JP4286452B2 - 胃において保護されるオメプラゾール微粒子、その製造方法および医薬製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、経時安定性が改良された胃において保護される微粒子の形態にあるオメプラゾール医薬製剤に関する。
【0002】
さらに本発明は、このような微粒子の製造方法およびそれらを含有する医薬製剤に適用される。
【0003】
オメプラゾールまたは5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジ−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル}−1−ベンズイミダゾールは酸性の胃腸分泌液の強力な阻害剤として知られており(スウェーデン特許第78 04231号)、胃潰瘍および十二指腸潰瘍の治療に使用できる。
【0004】
またオメプラゾールは酸性媒質および中性媒質中で容易に分解するということも公知である。オメプラゾールの分解半減期はpHが4未満では10分であり、pHが6.5では18時間、またpHが11では約300日である。
【0005】
このため、オメプラゾールの経口投与のための医薬投与形は胃において保護される形態であり、その結果、有効成分が分解されることなく小腸に到達する。
【0006】
使用の標準条件下(温度25℃、湿度ほぼ40〜75%程度)での長期貯蔵の際、従来の製剤は経時的に安定でなくなることが観察されている。オメプラゾールの分解、有害な分解産物の出現および製剤の着色が観察されている。
【0007】
これはまた、オメプラゾールの安定性が水分、熱、たとえ痕跡の形であっても有機溶媒の存在、および、わずかであるが光に影響を受けるためでもある。オメプラゾール製剤の製造方法には一般的に有機溶媒が使用されるが、生態学的理由から避けることが望ましい。
【0008】
オメプラゾールまたはオメプラゾールのアルカリ塩を含んでなる胃において保護される製剤の保存時の安定性持続時間を改良するために、有効成分は、
アルカリ物質(特許出願EP−247,983を参照)、例えばリン酸、炭酸またはクエン酸などの有機酸のナトリウム、カリウム、カルシウムまたはアルミニウム塩、
制酸性物質、例えば酸化もしくは水酸化アルミニウム、マグネシウムまたはカルシウム、
塩基性アミノ酸またはそれらの塩の1種、特にトリヒドロキシメチルアミノメタンなどの医薬上許容される有機緩衝物質、
マンニトール(特許出願EP−646,006を参照)または二酸化チタン(特許出願WO96/37 195を参照)などの不活性物質、
製剤の最終充填の際の乾燥剤
などの賦形剤とよく併用される。
【0009】
しかしながら、先行技術の製剤の安定性は十分ではないことが認められており、本発明の目的はオメプラゾール微粒子の胃において保護される製剤を提供することであり、これは色が安定であり、長期の保存に対する安定性が向上し、またすなわち酸性媒質中での溶解にある程度耐性であり、かつ、中性媒質中で迅速に溶解するといういう所望の治療特性をさらに示す。
【0010】
従って、本発明の目的は標的とされる治療適用に対応する溶解特性を示し、しかも有利なことに経時安定性がある胃において保護されるオメプラゾール微粒子を提供することである。
【0011】
本発明は所望の溶解プロフィールを持ちながら、有効成分の安定性を高めるように選択された少なくとも1種の疎水性物質を含んでなる新規な胃において保護されるオメプラゾール製剤に関する。詳しくは、出願社は本発明の目的を達成するために、数種の疎水性物質の組合せを選択することによってかかる製剤の組成を最適化した。
【0012】
本発明の主題であるオメプラゾール微粒子は、有利なことに、
塩の形態のアルカリ化合物、
オメプラゾールを安定化するのに一般的に使用される硫酸ラウリルなどのイオン性表面活性剤、および、
有機溶媒の痕跡
を欠いている。
【0013】
本発明のオメプラゾール微粒子は、各々、有効成分を含んでなる有効層と、胃保護剤を含んでなる胃において保護される外部の層とを含んでなり、また少なくとも1種の疎水性物質を含んでなることを特徴とする。
【0014】
疎水性物質はオメプラゾールと化学反応しないもの、調剤の際に容易に使用できるもの、使用される賦形剤と適合するもの、および目的とする治療適用に望ましい溶解および放出プロフィールを得ることを可能とするものから選択されるであろう。
【0015】
有効層では、疎水性物質はオメプラゾールの5〜40重量%の間に相当することが好ましい。
【0016】
好ましい具体例では、オメプラゾールを含んでなる有効層は少なくとも1層の保護層で被覆されることが有利である。
【0017】
この保護層は疎水性可塑剤と組み合わせた希釈物質または被覆剤を含んでなってもよい。
【0018】
胃において保護される外部の層において、胃保護剤は、好ましくはグリセリド類から選択される疎水性剤と併用してもよい。
【0019】
特に有利な具体例によれば、本発明の微粒子には製剤の安定性を向上させることができる種々の疎水性剤の組合せを用いる。
【0020】
好ましい具体例によれば、本発明の微粒子は、
オメプラゾール、いずれかの医薬上許容される結合剤から選択される結合剤、疎水性物質、および有効成分を溶かす物質を含んでなる有効成分の層、
1種以上の医薬上許容される希釈物質およびいずれかの医薬上許容される結合剤から選択される結合剤を含んでなる第一の保護層、
被覆剤および疎水性可塑剤を含んでなる第二の疎水性保護層、
腸溶性被膜形成剤、可塑剤および疎水性物質を含んでなる胃において保護される層
を含んでなる。
【0021】
有効成分の層はシリコーン油類から選択されることが有利である脂肪物質系の疎水性物質を含んでなることが有利であり、それは有効成分の5〜40重量%の間に相当することが好ましい。
【0022】
ポリソルベート類(Montanox80(登録商標)またはMontane20−60(登録商標))から選択されることが好ましい非イオン性界面活性剤も、有効成分の重量に対し5〜15%の割合でこの層に含まれる。
【0023】
有効層は医薬上許容される結合剤から選択される結合剤、この場合にはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでなることが有利であり、その質量割合は有効成分の重量に対し30〜50%に相当する。
【0024】
第一の保護層はマンニトール(これは非吸湿性である)をはじめとする医薬上許容される希釈剤から特に選択される不活性物質を、有効成分の重量の100〜300%、好ましくは200%の質量割合で含んでなることが有利である。
【0025】
また、この層は医薬上許容される結合剤から選択される結合剤、有利にはヒドロキシプロピルメチルセルロースを、マンニトールの重量の10〜30%、好ましくは20%の割合で含んでなる。
【0026】
所望により、この保護層に医薬上許容される滑沢剤から選択される滑沢剤、この場合にはタルク(これは非吸湿性である)を、有効成分の重量の0〜100%の割合で含むことが可能である。
【0027】
第二の保護層は医薬上許容される被膜形成剤から選択される水溶性被覆剤、有利には第一の保護層上に被覆した後に得られる微粒子の重量の1〜10%、好ましくは5%の割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる。
【0028】
第二の保護層では、Myvacet(登録商標)などの疎水性可塑剤を、使用した被覆剤の乾燥ワニスの10〜30%の割合で使用することが有利であろう。
所望により医薬上許容される滑沢剤から選択される滑沢剤、有利にはタルク(これは非吸湿性である)を、使用した被覆剤の乾燥ワニスの10〜50%、好ましくは15%の割合で使用されよう。
【0029】
胃において保護される外部の層は胃において保護される被膜形成剤、有利にはEudragit L30D(登録商標)などのメタクリル酸共重合体を、処理される微粒子の質量に対し、乾重をもとに重合体の15〜30%、好ましくは20%の割合で含んでなる。
【0030】
胃において保護される被膜形成剤とともに医薬産業によく使用されるワックス類およびオイル類から選択される1種以上の疎水性物質、好ましくはGelucire50−13(登録商標)を、使用される被膜形成剤の乾燥ワニスの5〜20%の割合で含むことが有利であろう。
【0031】
所望により胃において保護される外部の層に医薬上許容される可塑剤から選択される可塑剤を使用することができ、使用される被膜形成剤の乾燥ワニス重量の5〜20%、有利には10%に相当する、トリエチルシトレートが好ましい。
【0032】
所望により胃保護層の水分に対する耐性を強化するために、医薬上許容される滑沢剤から選択される滑沢剤、有利にはタルクが使用できる。
【0033】
本発明の好ましい具体例によれば、有効層は例えばスクロースおよびデンプンからなり、その直径が700〜900ミクロンの間である中性核上に被覆される。
【0034】
本発明の微粒子は粒径が0.5〜3mmの間であることが好ましく、0.7〜2mmの間であることがより好ましいであろう。
【0035】
本発明のもう1つの主題は、本発明の微粒子の製造方法である。この方法はいずれの有機溶媒も使用せずに、水性媒質中で行われることを特徴とする。
【0036】
本発明に記載の微粒子は、当業者には十分に公知の微粒子を製造および被覆するのに適当ないずれかの器材、特に通常のターボミキサー、有孔ターボミキサーまたは流動気層型器材を使用することによって得られるであろう。
【0037】
好ましい具体例によれば、本発明の微粒子は、好ましくは流動気層中で、
オメプラゾールおよび疎水性物質の水性懸濁液、
所望により希釈物質の水性懸濁液および/または、
被覆剤および疎水性可塑剤の水性懸濁液、ならびに、
腸溶性被膜形成剤としても知られている胃保護剤の水性懸濁液
を連続的に噴霧することにより中性核上に被覆することによって得られる。
極めて特に価値のある具体例によれば、本発明の微粒子は流動気層中で、
オメプラゾールおよびシリコーンオイルの水性懸濁液、
マンニトールの水性懸濁液、
ヒドロキシプロピルセルロースの水性懸濁液、および、
胃保護剤の水性懸濁液
を連続的に噴霧することによって中性核上に被覆される。
【0038】
各々の噴霧段階の後、篩いにかけ、またこの段階で微粒子の組成の一部をなす各化合物の融解温度以下で乾燥させることが有利である。
本方法に従って得られた微粒子は水を1.5重量%、好ましくは0.5重量%未満しか含まないことが有利である。
最後に、本発明の主題は前記の方法によって得ることができる本発明の微粒子を含んでなる医薬製剤であり、これらの製剤は約5〜60mgのオメプラゾールを含んでなるゼラチンカプセル剤の形態であることが有利であろう。
【0039】
本発明の他の特徴および利点は下記の実施例および図面により明らかになるであろう。
【0040】
実施例1
Ohlman型の流動気層装置中で微粒子を製造する。
【0041】
a)成分の被覆
以下の組成の有効成分の懸濁液を調製する。
【表1】
【0042】
精製水を攪拌し、ファルマコート(Pharmacoat)603(登録商標)(Seppic製)、ポリソルベート80(登録商標)(Seppic製)、ジメチコン(Dimethicone)(Lambert and Riviere製)およびオメプラゾールを逐次加える。
【0043】
流動気層中に置かれたNeutres20(登録商標)(NP Pharm製)の被覆の間、懸濁液を攪拌し続ける。
次いで、被覆されたNeutres(登録商標)を篩いにかけ、約50℃で4時間乾燥させる。
【0044】
b)ファルマコート(登録商標)/マンニトールの予備被覆
4重量%のファルマコート603(登録商標)、20重量%のマンニトール25(登録商標)(双方ともRoquette製)および76%の精製水からなる前被覆懸濁液を調製する。
【0045】
前記で得られた、被覆、乾燥されたNeutresにこの予備被覆懸濁液を噴霧する。
【0046】
次いで、予備被覆されたNeutresを篩いにかけ、さらに約50℃で1〜4時間乾燥させる。
【0047】
c)ファルマコート(登録商標)/Myvacet(登録商標)の予備被覆
以下の組成の予備被覆懸濁液を調製する。
【表2】
【0048】
ファルマコート(登録商標)/マンニトールの予備被覆段階と同様の条件下でこの予備被覆段階を行う。
【0049】
段階a)、b)およびc)の際、懸濁液の噴霧の間は粒子の温度を26〜28℃の間に維持する。
【0050】
d)Eudragit L30D(登録商標)/Gelucire(登録商標)の被覆
以下の組成の被覆懸濁液を調製する。
【表3】
融解Gelucire(登録商標)(Gattefosse製)は50℃で加える。
【0051】
次いで、被覆された微粒子を篩いにかけ、約45℃で4時間乾燥させ、さらにタルクで滑らかにする。
【0052】
a)〜d)の各々の段階の終了時に、95℃で15分、微粒子を乾燥した際の損失はほぼ0.5〜1%程度である。
【0053】
実施例2
実施例1の方法に従って微粒子を製造し、以下の製剤AおよびBを得る。
【表4】
【表5】
【0054】
欧州薬局方に従い、37℃±0.5℃、pH=1.2の水750ml中で100回転/分の速度で櫂が回転する装置を用いてin vitro溶解試験を行い、2時間後、標準的な操作を行った後、これにpH=12.5のNa3PO4水溶液250mlを加え、pH=6.8の溶液1lを得る。
【0055】
安定性研究
実際の保存条件下(すなわち25℃、相対湿度40%)での、充填されていない製剤Aの経時安定性を評価する。
【表6】
【0056】
実施例2で製造された微粒子AおよびBをサイズ2のゼラチンカプセルに充填し、それぞれをGAおよびGBと記録する。
【0057】
第一の研究は、規格化されたICH試験に従い、加速老化条件下(40℃、相対湿度75%)で行う。
【0058】
ゼラチンカプセルを不透明のポリエチレン容器に入れることにより、ゼラチンカプセルGAおよびGBに対する時間の関数としての安定性試験を行う。
【0059】
高性能液体クロマトフラフィーによって分離した後、紫外線分光計により不純物を定量する。
【0060】
胃耐性試験は実施例2と同様の条件下で行い、陽性と判定されるためには以下の基準を証明しなければならない。
pH1.2で2時間後に10%またはそれ未満
かつ、pH6.8で30分後に75%以上
【0061】
有効成分および水分含量の定量は、それぞれ規格USP<905>およびUSP<921>に従って行う。
【0062】
加速老化条件下でのゼラチンカプセルGAおよびGBの安定性の結果は、それぞれ表1および2に要約されている。
【表7】
【表8】
【0063】
次いで、微粒子GAと先行技術の製剤の安定性の比較研究は、やはり加速老化条件下で行う。
【0064】
表3はAstra社から商品名Mopral(登録商標)(特許EP−247,983)で販売されている先行技術の製剤に対し、本発明の微粒子の高められた安定性を示す。
【表9】
【0065】
臨床試験
これらの試験は本発明の製剤がバイオアベラビリティーの低下を引き起こさないことを確認することを目的とする。
【0066】
第一の研究は、A1として記録される本発明の製剤のバイオアベラビリティーのパラメーターと、Losec(登録商標)の商品名でAstra社から販売されている、Bとして記録される先行技術の製剤のものとを比較することにより行う。
【0067】
20mgの本発明の微粒子の一回用量を投与される10人の患者に対し、この無作為化された研究を行う。投与後8時間の間、オメプラゾールの血漿濃度をモニターする。
【0068】
7日間の休止の後、これらの同一の10人の患者は20mgの技術の製剤Bの一回用量を受容させる。同様にして、投与後8時間の間、オメプラゾールの血漿濃度を定期的に測定する。
【0069】
A1、次いでBに関して計算したオメプラゾールの平均血漿濃度(10人の患者に関して測定)の変化を図3に示す。
【0070】
表4は、2つの曲線A1およびBに対応する主要なバイオアベラビリティーパラメーターの平均値を示す。
【表10】
【0071】
第二の研究は、A2として記録される本発明の製剤、次いで商品名Prilosec(登録商標)でMerck社から販売されており、Cとして記録される先行技術の製剤を投与することにより、前記と同様の条件下で行う。
【0072】
A2およびCに関して測定される10人の患者におけるオメプラゾールの平均血漿濃度の経時変化を図4に示す。
【0073】
表5は2つの曲線A2およびCに対応する主要なバイオアベラビリティーパラメーターの平均値を示す。
【表11】
【図面の簡単な説明】
【図1】 先行技術の経口オメプラゾール製剤のもの(曲線b)と比較した、pH6.8での本発明のゼラチンカプセル剤のin vitro溶解曲線(曲線a)を示す。
【図2】 先行技術の経口オメプラゾール製剤のもの(曲線2)と比較した、本発明のゼラチンカプセル剤のin vivo溶解曲線(曲線1)を示す。
【図3】 本発明の製剤が投与された10人の患者におけるオメプラゾールの平均血漿濃度の時間の経時変化(曲線A1)、および先行技術の製剤が投与された同一の10人の患者におけるもの(曲線B)を示す。
【図4】 本発明の製剤が投与された10人の患者におけるオメプラゾールの平均血漿濃度の経時変化(曲線A2)、および先行技術の製剤が投与された同一の10人の患者におけるもの(曲線C)を示す。
Claims (17)
- それぞれが、有効成分を含んでなる有効層と、胃保護剤を含んでなる胃において保護される外部の層とを含んでなり、その有効層が少なくとも一つの、オメプラゾールの5〜40重量%に相当するシリコーン油を含んでなることを特徴とする、オメプラゾール微粒子。
- 有効層が少なくとも1種の保護層および1種の胃保護層で被覆されている、請求項1に記載の微粒子。
- 保護層が希釈物質を含んでなる、請求項2に記載の微粒子。
- 保護層が被覆剤をアセチル化モノグリセリドと組み合わせて含んでなる、請求項2に記載の微粒子。
- 胃において保護される外部の層において、医薬業で使用されるワックスまたはオイルが胃保護剤と併用される、請求項1に記載の微粒子。
- 各々の微粒子が、
オメプラゾールと、いずれかの医薬上許容される結合剤から選択される結合剤と、シリコーン油と、有効成分を溶解する可溶化物質とを含んでなる有効成分の層、
1種以上の医薬上許容される希釈物質および結合剤を含んでなる第一の保護層、
被覆剤およびアセチル化モノグリセリドを含んでなる第二の疎水性保護層、
腸溶性被膜形成剤、可塑剤、および疎水性剤を含んでなる胃において保護される層
を含んでなる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の微粒子。 - 可溶化物質が、ポリソルベート類から選択される非イオン性界面活性剤である、請求項6に記載の微粒子。
- 結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項6または7に記載の微粒子。
- 第一の保護層が希釈物質としてマンニトールを含んでなる、請求項6〜8のいずれか1項に記載の微粒子。
- 第二の保護層が、被覆剤およびアセチル化モノグリセリドからなる、請求項6〜9のいずれか1項に記載の微粒子。
- 被覆剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項10に記載の微粒子。
- 胃において保護される層内に含まれる疎水性物質が疎水性グリセリドから選択される、請求項6〜11のいずれか1項に記載の微粒子。
- 有効層が中性核上に被覆され、かつ、微粒子の粒径が0.5〜3mmの間である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の微粒子。
- 水性媒質中で行われ、かつ
オメプラゾールおよびシリコーン油の水性懸濁液、
所望により希釈物質の水性懸濁液および/または
被覆剤およびアセチル化モノグリセリドの水性懸濁液、並びに
胃保護剤の水性懸濁液
を連続的に噴霧する工程を含んでなる、
請求項1〜13のいずれか1項に記載の微粒子の製造方法。 - 各々の噴霧段階の後に、この段階で微粒子の組成の一部をなす各化合物の融解温度よりも低い温度で篩いに掛けおよび乾燥がなされる、請求項14に記載の製造方法。
- 被覆操作が流動気層中で行われる、請求項14に記載の方法。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の微粒子、または請求項14〜16のいずれかの方法に従って得られた微粒子を含んでなり、5〜60mgのオメプラゾールを含んでなる医薬製剤。
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