中各自包含含有活性成分的活性层和含有作为胃保护性试剂的甲基丙烯酸共聚物的胃保护性外层，其特征在于所述活性层含有脂肪类疏水性物质。
2.权利要求1的微粒，其特征在于活性层含有占奥美拉唑重量的5-40％的脂肪类疏水性物质。
3.权利要求1或2的微粒，其特征在于活性层用至少一层保护层包衣。
4.权利要求3的微粒，其特征在于保护层含有作为稀释物质的甘露糖醇或与疏水性增塑剂结合的包衣剂。
5.权利要求1或2的微粒，其特征在于在胃保护性外层中，甲基丙烯酸共聚物与脂肪类疏水性物质混合。
6.权利要求1或2的微粒，其特征在于所述微粒含有：
·含有奥美拉唑、选自任何可药用粘合剂的粘合剂、脂肪类疏水性
物质和作为活性成分的增溶性物质的非离子表面活性剂的活性成
分层，
·含有一种或多种可药用稀释剂和粘合剂的第一保护层，
·含有包衣剂和疏水性增塑剂的疏水性第二保护层，
·含有肠道成膜剂、增塑剂和脂肪类疏水性物质的胃保护性层。
7.权利要求6的微粒，其特征在于活性层中所含的脂肪类疏水性物质选自硅油。
8.权利要求6的微粒，其特征在于非离子表面活性剂是选自聚山梨酯的非离子表面活性剂。
9.权利要求6的微粒，其特征在于粘合剂是羟丙甲基纤维素。
10.权利要求6-9中任一项的微粒，其特征在于第二保护层由包衣剂和疏水性增塑剂组成。
11.权利要求10的微粒，其中所述包衣剂为羟丙甲基纤维素，所述疏水性增塑剂为Myvacet。
12.权利要求6-9中任一项的微粒，其特征在于胃保护性层中所含的脂肪类疏水性物质选自甘油酯。
13.权利要求1或2的微粒，其特征在于活性层被涂覆在中性核心上，并且微粒的粒度在0.5-3mm之间。
14.上述权利要求中任一项的微粒的制备方法，其特征在于该方法在含水介质中进行，所述微粒通过依次喷雾如下物质包衣中性核心制得：
·奥美拉唑和脂肪类疏水性物质的含水悬浮液，
·视具体情况而存在的甘露糖醇的含水悬浮液，和/或
·包衣剂和疏水性增塑剂的含水悬浮液，和
·甲基丙烯酸共聚物的含水悬浮液，
在每一喷雾步骤后，优选进行过筛并在低于构成所述阶段微粒组合物的各化合物熔点的温度下进行干燥。
15.权利要求14的方法，其特征在于包衣操作在空气流化床中进行。
16.含有权利要求1-13中任一项的微粒或按照权利要求14或15的方法制得的微粒的药物制剂，其中含有约5-60mg奥美拉唑。
CN98813805A 1998-01-30 1998-08-10 胃保护性奥美拉唑微粒、其制备方法及药物制剂 Expired - Lifetime CN1114405C (zh)

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