DE69802688T3 - Stabilisierung von säureempfindluchen benzimidazolen unter verwendung von aminosäure/cyclodextrin kombinationen - Google Patents
Stabilisierung von säureempfindluchen benzimidazolen unter verwendung von aminosäure/cyclodextrin kombinationen Download PDFInfo
- Publication number
- DE69802688T3 DE69802688T3 DE69802688T DE69802688T DE69802688T3 DE 69802688 T3 DE69802688 T3 DE 69802688T3 DE 69802688 T DE69802688 T DE 69802688T DE 69802688 T DE69802688 T DE 69802688T DE 69802688 T3 DE69802688 T3 DE 69802688T3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- omeprazole
- pharmaceutical preparation
- amino acid
- preparation according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft stabile pharmazeutische Formulierungen, welche feuchtigkeits- und säureempfindliche Benzimidazol-Derivate (beispielsweise Omeprazol) als pharmazeutisch wirksame Bestandteile enthalten, in Verbindung mit basischen Aminosäuren und β-Cyclodextrin und/oder γ-Cyclodextrin als Arzneimittelträger, sowie ein Verfahren zur Herstellung solcher pharmazeutischer Formulierungen.
- Omeprazol (5-Methoxy-2-2(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl-methyl-sulfinyl)-1H-benzimidazol) ist ein wirksamer Inhibitor der Magensäuresekretion und besitzt eine starke Wirkung gegen Geschwüre. Es ist bekannt, daß Omeprazol sich rasch bei saurem und neutralem pH zersetzt. Darüber hinaus beschleunigen Feuchtigkeit, organische Lösungsmittel und UV-Bestrahlung den Abbau von Omeprazol ebenfalls, und verursachen eine Verfärbung der Substanz in Lösung, ebenso wie in fester Form. Beispielsweise besitzt Omeprazol eine Halbwertszeit von 10 Minuten in einer wäßrigen Lösung unterhalb eines pH-Wertes von 4, jedoch von 18 Stunden bei pH 6,8, und von etwa 300 Tagen bei pH 11 (M. Mathew und Mitarbeiter, Drug. Dev. Ind. Pharm., 21, 965, 1995). Es wurde berichtet, daß das Arzneimittel unter alkalischen Bedingungen stabil ist [Pilbrant A° und Cederberg C. Scand. J. Gastroenterology, Suppl. 108, 113 – 120 (1985)]. Nach A. Brändström und Mitarbeitern (Acta Chem. Scand. 43, 536, 1989) ist die Kinetik des säure-katalysierten Abbaus von Omeprazol sehr kompliziert, dem primären Abbau folgen ziemlich komplexe Sekundär-Reaktionen.
- Einige Verfahren zur Stabilisierung der säure-instabilen Verbindung, insbesondere von Omeprazol, wurden beschrieben.
- Einige Patentanmeldungen (USP-5232706, EPA-0567201 A2, EPA-0519144 A1, EPA-0496437 A2, USP-5385739, DEA-1204363 und EPA-0247983 B1) beanspruchen ein gewöhnliches Verfahren zur Bewältigung dieses Stabilitätsproblems, indem eine inerte Schutzschicht zwischen dem Kern und der magensaft-resistenten Überzugsschicht aufgebracht wird. Der Kern enthält die pharmazeutisch wirksame Substanz (Omeprazol) oder dessen Salze, alkalische oder säure-neutralisierende Zusätze, alkalische Salze oder deren Kombination.
- Die Resorption des Omeprazols erfolgt im oberen Zwölffingerdarm. Daher muß eine schnelle und vollständige Freisetzung des wirksamen Bestandteils nach Durchtritt durch den Magenpförtner sichergestellt sein, um eine ausreichend hohe Bioverfügbarkeit zu gewährleisten. Deshalb ist Omeprazol mit einer Beschichtung aus enterischem, das heißt magensaft-resistenten Material ausgestattet, das, in der sauren Umgebung des Magens (ca. pH 1 bis 3) einerseits unlöslich ist, sich jedoch im schwach sauren bis schwach alkalischen Gebiet des Zwölffingerdarms (pH > 5,5) auflöst. Gewöhnliche magensaft-resistente Beschichtungen sind jedoch aus sauren Verbindungen hergestellt. Falls der Omeprazol enthaltende Kern mit einer herkömmlichen magensaft-resistenten Beschichtung ohne eine Unterbeschichtung beschichtet sein wird, zersetzt sich Omeprazol rasch durch direkten oder indirekten Kontakt mit der Beschichtung, mit dem Ergebnis, daß die Zubereitung sich verfärbt.
- Obwohl die Empfindlichkeit von Omeprazol gegenüber organischen Lösungsmitteln bekannt ist, werden Aceton und Methy lenchlorid (EPA-0496437 A2, EPA 0567201 A2) oder Aceton und Ethanol (USP-5385739, EPA-0519144 A1) für die magensaft-resistente Beschichtung der Tabletten verwendet. Diese Behandlung kann den wirksamen Bestandteil während des Herstellungsschrittes der magensaft-resistenten Beschichtung oder während der Lagerung über einen langen Zeitraum zerstören.
- Sämtliche bekannten Verfahren bestehen aus komplizierten vielstufigen Verfahrensschritten und ergeben teure Endprodukte, welche unter spezifischen Bedingungen in feuchtigkeits-undurchlässigen Verpackungen gelagert werden müssen.
- DE-427785 A1, DE-3427786 A1, DE-3427787 A1 beabsichtigen, die Stabilitätsprobleme von Omeprazol auf eine unterschiedliche Weise zu lösen. Omeprazol und β-Cyclodextrin (CD) oder Derivate von β-DC (Hydroxypropyl-Cyclodextrin) wurden in 96 %-igem Ethanol 15 Stunden lang bei erhöhter Temperatur umgesetzt. Nach Kühlung wurde eine weiße kristalline Substanz isoliert, von der man glaubte, daß sie ein Omeprazol/β-CD-Einschlußkomplex sei. Jedoch führte die erhöhte Temperatur über 15 Stunden lang in Gegenwart von 96 %-igem Ethanol zu einem weitgehenden Abbau des Omeprazols, so daß kaum ein wirksamer Bestandteil im isolierten Produkt verblieb. Es ist allgemein bekannt, daß Ethanol ein kompetitiver Stoff bei der Komplexbildung mit Cyclodextrin ist. Aus einem 96 %-igen ethanolischen System kann nur der kristalline Ethanol/β-CD-Komplex unter Verwendung des erwähnten Verfahrens (Otagiri, M. et al: Acta Pharm. Suetica 21, 357 (1984), Pitha, J. und Hoshino, T.: Int. J. Pharm. 80, 234 (1992)) isoliert werden.
- WO 93/13138 offenbart ein Verfahren zur Stabilisierung von säure-empfindlichen Benzimidazolen, insbesondere zur Stabilisierung von Omeprazol in Arzneimittel-Formulierungen, welche einen Cyclodextrinkomplex von Omeprazol umfassen, eine inerte Schutzschicht und eine magensaft-resistente Beschichtung. Das Omeprazol wird in Gegenwart von Alkalihydroxiden, Alkalisalzen, Aminen oder Puffern mit Cyclodextrin und Derivaten für 1 bis 30 Minuten bei 30 bis 70 °C in einem System von homogener Lösung umgesetzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur läßt man die Reaktionslösung 3 bis 15 Stunden bei 4 °C stehen, um den Omeprazol/Cyclodextrin-Komplex zu bilden. Der isolierte Einschlußkomplex wird mit etwas kaltem Wasser mehrmals gewaschen, um die auf dem Einschlußkomplex verbleibenden alkalischen Bestandteile vollständig zu entfernen. In alternativer Weise kann das Wasser aus der Reaktionslösung durch Sprühtrocknung, Gefriertrocknung oder Vakuumverdampfung zur Isolierung des Pulvers des Einschlußkomplexes als stabiler Verbindung entfernt werden.
- Im Stand der Technik ist ein Kern aus Omeprazol und alkalischen Substanzen, ebenso wie ein Einschlußkomplex aus Omeprazol und Cyclodextrin ohne eine Aminosäure nicht stabil genug. Eine inerte Schutzschicht ist nötig, um die Stabilität von Omeprazol zu gewährleisten, und spezifische feuchtigkeits-undurchlässige Verpackungen wurden benötigt, um das Endprodukt zu lagern.
- WO 96/38 175 beschreibt eine pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Benzimidazolverbindung, eine verzweigte Cyclodextrin-Carbonsäure oder deren Salz und gegebenenfalls eine Aminosäure. α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin und γ-Cyclodextrin werden als Bausteine der verzweigten Cyclodex trin-Carbonsäuren erwähnt. Die bekannte Zusammensetzung kann zu einer Zubereitung mit einer kontrollierten Freigabe für eine orale Anwendung verarbeitet werden. Einzelheiten sind jedoch nicht angegeben.
- Die Hauptaufgabe der Erfindung besteht darin, eine Stabilisierung von feuchtigkeits- und säureempfindlichen Benzimidazolen, wie zum Beispiel Omeprazol, als wirksame Bestandteile durch Bildung eines Benzimidazol/Cyclodextrin-Einschlußkomplexes zu gewährleisten.
- Es wurde nunmehr gefunden, daß feuchtigkeits- und säureempfindliche Benzimidazole, wie zum Beispiel Omeprazol, durch Komplexierung mit einem Cyclodextrin, wie zum Beispiel β-Cyclodextrin, in Gegenwart einer basischen Aminosäure stabilisiert werden können. Es wurde darüber hinaus gefunden, daß in diesem Fall überraschenderweise keine zusätzliche inerte oder magensaft-resistente Schicht nötig ist, um die Teilchen oder einen Kern zu schützen, der den Benzimidazol/Cyclodextrin-Komplex und eine basische Aminosäure enthält. Der Kern ist direkt mit einer magensaft-resistenten Überzugsschicht beschichtet.
- Somit wird das der Erfindung zugrundeliegende Problem durch eine pharmazeutische Formulierung gelöst, umfassend oder bestehend aus
- – einem feuchtigkeits- und säureempfindlichen Benzimidazol-Derivat als wirksamem Bestandteil, und als Arzneimittelträger
- – β-Cyclodextrin und/oder γ-Cyclodextrin und
- – mindestens einer basischen Aminosäure,
- Die vorliegende Erfindung stellt eine neue pharmazeutische Benzimidazol-Formulierung mit verbesserten Stabilitätsmerkmalen und einem vereinfachten Herstellungsschritt bereit. Das Benzimidazol-Derivat kann eine Verbindung sein, die sich in Gegenwart von Feuchtigkeit, und insbesondere bei einem pH-Wert < 7, zersetzt. Beispiele für diese Benzimidazol-Derivate sind Omeprazol, Lansoprazol, Leminoprazol, Rabeprazol und Pantoprazol. Omeprazol ist bevorzugt.
- Darüber hinaus betrifft eine spezifische Ausführungsform der Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, wobei das den Einschlußkomplex bildende Mittel β-Cyclodextrin ist.
- Die für die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung nützliche Aminosäure kann Arginin, Lysin oder Hydroxylysin, und insbesondere L-Arginin, L-Lysin oder L-Hydroxylysin sein.
- Darüber hinaus betrifft eine spezifische Ausführungsform der Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bei der das molare Verhältnis von Omeprazol zu Cyclodextrin 1:10 und vorzugsweise 1:2 beträgt.
- Ferner betrifft eine spezifische Ausführungsform der Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bei der das molare Verhältnis einer Aminosäure (vorzugsweise L-Arginin) zu Omeprazol 0,5:10 und vorzugsweise 1:1 beträgt.
- Ferner betrifft eine spezifische Ausführungsform der Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, wobei die Formulierung eine pulverisierte, pelletierte oder granulierte Form ist, welche gegebenenfalls zu Tabletten verarbeitet wird. Das Pulver, das Granulat oder die pelletierte Formulierung können in Kapseln enthalten sein.
- Darüber hinaus können die Teilchen des Pulvers oder des Granulates oder der pelletierten Formulierung in Kapseln enthalten sein, welche nicht mit einer magensaft-resistenten Beschichtung versehen sind.
- Als Beispiele für magensaft-resistente Beschichtungsmaterialien können Polymere, wie zum Beispiel Cellulose-Acetat-Phthalat, Hydroxypropylmethyl-Cellulose-Phthalat, copolymerisierte Methacrylsäure/Methacrylsäuremethylester oder wasserbasierte Polymerdispersionen, beispielsweise Verbindungen, die unter dem Handelsnamen Eudragit® L (Röhm Pharma) bekannt sind, oder ähnliche Verbindungen verwendet werden. Die magensaft-resistente Überzugsschicht kann gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Weichmacher enthalten, wie zum Beispiel Dibutylphthalat, Diethylsebacat oder Triethylcitrat. Dispergiermittel, wie zum Beispiel Talcum, Farbstoffe und Pigmente können ebenso in der magensaft-resistenten Überzugsschicht enthalten sein.
- Das der Erfindung zugrundeliegende Problem wird zusätzlich durch einen Verfahrensschritt für die Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung gelöst, wobei
- (i) ein feuchtigkeits- und säureempfindliches Benzimidazol-Derivat, β-Cyclodextrin und/oder γ-Cyclodextrin und mindestens eine basische Aminosäure mit Wasser befeuchtet und gemischt werden;
- (ii) die erhaltene Mischung getrocknet wird.
- Darüber hinaus wird das der Erfindung zugrundeliegende Problem durch einen Verfahrensschritt zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung gelöst, wobei
- (i) ein feuchtigkeits- und säureempfindliches Benzimidazol-Derivat, β-Cyclodextrin und/oder γ-Cyclodextrin und mindestens eine basische Aminosäure mit Wasser befeuchtet und gemischt werden;
- (ii) die erhaltene Mischung getrocknet wird; und
- (iii) eine Verfärbung der Zusammensetzung geprüft wird, und, falls ein verfärbtes Produkt erhalten wird, besagtes verfärbtes Produkt verworfen wird, eine andere Aminosäure ausgewählt wird, und die Schritte (i) bis (iii) wiederholt werden, bis ein ungefärbtes Produkt erhalten wird.
- Das Mischen in Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann durch Feucht-Kneten ausgeführt werden.
- Das in Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens zu verwendende Wasser kann ammoniakalisches Wasser sein oder kann frei von jedem Ammoniak sein.
- Das Trocknen in Schritt (ii) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann durch Gefriertrocknung, Sprühtrocknung oder Vakuumtrocknung ausgeführt werden.
- Für die Herstellung von Pellets kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung mit einem Bindemittel, wie zum Beispiel mikrokristalliner Cellulose, und einem Arzneimittelträger, wie zum Beispiel Hydroxypropyl-Cellulose, vermischt werden und befeuchtet werden, beispielsweise mit Isopropanol, und anschließend mittels herkömmlicher pharmazeutischer Arbeitsgänge in Pellets formuliert werden. Die Pellets können als Kerne für die weitere Verarbeitung verwendet werden. Die Pellets können unmittelbar in die Kapseln gefüllt werden, welche gegebenenfalls mit einem magensaft-resistenten Überzug beschichtet werden. Darüber hinaus werden die Pellets selbst mit einem magensaft-resistenten Überzug beschichtet und gegebenenfalls in die unbeschichteten Kapseln gefüllt.
- Die magensaft-resistente Überzugsschicht kann auf die Pellets mittels herkömmlicher Beschichtungstechnologien aufgebracht werden, wie zum Beispiel Pfannenbeschichtung (pan coating), Wirbelbett-Beschichtung, Wirbelbett-Beschichtung, wobei vom Boden aus gesprüht wird (fluidized bed bottom sprayed coating) oder eine Turbostrahl-Technologie (Turbo Jet-Technology) für die Herstellung großer Mengen unter Verwendung von Polymerdispersionen in Wasser und/oder geeigneten organischen Lösungsmitteln, oder unter Verwendung von Latexsuspensionen besagter Polymere. Beispiele für magensaft-resistente Beschichtungspolymere wurden bereits erwähnt.
- Eine Anwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung führt zu pharmazeutisch wirksamen Plasmawerten und äußert sich in einer ausreichend hohen Bioverfügbarkeit. Dies konnte nicht erwartet werden in Anbetracht der Tatsache, daß der wirksame Bestandteil in Verbindung mit einem Komplexierungsmittel verwendet wird.
- Um die Erfindung eingehender zu beschreiben, ohne jedoch zu beabsichtigen, den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise zu begrenzen, werden die folgenden Beispiele vorgestellt:
- Beispiel 1 und Vergleichsbeispiele
- Zusammensetzungen, die Omeprazol, β-Cyclodextrin und eine Aminosäure in einem molaren Verhältnis von 1:2:1 enthalten, wurden durch Kneten in Gegenwart von Wasser hergestellt und nach dem Trocknen pulverisiert. Cellulose-Acetat-Phthalat, ein sauer reagierender Arzneimittelträger, wurde unter die Zusammensetzung gemischt in einer Menge von 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Probe. Die optische Dichte der Pulver der Zusammensetzung nach Lagerung über 7 Tage bei 60 °C in Gegenwart von 96 % relativer Luftfeuchtigkeit ist in Tabelle I erläutert.
-
- Die Gegenwart einer Aminosäure erhöht die Stabilität des Einschlußkomplexes von Omeprazol und β-Cyclodextrin wie in Tabelle I erläutert. Es tritt keine rasche Zersetzung von Omeprazol aufgrund eines direkten Kontaktes mit Cellulose-Acetat-Phthalat unter Belastungsbedingungen auf.
- Vergleichsbeispiel
- Einschlußkomplexe von Omeprazol und β-Cyclodextrin wurden nach dem gleichen Verfahren wie vorstehend beschrieben hergestellt, jedoch ohne Verwendung einer Aminosäure.
- Ebenso wurden Referenzmischungen aus Omeprazol und Lactose hergestellt, mit ähnlichen Gewichtsverhältnissen. Das molare Verhältnis von Omeprazol zu β-Cyclodextrin und zu Lactose betrug 1:2. Das Ergebnis ist in Tabelle 2 erläutert.
- Tabelle II: Zusammensetzung und Verfärbung von Pulvermischungen, die bei 40 °C und 76 % relativer Luftfeuchtigkeit 20 Tage lang gelagert wurden.
- Stabilität des Einschlußkomplexes in Abwesenheit einer Aminosäure scheint nur durch Lagerung in geschlossenen Behältern annehmbar zu sein, auch in der Abwesenheit von Cellulose-Acetat-Phthalat. Die Gegenwart von Cellulose-Acetat-Phthalat verstärkt in allen Fällen den Abbau von Omeprazol. Beim Vergleich der Proben, die in geschlossenen und in offenen Behältern gelagert wurden, ist die Rolle der Feuchtigkeit ziemlich offensichtlich: die Verfärbung von Omeprazol in offenen Behältern ist in allen Fällen wesentlich höher als in den geschlossenen Behältern. Der Abbau ist merklich beschleunigt durch Feuchtigkeit (die Proben, die in offenen Behältern gelagert wurden) und durch die Gegenwart von Cellulose-Acetat-Phthalat (saures Zusatzmittel); das β-Cyclodextrin selbst ist kein merklich besserer Stabilisator als die Lactose.
- Beispiel 2
- In weiteren Experimenten wurde das β-Cyclodextrin in verdünnter wäßriger Ammoniumhydroxidlösung suspendiert, ehe Omeprazol und Arginin zugegeben wurden. Die Proben wurden wie vorstehend beschrieben hergestellt und bei 50 °C sowie 76 % relativer Luftfeuchtigkeit 7 Tage lang gelagert. Cellulose-Acetat-Phthalat (CAP) (5 Gew.-%) wurde zu allen Pro ben gemischt, nachdem die β-Cyclodextrin/Omeprazol/Arginin-Aminosäuresuspensionen getrocknet und pulverisiert wurden. Die Zusammensetzung der Proben als auch ihre Verfärbung sind in Tabelle 3 gezeigt.
- Tabelle III: Arzneimittelträger, die zu Omeprazol und Cellulose-Acetat-Phthalat hinzugefügt wurden, Verfahren zur Herstellung und die Verfärbung der Proben nach einer Lagerung von 7 Tagen bei 50 °C und 76 % relativer Luftfeuchtigkeit in offenen Behältern.
- Diese Daten, verglichen mit den Daten der Tabellen 1 und 2, weisen eindeutig darauf hin, daß, während β-Cyclodextrin – wenn es beim Feucht-Kneten oder in Lösung eingesetzt wird – allein beim Schutz von Omeprazol gegen Verfärbung stärker wirksam ist als Lactose, insbesonders, wenn es mit Omeprazol in ammoniakalischer Lösung umgesetzt wird, seine schützende Wirkung durch die Gegenwart von Arginin oder Lysin merklich vervielfacht wird.
- Die Lactose/Arginin-Kombination (U) oder die β-Cyclodextrin +NH3 ohne Arginin (V) führt nicht zu einer zufriedenstellenden stabilisierenden Wirkung. Die erforderliche Schutzwirkung für Omeprazol (gegen von Säure und Wasser hervorgerufene Zersetzung) konnte durch die ternäre Kombination von Omeprazol/β-CD/Arginin (S-T) erreicht werden, welche durch Feucht-Kneten in Wasser hergestellt wurde, wobei das Wasser ammoniakalisches Wasser oder ammoniakfreies Wasser sein kann.
- Während des Trocknungsschrittes wurde das Ammoniak vollständig entfernt; im Endprodukt kann Ammoniak nicht nachgewiesen werden. Insbesondere bedeutend ist, daß diese Kombination nicht gegenüber 76 % relativer Luftfeuchtigkeit empfindlich ist, bei erhöhter Temperatur.
- Beispiel 3
- 208 g L-Arginin werden in 2 1 destilliertem Wasser gelöst, und 400 g Omeprazol werden in dieser Lösung suspendiert (Suspension I).
- 3 kg β-Cyclodextrin (Wassergehalt 11,95 %) werden in 3,2 l destilliertem Wasser mittels Ultra-Turrax 5 Minuten lang suspendiert (Suspension II).
- Suspension I wurde unter kräftigem Rühren mittels Ultra-Turrax 15 Minuten lang bei 8000 U/min in Suspension II gegossen.
- Zur Isolierung des festen Produktes wird die Suspension gefroren und der Wassergehalt wird durch Gefriertrocknung entfernt.
Ausbeute: 3242 g (97,3 %)
Omeprazolgehalt: 12,3 %
Wassergehalt: 2,5 % - Bestimmung des Omeprazolgehaltes der Proben
- Wie es in Tabelle 4 gezeigt ist, zeigten die Proben eine gute Lagerstabilität. Die Abnahme des Omeprazolgehaltes in den Proben – die unter Belastungsbedingungen gelagert wurden – übersteigt nicht einen absoluten Wert von 0,5 %, bei Proben – die bei Umgebungstemperatur gelagert wurden – wurde praktisch keine Veränderung des Gehaltes an wirksamem Bestandteil beobachtet.
- Eine visuelle Beobachtung der Proben zeigte keine Farbveränderung, ausgenommen die Probe, die in einem offenen Behälter bei Tageslicht gelagert wurde (siehe Tabelle IV). Die Feuchtigkeitsabsorption der Proben – die bei 76 % relativer Luftfeuchtigkeit gelagert wurden – war bemerkenswert, ohne merkliche Verfärbung (Tabelle V).
-
- Beispiel 4
- 0,64 g Omeprazol und 5,08 β-Cyclodextrin (Wassergehalt: 12 %) werden in einem Mörser homogenisiert, anschließend wird eine Lösung von 0,33 g Lysin in 1,5 ml 2,5 %-igem NH3 zugegeben, und die Homogenisierung wird fortgesetzt. Schließlich wird die erhaltene Suspension durch ein Laborsieb mit 0,4 mm zerkörnt und bei 45 °C 24 Stunden lang getrocknet. 5,5 g Granulat werden erhalten.
Omeprazolgehalt: 10,9 %. - Beispiel 5
- Probe a:
- 1,32 g Omeprazol, 0,68 g L-Arginin und 10,56 g β-Cyclodextrin (Wassergehalt: 11,9 %) wurden durch gemeinsames Mahlen in einer Kugelmühle pulverisiert, dann mit 3 ml Wasser für einige Minuten geknetet. Die erhaltene Paste wurde über P2O5 bei Raumtemperatur in einem Vakuumexsiccator über Nacht getrocknet und zu körnergroßen Teilchen grob vermahlen.
- Um die Stabilität von Omeprazol in dieser Formulierung zu charakterisieren, wurden ebenfalls die folgenden Proben mit und ohne Aminosäure und/oder β-Cyclodextrin (Wassergehalt 11,9 %) hergestellt:
Probe b (ohne β-Cyclodextrin): 1,32 g Omeprazol 0,68 g L-Arginin 9,3 g Lactose Probe c (ohne Arginin): 1,32 g Omeprazol 10,56 g β-Cyclodextrin Probe d (ohne β-DC); Pulvermischung von Beispiel 5) 1,32 g Omeprazol 0,68 g L-Arginin 9,3 g Lactose - Die getrockneten Produkte wurden pulverisiert und mit dem sauer reagierenden Cellulose-Acetat-Phthalat (CAP) vermischt, die Menge an CAP betrug 5 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Pulvermischung.
- Die Proben wurden unter 50 °C und 76 % relativer Luftfeuchtigkeit 7 Tage lang gelagert und ihre Verfärbung wurde durch Inaugenscheinnahme bewertet.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle VI gezeigt.
- Beispiel 6
- 0,40 g Omeprazol und 3,28 g γ-Cyclodextrin (Wassergehalt: 4,9 %) werden in einem Mörser homogenisiert. Die erhaltene Pulvermischung wird 10 Minuten lang mit 2 ml einer wäßrigen Lösung von 0,21 g D,L-Arginin geknetet.
- Die erhaltene Paste wird in einem Vakuumexsiccator über P2O5 zwei Tage lang bei Umgebungstemperatur getrocknet und von Hand pulverisiert. 3,6 g eines schwach gelblichen Pulvers werden erhalten.
Omeprazolgehalt: 10,5 %. - Beispiel 7
- Zunächst wurden drei Mischungen hergestellt:
- 1) 4,1 g Omeprazol und 6 g β-Cyclodextrin (Wassergehalt: 11,9 %)
- 2) 25 g β-Cyclodextrin und 55 g Wasser
- 3) 21 g Wasser und 2,1 g L-Arginin
- Dann wurden die drei Mischungen miteinander vermischt, und die erhaltene Suspension wurde unter folgenden Bedingungen sprühgetrocknet.
Einlaßtemperatur: 120 – 125 °C Auslaßtemperatur: 75 – 80 °C Luftdruck: 2,5 kg/cm2 Zufuhrgeschwindigkeit: 4 ml/min Omeprazolgehalt: 12,6 % L-Arginingehalt: 6,22 % Wassergehalt (KFT): 5,40 % - Beispiel 8
- 509 g pharmazeutische Formulierung (Omeprazol: β-Cyclodextrin: Arginin) (1:2:1), 163 g mikrokristalline Cellulose und 55 g Hydroxypropylcellulose werden 5 Minuten lang gemischt. Anschließend werden 270 g Isopropanol zur Mischung gegeben und 10 Minuten mit hoher Stufe gemischt. Danach wird die Mischung ausgepreßt und unmittelbar zu Pellets aufgearbeitet. Die Pellets werden 16 – 18 Stunden lang bei 40 °C getrocknet.
- Die Pellets sind magensaft-resistent beschichtet mit Eudragit L, beispielsweise L 100-55, L100 oder L 30D, entsprechend den Standardverfahren.
Claims (15)
- Pharmazeutische Zubereitung, umfassend oder bestehend aus – einem feuchtigkeits- und säureempfindlichen Benzimidazol-Derivat als Wirkstoff und als Exzipienten – β-Cyclodextrin und/oder γ-Cyclodextrin und – mindestens eine basische Aminosäure, wobei das Benzimidazol-Derivat, das mindestens eine Cyclodextrin und die mindestens eine Aminosäure in einem Kern enthalten sind, der unmittelbar mit einer enteralen Überzugsschicht versehen ist.
- Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, bei der das Benzimidazol-Derivat unter Benzimidazol-Derivaten ausgewählt ist, die sich in Gegenwart von Feuchtigkeit und insbesondere bei einem pH ≤ 7 zersetzen.
- Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das Benzimidazol-Derivat Omeprazol ist.
- Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das Cyclodextrin β-Cyclodextrin ist.
- Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Aminosäure Arginin, Lysin oder Hydroxylysin, insbesondere L-Arginin, L-Lysin oder L-Hydroxylysin ist.
- Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch ein Molverhältnis von Omeprazol zu Cyclodextrin von 1 bis 10 und insbesondere 1 bis 2.
- Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch ein Molverhältnis von Aminosäure (vorzugsweise L-Arginin) zu Omeprazol von 0,5 bis 10 und vorzugsweise 1 bis 1.
- Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in pulveriger, granulierter oder pelletisierter Form, jeweils gegebenenfalls zu Tabletten verarbeitet.
- Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Pulver, Granulat oder pelletisierte Zubereitung in einer Kapsel enthalten ist.
- Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel des Pulvers, des Granulats oder der pelletisierten Zubereitung in einer Kapsel enthalten sind, die nicht mit einem enteralen Überzug versehen sind.
- Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man (i) ein feuchtigkeits- und säureempfindliches Benzimidazol-Derivat, mindestens ein Cyclodextrin und mindestens eine basische Aminosäure mit Wasser befeuchtet und mischt; (ii) die resultierende Mischung trocknet.
- Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man (i) ein feuchtigkeits- und säureempfindliches Benzimidazol-Derivat, mindestens ein Cyclodextrin und mindestens eine basische Aminosäure mit Wasser befeuchtet und mischt; (ii) die resultierende Mischung trocknet; und (iii) die Verfärbung der Zubereitung untersucht und sofern ein verfärbtes Produkt erhalten wird, das verfärbte Produkt verwirft, eine andere Aminosäure wählt und die Stufen (i) bis (iii) wiederholt, bis ein unverfärbtes Produkt erhalten wird.
- Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Stufe (i) gemäß Anspruch 11 das Mischen durch Feuchtkneten durchführt.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Stufe (i) gemäß Anspruch 11 ammoniakalisches Wasser oder Wasser frei von Ammoniak als Wasser verwendet.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Stufe (ii) gemäß Anspruch 11 das Trocknen durch Gefriertrocknen, Sprühtrocknen oder Vakuumtrocknen durchführt.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP97104200 | 1997-03-13 | ||
EP97104200 | 1997-03-13 | ||
PCT/EP1998/001478 WO1998040069A2 (en) | 1997-03-13 | 1998-03-13 | Stabilization of acid sensitive benzimidazoles with amino acid/cyclodextrin combinations |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69802688D1 DE69802688D1 (de) | 2002-01-10 |
DE69802688T2 DE69802688T2 (de) | 2002-08-01 |
DE69802688T3 true DE69802688T3 (de) | 2006-01-26 |
Family
ID=8226585
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69802688T Expired - Lifetime DE69802688T3 (de) | 1997-03-13 | 1998-03-13 | Stabilisierung von säureempfindluchen benzimidazolen unter verwendung von aminosäure/cyclodextrin kombinationen |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6248758B1 (de) |
JP (1) | JP4608031B2 (de) |
KR (1) | KR100563764B1 (de) |
CN (1) | CN1113649C (de) |
AT (1) | ATE209491T1 (de) |
AU (1) | AU731186B2 (de) |
BR (1) | BR9808581A (de) |
CA (1) | CA2282513C (de) |
CZ (1) | CZ291842B6 (de) |
DE (1) | DE69802688T3 (de) |
DK (1) | DK0991407T4 (de) |
ES (1) | ES2167891T5 (de) |
HK (1) | HK1024182A1 (de) |
HU (1) | HU225587B1 (de) |
IL (1) | IL131651A0 (de) |
NO (1) | NO327212B1 (de) |
NZ (1) | NZ337592A (de) |
PL (1) | PL191570B1 (de) |
PT (1) | PT991407E (de) |
SI (1) | SI0991407T2 (de) |
SK (1) | SK284811B6 (de) |
TR (1) | TR199902233T2 (de) |
WO (1) | WO1998040069A2 (de) |
ZA (1) | ZA982155B (de) |
Families Citing this family (82)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6096340A (en) | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
US6174548B1 (en) * | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
JP4127740B2 (ja) * | 1998-04-20 | 2008-07-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物 |
US6733778B1 (en) * | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
EP1018340B1 (de) * | 1999-01-06 | 2003-09-10 | Tecnimede-Sociedade Tecnico-Medicinal, S.A. | Cyclodextrin Einschlusskomplexe mit Aminosäuresalzen von Benzimidazolderivaten, deren Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
IL130602A0 (en) * | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
DE19959419A1 (de) | 1999-12-09 | 2001-06-21 | Ratiopharm Gmbh | Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung |
CN1322850C (zh) * | 2000-06-02 | 2007-06-27 | 沈阳药科大学 | 盐酸尼卡地平粉针剂及其制备方法 |
AU2001296908A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-08 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Proton pump inhibitor formulation |
AUPR549901A0 (en) * | 2001-06-06 | 2001-07-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Topical formulation containing tocopheryl phosphates |
JP2004513183A (ja) * | 2000-11-14 | 2004-04-30 | バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド | リン酸誘導体の複合体 |
GB2376231A (en) * | 2001-06-06 | 2002-12-11 | Cipla Ltd | Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex |
JP4745608B2 (ja) * | 2001-07-27 | 2011-08-10 | バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド | 電子伝達剤のリン酸誘導体を用いた皮膚治療 |
AUPR684801A0 (en) * | 2001-08-06 | 2001-08-30 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Supplement therapy |
GB2379854B (en) * | 2001-09-19 | 2006-04-19 | Walcom Animal Science | Dairy cow feed and the use thereof |
AU2002350272B1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-23 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Transdermal transport of compounds |
EP1467770A1 (de) * | 2002-01-15 | 2004-10-20 | ALTANA Pharma AG | Pantoprazole-cyclodextrin-einschlusskomplex |
ITMI20021074A1 (it) * | 2002-05-20 | 2003-11-20 | Actimex S R L | Composizione ternaria comprendente una sostanza attiva e processo di comacinazione per la sua preparazione |
US20030228363A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Patel Mahendra R. | Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds |
PT1524967E (pt) * | 2002-08-02 | 2008-04-03 | Ratiopharm Gmbh | Preparação farmacêutica contendo um composto de benzimidazole misturado com celulose microcristalina e método para a sua preparação. |
AU2002950713A0 (en) | 2002-08-09 | 2002-09-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Carrier |
US20040028737A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-12 | Kopran Research Laboratories Limited | Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
ITMI20022549A1 (it) * | 2002-12-02 | 2004-06-03 | Actimex S R L | Composizione quaternaria comprendente come sostanza attiva la propolis. |
US20040109920A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-10 | Bioactives Llc | Coated carotenoid cyclodextrin complexes |
JP4690305B2 (ja) * | 2003-01-17 | 2011-06-01 | バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド | 抗増殖性質を有する化合物 |
US20040166162A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-26 | Robert Niecestro | Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid |
AU2003901815A0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Phosphate derivatives |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
WO2005084678A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-15 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Alkaloid formulations |
KR20050105565A (ko) * | 2004-04-30 | 2005-11-04 | 에스케이케미칼주식회사 | 저장안정성이 우수한 벤즈이미다졸 유도체 함유 포접복합체 및 이의 제조방법 |
WO2005112637A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Decode Chemistry, Inc. | Formulations for non-parenteral use including hydrophobic cyclodextrins |
US20060058276A1 (en) * | 2004-07-15 | 2006-03-16 | Oded Friedman | Processes for the preparation and purification of rocuronium bromide |
EP2269650A3 (de) * | 2004-08-03 | 2012-05-16 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | Träger zur enteralen Verabreichung |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
DE102005008412A1 (de) * | 2005-02-24 | 2006-09-07 | Ratiopharm Gmbh | Piperazinsalz des Omeprazols und dessen Enantiomere |
US20090239827A1 (en) * | 2005-03-03 | 2009-09-24 | Esra Ogru | Compounds having lipid lowering properties |
CA2611831C (en) | 2005-06-17 | 2014-09-16 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | A carrier comprising one or more di and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
EP1973547A1 (de) * | 2005-12-23 | 2008-10-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | Verbindungen mit zytokin-modulierenden eigenschaften |
CA2810839A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
EP1852108A1 (de) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Zusammensetzungen von DPP-IV-Inhibitoren |
EP2026768B1 (de) * | 2006-06-01 | 2018-02-28 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Pharmazeutische formulierung auf mehreren einheiten |
US7840305B2 (en) | 2006-06-28 | 2010-11-23 | 3M Innovative Properties Company | Abrasive articles, CMP monitoring system and method |
CN101784278A (zh) * | 2007-08-17 | 2010-07-21 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 用于治疗fab-相关的疾病的嘌呤衍生物 |
PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
CN102076330A (zh) * | 2008-06-30 | 2011-05-25 | 默沙东公司 | 替卡格泮钾的固体剂量制剂 |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
MX370599B (es) * | 2008-08-15 | 2019-12-18 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab. |
US8513264B2 (en) | 2008-09-10 | 2013-08-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
AU2009331471B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of organic compound |
TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
KR20240090632A (ko) | 2009-11-27 | 2024-06-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 리나글립틴과 같은 dpp-iv 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료 |
US10071030B2 (en) | 2010-02-05 | 2018-09-11 | Phosphagenics Limited | Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate |
ES2829386T3 (es) | 2010-03-30 | 2021-05-31 | Phosphagenics Ltd | Parche de administración transdérmica |
CN102946875A (zh) | 2010-05-05 | 2013-02-27 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 组合疗法 |
CA2803504C (en) | 2010-06-24 | 2022-08-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A combination for diabetes therapy comprising linagliptin and a long-acting insulin |
US8383663B2 (en) | 2010-07-19 | 2013-02-26 | Supratek Pharma Inc. | Bendamustine anionic-catioinic cyclopolysaccharide compositions |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
EP2685992A4 (de) | 2011-03-15 | 2014-09-10 | Phosphagenics Ltd | Aminochinoline als kinasehemmer |
DK2731947T3 (en) | 2011-07-15 | 2019-04-23 | Boehringer Ingelheim Int | SUBSTITUTED DIMERIC QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION AND USE thereof IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TYPE I AND TYPE II DIABETES |
CN102584633B (zh) * | 2011-12-16 | 2013-07-03 | 山东大学 | 一种赖氨酸α-氨基的苄氧羰基高效选择性保护方法及其产品 |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
EP2849755A1 (de) | 2012-05-14 | 2015-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Xanthinderivat als dpp-4-hemmer zur verwendung bei der behandlung von durch podozyten vermittelten erkrankungen und/oder des nephrotischen syndroms |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
JP6615109B2 (ja) | 2014-02-28 | 2019-12-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Dpp−4阻害薬の医学的使用 |
US20170042806A1 (en) | 2015-04-29 | 2017-02-16 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
CN107847476A (zh) * | 2015-07-13 | 2018-03-27 | 协和发酵生化株式会社 | 含高浓度精氨酸的片剂 |
AU2016367708B2 (en) | 2015-12-09 | 2022-07-14 | Phosphagenics Limited | Pharmaceutical formulation |
CN106924179B (zh) * | 2015-12-29 | 2021-04-30 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂及其制备方法 |
WO2017211979A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
KR101829685B1 (ko) * | 2016-07-28 | 2018-02-19 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 안정성 및 용해도가 개선된 주사용 조성물 |
KR101829705B1 (ko) * | 2016-09-21 | 2018-02-19 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 안정성이 향상된 주사용 조성물 |
MX2019006845A (es) | 2016-12-21 | 2019-10-15 | Avecho Biotechnology Ltd | Proceso. |
CN108324957B (zh) * | 2018-04-20 | 2021-04-13 | 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 | 一种s-羧甲基-l-半胱氨酸包合物及其肠溶制剂组合物 |
CN116585283A (zh) * | 2023-05-26 | 2023-08-15 | 桂林华信制药有限公司 | 兰索拉唑肠溶胶囊及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3427786A1 (de) * | 1984-07-27 | 1986-01-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Inklusionskomplexe von benzimidazolderivaten mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel |
DE3427787A1 (de) * | 1984-07-27 | 1986-01-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Wirkstoffkomplexe von 5-methoxy-2((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methylsulfinyl)-1h-benzimidazol mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel |
US5433959A (en) * | 1986-02-13 | 1995-07-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized pharmaceutical composition |
KR920008161B1 (ko) * | 1990-02-19 | 1992-09-24 | 한미약품공업주식회사 | 오메프라졸 경구용 약제의 제조방법 |
KR930000861B1 (ko) * | 1990-02-27 | 1993-02-08 | 한미약품공업 주식회사 | 오메프라졸 직장투여 조성물 |
US5232706A (en) * | 1990-12-31 | 1993-08-03 | Esteve Quimica, S.A. | Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol |
JPH05194225A (ja) * | 1991-11-07 | 1993-08-03 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 安定化された抗潰瘍剤含有製剤 |
TW224049B (de) * | 1991-12-31 | 1994-05-21 | Sunkyong Ind Ltd | |
AU4513393A (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-14 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical composition containing antiulcer agent |
PT1078628E (pt) * | 1994-07-08 | 2009-01-27 | Astrazeneca Ab | Forma de dosagem em comprimidos com unidades múltiplas |
SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
JPH0948730A (ja) * | 1995-06-02 | 1997-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 水溶性の改善されたベンズイミダゾール系抗潰瘍剤含有安定組成物 |
WO1996038175A1 (en) * | 1995-06-02 | 1996-12-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized composition comprising an antiulcerative benzimidazole |
-
1998
- 1998-03-13 NZ NZ337592A patent/NZ337592A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 IL IL13165198A patent/IL131651A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 SK SK1209-99A patent/SK284811B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 PL PL335571A patent/PL191570B1/pl unknown
- 1998-03-13 WO PCT/EP1998/001478 patent/WO1998040069A2/en not_active Application Discontinuation
- 1998-03-13 US US09/319,895 patent/US6248758B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-13 HU HU0002364A patent/HU225587B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 ZA ZA982155A patent/ZA982155B/xx unknown
- 1998-03-13 CA CA002282513A patent/CA2282513C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-13 DK DK98919099T patent/DK0991407T4/da active
- 1998-03-13 KR KR1019997008327A patent/KR100563764B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 SI SI9830069T patent/SI0991407T2/xx unknown
- 1998-03-13 AU AU72070/98A patent/AU731186B2/en not_active Ceased
- 1998-03-13 CZ CZ19993128A patent/CZ291842B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 PT PT98919099T patent/PT991407E/pt unknown
- 1998-03-13 ES ES98919099T patent/ES2167891T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-13 DE DE69802688T patent/DE69802688T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-13 JP JP53923798A patent/JP4608031B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-13 AT AT98919099T patent/ATE209491T1/de active
- 1998-03-13 TR TR1999/02233T patent/TR199902233T2/xx unknown
- 1998-03-13 CN CN98803296A patent/CN1113649C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-13 BR BR9808581-6A patent/BR9808581A/pt not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-09-10 NO NO19994409A patent/NO327212B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-16 HK HK00103624A patent/HK1024182A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69802688T3 (de) | Stabilisierung von säureempfindluchen benzimidazolen unter verwendung von aminosäure/cyclodextrin kombinationen | |
DE69631834T2 (de) | Neues ein säureempfindliches benzimidazol enthaltendes mittel und verfahren zu dessen herstellung | |
DE3751851T2 (de) | Verwendung von spezifischem Kernmaterial und Schichten zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen, die stabil gegen die Verfärbung säurelabiler Verbindungen sind | |
DE69909316T2 (de) | Pharmazeutische formulierung mit omeprazol | |
DE69833490T2 (de) | Orale pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein benzimidazolderivat mit antiulcus wirkung und verfahren zu seiner herstellung | |
EP2645996B1 (de) | Verfahren zur herstellung einer ppi-haltigen pharmazeutischen zubereitung | |
DE69222950T2 (de) | Darmlösliche oral verabreichbare arzneimittel welche säurelabile verbindungen enthalten | |
DE69729950T2 (de) | Arzneimittel-Zuführsystem mit verzögerter Freisetzung für säurelabile Arzneistoffe | |
DD283771A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer peroralen praeparation einer saeure-instabilen verbindung | |
DE602005006409T2 (de) | Ein amin-arzneimittel enthaltende granulatzubereitung mit langsamer freisetzung auf basis von teilchen mit einer überzugsschicht und entsprechendes herstellungsverfahren | |
EP0078430A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von festen, schnellfreisetzenden Arzneizubereitungen mit Dihydropyridinen | |
DE60038447T2 (de) | Stabile benzimidazol zusammensetzungen | |
DE60036014T2 (de) | Methode zur stabilisierung von benzimidazol-verbindungen | |
EP0519365A1 (de) | Pantoprazol enthaltende orale Darreichungsformen | |
EP0934058A2 (de) | Stabile arzneiform mit benzimidazolderivaten als wirkstoff zur oralen verabreichung und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE69911159T2 (de) | Cyclodextrin Einschlusskomplexe mit Aminosäuresalzen von Benzimidazolderivaten, deren Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE69519463T2 (de) | N-morpholino-n-nitrosaminoacetonitril-cyclodextrin-einschlussverbindungen | |
DE69932576T2 (de) | Enterisch überzogene Formulierung eines Benzimidazolderivates und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE3419128A1 (de) | Dihydropyridinpraeparate und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE60201995T2 (de) | S-omeprazol (esomeprazol)-inklusionskomplex mit cyclodextrinen | |
DE60004768T2 (de) | Komplexe von paroxetin mit cyclodextrin oder cyclodextrin derivaten | |
DE69920039T2 (de) | Quinapril magnesium enthaltende, pharmazeutisch wirksame zusammensetzung | |
DE602004010100T2 (de) | Durch coazervation hergestellte mikrokapseln mit einem wirkstoff in ethylcellulose als hüllpolymer | |
EP0403959A1 (de) | Filmbildendes wässriges Überzugsmittel für feste Arzneimittel, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung | |
DE602005004033T2 (de) | Venlafaxin enthaltende pharmazeutische teilchenförmige zusammensetzung mit verzögerter freisetzung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8363 | Opposition against the patent | ||
8366 | Restricted maintained after opposition proceedings |