DE69811278T3 - Gegen magensaft geschützte omeprazol-mikrogranülen, herstellungsverfahren und pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine galenische Formulierung von Omeprazol in Form von gegen Magensaft geschützten Mikrokörnern, die eine verbesserte Stabilität über die Zeit aufweisen.
  • Die Erfindung erstreckt sich außerdem auf das Verfahren zur Herstellung dieser Mikrokörner und auf die pharmazeutischen Zubereitungen, die diese enthalten.
  • Omeprazol oder 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1-benzimidazol ist als starker Inhibitor der gastrointestinalen Säuresekretion bekannt ( schwedisches Patent Nr. 78 04231 ) und kann für die Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren eingesetzt werden.
  • Es ist gleichfalls bekannt, dass Omeprazol in saurem Milieu und in neutralem Milieu leicht abgebaut wird. Die Halbwertszeit des Abbaus von Omeprazol beträgt bei einem pH unter 4 zehn Minuten, bei einem pH von 6,5 achtzehn Stunden und bei einem pH von 11 ungefähr 300 Tage.
  • Aus diesem Grunde werden die galenischen Omeprazol-Formen für eine orale Verabreichung gegen Magensaft geschützt, damit der Wirkstoff den Dünndarm erreicht, ohne abgebaut zu werden.
  • Während einer Langzeitaufbewahrung unter üblichen Einsatzbedingungen (Temperatur von 25°C und Feuchtigkeitsgehalten in der Größenordnung von 40–75%) wurde beobachtet, dass die klassischen Formulierungen über die Zeit nicht stabil sind. Es wurden der Abbau des Omeprazols, das Auftreten von schädlichen Abbauprodukten und die Verfärbung der Formulierung beobachtet.
  • Tatsächlich wird die Stabilität von Omeprazol gleichfalls durch Feuchtigkeit, Wärme, die Anwesenheit von organischen Lösemitteln sogar im Zustand von Spuren und in einem geringeren Ausmaß durch Licht in Mitleidenschaft gezogen. Organische Lösemittel werden im allgemeinen beim Herstellungsverfahren der Omeprazol-Formulierungen eingesetzt, was man aus ökologischen Gründen zu vermeiden wünscht.
  • Um die Stabilitätsdauer bei einer Lagerung oder Aufbewahrung der gegen Magensaft geschützten Formulierungen, die Omeprazol oder ein alkalisches Omeprazolsalz enthalten, zu verbessern, wird der Wirkstoff häufig mit einer Trägersubstanz kombiniert, wie:
    • – einer alkalischen Substanz (siehe Patentanmeldung EP-247 983 ), beispielsweise ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aluminiumsalz einer organischen Säure, wie Phosphorsäure, Kohlensäure oder Citronensäure.
    • – einer anti-aciden Substanz, beispielsweise einem Oxid oder Hydroxid von Aluminium, Magnesium oder Calcium.
    • – einer pharmazeutisch annehmbaren organischen Puffersubstanz, wie einer basische Aminogruppen enthaltenden Säure oder einem von deren Salzen, insbesondere Trihydroxymethylaminomethan,
    • – einer inerten Substanz, wie Mannitol (siehe Patentanmeldung EP-646 006 ) oder Titandioxid (siehe Patentanmeldung WO 96/37 195 ),
    • – einem Dehydratisierungsmittel während der abschließenden Konditionierung der Formulierung.
    • – einem alkalischen Puffer, der in den Unterschichten, die nacheinander zwischen den Wirkstoffschichten aufgetragen sind, enthalten ist, mit außerdem einem alkalischen Kern (siehe WO 98/19668 ).
  • Es ist gleichfalls bekannt, die Säurebeständigkeit von Omeprazol-Körnern, die dazu bestimmt sind, in die Form von Tabletten überführt zu werden, zu verbessern, indem man Weichmacher in der enterischen Schicht verwendet (siehe WO 96/01624 ).
  • Es wurde indessen beobachtet, dass die Stabilität der Formulierungen des Standes der Technik unzureichend ist, und das Ziel der Erfindung besteht darin, eine gegen Magensaft geschützte Formulierung von Omeprazol-Mikrokörnern bereitzustellen, die gegenüber einer Verfärbung stabil ist, deren Stabilität bei einer Langzeitlagerung verbessert ist und die außerdem die gewünschten therapeutischen Eigenschaften aufweist, d. h. eine bestimmte Beständigkeit gegen die Aufösung in saurem Milieu und eine schnelle Löslichkeit in neutralem Milieu.
  • Der Gegenstand der Erfindung besteht folglich darin, gegen Magensaft geschützte Omeprazol-Mikrokörner bereitzustellen, die Auflösungsprofile entsprechend der beabsichtigten therapeutischen Anwendung aufweisen und die vorteilhafterweise über die Zeit stabil sind.
  • Die Erfindung betrifft eine neue gegen Magensaft geschützte Formulierung von Omeprazol, die wenigstens eine hydrophobe Substanz enthält, die ausgewählt wird, um die Stabilität des Wirkstoffs zu erhöhen, wobei gleichzeitig das gewünschte Auflösungprofil erhalten wird. Die Anmelderin hat insbesondere die Zusammensetzung einer solchen Formulierung optimiert, indem sie Kombinationen von mehreren hydrophoben Substanzen ausgewählt hat, um das Ziel der Erfindung zu erreichen.
  • Die Omeprazol-Mikrokörner, die der Gegenstand der Erfindung sind, sind vorteilhafterweise frei von:
    • – alkalischen Verbindungen in Form von Salzen,
    • – ionischen grenzflächenaktiven Mitteln, wie Laurylsulfat, das geläufig eingesetzt wird, um Omeprazol zu stabilisieren, und
    • – Spuren von organischen Lösemitteln.
  • Die erfindungsgemäßen Omeprazol-Mikrokörner umfassen jeweils eine aktive Schicht, die den Wirkstoff enthält, und eine äußere Magensaftschutzschicht, die ein Magensaftschutzmittel enthält, und sind dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens eine hydrophobe Substanz enthalten, die aus siliconhaltigen Ölen ausgewählt ist.
  • Man wird hydrophobe Substanzen auswählen, die mit Omeprazol chemisch nicht reagieren, die während der Formulierung leicht eingesetzt werden können, die mit den eingesetzten Trägersubstanzen verträglich sein werden und die erlauben, die für die beabsichtigte therapeutische Anwendung gewünschten Auflösungs- und Freisetzungsprofile zu erhalten.
  • In der aktiven Schicht macht die hydrophobe Substanz vorzugsweise zwischen 5 und 40 Gew.-% des Omeprazols aus.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsweise umhüllt man die aktive Schicht, die das Omeprazol enthält, vorzugsweise mit wenigstens einer Schutzschicht.
  • Diese Schutzschicht kann eine Verdünnungssubstanz oder ein Umhüllungsmittel, das mit einem hydrophoben Weichmacher kombiniert ist, enthalten.
  • In der äußeren Magensaftschutzschicht kann man mit dem Magensaftschutzmittel ein hydrophobes Mittel, das vorzugsweise unter den Glyceriden ausgewählt wird, kombinieren.
  • Gemäß einer besonders vorteilhaften Ausführungsweise setzen die erfindungsgemäßen Mikrokörner eine Kombination verschiedener hydrophober Mittel ein, die es erlaubt, die Stabilität der Formulierung zu verbessern, unter diesen ein siliconhaltiges Öl in der aktiven Schicht.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsweise umfassen die erfindungsgemäßen Mikrokörner:
    • – eine Wirkstoffschicht, enthaltend Omeprazol, ein Bindemittel ausgewählt unter jeglichen pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln, ein siliconhaltiges Öl und eine den Wirkstoff solubilisierende Substanz,
    • – eine erste Schutzschicht, die eine oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Verdünnungssubstanzen und ein Bindemittel ausgewählt unter jeglichen pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln enthält,
    • – eine zweite hydrophobe Schutzschicht, die ein Umhüllungsmittel und einen hydrophoben Weichmacher enthält,
    • – eine Magensaftschutzschicht, enthaltend ein enterisches filmbildendes Mittel, einen Weichmacher und eine hydrophobe Substanz.
  • Die Wirkstoffschicht umfasst vorteilhafterweise 5 bis 15%, bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffs, eines nichtionischen grenzflächenaktiven Mittels, das vorzugsweise unter den Polysorbaten (Montanox 80® oder Montan 20–60®) ausgewählt wird, enthalten.
  • Die aktive Schicht umfasst vorteilhafterweise ein Bindemittel, das unter den pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln ausgewählt wird, in dem Falle Hydroxypropylmethylcellulose, dessen Massenanteil 30 bis 50% bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffs ausmacht.
  • Die erste Schutzschicht umfasst vorteilhafterweise eine inerte Substanz, die insbesondere ausgewählt wird unter den pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln, darunter Mannitol (das nicht-hygroskopisch ist), in einem Massenanteil von 100 bis 300% und vorzugsweise 200% des Gewichts des Wirkstoffs.
  • Diese Schicht umfasst gleichfalls ein Bindemittel, das ausgewählt wird unter den pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln, vorteilhafterweise Hydroxypropylmethylcellulose, in einem Anteil von 10 bis 30% und vorzugsweise 20% des Gewichts von Mannitol.
  • In dieser Schutzschicht kann gegebenenfalls ein Gleitmittel, das ausgewählt wird unter den pharmazeutisch annehmbaren Gleitmitteln, in dem Falle Talkum (das nicht-hygroskopisch ist), in einem Anteil von 0 bis 100% des Gewichts des Wirkstoffs enthalten sein.
  • Die zweite Schutzschicht wird aus einem wasserlöslichen Umhüllungsmittel, das unter den pharmazeutisch annehmbaren filmbildenden Mitteln und vorteilhafterweise Hydroxypropylmethylcellulose ausgewählt wird, in einem Anteil von 1 bis 10%, vorzugsweise 5% des Gewichts der nach dem Aufbringen der ersten Schutzschicht erhaltenen Mikrokörner gebildet.
  • Man wird vorteilhafterweise in der zweiten Schutzschicht einen hydrophoben Weichmacher, wie Myvacet®, in einem Anteil von 10 bis 30% der trockenen Glasur aus dem zurückgehaltenen Umhüllungsmittel einsetzen.
  • Man wird gegebenenfalls ein Gleitmittel, das unter den pharmazeutisch annehmbaren Gleitmitteln, vorteilhafterweise Talkum (das nicht-hygroskopisch ist), ausgewählt wird, in einem Verhältnis von 10 bis 50%, vorzugsweise 15% der trockenen Glasur aus dem zurückgehaltenen Umhüllungsmittel einsetzen.
  • Die äußere Magensaftschutzschicht enthält ein gegen Magensaft schützendes filmbildendes Mittel, vorteilhafterweise ein Copolymer von Methacrylsäure, wie Eudragit L30D®, in einer Menge von 15 bis 30%, vorzugsweise 20% trockenem Überzug oder trockener Ablagerung aus dem Polymer bezogen auf die behandelte Masse von Mikrokörnern.
  • In dem gegen Magensaft schützenden filmbildenden Mittel wird vorteilhafterweise eine oder mehrere hydrophobe Substanzen, die unter den Wachsen und Ölen, die in der pharmazeutischen Industrie häufig eingesetzt werden, vorzugsweise Gelucire 50-13®, ausgewählt wird bzw. werden, in einem Anteil von 5 bis 20% der trockenen Glasur aus dem zurückgehaltenen filmbildenden Mittel enthalten sein.
  • Man kann gegebenenfalls für die äußere Magensaftschutzschicht einen Weichmacher, der unter den pharmazeutisch annehmbaren Weichmachern, vorzugsweise Triethylcitrat, ausgewählt wird, der 5 bis 20%, vorteilhafterweise 10% des Gewichts der trockenen Glasur aus dem zurückgehaltenen filmbildenden Mittel ausmacht, einsetzen.
  • Man wird gegebenenfalls, um die Feuchtigkeitsbeständigkeit der Magensaftschutzschicht zu erhöhen, ein Gleitmittel, das unter den pharmazeutisch annehmbaren Gleitmitteln ausgewählt wird, vorteilhafterweise Talkum, einsetzen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsweise der Erfindung wird die aktive Schicht auf einen neutralen Kern, der beispielsweise aus Saccharose und Stärke gebildet wird, dessen Durchmesser zwischen 700 und 900 Mikrometern liegt, aufgebracht.
  • Die erfindungsgemäßen Mikrokörner werden vorzugsweise eine Korngrößenverteilung zwischen 0,5 und 3 mm, noch mehr bevorzugt zwischen 0,7 und 2 mm aufweisen.
  • Die Erfindung hat gleichfalls ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mikrokörner zum Gegenstand. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass es in wässrigem Medium, ohne die Verwendung von irgendeinem organischen Lösemittel ausgeführt wird.
  • Die im Rahmen der Erfindung beschriebenen Mikrokörner werden durch Verwendung einer jeglichen Ausrüstung, die für die Herstellung und das Überziehen von Mikrokörnern adäquat ist, die den Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannt ist, und insbesondere der Ausrüstungen vom Typ einer herkömmlichen Turbine, perforierten Turbine oder einer luftdurchströmten Wirbelschicht erhalten.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsweise werden die erfindungsgemäßen Mikrokörner erhalten durch Zusammenbau auf einem neutralen Kern, vorzugsweise in einer luftdurchströmten Wirbelschicht, durch nacheinander erfolgendes Zerstäuben von:
    • – einer wässrigen Suspension von Omeprazol und einem siliconhaltigen Öl,
    • – gegebenenfalls einer wässrigen Suspension einer Verdünnungssubstanz und/oder
    • – einer wässrigen Suspension eines Umhüllungsmittels und eines hydrophoben Weichmachers und
    • – einer wässrigen Suspension von Magensaftschutzmittel, das gleichfalls als enterisches filmbildendes Mittel bezeichnet wird.
  • Gemäß einer ganz besonders geschätzten Ausführungsweise werden die erfindungsgemäßen Mikrokörner auf einem neutralen Kern in einer luftdurchströmten Wirbelschicht zusammengebaut durch nacheinander erfolgendes Zerstäuben von:
    • – einer wässrigen Suspension von Omeprazol und einem siliconhaltigen Öl,
    • – einer wässrigen Suspension von Mannitol,
    • – einer wässrigen Suspension von Hydroxypropylcellulose und
    • – einer wässrigen Suspension von Magensaftschutzmittel.
  • Jedem Zerstäubungsschritt folgt vorteilhafterweise ein Sieben und eine Trocknung bei einer Temperatur unter der Schmelztemperatur von jeder der Verbindungen, die in die Zusammensetzung der Mikrokörner bei jenem Schritt Eingang finden.
  • Die gemäß diesem Verfahren erhaltenen Mikrokörner enthalten vorteilhafterweise weniger als 1,5 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 Gew.-% Wasser.
  • Die Erfindung hat schließlich die pharmazeutischen Zubereitungen, welche die erfindungsgemäßen Mikrokörner, die durch das zuvor beschriebene Verfahren erhalten werden können, enthalten, zum Gegenstand, wobei diese Zubereitungen vorteilhafterweise in Form von Kapseln, die ungefähr 5 bis 60 mg Omeprazol enthalten, vorliegen.
  • Andere Charakteristiken und Vorteile der Erfindung werden im Lichte der nachfolgenden Beispiele und Figuren ersichtlich.
  • Die 1 stellt die in vitro-Auflösungskurve bei pH 6,8 von erfindungsgemäßen Kapseln (Kurve a) verglichen mit jener einer oralen Omeprazol-Formulierung des Standes der Technik (Kurve b) dar.
  • Die 2 stellt die in vivo-Auflösungskurve von erfindungsgemäßen Kapseln (Kurve 1) verglichen mit jener einer oralen Omeprazol-Formulierung des Standes der Technik (Kurven 2) dar.
  • Die 3 stellt die Entwicklung der mittleren Omeprazol-Plasmakonzentration von 10 Patienten, denen man eine Formulierung der Erfindung verabreicht hat (Kurve A1), und von diesen gleichen 10 Patienten, denen man eine Formulierung des Standes der Technik verabreicht hat (Kurve B), über die Zeit dar.
  • Die 4 stellt die Entwicklung der mittleren Omeprazol-Plasmakonzentration von 10 Patienten, denen man eine Formulierung der Erfindung verabreicht hat (Kurve A2), und von diesen gleichen 10 Patienten, denen man eine Formulierung des Standes der Technik verabreicht hat (Kurve C), über die Zeit dar.
  • BEISPIEL 1
  • Man stellt Mikrokörner in einer Apparatur mit luftdurchströmter Wirbelschicht vom Typ OHLMAN her.
  • a) Aufbringen des Wirkstoffs
  • Man stellt eine Suspension des Wirkstoffs mit der nachfolgenden Zusammensetzung her.
    Zusammensetzung der Wirkstoff-Suspension Massenanteil in %
    Omeprazol 14,9
    Pharmacoat 603® 5,9
    Dimethicon 4,2
    Polysorbat 80® 1,5
    Gereinigtes Wasser 73,5
  • Das gereinigte Wasser wird Bewegung unterworfen und man setzt nacheinander das Pharmacoat 603® (hergestellt von SEPPIC), das Polysorbat 80® (hergestellt von SEPPIC), das Dimethicon (hergestellt von LAMBERT und RIVIERE) und das Omeprazol zu.
  • Die Bewegung der Suspension wird während des gesamten Aufbringens auf die Neutres 20® (hergestellt von NP PHARM), die in die luftdurchströmte Wirbelschicht eingebracht werden, fortgeführt.
  • Die überzogenen Neutres 20® werden dann gesiebt und vier Stunden bei ungefähr 50°C getrocknet.
  • b) Vorbeschichten mit Pharmacoat®/Mannitol
  • Man stellt eine Vorbeschichtungs-Suspension, gebildet aus 4 Gew.-% Pharmacoat 603®, 20 Gew.-% Mannitol 25® (alle beide hergestellt von ROQUETTE) und 76% gereinigtem Wasser, her.
  • Die umhüllten und getrockneten neutralen Kerne („neutres”), die zuvor erhalten worden sind, werden mit dieser Vorbeschichtungs-Suspension zerstäubt.
  • Die vorbeschichteten neutralen Kerne werden dann gesiebt, dann eine bis vier Stunden bei ungefähr 50°C getrocknet.
  • c) Vorbeschichten mit Pharmacoat®/Myvacet®
  • Man stellt eine Vorbeschichtungs-Suspension der folgenden Zusammensetzung her.
    Zusammensetzung der Vorbeschichtungs-Suspension Massenanteil in %
    Pharmacoat 603® 7,14
    Myvacet 0,45® 1,79
    Talkum 1,79
    Gereinigtes Wasser 89,28
  • Dieser Vorbeschichtungsschritt wird unter denselben Bedingungen wie der Vorbeschichtungsschritt mit Pharmacoat®/Mannitol ausgeführt.
  • Im Verlauf der Schritte a), b) und c) wird die Temperatur der Körnchen während der Zerstäubung der Suspension zwischen 26 und 28°C gehalten.
  • d) Umhüllung mit Eudragit L30D®/Gelucire®
  • Man stellt eine Umhüllungssuspension der folgenden Zusammensetzung her:
    Zusammensetzung der Umhüllungs-Suspension Massenanteil in %
    Eudragit L30D® 54,64
    Triethylcitrat 1,64
    Gelucire 5013® 1,64
    Gereinigtes Wasser 42,08
    indem man das Gelucire® (hergestellt von GATTE FOSSE), das bei 50°C geschmolzen worden ist, zusetzt.
  • Die umhüllten Mikrokörner werden dann gesiebt und bei ungefähr 45°C vier Stunden getrocknet, dann mit Talkum-Gleitmittel behandelt.
  • Die Trocknungsverluste der Mikrokörner liegen am Ende von jedem der Schritte a) bis d) in der Größenordnung von 0,5 bis 1% nach fünfzehn Minuten bei 95°C.
  • BEISPIEL 2
  • Man stellt Mikrokörner gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 her, um die folgenden Formulierungen A und B zu erhalten.
    Zusammensetzung Massenanteil in %
    Formulierung A Formulierung B
    Neutres 20® 47,5 36,2
    Omeprazol 7,9 9,0
    Pharmacoat 630® 9,1 11,2
    Dimethicon 0,8 0,9
    Polysorbat 80® 0,8 0,9
    Mannitol 25 12,0 20,3
    Myvacet 9.45 V 0,9 0,9
    Talkum 0,9 1,2
    Eudragit L30D® 16,6 16,2
    Triethylcitrat 1,6 1,6
    Gelucire 5013® 1,6 1,6
    Formulierung A Formulierung B
    Gehalt (mg/g) 71 88
    Magensaftbeständigkeitsversuch (Massenanteil in %) am Ende von 2 h bei pH 1,2 dann während 30 min bei pH 6,8 1,8 88,3 1,4 86
  • Entsprechend dem Europäischen Arzneibuch wurden die in vitro-Auflösungsversuche mit einer Apparatur mit einer sich mit einer Geschwindigkeit von 100 Umdrehungen/min drehenden Platte in 750 ml Wasser bei 37°C ± 0,5°C und pH 1,2 ausgeführt, zu denen man nach zwei Stunden, nach Erfüllen der Norm, 250 ml einer wässrigen Na3PO4-Lösung mit pH 12,5 zusetzte, um 1 l einer Lösung mit pH = 6,8 zu erhalten.
  • Stabilitätsuntersuchungen
  • Man wertet die Stabilität der nicht-konditionierten Formulierung A über die Zeit unter reellen Aufbewahrungsbedingungen (d. h. bei 25°C und 40% relativer Feuchtigkeit) aus.
    Formulierung A t = 0 t = 11 Monate
    Magensaftbeständigkeitsversuch am Ende von 2 h bei pH 1,2 dann während 30 min bei pH 6,8 4,6 96,3 1,4 94,1
    Gehalt an Verunreinigungen (%) 0,4 0,4
    Farbe weißlich weißlich
  • Man konditioniert die Mikrokörner A und B, die in Beispiel 2 hergestellt worden sind, zu Kapseln der Größe 2, die als GA bzw. GB bezeichnet werden.
  • Man führt eine erste Untersuchung unter Bedingungen einer beschleunigten Alterung gemäß einem normierten ICH-Assay (bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit) aus. Die Stabilitätsuntersuchungen der Kapseln GA und GB abhängig von der Zeit werden ausgeführt, indem man die Kapseln in lichtundurchlässige Polyethylen-Fläschchen füllt.
  • Die Verunreinigungen werden durch UV-Spektrometrie nach Auftrennung durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie quantitativ bestimmt.
  • Die Magensaftbeständigkeitsversuche werden unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 2 ausgeführt und müssen die folgende Norm erfüllen, um als positiv bewertet zu werden:
    10% oder weniger nach 2 Stunden bei pH 1,2
    und mehr als 75% nach 30 Minuten bei pH 6,8.
  • Die quantitative Bestimmung von Wirkstoff und Wassergehalt erfolgen gemäß den Normen USP <905> bzw. USP <921>.
  • Die Ergebnisse hinsichtlich der Stabilität der Kapseln GA und GB unter Bedingungen einer beschleunigten Alterung sind in den Tabellen 1 bzw. 2 zusammengefasst. TABELLE 1
    GA t = 0 1 Monat 2 Monate 3 Monate
    Quantitative Bestimmung (mg/Kapsel) 14 14,2 14,2 11,8
    Magensaftbeständigkeitsversuch (%) am Ende von 2 h bei pH 1,2 dann während 30 min bei pH 6,8 4,6 96,3 0,0 90,2 2,0 86,3 3,3 94,0
    Wassergehalt (%) 1,4 2,0 1,8 1,9
    Gehalt an Verunreinigungen (%) 0,4 1,0 2,7 10,2
    Farbe weißlich weißlich grau grau
    TABELLE 2
    GB t = 0 1 Monat 2 Monate
    Quantitative Bestimmung (mg/Kapsel) 20 19,7 19,9
    Magensaftbeständigkeitsversuch (%) am Ende von 2 h bei pH 1,2 dann während 30 min bei pH 6,8 2 92,4 2,4 91,9 2,5 92,4
    Wassergehalt (%) 0,8 1,4 1,1
    Gehalt an Verunreinigungen (%) 0,3 4,5 4,8
    Farbe weißlich weißlich weißlich und graue Reflexe
  • Man führt dann eine vergleichende Untersuchung der Stabilität der Mikrokörner GA und einer Formulierung des Standes der Technik, stets unter Bedingungen einer beschleunigten Alterung, aus.
  • Die Tabelle 3 zeigt die erhöhte Stabilität der erfindungsgemäßen Mikrokörner verglichen mit einer Formulierung des Standes der Technik, die von der Firma ASTRA unter dem Markennamen Mopral® (Patent EP-247 983 ) vertrieben wird. TABELLE 3
    t = 0 1 Monat 2 Monate 3 Monate
    Gehalt an Verunreinigungen (%) Mopral® GA - 0,4 1,06 1,0 22,6 2,7 38,17 10,2
    Farben Mopral® GA - weißlich kastanienbraun weißlich kastanienbraun grau kastanienbraun grau
  • KLINISCHE UNTERSUCHUNGEN
  • Diese Untersuchungen zielen darauf ab, zu verifizieren, dass die erfindungsgemäßen Formulierungen keinen Verlust an biologischer Verfügbarkeit herbeiführen.
  • Man führt eine erste Untersuchung aus, indem man die biologische Verfügbarkeits-Parameter einer erfindungsgemäßen Formulierung, die als A1 bezeichnet wird, und einer als B bezeichneten Formulierung des Standes der Technik, die unter dem Markennamen Losec® von der Firma ASTRA vertrieben wird, vergleicht.
  • Diese randomisierte Untersuchung wird an 10 Patienten ausgeführt, denen man eine Einheitsdosis von 20 mg erfindungsgemäßen Mikrokörnern verabreicht. Die Omeprazol-Plasmakonzentration wird während acht Stunden nach der Verabreichung verfolgt.
  • Nach einer Ruhephase von 7 Tagen erhalten dieselben zehn Patienten eine Einheitsdosis von 20 mg einer Formulierung B des Standes der Technik. Auf die gleiche Weise wird die Omeprazol-Plasmakonzentration in regelmäßigen Abständen während acht Stunden nach der Verabreichung gemessen.
  • 3 zeigt die Entwicklung der mittleren Omeprazol-Plasmakonzentration (gemessen bei den 10 Patienten), berechnet für A1 und dann für B.
  • Die Tabelle 4 gibt den Mittelwert der Hauptparameter der biologischen Verfügbarkeit entsprechend den zwei Kurven A1 und B an. TABELLE 4
    Behandlung AUCo-t (ng/ml) AUCinf (ng/ml) Cmax (ng/ml) Tmax (h) Kel T1/2 (h)
    A1 Variationskoeffizient 544,7 (48%) 618,6 (42%) 336,3 (37%) 2,68 (63%) 0,097 (31%) 0,76 (29%)
    B Variationskoeffizient 517,5 (57%) 554,1 (55%) 291,1 (42%) 2,26 (44%) 1,00 (29%) 0,75 (32%)
    Verhältnis A1/B 98% 94% 83% - - -
  • Eine zweite Untersuchung wird unter den gleichen Bedingungen wie zuvor ausgeführt, indem man eine erfindungsgemäße Formulierung, die als A2 bezeichnet wird, dann eine als C bezeichnete Formulierung des Standes der Technik, die unter der Marke Prilosec® von der Firma MERCK vertrieben wird, verabreicht.
  • 4 zeigt die Entwicklung der mittleren Omeprazol-Plasmakonzentration der 10 Patienten über die Zeit, gemessen für A2 und C.
  • Die Tabelle 5 gibt den Mittelwert der Hauptparameter der biologischen Verfügbarkeit entsprechend den zwei Kurven A2 und C an. TABELLE 5
    Behandlung AUCo-t (ng/ml) AUCinf (ng/ml) Cmax (ng/ml) Tmax (h) Kel T1/2 (h)
    A2 Variationskoeffizient 423,2 (48%) 431,9 (56%) 274,6 (51%) 2,38 (46%) 1,11 (13%) 0,63 (14%)
    C Variationskoeffizient 429,0 (41%) 459,8 (40%) 283,6 (51%) 1,95 (50%) 1,07 (21%) 0,67 (25%)
    Verhältnis A2/C 117% 112% 107% - - -

Claims (15)

  1. Omeprazol-Mikrokörner, die jeweils eine aktive, den Wirkstoff enthaltende Schicht und eine äußere, ein Schutzmittel gegen den Magensaft enthaltende Magensaftschutzschicht umfassen, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrokörner keine alkalischen Verbindungen in Form von Salzen aufweisen und dass die aktive Schicht eine hydrophobe Substanz enthält, die aus siliconhaltigen Ölen ausgewählt ist.
  2. Mikrokörner nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Schicht eine hydrophobe Substanz enthält, die 5 bis 40 Gew.-% des Omeprazols ausmacht.
  3. Mikrokörner nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Schicht mit wenigstens einer Schutzschicht umhüllt ist.
  4. Mikrokörner nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzschicht eine Verdünnungssubstanz oder ein Umhüllungsmittel enthält, das mit einem hydrophoben Weichmacher kombiniert ist,
  5. Mikrokörner nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass in der äußeren Magensaftschutzschicht ein hydrophobes Mittel mit dem Schutzmittel gegen den Magensaft kombiniert ist.
  6. Mikrokörner nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass jedes Mikrokorn enthält: • eine Wirkstoffschicht, die Omeprazol, ein Bindemittel, das aus jeglichen pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln ausgewählt ist, eine hydrophobe Substanz und eine den Wirkstoff solubilisierende Substanz enthält, • eine erste Schutzschicht, die eine oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Verdünnungssubstanzen und ein Bindemittel enthält, • eine zweite hydrophobe Schutzschicht, die ein Umhüllungsmittel und einen hydrophoben Weichmacher enthält, • eine Magensaftschutzschicht, die ein enterisches filmbildendes Mittel, einen Weichmacher und eine hydrophobe Substanz enthält.
  7. Mikrokörner nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die solubilisierende Substanz ein nichtionisches grenzflächenaktives Mittel ist, das aus Polysorbaten ausgewählt ist.
  8. Mikrokörner nach einem der Ansprüche 6 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Bindemittel Hydroxypropylmethylcellulose ist.
  9. Mikrokörner nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Schutzschicht Mannitol als Verdünnungssubstanz umfasst.
  10. Mikrokörner nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Schutzschicht aus einem Umhüllungsmittel, wie Hydroxypropylmethylcellulose, und einem hydrophoben Weichmacher, wie Myvacet®, gebildet ist.
  11. Mikrokörner nach einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die in der Magensaftschutzschicht enthaltene hydrophobe Substanz aus Glyceriden ausgewählt ist.
  12. Mikrokörner nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Schicht auf einen neutralen Kern aufgebracht ist und dass die Korngrößenverteilung der Mikrokörner zwischen 0,5 und 3 mm einschließlich liegt.
  13. Verfahren zur Herstellung der Mikrokörner nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es in wässrigem Medium ausgeführt wird.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aufbau in einer luftdurchströmten Wirbelschicht vornimmt.
  15. Pharmazeutische Zubereitungen, die die Mikrokörner nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder erhalten nach dem Verfahren von einem der Ansprüche 13 oder 14 enthalten, welche ungefähr 5 bis 60 mg Omeprazol enthalten.
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