EA002879B1 - Микрогранулы омепразола, защищенные от желудочного сока, способ их получения и фармацевтические препараты - Google Patents

Микрогранулы омепразола, защищенные от желудочного сока, способ их получения и фармацевтические препараты Download PDF

Info

Publication number
EA002879B1
EA002879B1 EA200000797A EA200000797A EA002879B1 EA 002879 B1 EA002879 B1 EA 002879B1 EA 200000797 A EA200000797 A EA 200000797A EA 200000797 A EA200000797 A EA 200000797A EA 002879 B1 EA002879 B1 EA 002879B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
microgranules
layer
agent
hydrophobic
omeprazole
Prior art date
Application number
EA200000797A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000797A1 (ru
Inventor
Патрис Дебрежеа
Жерар Ледюк
Паскаль Ури
Паскаль Сюпли
Original Assignee
Этифарм
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9522415&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA002879(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Этифарм filed Critical Этифарм
Publication of EA200000797A1 publication Critical patent/EA200000797A1/ru
Publication of EA002879B1 publication Critical patent/EA002879B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение касается микрогранул омепразола, состоящих каждая из активного слоя, содержащего активное начало, и внешнего защищающего от желудочного сока слоя, содержащего защищающий от желудочного сока агент, отличающихся тем, что омепразол ассоциирован, по меньшей мере, с одним гидрофобным веществом.

Description

Настоящее изобретение относится к галеновой форме омепразола в виде микрогранул, защищенных от желудочного сока, имеющих улучшенную стабильность во времени.
Изобретение относится также к способу изготовления названных микрогранул и к фармацевтическим препаратам, их содержащим.
Омепразол или 5-метокси-2-[[(4-метокси3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1 бензимидазол известен как мощный ингибитор кислой желудочно-кишечной секреции (шведский патент 78 042310) и может использоваться для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.
Также известно, что омепразол легко разрушается в кислой и нейтральной средах. Период полураспада омепразола равен 10 мин при рН ниже 4, 18 ч при рН, равном 6,5 и, приблизительно, 300 дням при рН, равном 11.
Поэтому галеновые формы омепразола для орального применения готовятся защищенными от желудочного сока, чтобы активное начало достигало тонкой кишки, не разрушившись.
Было замечено, что при продолжительном хранении в обычных условиях (температура 25°С и степень влажности порядка 40-75°С) классические составы не стабильны во времени. Омепразол разрушается, появляются патогенные продукты разложения, состав окрашивается.
Стабильность омепразола зависит также от влажности, тепла, присутствия органических растворителей, даже в следовых количествах, и света в малых дозах. Органические растворители обычно используют в способах изготовления составов омепразола, чего желательно избегать по экологическим причинам.
Чтобы составы, защищенные от желудочного сока, содержащие омепразол или щелочную соль омепразола, сохраняли свою стойкость при длительном хранении, активное начало часто ассоциируют с одним из таких эксципиентов как щелочное вещество (см. заявку на патент ЕР - 247983);
например соль натрия, калия, кальция или алюминия, органической кислоты, такой как например фосфорная кислота, угольная или лимонная кислота,
- антикислотное вещество, например оксид или гидрооксид алюминия, магния или кальция, фармацевтически приемлемый органический буфер, например основная аминокислота или одна из ее солей, в частности, тригидроксиметиламинометан, инертное вещество, например маннит (см. заявку на патент ЕР-646 006) или диоксид титана (см. заявку на патент 0 96737 195), дегидратирующий агент при заключительном кондиционировании состава.
Однако было замечено, что стойкость составов предшествующего уровня техники не достаточна, и целью настоящего изобретения является получение цветоустойчивого, защищенного от желудочного сока состава микрогранул омепразола, с улучшенной стабильностью при длительном хранении, обладающего, кроме того, желаемыми терапевтическими качествами: стойкость к растворению в кислой среде и быстрая растворимость в нейтральной среде.
Таким образом, объектом настоящего изобретения являются микрогранулы омепразола, защищенные от желудочного сока, имеющие профили растворения, зависимые от конкретного терапевтического применения, и которые предпочтительно стабильны во времени.
Настоящее изобретение касается нового состава омепразола, защищенного от желудочного сока, содержащего, по меньшей мере, одно гидрофобное вещество, выбираемое для увеличения стойкости активного начала при желаемом профиле растворения. Чтобы достичь цели настоящего изобретения, заявитель, в частности, оптимизировал состав рецептуры путем отбора комбинаций из нескольких гидрофобных веществ.
Микрогранулы омепразола, являющиеся объектом настоящего изобретения, предпочтительно не содержат щелочных соединений в виде солей, ионных поверхностно-активных веществ, таких как лаурилсульфат, широко используемый для стабилизации омепразола, и следов органических растворителей.
Микрогранулы омепразола согласно изобретению состоят каждая из активного слоя, содержащего активное начало, и внешнего слоя, защищающего от желудочного сока, содержащего защищающий от желудочного сока агент, и отличаются тем, что они содержат, по меньшей мере, одно гидрофобное вещество.
Выбирают такие гидрофобные вещества, которые не взаимодействуют химически с омепразолом, могут быть легко применимы при изготовлении состава, и которые совместимы с используемыми эксципиентами и позволяют получить профили растворения и высвобождения, желаемые для данного терапевтического применения.
В активном слое гидрофобное вещество является силиконовым маслом и составляет предпочтительно от 5 до 40 вес.% омепразола.
В предпочтительном варианте выполнения активный слой, содержащий омепразол, покрывают, по меньшей мере, одним защитным слоем.
Этот защитный слой может содержать разбавитель или покрывающий агент, ассоциированный с гидрофобным пластификатором.
Во внешнем защищающем от желудочного сока слое можно ассоциировать с агентом, защищающим от желудочного сока, гидрофобный агент, который выбирают предпочтительно из глицеридов.
Согласно наиболее предпочтительному способу выполнения в микрогранулах согласно изобретению используют комбинацию разных гидрофобных агентов, позволяющих улучшать стабильность состава.
Согласно предпочтительному способу выполнения, микрогранулы согласно изобретению содержат слой активного начала, содержащий омепразол, силиконовое масло, связующее вещество, выбранное из любых фармацевтически приемлемых связующих веществ, и солюбилизатор активного начала, первый защитный слой, содержащий один или несколько фармацевтически приемлемых разбавителей, и одно связующее вещество, выбираемое из любых фармацевтически приемлемых связующих, второй гидрофобный защитный слой, содержащий покрывающий агент и гидрофобный пластификатор, слой, обеспечивающий защиту от желудочного сока, содержащий энтерический пленкообразующий агент, пластификатор и гидрофобное вещество.
Слой активного начала содержит силиконовое масло, которое составляет предпочтительно от 5 до 40 вес.% от веса активного начала.
Этот слой включает в себя также неионное поверхностно-активное вещество, выбираемое преимущественно из полисорбатов (Мойаиох 80® или Мойаие 20-60®, которое составляет от 5 до 15 вес.% от веса активного начала.
Активный слой содержит преимущественно одно связующее вещество, выбираемое из фармацевтически приемлемых связующих, в данном случае, гидроксипропилметилцеллюлозу, массовое соотношение которой составляет 30-50% по отношению к весу активного начала.
Первый защитный слой предпочтительно содержит одно инертное вещество, выбираемое из фармацевтически приемлемых разбавителей, в том числе маннита (который не гигроскопичен) в массовом соотношении от 100 до 300, и предпочтительно, 200 вес.% от веса активного начала.
Этот слой содержит также одно связующее вещество, выбираемое из фармацевтически приемлемых связующих, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу, которое составляет 10-30 вес.%, и наиболее предпочтительно, 20 вес.% от веса маннита.
При необходимости в этот защитный слой может быть включено смазывающее средство, выбираемое из фармацевтически приемлемых смазывающих средств, в данном случае, тальк (который не гигроскопичен), составляющее от 0 до 100 вес.% от веса активного начала.
Второй защитный слой состоит из растворимого в воде покрывающего агента, выбираемого из фармацевтически приемлемых пленко образующих агентов, и, преимущественно, из гидроксипропилметилцеллюлозы, составляющей от 1 до 10, преимущественно 5 вес.% от веса микрогранул, полученных после формирования первого защитного слоя.
Предпочтительно во втором защитном слое используют гидрофобный пластификатор, такой как Мууасе!®, составляющий 10-30 вес.% от веса сухого лака выбранного покрывающего агента.
Если необходимо, используют агент для смазки, выбираемый из фармацевтически приемлемых смазывающих веществ, предпочтительно, тальк (который не гигроскопичен), составляющий от 10 до 50 вес.%, предпочтительно 15 вес.% от веса сухого лака выбранного покрывающего агента.
Внешний слой, обеспечивающий защиту от желудочного сока, содержит защищающий пленкообразующий агент, предпочтительно сополимер метакриловой кислоты, как например, Еибгадй Ε30Ό®, из расчета 15-30%, предпочтительно 20% сухого слоя полимера по отношению к обработанной массе микрогранул.
Преимущественно, в пленкообразующий агент, обеспечивающий защиту от желудочного сока, включают одно или несколько гидрофобных веществ, выбираемых из восков и масел, часто используемых в фармацевтическом производстве, предпочтительно Се1ис1те 50-13®, в соотношении 5-20 вес.% от веса сухого лака выбранного пленкообразующего агента.
При необходимости, для внешнего, защищающего от желудочного сока, слоя можно использовать пластификатор, выбираемый из фармацевтически приемлемых пластификаторов. Предпочтительно использовать триэтилцитрат, составляющий от 5 до 20, предпочтительно 10 вес.% от веса сухого лака выбранного пленкообразующего агента.
При необходимости с целью усиления влагостойкости защищающего от желудочного сока слоя можно использовать агент для смазки, выбираемый из фармацевтически приемлемых смазывающих веществ. Предпочтительно использовать тальк.
Согласно предпочтительному варианту выполнения настоящего изобретения активный слой наносят на нейтральное ядро, состоящее, например, из сахарозы и крахмала, диаметр которого равен от 700 до 900 микрон.
Гранулометрия микрогранул согласно изобретению предпочтительно составляет от 0,5 до 3 мм, и более предпочтительно от 0,7 до 2 мм.
Объектом настоящего изобретения является также способ получения микрогранул согласно изобретению. Этот способ отличается тем, что его осуществляют в водной среде без использования какого-либо органического растворителя.
Описанные в настоящем изобретении микрогранулы получают с помощью любого оборудования, приспособленного для получения и покрытия защитным слоем микрогранул, хорошо известного специалисту в этой области и, в частности, с помощью оборудования типа классической мешалки, перфорированной мешалки или аппаратов с псевдоожиженным слоем.
Согласно предпочтительному способу выполнения изобретения, микрогранулы согласно изобретению получают нанесением на нейтральное ядро, преимущественно в псевдоожиженном слое, путем последовательных пульверизаций водной суспензии омепразола и силиконового масла, при необходимости водной суспензии разбавляющего вещества, и/или водной суспензии покрывающего агента и гидрофобного пластификатора, и водной суспензии защищающего от желудочного сока агента, называемого также энтерическим пленкообразующим агентом.
Согласно наиболее предпочтительному варианту выполнения микрогранулы согласно изобретению формируют на нейтральном ядре в псевдоожиженном слое путем последовательных пульверизаций водной суспензии омепразола и силиконового масла, водной суспензии маннита, водной суспензии гидроксипропилцеллюлозы и водной суспензии защищающего от желудочного сока агента.
За каждым этапом пульверизации следует, преимущественно, этап просеивания и сушки при температуре, которая ниже температуры плавления каждого из компонентов, входящих в состав микрогранул на данном этапе.
Микрогранулы, полученные согласно этому способу, содержат, преимущественно, меньше 1,5, предпочтительно 0,5 вес.% воды.
Объектом настоящего изобретения являются также фармацевтические препараты, содержащие микрогранулы согласно изобретению, получаемые описанным выше способом. Эти препараты имеют, предпочтительно, форму желатиновых капсул, содержащих приблизительно от 5 до 60 мг омепразола.
Другие характеристики и преимущества настоящего изобретения выявятся в свете нижеуказанных примеров и фигур.
Фиг. 1 представляет кривую растворения ίη νίΐΓΟ при рН, равном 6,8, желатиновой капсулы по изобретению (кривая а) в сравнении с кривой растворения оральной рецептуры омепразола предшествующего уровня техники (кривая б).
Фиг. 2 представляет кривую растворения ίη νίνο желатиновой капсулы согласно изобретению (кривая 1) в сравнении с кривой раство рения оральной рецептуры омепразола предшествующего уровня техники (кривая 2).
Фиг. 3 представляет изменение во времени средней концентрации омепразола в плазме у 10-ти пациентов, которым вводили препарат согласно изобретению (кривая А1), и у этих же 10 пациентов, которым вводили препарат предшествующего уровня техники (кривая В).
Фиг. 4 показывает изменение с течением времени средней концентрации омепразола в плазме у 10 пациентов, которым вводили препарат согласно изобретению (кривая А2), и у этих же 10 пациентов, которым вводили препарат предшествующего уровня техники (кривая С).
Пример 1.
Получают микрогранулы в аппарате с псевдоожиженным слоем, типа ΟΗΕΜΑΝ.
А) Подготовка активного начала
Получают суспензию активного начала, имеющую следующий состав:
Состав суспензии активного начала Мас.%
Омепразол 14,9
РНагтасоа! 603® 5,9
1)|те1111сопе 4,2
Ро1узогЬа1е 80® 1,5
Очищенная вода 73,5
Очищенную воду перемешивают и добавляют последовательно Рйагтасоа! 603® (производный фирмой 8ЕРР1С), Ро1у§огЬа1е 80® (производимый фирмой фирмой 8ЕРР1С), П1ше1Ысопе (производимый фирмами ЬАМВЕВТ и ΚίνίΕΚΕ) и омепразол.
Перемешивание суспензии продолжают в течение всего периода подготовки Ыеийек 20® (нейтральных ядер) (производимых фирмой № РНАКМ), помещенных в псевдоожиженный слой.
Ыеийек 20®, покрытые защитной оболочкой, затем просеивают и сушат в течение 4 ч при температуре примерно 50°С.
б) Предварительная подготовка Рйагтасоа1®/маннит
Получают суспензию, состоящую из 4 вес.% Рйагтасоа! 603®, 20 вес.% маннита 25® (оба выпускаются фирмой К.ООИЕТТЕ) и 76% очищенной воды.
На полученные перед этим покрытые и просушенные нейтральные ядра наносят путем напыления подготовленную суспензию.
Полученные с напыленной суспензией нейтральные ядра просеивают, сушат от 1 до 4 ч при приблизительно 50°С.
с) Предварительная подготовка смеси РНагтасоаГ/МууасеГ
Получают суспензию, имеющую следующий состав:
Состав суспензии Мас.%
Р11агтасоа1 603® 7,14
Мууасе! 0,45® 1,79
Тальк 1,79
Очищенная вода 89,28
Этот этап предварительного формирования осуществляют в тех же условиях, что и этап предварительного формирования смеси РйагтасоаГ'/маннит.
При нанесении суспензии путем напыления на этапах а), в) и с) температура гранул поддерживается от 26 до 28°С.
д) Защитное покрытие Еибгадй
Ь30П®/6е1ис1ге®
Готовят суспензию защитного покрытия следующего состава:
Состав суспензии защитного покрытия Мас.%
Еидгадй Б30П® 54,64
Тиенил цитрат 1,64
Ое1ис1ге 5013® 1,64
Очищенная вода 42,08
добавляя Се1ис1ге® (производимый фирмой ПАТТЕ ЕО88Е), плавящийся при 50°С.
Затем микрогранулы, покрытые защитной оболочкой, просеивают и сушат при температуре примерно 45°С в течение 4 ч, затем смазывают тальком.
Потери при осушивании микрогранул составляют порядка от 0,5 до 1% через 15 мин при 95°С в конце каждого из этапов от а) до д).
Пример 2.
Формируют микрогранулы согласно способу из примера 1 для получения следующих составов А и В.
Композиция Массовый процент
Состав А Состав В
\еи1геа 20® 47,5 36,2
Омепразол 7,9 9,0
РЬагтасоа! 630® 9,1 11,2
1)|те1111сопе 0,8 0,9
Ро1у§огЬа!е 80® 0,8 0,9
\[;ιιιιιί1οΙ 25 12,0 20,3
\[ууасе1 9,45У 0,9 0,9
Тальк 0,9 1,2
Еийгащ! 1.301 >® 16,6 16,2
Триэтилцитрат 1,6 1,6
Се1ис1ге 5013® 1,6 1,6
Состав А Состав В
Содержание (мг/г) 71 88
Тест на устойчивость к желудочному соку (массовый процент) через 2 ч при рН 1,2 1,8 1,4
затем в течение 30 мин при рН 6,8 88,3 86
Согласно Европейской Фармакопее тесты на растворимость ίη νίίτο выполняют с помощью прибора с лопастью, вращающейся со скоростью 100 об./мин, в 750 мл воды при 37°С ± 0,5°С и рН =1,2, в которые добавляют через два часа 250 мл водного раствора Ыа3РО4 при рН=12,5, чтобы получить 1 л раствора при рН =6,8.
Тест на стабильность
Определяют стабильность состава А, не кондиционированного в течение определенного времени в реальных условиях хранения (т.е. при 25°С и 40% относительной влажности).
Состав А 1=0 1=11 мес
Тест на устойчивость к желудочному соку (%) по истечении 2 ч при рН=1,2 4,6 1,4
затем в течение 30 мин при рН=6,8 96,3 94,1
Содержание примесей (%) 0,4 0,4
Цвет Белесый Белесый
Микрогранулы А и В, полученные в примере 2, помещают в желатиновые капсулы размера 2, соответственно обозначенные Од и Ов.
Первый тест осуществляют в условиях ускоренного старения, согласно стандарту 1СН (при 40°С и 75% относительной влажности).
Тесты на стабильность желатиновых капсул Од и Ов в зависимости от времени, выполняют, помещая желатиновые капсулы во флаконы из непрозрачного полиэтилена.
Анализ примесей определяют УФ спектрометрией после разделения с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Тесты на устойчивость к желудочному соку выполняются в тех же условиях, что и в примере 2, и должны соответствовать следующей норме, чтобы считаться положительными:
10% или меньше через 2 ч при рН 1,2 и более 75% через 30 мин при рН 6,8.
Анализ количественного содержания активного начала и содержания воды осуществляют, соответственно, согласно нормам И8Р<905> и И8Р<921>.
Результаты тестов на стабильность желатиновых капсул ОА и Ов в условиях ускоренного старения показаны, соответственно, в табл. 1 и 2.
Таблица 1
Оа 1=0 1 мес 2 мес 3 мес
Дозировка (мг/капсула) 14 14,2 14,2 11,8
Тест на устойчивость к желудочному соку (%) через 2 ч при рН 1,2 4,6 0,0 2,0 3,3
затем в течение 30 мин при рН 6,8 96,3 90,2 86,3 94,0
Содержание воды (%) 1,4 2,0 1,8 1,9
Содержание примесей (%) 0,4 1,0 2,7 10,2
Цвет Белесый Белесый Серый Серый
Таблица 2
Ов 1=0 1 мес 2 мес
Дозировка( мг/капсула) 20 19,7 19,9
Тест на устойчивость к желудочному соку (%) через 2 ч при рН 1,2 затем в течение 30 мин при рН 6,8 2 92,4 2,4 91,9 2,5 92,4
Содержание воды (%) 0,8 1,4 1,1
Содержание примесей (%) 0,3 4,5 4,8
Цвет Белесый Белесый Белесый с серыми отливами
Затем осуществляют сравнительный анализ стабильности микрогранул Од и состава предшествующего уровня техники также в условиях ускоренного старения.
Табл. 3 показывает возросшую стабильность микрогранул согласно настоящему изобретению по отношению к составу предшествующего уровня техники, выпускаемому фирмой АБТВА под названием Морга1® (патент ЕР247 983).
Таблица 3
Содержание примесей (%) 1=0 1 мес 2 мес 3 мес
Морга1® - 1,06 22,6 38,17
Оа 0,4 1,0 2,7 10,2
Цвета
Морга1® Каштановый Каштановый Каштановый
Оа Белесый Белесый Серый Серый
Клинические испытания
Целью этих испытаний является проверить, что составы согласно изобретению не приводят к потере биодоступности активного начала.
Первое испытание осуществляют при сравнении параметров биодоступности активного начала состава согласно изобретению, обозначенного А1, и состава предшествующего уровня техники, обозначенного В, выпускаемого под названием Ьокес® фирмой АБТВА.
Это испытание проводилось на 10 пациентах, которым вводили разовую дозу 20 мг микрогранул согласно изобретению.
Концентрацию омепразола в плазме отслеживали в течение 8 ч после введения.
После 7 дней отдыха эти же 10 пациентов принимали разовую дозу 20 мг состава В. Точно так же концентрацию омепразола в плазме наблюдали регулярно в течение 8 ч после введения.
Фиг. 3 показывает изменение средней концентрации омепразола в плазме (измеренной на 10 пациентах), вычисленное для А1 и, затем, для В.
Табл. 4 дает среднее значение основных параметров биодоступности активного начала, соответствующее кривым А1 и В.
Таблица 4
Лечение АиСо.( (нг/мл) Аис1пГ (нг/мл) Стах (нг/мл) Ттах (ч.) Ке1 Т1/2
А1 544,7 618,6 336,3 2,68 0,097 0,76
Коэффициент изменения 48% 42% 37% 63% 31% 29%
В 517,5 554,1 291,1 2,26 1,00 0,75
Коэффициент изменения 57% 55% 42% 44% 29% 32%
Соотношение А1/В 98% 94% 83% - - -
Второе испытание выполняют в тех же условиях, что и предыдущее, вводя пациенту состав согласно изобретению, обозначенный А2, затем состав предшествующего уровня техники, обозначенный С, выпускаемый под названием Ргйокес® фирмой МЕВСК.
На фиг. 4 представлено изменение во времени средней концентрации омепразола в плазму у 10 пациентов, измеренное для А2 и С.
В табл. 5 представлено среднее значение основных параметров биодоступности активного начала, соответствующее кривым А2 и С.
Таблица 5
Лечение АиСо.( (нг/мл) АисиГ (нг/мл) Стах (нг/мл) Ттах (ч) Ке1 Т1/2
А2 423,2 431,9 274,6 2,38 1,11 0,63
Коэффициент изменения 48% 56% 51% 46% 13% 14%
С 429,0 459,8 283,6 1,95 1,07 0,67
Коэффициент изменения 41% 40% 51% 50% 21% 25%
Соотношение А2/С 117% 112% 107% - - -
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (15)

1. Микрогранулы омепразола, состоящие каждая из активного слоя, содержащего активное начало, и внешнего, защищающего от желудочного сока слоя, содержащего защищающий от желудочного сока агент, отличающиеся тем, что активный слой содержит силиконовое масло.
2. Микрогранулы по п. 1, отличающиеся тем, что силиконовое масло, содержащееся в активном слое, составляет 5-40 вес.% от веса омепразола.
3. Микрогранулы по п.1 или 2, отличающиеся тем, что активный слой покрывают, по меньшей мере, одним защитным слоем.
4. Микрогранулы по пп.1-3, отличающиеся тем, что защитный слой содержит разбавитель или покрывающий агент в комбинации с гидрофобным пластификатором.
5. Микрогранулы по любому из пп. 1-4, отличающиеся тем, что во внешнем, защищающем от желудочного сока слое комбинируют защищающий от желудочного сока агент с гидрофобным агентом.
6. Микрогранулы по любому из пп. 1-5, отличающиеся тем, что каждая микрогранула содержит слой активного начала, содержащий омепразол, силиконовое масло, связующее вещество, выбранное из любых фармацевтически приемлемых связующих, и солюбилизатор активного начала, первый защитный слой, содержащий один или несколько фармацевтически приемлемых разбавителей и связующее вещество, второй гидрофобный защитный слой, содержащий покрывающий агент и гидрофобный пластификатор, защищающий от желудочного сока слой, содержащий энтерический пленкообразующий агент, пластификатор и гидрофобное вещество.
7. Микрогранулы по п. 6, отличающиеся тем, что солюбилизатор представляет собой неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из полисорбатов.
8. Микрогранулы по любому из пп.6 или 7, отличающиеся тем, что связующее вещество представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.
9. Микрогранулы по любому из пп.6-8, отличающиеся тем, что первый защитный слой содержит в качестве разбавителя маннит.
10. Микрогранулы по любому из пп.6-9, отличающиеся тем, что второй защитный слой состоит из покрывающего агента, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза и гидрофобного пластификатора, такого как Мууасе!®.
11. Микрогранулы по любому из пп.6-10, отличающиеся тем, что содержащееся в защищающем от желудочного сока слое гидрофобное вещество выбрано из глицеридов.
12. Микрогранулы по любому из пп. 1-11, отличающиеся тем, что активный слой наносят
Фиг. 2 на нейтральное ядро и что гранулометрия микрогранул составляет от 0,5 до 3 мм.
13. Способ получения микрогранул по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что его осуществляют в водной среде.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что формирование микрогранул производят в псевдоожиженном слое.
15. Фармацевтические препараты, содержащие микрогранулы по любому из пп.1-12 или полученные согласно способу по любому из пп. 13 или 14, которые содержат приблизительно 5-60 мг омепразола.
EA200000797A 1998-01-30 1998-08-10 Микрогранулы омепразола, защищенные от желудочного сока, способ их получения и фармацевтические препараты EA002879B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9801098A FR2774288B1 (fr) 1998-01-30 1998-01-30 Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
PCT/FR1998/001783 WO1999038511A1 (fr) 1998-01-30 1998-08-10 Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000797A1 EA200000797A1 (ru) 2001-02-26
EA002879B1 true EA002879B1 (ru) 2002-10-31

Family

ID=9522415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000797A EA002879B1 (ru) 1998-01-30 1998-08-10 Микрогранулы омепразола, защищенные от желудочного сока, способ их получения и фармацевтические препараты

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6551621B1 (ru)
EP (1) EP1051174B2 (ru)
JP (1) JP4286452B2 (ru)
KR (1) KR100510366B1 (ru)
CN (1) CN1114405C (ru)
AT (1) ATE232100T1 (ru)
AU (1) AU755882B2 (ru)
BG (1) BG65087B1 (ru)
BR (1) BR9814924B1 (ru)
CA (1) CA2319015C (ru)
CZ (1) CZ299192B6 (ru)
DE (1) DE69811278T3 (ru)
DK (1) DK1051174T4 (ru)
EA (1) EA002879B1 (ru)
EE (1) EE05620B1 (ru)
ES (1) ES2189232T5 (ru)
FR (1) FR2774288B1 (ru)
GE (1) GEP20032941B (ru)
HK (1) HK1032354A1 (ru)
HU (1) HU229956B1 (ru)
IL (1) IL137536A0 (ru)
IS (1) IS2866B (ru)
NO (1) NO330144B1 (ru)
NZ (1) NZ505998A (ru)
PL (1) PL200043B1 (ru)
PT (1) PT1051174E (ru)
RS (1) RS50245B (ru)
SI (1) SI1051174T2 (ru)
SK (1) SK285666B6 (ru)
TR (1) TR200002214T2 (ru)
UA (1) UA61988C2 (ru)
WO (1) WO1999038511A1 (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2790668B1 (fr) * 1999-03-12 2002-07-26 D B F Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation
FR2793688B1 (fr) * 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
CA2517005A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
ES2234393B2 (es) * 2003-04-29 2006-09-01 Laboratorios Belmac, S.A. "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido".
WO2005007117A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2005007115A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
CA2541578C (en) * 2003-10-10 2014-03-25 Ethypharm Sustained-release microgranules containing gingko biloba extract and the process for manufacturing these
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
US20050249806A1 (en) * 2004-02-10 2005-11-10 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory drug
EP1742630A4 (en) * 2004-04-16 2010-01-20 Santarus Inc COMBINATION OF INHIBITOR OF PROTON PUMP, BUFFER AND PROKINETIC AGENT
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2006009602A2 (en) * 2004-06-16 2006-01-26 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
US20070154542A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-05 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
CA2647497C (en) 2006-04-04 2016-01-12 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor
EP2026768B1 (en) * 2006-06-01 2018-02-28 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2081546A2 (en) * 2006-10-17 2009-07-29 Ranbaxy Laboratories Limited Multiple unit tablet compositions of benzimidazole compounds
BR112014016085A8 (pt) 2011-12-28 2017-07-04 Pozen Inc composições aprimoradas e métodos para distribuição de omeprazol mais ácido acetilsalicílico
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
EP3117824A1 (en) 2015-07-17 2017-01-18 BE Pharbel Manufacturing Multilayered pharmaceutically active compound-releasing microparticles in a liquid dosage form
DK3324948T3 (da) 2015-07-17 2023-05-08 Be Pharbel Mfg Flerlagsmikropartikler til frigivelse af en farmaceutisk aktiv forbindelse i en flydende doseringsform
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
FR3078630B1 (fr) 2018-03-08 2021-05-14 Karim Ioualalen Mode de formulation sous forme de solide divise hydrophobe

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
FR2692146B1 (fr) * 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
WO1996010624A1 (en) * 1994-09-30 1996-04-11 Medical Security Corporation Method and system for cleaning and slip-resistant treatment of surface coverings
ES2094694B1 (es) † 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
CH687810A5 (de) 1995-05-24 1997-02-28 Mepha Ag Pelletformulierung mit Omeprazol.
ATE241357T1 (de) * 1995-09-21 2003-06-15 Pharma Pass Ii Llc Säurelabile omeprazol enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und verfahren zu dessen herstellung
DE69729950T2 (de) * 1996-11-06 2005-07-28 Wockhardt Europe Ltd. Arzneimittel-Zuführsystem mit verzögerter Freisetzung für säurelabile Arzneistoffe
GB9710800D0 (en) 1997-05-23 1997-07-23 Cipla Limited Pharmaceutical composition and method of preparing it
SE9704870D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
SE9704869D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II

Also Published As

Publication number Publication date
EE200000466A (et) 2002-04-15
IL137536A0 (en) 2001-07-24
NO330144B1 (no) 2011-02-21
GEP20032941B (en) 2003-04-25
BG104634A (bg) 2001-02-28
PL342044A1 (en) 2001-05-21
WO1999038511A1 (fr) 1999-08-05
HU229956B1 (hu) 2015-03-02
RS50245B (sr) 2009-07-15
PL200043B1 (pl) 2008-11-28
TR200002214T2 (tr) 2000-12-21
DK1051174T3 (da) 2003-05-26
PT1051174E (pt) 2003-06-30
BG65087B1 (bg) 2007-02-28
YU48400A (sh) 2003-02-28
SI1051174T1 (en) 2003-06-30
EP1051174B1 (fr) 2003-02-05
FR2774288B1 (fr) 2001-09-07
EE05620B1 (et) 2013-02-15
UA61988C2 (ru) 2003-12-15
ES2189232T5 (es) 2012-11-07
EA200000797A1 (ru) 2001-02-26
AU9074898A (en) 1999-08-16
DE69811278T3 (de) 2012-11-29
KR100510366B1 (ko) 2005-08-24
BR9814924B1 (pt) 2010-07-13
CN1114405C (zh) 2003-07-16
CA2319015A1 (fr) 1999-08-05
DE69811278D1 (de) 2003-03-13
HK1032354A1 (en) 2001-07-20
ES2189232T3 (es) 2003-07-01
FR2774288A1 (fr) 1999-08-06
US6551621B1 (en) 2003-04-22
HUP0100347A3 (en) 2002-12-28
IS2866B (is) 2014-01-15
JP4286452B2 (ja) 2009-07-01
SK285666B6 (sk) 2007-05-03
EP1051174B2 (fr) 2012-07-04
SK11412000A3 (sk) 2001-04-09
EP1051174A1 (fr) 2000-11-15
ATE232100T1 (de) 2003-02-15
KR20010040502A (ko) 2001-05-15
DE69811278T2 (de) 2003-11-27
NO20004654L (no) 2000-09-18
DK1051174T4 (da) 2012-10-01
HUP0100347A2 (hu) 2001-10-28
CZ299192B6 (cs) 2008-05-14
NZ505998A (en) 2003-11-28
CA2319015C (fr) 2008-08-05
SI1051174T2 (sl) 2013-01-31
AU755882B2 (en) 2003-01-02
JP2002501895A (ja) 2002-01-22
CZ20002709A3 (cs) 2000-12-13
IS5577A (is) 2000-07-25
NO20004654D0 (no) 2000-09-18
BR9814924A (pt) 2000-10-17
CN1284877A (zh) 2001-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002879B1 (ru) Микрогранулы омепразола, защищенные от желудочного сока, способ их получения и фармацевтические препараты
US6096340A (en) Omeprazole formulation
KR910002641B1 (ko) 산불안정화합물의 내복용 제제
HU226580B1 (en) Pharmaceutical formulation comprising a 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl] benzimidazole having anti-ulcer activity and a process for the preparation of such formulation
JP2011157390A (ja) 胃液において不溶性の微小顆粒、その調製方法、および薬学的調製物
ITMI951772A1 (it) Composizione coprente con un film e preparazioni solide che utilizzano la stessa
CA2392353A1 (en) Stable acid labile benzimidazole pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ

MK4A Patent expired

Designated state(s): AM BY MD RU