DE69911159T2 - Cyclodextrin Einschlusskomplexe mit Aminosäuresalzen von Benzimidazolderivaten, deren Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Cyclodextrin Einschlusskomplexe mit Aminosäuresalzen von Benzimidazolderivaten, deren Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Formulierungen, die eine Cyclodextrin-Einschlussverbindung eines wasserlöslichen Salzes von Benzimidazolderivaten (Aminosäuresalzen) enthalten, und die Herstellung durch gleichzeitige Reaktion eines Cyclodextrins und einer Aminosäure mit einem Benzimidazolderivat.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Omeprazol ist ein substituiertes Benzimidazol, 5-Methoxy-2-[[4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol, mit der empirischen Formel C17H19N3O3S und einem Molekulargewicht von 354.42.
  • Omeprazol gehört zu einer Klasse von Verbindungen, die die Magensaftsekretion reduzieren, den substituierten Benzimidazolen. Diese Verbindungen unterdrücken durch spezielle Inhibierung des enzymatischen Systems H+/K+ ATPase an der Oberfläche von gastrischen Parietalzellen die Säuresekretion. Da dieses enzymatische System als Protonenpumpe innerhalb der gastrischen Mukosa angesehen wird, wird Omeprazol als Inhibitor der Protonenpumpe angesehen, da es die letzte Phase der Säureproduktion blockiert. Dieses Arzneimittel ist geeignet für die Kurzzeitbehandlung eines aktiven Duodenalgeschwür, von gastroösophagealer Refluxkrankheit und langfristiger hypersekretorischer Erkrankungen, wie z. B. das Zollinger-Ellison-Syndrom, etc.
  • Entfärbung und Abbau ist jedoch ein Charakteristika dieser Molekülgruppen wie Omeprazol, wenn sie unter sauren und neutralen Bedingungen gelagert werden. Omeprazol hat zum Beispiel eine Halbwertszeit von weniger als 15 Minuten bei pH-Bedingungen. Omeprazol hat zum Beispiel bei pH 4 eine Halbwertszeit von weniger als 15 Minuten und bei pH 11 von mehr als 300 Tagen. Diese säureinstabilen Verbindungen werden ebenfalls abgebaut, wenn sie in Kontakt mit Feuchtigkeit und organischen Lösungsmitteln kommen. (Matthew, M., und Bailey, R. E. (1995), Stability of Omeprazole Solutions at Various pH Values as Determined by High-Performance-Liquid-Chromatography, Drug. Dev. Ind. Pharm., 21, 965–971 und Pilbrant, A., Cederberg, C. (1985) Development of an Oral Formulation of Omeprazole, Scand. J. Gastroenterology, Suppl. 108, 113–120).
  • Die orale Verabreichung von Omeprazol erfordert deshalb, dass dieses Arzneimittel so zubereitet wird, damit es gegen Säure- und Feuchtigkeitsabbau geschützt ist. Somit haben die verkauften Formulierungen einen gastroresistenten Überzug, um den Omeprazolabbau innerhalb des Magens zu verhindern.
  • EP 0 565 210 A2 beschreibt die Herstellung von Alkalikernen, die Omeprazol enthalten, welche tablettiert und mit einer oder mehreren Schichten einer inerten Grundbeschichtung und einer Schicht eines externen enterischen Überzugs überzogen werden.
  • Die kanadische Patentanmeldung A1 2 046 364 beschreibt einen galenischen Prozess um Omeprazoltabletten herzustellen, wobei ein aktiver Überzug mit Omeprazol, ein Schutzüberzug und ein externer enterischer Überzug auf den inneren Kern aufgesprüht werden.
  • WO 85/03436 beschreibt eine pharmazeutische Formulierung bei der die Kerne, die eine oder mehrere mit Puffermaterialien wie z. B. Natriumdihydrogenphosphat, gemischte aktive Zutaten haben, mit einem ersten Überzug, welcher die Diffusion kontrolliert, um einen konstanten pH und eine konstante Diffusionsrate zu erhalten, überzogen werden. Diese Formulierung kann nicht eingesetzt werden, wenn säurelabile Verbindungen, bei denen eine schnelle Freisetzung innerhalb des kleinen Intestinums gewünscht ist, verwendet werden. Eine direkte Applikation eines enterischen Überzugs auf den Kern würde die Lagerungsstabilität einer solchen Dosisform, die säurelabile Verbindungen enthält, nachteilig beeinflussen.
  • EP 244380 bezieht sich auf orale Formulierungen, die unter sauren Bedingungen labile Verbindungen enthalten, die Alkalikerne haben, die mit gastroresistenten Polymeren, besonders Sulfinylbenzimidazolen, beschichtet sind. Der Kern hat eine Grundbeschichtung aus einer oder mehreren wasserlöslichen oder wasserunlöslichen inerten Schichten, wobei die Kombination mit einem enterischen Überzug überzogen ist.
  • Die internationale Anmeldung PCT WO 94/02140 beschreibt Granula, die Omeprazol enthalten, die so tablettiert sind, dass sie Tablettenkerne bilden, die danach mit drei Schichten überzogen werden, wobei die ersten zwei davon Pufferschichten und die dritte eine enterische Schicht ist.
  • Die internationale Anmeldung PCT WO 96/23500 offenbart stabile galenische Formulierungen, die eine Benzimidazolverbindung enthalten, die unter sauren Bedingungen/Umgebung labil sind, und deren Herstellung: es werden beschichtete, neutrale Kerne eines wasserlöslichen Polymers und Verbindungen ohne alkalische Reaktion hergestellt: anschließend wird eine zweite Isolierschicht, die ein wasserlösliches Polymer, ein Pigment und Talk umfasst, und schließlich eine enterische Schicht mit einem Polymer, einem Plastifizierer und Talk, aufgezogen.
  • Der Omeprazolabbau findet jedoch aufgrund der Omeprazolinstabilität oder aufgrund der Reaktion des Arzneimittels mit der freien Carboxylgruppe des verwendeten Polymers in der gastroresistenten Schicht während der Lagerungszeit statt (Davidson, A. G. und McCallum, A (1996) A Survey of the Stability of Omeprazole Products from 13 countries, Drug Dev. Ind. Pharm. 22, 1173–1185), was zu einem Produkt schlechter Qualität für den Patienten führt.
  • Das koreanische Patent 115254 betrifft die Verwendung eines großen Überschusses einer basischen Aminosäure als eine Form der Stabilisierung des im Kern der pharmazeutischen Formulierung vorliegenden Omeprazols. Dieses Patent spezifiziert jedoch nicht, ob die Aminosäure zum Zweck der Bildung eines Omeprazolsalzes oder als einfache physikalische Beimischung verwendet wird. Außerdem ist die Verwendung eines großen Überschusses einer Aminosäure (15 bis 20 mal das molare Verhältnis Aminosäure/Omeprazol) wirtschaftlich nachteilig.
  • Das US Patent 5,232,706 offenbart eine Herstellung, die Omeprazol oder ein Omeprazol-Alkalisalz als Kern (zum Beispiel Natrium- oder Kaliumsalz) und nur eine Aminosäure als Puffermittel hat. Auf der anderen Seite zeigt dieses Patent keinerlei Stabilitätsdaten der betreffenden Formulierungen.
  • Das japanische Patent 5194225 bezieht sich ebenfalls auf die Verbindung eines Benzimidazols mit einer Aminosäure. Diese Aminosäuren werden jedoch zusammen mit dem Puffermittel verwendet, wobei sie als Stabilisator fungieren und wobei der Mechanismus der Reaktion nicht erklärt wird. Dieses Patent bezieht sich nur auf Stabilitätsdaten, die die Omeprazolfärbung betreffen.
  • Das koreanische Patent 9208161 B bezieht sich auf stöchiometrische Omeprazolmischungen mit Aminosäuren (Aminosäure/Omeprazol) von 0.1–5.0 und andere konventionelle Hilfsstoffe, um einen stabilen Kern zu erhalten. Gemäß Kook, K. C. et al, 1997 (Yakche Hakhoechi, 27, 1997) beträgt jedoch die Lebenszeit/Lagerungszeit bei 20°C für die Stöchiometrie (Omeprazol : L-Arginin) 1 : 15 43 Tage, für das 1 : 10 Verhältnis 28 Tage und für das 1 : 5 Verhältnis weniger als 10 Tage.
  • DE 34247785 A1 bezieht sich auf Einschlussverbindungen von Cyclodextrinen mit Natriumsalzen von Benzimidazolderivaten. Es ist bekannt, dass Natriumsalze von Omeprazol zu einem hohen pH beitragen, was es, wenn sie als injizierbare Formulierungen verwendet werden, notwendig macht, den Benutzer zu informieren. Außerdem haben Natriumsalze den Nachteil, dass sie Natriumionen, die oft nicht benötigt werden, freisetzen.
  • WO 93/13138 beschreibt ein Verfahren für die Herstellung von Einschlussverbindungen von Benzimidazolderivaten mit Cyclodextrinen in basischem Medium, wobei die Alkalisalze, die verwendet werden, um das Medium zu puffern, am Ende der Reaktion durch Auswaschen mit Wasser entfernt werden. Der Waschprozess kann zur Eliminierung des Omeprazols führen und eine niedrige Ausbeute der Reaktion bewirken. Dieses Verfahren beinhaltet ebenfalls das Erhitzen der Lösung, um die Komplexe zu erhalten. Bedenkt man, das Omeprazol eine temperaturempfindliche Verbindung ist, kann dieses Herstellungsverfahren Abbauprodukte ergeben.
  • WO 96/38175 offenbart die Bildung einer Cyclodextrin-Einschlussverbindung mit einem Benzimidazolderivat unter Verwendung eines verzweigten Cyclodextrins mit Carboxylgruppen oder Salzen von Carboxylgruppen für injizierbare Formulierungen. Die Herstellung dieses Derivats ist nicht sehr üblich, was den Preis des Cyclodextrins erhöhen kann. Diese Hilfsstoffe sind mit Außnahme des β-Cyclodextrins wirtschaftlich nicht tragbar. Neben den wirtschaftlichen Gründen ist β-Cyclodextrin das einzige, das in den amtlichen Arzneibüchern beschrieben ist.
  • WO 98/40069 offenbart, daß Benzimidazole leicht durch Bildung eines Komplexes mit Cyclodextrin in Gegenwart einer Aminosäure stabilisiert werden können.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Omeprazol enthalten und im Stand der Technik bekannt sind, können in drei Gruppen aufgeteilt werden: Zusammensetzungen, die Omeprazol allein ohne Stabilisierungsmittel enthalten; Zusammensetzungen, die Omeprazol und Stabilisierungsmittel wie z. B. Natriumsalze und Aminosäuren enthalten; und Zusammensetzungen, die Omeprazol und Cyclodextrine enthalten. Die Zusammensetzungen, die nur Omeprazol im Kern enthalten, oder die, die Omeprazol und eine Aminosäure in einem molaren Verhältnis Omeprazol/Aminosäure unter 1 : 10 enthalten, haben jedoch einige Stabiltitätsprobleme (Davidson, A. G. und McCallum, A. (1996) A survey of the stability of omeprazole products from 13 countries. Drug. Dev. Ind. Pharm., 22, 1173– 1185 und Kook, K. C. et al (1997) Yakche Hakhoechi, 27). Außerdem erfordern die Zusammensetzungen, die Omeprazol und Aminosäuren enthalten, sehr teure industrielle Formulierungsschritte, wie z. B. das Verdampfen des Lösungsmittels unter erniedrigtem Druck. Auf der anderen Seite ermöglichen es alle diese Verfahren, nur gepulverte Materialien herzustellen, die weiter verarbeitet werden müssen, um die pharmazeutischen Formulierungen zu erhalten.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, gleichzeitig eine Einschlussverbindung eines Benzimidazolderivats mit einer oder mehreren Aminosäuren und einem oder mehreren Cyclodextrine als auch eine pharmazeutische Formulierung zu erhalten.
  • Die vorliegende Erfindung offenbart die Reaktion eines Benzimidazolderivats mit einer oder mehreren Aminosäuren, gefolgt von der Reaktion mit einem oder mehreren Cyclodextrinen, als ein Verfahren, um einen Einschlusskomplex eines Salzes eines Benzimidazolderivats zu erhalten.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls die Herstellung stabiler pharmazeutischer Formulierungen von Benzimidazolderivaten, besonders Omeprazol, Lansoprazol und Pantoprazol. Es ist notwendig, dass diese Formulierungen während des Lagerungszeitraumes stabil bleiben und dass sie, wenn sie an Patienten gegeben werden, gute Lösungs- und Absorptionseigenschaften haben und entsprechend eine adäquate biologische Verfügbarkeit haben.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Die folgende Beschreibung des bevorzugten Verfahrens zum Erhalt der Einschlusskomplexe der vorliegenden Erfindung wird durch die beigefügten NMR- (Kernmagnetische Resonanz) und DSC- (Differenzialscankalorimetrie) Spektren, wie anhand der Zeichnungen der beigefügten Figuren gezeigt, unterstützt, wobei
  • 1 das NMR-Spektrum von Omeprazol in DMSO (300 MHz);
  • 2 das NMR-Spektrum des Omeprazol L-Argininsalzes in DMSO (300 MHz);
  • 3 das DSC-Spektrum von Omeprazol;
  • 4 das DSC-Spektrum von L-Arginin;
  • 5 das DSC-Spektrum des Omeprazol-L-Argininsalzes (Verhältnis 1/5);
  • 6 das NMR-Spektrum von β-Cyclodextrin in DMSO (300 MHz);
  • 7 das NMR-Spektrum des Komplexes Omeprazol/L-Arginin/β-Cyclodextrin 1/5/1 in DMSO (300 MHz);
  • 8 das NMR-Spektrum des Komplexes Omeprazol/L-Arginin/β-Cyclodextrin in DMSO (300 MHz);
  • 9 das NMR-Spektrum des Komplexes Omeprazol/L-Arginin/β-Cyclodextrin 1/5/3 in DMSO (300 MHz);
  • 10 das DSC-Spektrum von β-Cyclodextrin;
  • 11 das DSC-Spektrum des Komplexes Omeprazol/L-Arginin/β-Cyclodextrin 1/5/1;
  • 12 das DSC-Spektrum des Komplexes Omeprazol/L-Arginin/β-Cyclodextrin 1/5/2;
  • 13 das DSC-Spektrum des Komplexes Omeprazol/L-Arginin/β-Cyclodextrin 1/5/3;
  • 14 das DSC-Spektrum des Komplexes Omeprazol/L-Arginin/β-Cyclodextrin 1/5/2, das in den Granula für Extrusion/Spheronisation vorliegt, zeigt.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung hat den Gegenstand, eine Cyclodextrin-Einschlussverbindung eines Salzes eines Benzimidazolderivates mit einer Aminosäure zu erhalten. Auf diesem Wege sind das Benzimidazolderivat und die Aminosäure mit wenigstens einem Cyclodextrin als eine Mischung dieser Verbindungen, eine Mischung des Salzes des Benzimidazolderivates und einem Cyclodextrin oder die Einschlussverbindung des Benzimidazolderivats/Aminosäure/ Cyclodextrin, assoziiert.
  • Die zu verwendende Aminosäure ist eine basische Aminosäure im molaren Verhältnis (Benzimidazolderivat : Cyclodextrin) von 1 : 1 bis 1 : 5, bevorzugt 1 : 2.
  • Im Anschluss an ein Herstellungsverfahren wird die Aminosäure (L-Arginin) in Wasser oder in einem Ethanol : Wassergemisch gelöst; das Arzneimittel wird zu dieser Lösung hinzugegeben. Die erhaltene Lösung oder Suspension wird bei hoher Geschwindigkeit für 1 bis 10 Minuten gemischt. Die Säure-Base-Reaktion zur Herstellung des Salzes des Benzimidazolderivates mit einer basischen Aminosäure, im genaueren des Salzes des Benzimidazolderivates mit L-Arginin, wird gemäß einer der folgenden schematischen Reaktionen ausgeführt:
  • Omeprazol
    Figure 00100001
  • Lansoprazol
    Figure 00100002
  • Pantoprazol
    Figure 00110001
  • Die erhaltenen Salze des Benzimidazolderivats werden im Anschluss mit dem Cyclodextrin komplexiert.
  • Die Arbeitsbedingungen der oben genannten Reaktionen sind wie folgt: Die Aminosäure wird in Wasser oder in einem Ethanol : Wassergemisch, das bei Raumtemperatur, bevorzugt nicht höher als 40°C, gehalten wird, gelöst. Das Arzneimittel wird dann zu dieser Lösung oder Suspension hinzugegeben, wobei sich eine Lösung oder Suspension bildet, wenn ein Ethanol : Wassergemisch oder Wasser verwendet wird. Der Rührzeitraum kann von 1 bis 10 Minuten variieren, da die Säure-Base-Reaktion sehr schnell ist. Nach diesem Zeitraum wird β-Cyclodextrin hinzugegeben, wobei für die Dauer von 0.5 bis 24 Stunden, bevorzugter 0.5 bis 12 Stunden oder 2 bis 2.5 Stunden, starkes Rühren aufrechterhalten wird.
  • Die Aminosäure und das Cyclodextrin reagieren miteinander und schützen das Benzimidazolderivat gegen verschiedene Arten des Abbaus, den diese Verbindungen aushalten müssen, nämlich der Abbau, der Auftritt, wenn das Arzneimittel mit der freien Carboxylgruppe des gastroresistenten Polymers in Kontakt kommt.
  • Von den Cyclodextrinen wird β-Cyclodextrin bevorzugt verwendet. Das molare Verhältnis Benzimidazolderivat/L-Arginin/β-Cyclodextrin variiert vorteilhaft von 1/5/1 bis 1/5/3.
  • Diese auf Benzimidazolderivate basierenden Verbindungen werden letztendlich durch Sprühtrocknung, Lyophilisation, Lösungsmittelverdampfung unter erniedrigtem Druck, durch Ablagerung auf inerten Kernen oder durch einen Granulationsprozess hergestellt, um Tabletten oder Pellets durch Extrusions-Spheronisierung zu erhalten.
  • Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele zeigen verschiedene Wege auf, die verwendet werden, um feste Einschlussverbindungen, die das Salz des Benzimidazolderivats und das Cyclodextrin enthalten, zu erhalten und um gleichzeitig pharmazeutische Formulierungen zu erhalten.
  • Beispiel 1: Herstellung von Omeprazol/L-Argininsalzen und ihre Einschlussverbindungen mit β-Cyclodextrin
  • Stöchiometrie 1/5 – Omeprazol/L-Arginin
  • L-Arginin (4.9 g) und Omeprazol (2.0 g) wurden in 200 ml eines Ethanol : Wassergemisches (30 : 70) gelöst. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels durch das Sprühtrocknungsverfahren wurden Differenzialscankalorimetrie-(DSC) und Kernmagnetische Resonanz-(NMR) Studien durchgeführt. Die entsprechend geplotteten Spektren sind in den 1 bis 5 gezeigt.
  • Wie aus 2 entnommen werden kann, deutet die Bande, die zu der chemischen Verschiebung von 8 ppm gehört, an, dass sich ein Omeprazolsalz gebildet hat.
  • Die DSC-Spektren deuten ebenfalls die Bildung eines Omeprazolsalzes an, da der Schmelzpunktpeak des Omeprazols verschwunden ist, was die Bildung einer neuen Verbindung bedeuten kann.
  • Stöchiometrie von 1/5/1, 1/5/2 und 1/5/3-Omeprazol/L-Arginin/β-Cyclodextrin:
  • L-Arginin (0.888 g) wurde in einem Ethanol : Wassergemisch gelöst. Omeprazol (0.362 g) wurde hinzugegeben. Nach dem vollständigen Auflösen der beiden Verbindungen wurde 1.307 g, 2.613 g oder 3.920 g β-Cyclodextrin hinzugegeben. Die Lösung wurde sprühgetrocknet.
  • Ihre NMR- und DSC-Spektren wurden geplottet. Die beigefügten 6 bis 13 zeigen diese Spektren.
  • Die Unterschiede zwischen den chemischen Verschiebungen des Cyclodextrins und des Salzes des Benzimidazolderivates entstehen aufgrund der Bildung einer Einschlussverbindung, mit besonderer Bedeutung für die 1/5/2 und 1/5/3 Stöchiometrien. Diese Ergebnisse stehen ebenfalls im Einklang mit den DSC-Spektren, bei denen beobachtet werden kann, dass der Schmelzpunkt des Omeprazols verschwindet.
  • Beispiel 2: Stabilitätsstudien der Omeprazol/L-Arginin/β-Cyclodextrin Einschlussverbindungen
  • Herstellung der Einschlussverbindung
  • L-Arginin (7.4 g) wurde in 200 ml Wasser gegeben. Omeprazol (3.0 g) wurde dann zu dieser Suspension unter heftigem Rühren hinzugegeben. Nach einem Rührzeitraum von 5 Minuten wurde 10.84 g, 21.68 g oder 32.54 g β-Cyclodextrin, gemäß den Stöchiometrien 1/5/1, 1/5/2 oder 1/5/3, hinzugegeben. Das Rühren der Suspension wurde für zwei Stunden bei 6000 U/min aufrechterhalten. Nach Abziehen des Wassers durch Lyophilisation wurden die erhaltenen Einschlussverbindungen bei 25°C, 60% RH (relative Luftfeuchtigkeit) und bei 40°C, 75% RH gelagert. Der Omeprazolgehalt der Einschlussverbindungen der oben beschriebenen Proben wurde nach Expositionszeiträumen von 7 und 60 Tagen bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse werden in den Tabellen 1, 2 und 3 gezeigt.
  • Tabelle 1; Omeprazolgehalt der Einschlussverbindungen mit den molaren Verhältnissen 1/5/1, 1/5/2 und 1/5/3 zur Zeit 0
    Figure 00140001
    • OMP.
    Omeprazol;
    L-Arg.
    L-Arginin;
    β-Cyd.
    β-Cyclodextrin;
    RH
    relative Luftfeuchtigkeit;
    s. d.
    Standardabweichung
  • Tabelle 2 – Omeprazolgehalt der Einschlussverbindungen mit molaren Verhältnissen von 1/5/1, 1/5/2 und 1/5/3 nach einem Expositionszeitraum von 7 Tagen
    Figure 00140002
  • Figure 00150001
    • OMP.
    Omeprazol;
    L-Arg.
    L-Arginin;
    β-Cyd.
    β-Cyclodextrin;
    RH
    relative Luftfeuchtigkeit;
    s. d.
    Standardabweichung
  • Tabelle 3 – Omeprazolgehalt der Einschlussverbindungen mit Molverhältnissen von 1/5/1, 1/5/2 und 1/5/3 nach einem Expositionszeitraum von 60 Tagen
    Figure 00150002
    • OMP.
    Omeprazol;
    L-Arg.
    L-Arginin;
    β-Cyd.
    β-Cyclodextrin;
    RH
    relative Luftfeuchtigkeit;
    n. d.
    nichtdetektiert;
    s. d.
    Standardabweichung
  • Wie aus Tabelle 3 entnommen werden kann, sind die Einschlussverbindungen von Omeprazol/L-Arginin/β-Cyclodextrin nach einem Expositionszeitraum von 60 Tagen bei 40°C, 75% RH, immer noch stabil bei besonderer Bedeutung für die Stöchiometrien 1/5/2 und 1/5/3. Die Abbauprodukte liegen innerhalb der Grenzen die vom europäischen amtlichen Arzneibuch auferlegt werden. Beispiel 3: Enterisch beschichtete Tabletten, die eine Einschlussverbindung von Omeprazol/L-Arginin/β-Cyclodextrin, die durch direkte Kompression hergestellt wurde, enthalten Herstellung der Einschlussverbindung
    Zusammensetzung (g)
    Omeprazol 20.0
    β-Cyclodextrin 142.6
    L-Arginin 49.0
    Wasser 1108.4
  • Herstellungsverfahren
  • L-Arginin wurde in 1108.4 g gereinigtem Wasser gelöst. Omeprazol wurde dann unter Rühren hinzugegeben. Nach einem Rührzeitraum von 5 Minuten wurde β-Cyclodextrin in letzterem suspendiert. Das Rühren der Suspension wurde für 2 Stunden bei 6000 U/min aufrechterhalten. Nach dem Abziehen des Wassers wurde die Einschlussverbindung für die Tablettenherstellung verwendet. Herstellung von 10 mg Omeprazoltabletten:
    Zusammensetzung (g)
    Omeprazoleinschlussverbindung 86.8
    Mikrokristalline Cellulose 213.0
    Kolloidales Silica 3.0
    Magnesiumstearat 3.0
  • Die Tabletten wurden durch direkte Kompression erhalten. Enterisches Beschichten der Tabletten:
    Zusammensetzung (g)
    Eudragit L 30D-55 1082.4
    Triethylcitrat 39.7
    Talk 64.0
  • Das enterische Beschichten wurde durch Filmbeschichtungstechnik angewendet.
  • Tablettenanalyse
  • Der Omeprazolgehalt wurde in den Tablettenkernen und in den enterisch beschichteten Tabletten bei der Zeit 0 (Tabelle 4) und nach einem Zeitraum von 60 Tagen ohne umhüllende Verpackung bei 40°C, 75% RH (Tabelle 5) untersucht (HPLC). In Tabelle 5 werden ebenfalls die Ergebnisse des Omeprazolgehaltes für die Tabletten, die bei einer Temperatur von 25°C, 60% RH gehalten wurden, angegeben.
  • Gastroresistenzstudien
  • Die Gastroresistenzstudien wurden gemäß USP 23 (2 Stunden in 0.1 N HCl, 37°C) durchgeführt. Der Gehalt des restlichen Omeprazols und der Abbauprodukte wurde durch HPLC (Tabelle 6) ausgewertet.
  • Tabelle 4 – Omeprazolgehalt in den Tablettenkernen und in den enterisch beschichteten Tabletten (Zeit 0)
    Figure 00170001
  • Tabelle 5 – Omeprazolgehalt in Kernen und enterisch beschichteten Tabletten nach einem Expositionszeitraum von 60 Tagen
    Figure 00170002
  • Figure 00180001
    • n. d.
    nicht detektiert
  • Tabelle 6 – Omeprazoltablettengehalt nach 2 Stunden in 0.1 N HCl
    Figure 00180002
    • n. d.
    nicht detektiert
  • Die Ergebnisse der Bestimmung des Omeprazolgehaltes, die aus den enterisch beschichteten Tabletten ohne Schutzüberzug zwischen dem Omeprazolkern und der enterischen Schicht, die bei 40°C, 75% RH ohne irgendeine Umhüllung gelagert wurde, erhalten wurden, zeigen, dass nach 60 Tagen unter nachteiligen Luftfeuchtigkeits- und Temperaturbedingungen die Menge der abgebauten Verbindungen niedriger ist als die, die durch andere kommerzielle Produkte bereitgestellt werden, wobei der Stabilitätstest dieser in der kommerziellen Verpackung durchgeführt wurde (Davidson, A. G. und McCallum, A. (1996) A survey of the stability of omeprazole products from 13 countries. Drug. Dev. Ind. Pharm. 22, 1173–1185).
  • Die in vitro Freisetzungsstudien haben ebenfalls die Gastroresistenz der Tabletten gezeigt, da es keine Omeprazolfreisetzung in das Auflösungsmedium gab, wobei die obere Grenze bei 10%, die durch das US Arzneibuch auferlegt wurde, war. Dieses Assay enthüllte ebenso die Stabilität der Tabletten in saurem Medium, da nach 2 Stunden Kontakt mit 0.1 HCl Lösung kein Abbauprodukt detektiert wurde. Beispiel 4: Herstellung von Omeprazol/L-Arginin/β-Cyclodextrintabletten durch ein Naß-Granulierungs-Verfahren Herstellung von 20 mg Omeprazoltabletten:
    Zusammensetzung (g)
    Omeprazol 20.0
    L-Arginin 49.2
    β-Cyclodextrin 145.0
    Mikrokristalline Cellulose 196.7
    Natriumcroscarmellose 36.8
    Magnesiumstearat 2.3
  • Die Tabletten wurden durch Naß-Granulierung unter Verwendung einer Suspension, die Omeprazol, L-Arginin und β-Cyclodextrin enthielt, hergestellt.
  • Dieselbe Zusammensetzung wurde, mit Ausnahme von Magnesiumstearat, verwendet, um durch Extrusions-Spheronisierung Pellets zu erhalten.
  • 14 zeigt das DSC-Spektrum der Einschlußverbindung die in der Masse der Extrusion/Spheronisation vorliegt und beweist, dass das gleichzeitige Erhalten eines festen Komplexes und einer pharmazeutischen Formulierung möglich ist.
  • Um die Tablettenstabilität zu studieren, wurden zwei Chargen von Tablettenkernen hergestellt, wobei eine von diesen nur einen gastroresistenten, enterischen Überzug und die andere einen enterischen Überzug und eine Schutzüberzug (Hydroxypropylmethylcellulose) zwischen dem Tablettenkern und dem letzteren enthält. Die Tabletten, die die Kerne enthalten, wurden bei 25°C, 60% RH und bei 40°C, 75% RH ohne irgendeine Umhüllung aufbewahrt. Der Omeprazolgehalt wurde zum Zeitpunkt 0 und nach 15 Tagen (HPLC) bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse werden in den Tabellen 7 und 8 beschrieben.
  • Tabelle 7 – Omeprazolgehalt der beschichteten Tabletten (Zeitpunkt 0)
    Figure 00200001
  • Tabelle 8 – Omeprazolgehalt in den beschichteten Tabletten (Zeitpunkt 15 Tage)
    Figure 00200002

Claims (10)

  1. Stabiler Cyclodextrin-Einschlusskomplex mit einem Aminosäuresalz von Benzimidazolderivaten, erhältlich durch ein Verfahren, das aus folgenden Schritten besteht: a. Auflösen der Aminosäure im Wasser oder in einem Ethanol : Wassergemisch; b. Hinzugeben des Benzimidazolderivats zu dieser Lösung; c. Mischen der Lösung unter hoher Geschwindigkeit für 1 bis 10 Minuten; d. Hinzugeben des Cyclodextrins zu der in Schritt c erhaltenen Lösung, wobei eine starke Bewegung von 0,5 bis 24 Stunden aufrechterhalten wird; e. Herstellung der stabilen, endgültigen Einschlussverbindung nach einem Verfahren, ausgewählt aus Sprühtrocknung, Lyophilisation, Lösungsmittelverdampfung unter vermindertem Druck, durch Ablagerung auf inerten Kernen oder durch einen Granulationprozeß, um Tabletten oder Pellets durch Extrusion-Sphäronisierung zu erhalten.
  2. Einschlusskomplex gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Benzimidazolderivat Omeprazol, Lansoprazol oder Pantoprazol ist.
  3. Einschlusskomplex gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die basische Aminosäure L-Arginin, L-Lysin, Histidin oder irgendeine andere alkalische Aminosäure ist.
  4. Einschlusskomplex gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyclodextrin β-Cyclodextrin, γ-Cyclodextrin, α-Cyclodextrin, seine Hydrate, Derivate oder seine Mischungen ist.
  5. Finschlusskomplex gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das benutzte Cyclodextrinderivat aus Alkyl- oder Hydroxyalkylderivaten gewählt wird.
  6. Einschlusskomplex gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Molverhältnisse von Benzimidazolderivat/Aminosäure/Cyclodextrin von 1/1/1 bis 1/10/4 betragen.
  7. Verfahren zur Herstellung des Einschlusskomplexes gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die drei genannten Verbindungen in einer wäßrigen oder hydroalkoholische Lösung umgesetzt werden, und danach das Lösungsmittel verdampft wird.
  8. Pharmazeutischen Formulierungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Einschlusskomplex gemäß Ansprüchen 1 bis 6 enthalten.
  9. Feste pharmazeutische Formulierungen gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie mit einem enteralen Polymer, nämlich einem Polymerderivat einer Methacrylsäure oder Polyvinylacetatphthalat überzogen sind.
  10. Verwendung der Formulierungen gemäß Anspruch 9, zur Herstellung eines Arzneimittels für die prophylaktische und therapeutische Behandlung eines gastroduodenalen Geschwüres, gastroösophagealer Reflux-Krankheit und langfristiger hypersekretorische Erkrankungen, wie Zollinger-Ellison Syndrom.
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