SK284811B6 - Farmaceutická formulácia a spôsob jej výroby - Google Patents

Farmaceutická formulácia a spôsob jej výroby Download PDF

Info

Publication number
SK284811B6
SK284811B6 SK1209-99A SK120999A SK284811B6 SK 284811 B6 SK284811 B6 SK 284811B6 SK 120999 A SK120999 A SK 120999A SK 284811 B6 SK284811 B6 SK 284811B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pharmaceutical formulation
cyclodextrin
amino acid
omeprazole
formulation according
Prior art date
Application number
SK1209-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK120999A3 (en
Inventor
Karin Klokkers
Marion Kutschera
Wilfried Fischer
Original Assignee
Hexal Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8226585&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK284811(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hexal Ag filed Critical Hexal Ag
Publication of SK120999A3 publication Critical patent/SK120999A3/sk
Publication of SK284811B6 publication Critical patent/SK284811B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

Farmaceutická formulácia zahrnujúca alebo pozostávajúca z benzimidazolového derivátu ako aktívnej zložky a ako excipientov; najmenej jedného cyklodextrínu a najmenej jednej aminokyseliny.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka stabilných farmaceutických formulácií obsahujúcich na vlhkosť a proti kyselinám citlivé deriváty benzimidazolu (napr. omeprazol), ako farmaceutický aktívnu zložku, kombinované s aminokyselinami a cyklodextrinmi ako excipientmi, a spôsobu prípravy takých farmaceutických formulácií.
Doterajší stav techniky
Omeprazol [5-metoxy-2-2(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl-metyl-sulfínyl-lH-benzimidazol] je účinným inhibítorom sekrécie žalúdočnej kyseliny a má silnú protivredovú aktivitu. Je známe, že sa omeprazol pri kyslom a neutrálnom pH rýchlo rozkladá. Okrem toho vlhkosť, organické rozpúšťadlá a UV žiarenie urýchľujú tiež degradáciu omeprazolu a spôsobujú v roztoku rovnako ako v tuhej forme zmenu farby látky. Napríklad vo vodnom roztoku s hodnotou pH pod 4 má omeprazol polčas rozpadu 10 minút, zatiaľ čo pri pH 6,8 18 hodín a pri pH 11 300 dni [M. Mathew a spol., Drug. Dev. Incl. Pharm. 21, 965, (1995)]. Bolo publikované, že za alkalických podmienok je liečivo stabilné [Pilbrant A. a Cederberg C, Scand. J. Gastroenterology, Suppl. 108, 113-120 (1985)]. Podľa A. Brändstrooooooma a spolupracovníkov [Acta Chem. Scand., 43, 536 (1989)] je kinetika kyslo katalyzovanej degradácie omeprazolu veľmi zložitá, prvotná degradácia je nasledovaná rýchlymi zložitými sekundárnymi reakciami.
Na stabilizáciu v kyslom prostredí nestálych zlúčenín, predovšetkým omeprazolu, bolo opísaných niekoľko spôsobov.
Niektoré patentové prihlášky (USP-5232706, EPA-0567201 A2, EPA 0519144 Al, EPA 0496437 A2, USP-5385739, DEA-1204363 a EPA 0247983 Bl) nárokujú ako všeobecnú metódu na prekonanie tohto problému stability aplikáciu inertnej ochrannej vrstvy medzi jadrom a enterosolventnou poťahovou vrstvou. Jadro obsahuje farmaceutický aktívnu substanciu (omeprazol) alebo jej soli, alkalické alebo kyselinu neutralizujúce aditíva, alkalické soli alebo ich kombinácie.
K resorpcii omeprazolu dochádza v hornom dvanástniku. Preto musí byť zaistené rýchle a úplné uvoľnenie aktívnej ingrediencie po priechode vrátnikom, aby bola garantovaná dostatočne vysoká biovyužiteľnosť. Z toho dôvodu je omeprazol vybavený poťahom enterosolventného, t. j. žalúdočnej šťave odolávajúceho materiálu, ktorý jc nerozpustný v kyslom prostredí žalúdka (cca pH 1 -3) na strane jednej, ale rozpúšťa sa v slabo kyslej až slabo alkalickej oblasti duode-na (pH > 5,5). Ale enterosolventné poťahy sa bežne vyrábajú z kyslých zlúčenín. Keď bude jadro obsahujúce omeprazol pokryté konvenčným enterosolventným poťahom bez poťahu pod ním, omeprazol sa rozloží priamym alebo nepriamym stykom s poťahom s tým výsledkom, že preparát zmení farbu.
Aj keď je citlivosť omeprazolu na organické rozpúšťadlá známa, používa sa na enterosolventné poťahovanie tabliet acetón a metylénchlorid (EPA-0496437 A2, EPA-0567201 A2) alebo acetón a etanol (USP 5385739, EPA-0519144 Al). Tento spôsob spracovania môže počas procesu enterosolventného poťahovania alebo počas dlhého času skladovania poškodiť aktívnu ingredienciu.
Všetky známe procedúry sú zložené z komplikovaných mnohostupňových operácií a ich výsledkom je nákladný finálny produkt, ktorý musí byť skladovaný za špecifických podmienok vo vlhkosti odolávajúcich obaloch.
DE-427785 Al, DE-3427786 Al, DE-3427787 Al zamýšľali riešiť problém stability omeprazolu odlišným spôsobom. Omeprazol a β-cyklodextrin (CD) alebo deriváty β-CD (hydroxypropyleyklodextrín) sa nechali spolu reagovať v 96 %-nom etanole 15 hodín pri zvýšenej teplote. Po ochladení bola izolovaná biela kryštalická látka, ktorá bola považovaná za inklúzny komplex omeprazol / β-CD. Ale zvýšená teplota po 15 hodinách a v prítomnosti 95 % etanolu spôsobuje rozsiahlu degradáciu omeprazolu, takže aktívna zložka v izolovanom produkte ťažko zostala. Je všeobecne známe, že etanol je kompetitívne činidlo tvorby cyklodextrínového komplexu. Zo systému s 96 %-ným etanolom môže byť s použitím spomínaného spôsobu izolovaný len kryštalický komplex etanol/]!-CD [Otagiri M. a spol., Acta Pharm. Sueiica, 21, 357 (1984), Pitha J. a Hoshino T., Iní. J. Pharm., 80, 234 (1992)].
WO 93/13138 opisuje metódu na stabilizáciu proti kyselinám citlivých benzimidazolov, konkrétnejšie na stabilizáciu omeprazolu vo formuláciách liečiv, ktoré zahrnujú cyklodextrínový komplex omeprazolu, ochrannú inertnú vrstvu a enterosolventný poťah. Omeprazol reaguje v prítomnosti alkalických hydroxidov, alkalických solí, amínov alebo pufrov s cyklodextrínom a deriváty od 1 do 30 minút pri 30 °C až 70 °C v systéme homogénneho roztoku. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zreagovaný roztok nechá stáť pri 4 °C 3 až 15 hodín, aby sa vytvoril komplex omeprazol/cyklodetrín. Izolovaný inklúzny komplex sa niekoľkokrát premyje trochou vychladenej vody, aby sa z inklúzného komplexu odstránila zvyšná alkalická zložka. Alternatívne môže byť zo zreagovaného roztoku odstránená voda sušením v spreji, vymrazovaním alebo odparením vo vákuu, aby sa izoloval prášok inklúzného komplexu ako stabilnej zlúčeniny.
V tom prípade, ak jadro tvorí omeprazol a alkalická látka tak isto, ako keď je inklúzny komplex z omeprazolu a cyklodextrínu bez aminokyseliny, nie je prípravok dostatočne stály. Inertná ochranná vrstva je nevyhnutná na zaistenie stability omeprazolu a na skladovanie finálneho výrobku sú potrebné špecifické, vlhkosť neprepúšťajúce obaly.
Podstata vynálezu
Hlavným predmetom predkladaného vynálezu je zaistiť stabilizáciu benzimidazolov, ako je omeprazol ako účinná ingrediencia, vytvorením inklúzného komplexu benzimidazol/cyklodextrín.
Teraz bolo zistené, že benzimidazoly, ako je omeprazol, môžu byť stabilizované komplexáciou s cyklodextrínom, ako je β-cyklodextrín v prítomnosti aminokyseliny. Ďalej bolo zistené, že v tomto prípade nie je prekvapivo potrebná ďalšia inertná alebo entersolventná vrstva na chránenie častíc alebo jadra obsahujúceho komplex benzimidazol/cyklodextrín a aminokyselinu. Jadro môže byť priamo pokryté enterickou poťahovou vrstvou len podľa želania.
Problém, ktorý je podkladom pre predkladaný vynález, je teda vyriešený farmaceutickou formuláciou obsahujúcou alebo pozostávajúcou z:
- benzimidazolového derivátu ako aktívnej zložky a ako excipientov,
- najmenej jedného cyklodextrínu a
- najmenej jednej aminokyseliny.
Predkladaný vynález poskytuje novú farmaceutickú formuláciu benzimidazolu s výraznou stabilitou a zjednodušeným spôsobom prípravy.
Benzimidazolovým derivátom môže byť zlúčenina, ktorá sa rozkladá v prítomnosti vlhkosti a predovšetkým pri pH < 11, obzvlášť pri pH < 7. Príklady na tieto deriváty benzimidazolu sú omeprazol, lanzoprazol, leminoprazol, rabeprazol a pantoprazol. Preferovaný je omeprazol.
Špecifické uskutočnenie vynálezu sa ďalej týka farmaceutickej formulácie, v ktorej je komplexotvomým činidlom β-cyklodextrín, mono- alebo polyalkylovaný p-cyklodextrín, mono- alebo polyhydroxyalkylovaný β-cyklodextrín alebo γ-cyklodextrín, prednostne potom β-cyklodextrín.
Aminokyselina vhodná na farmaceutickú formuláciu podľa vynálezu môže byť zásaditá aminokyselina, najvhodnejšie arginín, lyzín alebo hydroxylyzín a predovšetkým L-arginín, L-lyzín alebo L-hydroxylyzín; alkalický dipeptid alebo farmaceutický prijateľný derivát zásaditej aminokyseliny.
Ďalej sa špecifické uskutočnenie vynálezu týka farmaceutickej formulácie, v ktorej je molámy pomer omeprazolu k cyklodextrínu 1 :10 a najvhodnejšie 1 : 2.
Ďalej sa špecifické uskutočnenie vynálezu týka farmaceutickej formulácie, v ktorej je molámy pomer aminokyseliny (najvhodnejšie L-arginínu) k omeprazolu 0,5 : 10, najlepšie 1:10.
Ďalej sa špecifické uskutočnenie vynálezu týka farmaceutickej formulácie, ktorá je práškovitá, vo forme pelet alebo granúl, prípadne spracovaná do tabliet.
Farmaceutická formulácia podľa vynálezu môže byť charakterizovaná tým, že čiastočky prášku a častice granulované alebo peletizované formulácie nie sú potiahnuté enterosolventným povlakom. Prášok, granulát alebo peletizovaná formulácia môže byť však obsiahnutá v kapsulách, ktoré môžu byť pripadne vybavené enterosolventným povlakom.
Čiastočky prášku a častice granulátu alebo peletizovanej formulácie môžu byť ďalej vybavené enterosolventným povlakom a môžu byť pripadne v kapsulách, ktoré enterosolventným povlakom vybavené nie sú.
Ako príklady na materiály na enterosolventné povlaky môžu byť použité polyméry ako ftalát acetátu celulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, kopolymerizáty metakrylová kyselina / metylestcry metakrylovej kyseliny alebo disperzia polymérov na vodnom základe, napríklad zlúčeniny známe pod obchodnou značkou Eudragit® L (Rohm Pharma) alebo zlúčeniny podobné. Vrstvy enterosolventných povlakov môžu prípadne obsahovať farmaceutický prijateľné zmäkčovadlo ako dibutylftalát, dietylsebakát alebo trietylcitrát. V enterosolventnej poťahovej vrstve môžu byť obsiahnuté aj dispergačné činidlá ako mastenec, farbivá a pigmenty.
Problém, ktorý je podkladom pre predkladaný vynález, je mimo to riešený spôsobom výroby farmaceutickej kompozície podľa vynálezu, pri ktorom (II) je vodou zvlhčený a zmiešaný derivát benzimidazolu, najmenej jeden cyklodextrín a najmenej jedna aminokyselina;
(III) vzniknutá zmes sa vysuší.
Problém, ktorý je podkladom pre predkladaný vynález, je ďalej riešený spôsobom výroby farmaceutickej kompozície podľa vynálezu, pri ktorom (II) je vodou zvlhčený a zmiešaný derivát benzimidazolu, najmenej jeden cyklodextrín a najmenej jedna aminokyselina;
(III) vzniknutá zmes sa vysuší; a (IV) skúma sa zmena farby zmesi a pokiaľ sa získa produkt so zmenenou farbou, potom sa tento inak sfarbený produkt zničí, zvolí sa iná aminokyselina a opakujú sa kroky (i) až (iii) dokiaľ sa nezíska bezfarebný produkt.
Miešanie v kroku (I) v spôsobe podľa vynálezu môže byť realizované miesením za vlhka.
Voda, ktorá má byť použitá v kroku (I) spôsobu podľa vynálezu, môže obsahovať amoniak alebo môže byť bez amoniaku.
Vysušenie v kroku (II) spôsobu podľa vynálezu môže byť realizované vymrazovaním, vysušením v spreji alebo vo vákuu.
Na produkciu peliet môže byť farmaceutická formulácia podľa predloženého vynálezu miešaná so spojivom, ako je mikrokryštalická celulóza a s excipientom, ako je hydroxypropylcelulóza a zvlhčená, napríklad izopropylalkoholom, po čom je potom sformulovaná do pelet konvenčnými farmaceutickými procedúrami. Pelety môžu byť použité ako jadrá na ďalšie spracovanie. Pelety môžu byť plnené priamo do kapsúl, ktoré sú prípadne pokryté enterosolventným poťahom. Ďalej potom môžu byť pokryté enterosolventným poťahom samotné pelety a plnené pripadne do nepotiahnutých kapsúl.
Enterosolventná poťahová vrstva môže byť na pelety aplikovaná konvenčnými poťahovacími technikami, ako je napríklad povliekanie na panve, povliekanie vo fluidnom lôžku, povliekanie sprejovaním dnom fluidného lôžka alebo Turbo Jet technológiou na produkciu veľkých množstiev, s použitím disperzie polymérov vo vode a/alebo vo vhodných organických rozpúšťadlách či s použitím suspenzií latexov spomínaných polymérov. Príklady polymérov na enterosolventné poťahovanie boli už spomínané.
Aplikácia farmaceutickej formulácie podľa vynálezu ústi do farmaceutický efektívnej hladiny v plazme a ponúka dostatočne vysokú biovyužiteľnosť. Vzhľadom na skutočnosti, že je aktívna ingrediencia používaná v kombinácii s komplexačným činidlom, sa to nedalo očakávať.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kompozície obsahujúce omeprazol, β-cyklodextrín a aminokyselinu v molámom pomere 1:2:1 bola pripravená miesením v prítomnosti vody a po vysušení bol vytvorený prášok. Ftalát acetátu celulózy, kyslo reagujúci excipient, bol vmiešaný do kompozície v množstve 5 hmotn. % počítané na celkovú hmotnosť vzorky. Optická hustota práškov kompozície po skladovaní 7 dní pri 60 °C v prítomnosti 96 % relatívnej vlhkosti je uvedená v tabuľke I.
Tabuľka I
Zloženie a farebná zmena (optická hustota, O.D., meraná pri 346 nm) zmesi omeprazol + β-cyklodextrín v prítomnosti aminokyselín a ftalátu acetátu celulózy po 7 dňoch pri 60 °C a relatívnej vlhkosti 96 %
Vzorka Omeprazol β-CD Aminokyselina Ftalát acetátu celulózy O D. po rozpustení prášku
A
B + + * 2.4
C t arginín 0.4
D + + arginín + C.8
E + lyzín 0,6
F + lyzín F 0,7
Prítomnosť aminokyseliny zvyšuje stabilitu inklúzneho komplexu omeprazolu a β-cyklodextrinu, ako je demonštrované v tabuľke I. Počas stresových podmienok nedochádza priamym stykom s ftalátom acetátu celulózy k rýchlemu rozkladu.
Porovnávací príklad
Inklúzne komplexy omeprazolu a β-cyklodextrínu boli pripravené rovnakým spôsobom ako bolo skôr opísané, ale bez použitia aminokyseliny.
Ako porovnávacie vzorky boli pripravené zmesi omeprazolu a laktózy s podobnými hmotnostnými pomermi. Molámy pomer omeprazolu k β-cyklodextrínu a k laktóze bol 1 : 2. Výsledok je uvedený v tabuľke II.
Tabuľka II
Zloženie a zmena farby zmesi práškov skladovaných 20 dní pri 40 °C pri relatívnej vlhkosti 76 %
Vzorky cmeprazol β-CD laktóza ftalát acetälu celulózy skladované v uzavre- nom kontejneri skladované v otvorenom kontejneri. O.D po rozpustení prášku
G H •b + + + 0,2 0,4
+ * + 0.2 0.4
K + + 0,8 2,4
M N + + 0,7 2.0
Stabilita inklúzneho komplexu za neprítomnosti aminokyseliny sa javí prijateľná len pri skladovaní v uzavretých kontajneroch aj v neprítomnosti ftalátu acetátu celulózy. Prítomnosť ftalátu acetátu celulózy vo všetkých prípadoch zvyšuje degradáciu omeprazolu. Pri porovnávaní vzoriek skladovaných v uzavretých a otvorených kontajneroch je úloha vlhkosti úplne zrejmá: zmena farby omeprazolu v otvorených kontajneroch je vo všetkých prípadoch ďaleko vyššia než v uzavretých kontajneroch. Rozklad je výrazne urýchľovaný vlhkosťou (vzorky skladovanej v otvorených kontajneroch) a prítomnosťou ftalátu acetátu celulózy (kyslé aditívum), β-cyklodextrín sám nie je výrazne lepším stabilizátorom než laktóza.
Príklad 2
V ďalších experimentoch bol β-cyklodextrin suspendovaný v zriedenom vodnom roztoku hydroxidu amónneho pred tým, než bol pridaný omeprazol a arginín. Vzorky boli pripravené ako bolo skôr opísané a boli skladované 7 dní pri 50 °C a relatívnej vlhkosti 76 %. Ftalát acetátu celulózy (CAP) (5 hmotn. %) bol primiešaný do všetkých vzoriek po vysušení a rozpráškovani suspenzie β-cyklodextrín/omeprazol/aminokyselina arginín. Zloženie vzoriek tak isto ako zmena ich zafarbenia sú uvedené v tabuľke III.
Tabuľka III
Excipienty pridané k omeprazolu a ftalátu acetátu celulózy, spôsob prípravy a zmena zafarbenia vzoriek po 7-dennom skladovaní v otvorenom kontejneri pri 50 °Č a relatívnej vlhkosti 76 %
Vzorka Zlúčeniny Spôsob prípravy O D roztoku
0 P laktóza β-CD CAP CAP zmes práákov zmes práškov 2,4 1,6
Q R β-CD 4 NH, 0-CD arginín CAP CAP zmes práškov zmes práškov 0.6 0,8
S T β-CD β-CD -t· NH, arginín arginín CAP CAP miešanie za mokra miešanie za mokra 0.3 0,1
υ laktóza arginín CAP miešanie za mokra 1,2
| V | β-CD ·*· NHj | | CAP | miešanie za mokra | 0,9 I omeprazolu proti zmene farby efektívnejší než laktóza, predovšetkým keď reaguje s omeprazolom v alkalickom amoniakálnom roztoku, jeho ochranný účinok sa výrazne potencuje za prítomnosti arginínu alebo lyzinu.
Kombinácia laktóza / arginín (U) alebo β-cyklodextrín + ΝΗ3 bez arginínu nemá dostatočný stabilizujúci účinok. Požadovaný ochranný efekt pre omeprazol (proti rozkladu vyvolanému kyselinou a vodou) by mohol byť dosiahnutý temámou kombináciou omeprazol / β-CD / arginín (S-T) pripravenou hnetením za mokra vo vode, pričom voda môže byť buď alkalická amoniakálna voda, alebo voda bez amoniaku.
V priebehu sušiaceho procesu bol amoniak úplne odstránený a vo finálnom produkte nemôže byť amoniak delegovaný.
Je obzvlášť dôležité, že táto kombinácia nie je pri zvýšenej teplote citlivá na 76 % relatívnu vlhkosť.
Príklad 3
V 2 I destilovanej vody bolo rozpustených 208 g L-arginínu a v tomto roztoku bolo suspendovaných 400 g omeprazolu (suspenzia I).
kg β-cyklodextrínu (obsah vody 11,95 %) bolo pomocou Ultra-Turraxu 5 minút suspendované v 3,2 1 destilovanej vody (suspenzia II).
Suspenzia I bola naliata do suspenzie II za energického miešania pomocou Ultra-Turraxu 15 minút pri 8000 ot/min.
Na izoláciu pevného produktu bola suspenzia zmrazená a obsah vody bol odstránený lyofilizáciou.
Výťažok: 3242 g (97,3 %). Obsah omeprazolu: 12,3 %. Obsah vody: 2,5 %.
Stanovenie obsahu omeprazolu vo vzorkách
Ako uvádza tabuľka IV, vzorky mali dobrú stabilitu pri skladovaní. Zníženie obsahu omeprazolu vo vzorkách skladovaných za náročnejších podmienok neprekročilo absolútnu hodnotu 0,5 %, pri vzorkách skladovaných pri teplote okolia nebola pozorovaná prakticky žiadna zmena v obsahu aktívnej ingrediencie.
Vizuálne pozorovanie neukázalo žiadnu zmenu farby s výnimkou vzorky skladovanej v otvorenom kontejneri pri dennom svetle (pozri tabuľka IV). Pri vzorkách skladovaných pri 76 % relatívnej vlhkosti bola zaznamenaná absorpcia vlhkosti bez výraznej zmeny farby (tabuľka V).
Tabuľka IV
Obsah omeprazolu vo vzorkách po dvojtýždennom skladovaní za náročných podmienok a šesťmesačnom skladovaní pri teplote okolia
Podmienky skladovania čas skladovania Obsah omeprazolu (%· ± SD) Vzhľad
a“ b
12,3 i 0,08 12,0 i 0,10 sivaslý prášok
40°C. «> = 76 % 2 týždne 12,0 i 0,06 11,7 ± 0,05 bez zmeny
teplota okolia.
uzavretý kontajner 6 mesiacov 12,3 ± 0,23 12,1 0,23 bez zmeny
otvorený kontajner 6 mesiacov 11,3 ± 0.5 veľmi svetlá žltá farba
vztiahnuté na vysušenú látku, 'relatívna vlhkosť
Tieto údaje v porovnaní s údajmi v tabuľke I a II jasne ukazujú, že zatiaľ čo β-cyklodextrin samotný, pokiaľ je použitý pri miešaní za mokra alebo v roztoku, je pri ochrane
Tabuľka V
Absorpcia vlhkosti pri vzorkách
Podmienky skladovania Čas skladovania Strata pri sušení (%)
ϊ b
2,79 2,16
40’C, <0 = 76 %* 2 týždne 9,17 8.23
teplota okolia, uzavretý kontajner otvorený kontajner 6 mesiacov 6 mesiacov 2.65 2,37 4,35
relatívna vlhkosť
Príklad 4
0,64 g omeprazolu a 5,08 g β-cyklodextrínu (obsah vody 12 %) bolo zhomogenizovaných v trecej miske, potom bol pridaný roztok 0,33 g lyzínu v 1,5 ml 2,5% NH3 a v homogenizácii bolo pokračované. Nakoniec bola získaná suspenzia granulovaná 0,4 mm laboratórnym sitom a 24 hodín sušená pri 45 °C. Bolo získaných 5,5 g granúl. Obsah omeprazolu: 10,9 %.
Príklad 5
Vzorka a:
1,32 g omeprazolu, 0,68 g L-arginínu a 10,6 g 3-cyklodextrínu (obsah vody 11,9 %) bolo spolu rozomletých na prášok v guľovom mlyne a potom miesené niekoľko minút s 3 ml vody. Vzniknutá pasta bola v evakuovanom exsikátore cez noc vysušená pri teplote miestnosti nad P2O5 a hrubo rozdrvená na častice zodpovedajúcej veľkosti granúl.
Na charakterizáciu stability omeprazolu v tejto formulácii boli tak isto pripravené nasledujúce vzorky s aminokyselinou a/alebo β-cyklodextrínom a bez nich (obsah vody 11,9%);
Vzorka b (bez β-cyklodextrínu):
1,32 g omeprazolu
0,68 g L-argininu
9,3 g laktózy
1,32 g omeprazolu
10,56 g β-cyklodextrínu
Vzorka c (bez arginínu):
Vzorka d (bez β-CD): mechanická práškovitá zmes z príkladu 5
1,32 g omeprazolu 0,68 g L-arginínu 9,3 g laktózy
Vysušené produkty boli rozpráškované a zmiešané s kyslo reagujúcim ftalátom acetátu celulózy (CAP) a množstvo CAP bolo 5 hmotn. %, vztiahnuté na celkové množstvo práškovitej zmesi.
Vzorky boli skladované 7 dní pri 50 °C a 76 % relatívnej vlhkosti a zmena ich sfarbenia bola hodnotená vizuálne. Výsledky sú uvedené v tabuľke VI.
Tabuľka VI
Vzorka Zmena farebnosti po 7 dňoch pri 50 °C a 76% relatívnej vlhkosti
a (s β-CD) íivastý práSok
b (bez β-CD) hnedý
c (bez arginínu) žltohnedý
d (bez β-CD; mechanická zmes) tmavohnedý
Príklad 6
0,40 g omeprazolu a 3,28 g y-cyklodextrínu (obsah vody 4,9 %) bolo zhomogenizovaných v trecej miske. Vzniknutá práškovitá zmes bola hnetená 10 minút s 2 ml vodného roztoku 0,21 g D,L-arginínu.
Vzniknutá pasta bola dva dni sušená pri teplote miestnosti v evakuovanom exsikátore nad P2O5 a potom ručne rozpraškovaná. Bolo získaných 3,6 g slabo žltého prášku. Obsah omeprazolu: 10,5 %.
Príklad 7
Najprv boli pripravené tri zmesi:
1. 4,1 g omeprazolu a 6 g β-cyklodextrínu (obsah vody 11,9%);
2. 25 g β-cyklodextrínu a 55 g vody
3. 21 g vody a 2,1 g L-argininu.
Potom boli tieto tri zmesi spolu zmiešané a vzniknutá suspenzia bola sušená v spreji za nasledujúcich podmienok: teplota na vstupe: 120 - 125 °C teplota na výstupe: 75 - 80 °C tlak vzduchu: 2,5 kg/cm2 rýchlosť prívodu: 4 ml/min.
Bolo získaných 37,5 g sivastého prášku.
Obsah omeprazolu: 12,6%
Obsah L-argininu: 6,22 %
Obsah vody (KFT): 5,40%.
Príklad 8
509 g farmaceutickej formulácie (omeprazol : β-cyklodextrín : arginín =1 : 2 : 1), 163 g mikrokryštalickej celulózy a 55 g hydroxypropylcelulózy bolo 5 minút miešaných. Potom bolo ku zmesi pridaných 270 g izopropylalkoholu a zmes bola intenzívne 10 minút miešaná. Po tomto bola zmes vytlačovaná a bezprostredne spracovaná na pelety. Pelety boli asi 16 až 18 hodín sušené pri 40 °C.
Pelety môžu byť plnené do tvrdých želatínových kapsúl, prípadne enterosolventne potiahnutých. Alebo sa pelety štandardnými metódami enterosolventne poťahujú prípravkom Eudragit L, napríklad L 100-55, L 100 alebo L 30 D.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická formulácia, vyznačujúca sa t ý m , že pozostáva z
    - benzimidazolového derivátu ako aktívnej zložky a ako excipientov,
    - β-cyklodextrínu a/alebo
    - y-cyklodextrinu a
    - najmenej jednej aminokyseliny, pričom benzimidazolový derivát, najmenej jeden cyklodextrín a najmenej jedna aminokyselina sú obsiahnuté v jadre pokrytom priamo enterosolventnou poťahovou vrstvou.
  2. 2. Farmaceutická formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že benzimidazolový derivát je vybraný z benzimidazolových derivátov, ktoré sa rozkladajú v prítomnosti vlhkosti a predovšetkým pri pH < 11, obzvlášť pri pH < 7.
  3. 3. Farmaceutická formulácia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že benzimidazolový derivát je omeprazol.
  4. 4. Farmaceutická formulácia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že cyklodextrín je β-cyklodextrín.
  5. 5. Farmaceutická formulácia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že aminokyselinou je zásaditá aminokyselina, zásaditý dipeptid alebo farmaceutický prijateľný derivát zásaditej aminokyseliny, prednostne arginín, lyzín alebo hydroxylyzín a predovšetkým L-arginín, L-lyzín alebo L-hydroxylyzín; alkalický dipeptid alebo farmaceutický prijateľný derivát zásaditej aminokyseliny.
  6. 6. Farmaceutická formulácia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že molámy pomer omeprazolu k cyklodextrínu je od 1 : 10 a prednostne 1 : 2.
  7. 7. Farmaceutická formulácia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že molámy pomer aminokyseliny (prednostne L-argininu) k omeprazolu je od 0,5 : 10 a prednostne 1:1.
  8. 8. Farmaceutická formulácia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že je v práškovitej, granulovanej alebo peletizovanej forme a každá z nich môže byť prípadne spracovaná do tabliet.
  9. 9. Farmaceutická formulácia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že práškovitá, granulovaná alebo peletizovaná formulácia je obsiahnutá v kapsule.
  10. 10. Farmaceutická formulácia podľa nároku 8, v yznačujúca sa tým, že častice prášku, granulátu alebo peletizované formulácie sú obsiahnuté v kapsule, ktorá nie je vybavená enterickým povlakom.
  11. 11. Farmaceutická formulácia podľa nároku 8, v y značujúca sa tým,že
    a) častice prášku, častice granulátu alebo pelety sú vybavené enterosolventným povlakom alebo
    b) častice prášku, častice granulitu alebo pelety nie sú vybavené enterosolventným povlakom, ale spracované na tablety ako uvedené jadro pokryté priamo uvedenou enterosolvcntnou povlakovou vrstvou.
  12. 12. Farmaceutická formulácia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov,vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje spojivo, predovšetkým mikrokryštalickú celulózu a/alebo excipient, predovšetkým hydroxypropylcelulózu.
  13. 13. Spôsob výroby farmaceutickej formulácie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že
    a) derivát benzimidazolu, najmenej jeden cyklodextrín a najmenej jedna aminokyselina sa zvlhčí vodou a zmieša;
    b) vzniknutá zmes sa vysuší.
  14. 14. Spôsob výroby farmaceutickej formulácie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že
    i) derivát benzimidazolu, najmenej jeden cyklodextrín a najmenej jedna aminokyselina sa zvlhčí vodou a zmieša;
    ii) vzniknutá zmes sa vysuší a iii) skúma sa zmena farby zmesi a pokiaľ sa získa produkt so zmenenou farbou, potom sa tento inak sfarbený produkt zničí, zvolí sa iná aminokyselina a opakujú sa kroky (i) až (iii), dokiaľ sa nezíska bezfarebný produkt.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 13 alebo 14, vyznačujúci sa tým, že sa v kroku (a) nároku 13 miešanie vykonáva hnetením za mokra.
  16. 16. Spôsob podľa niektorého z nárokov 13 až 15, v y značujúci sa tým, že v kroku (a) nároku 13 je voda amoniakálnou vodou alebo je bez amoniaku.
  17. 17. Spôsob podľa niektorého z nárokov 13 až 16, v y značujúci sa tým, že v kroku (b) nároku 13 sa sušenie vykonáva lyofilizáciou, sušením v spreji alebo sušením vo vákuu.
SK1209-99A 1997-03-13 1998-03-13 Farmaceutická formulácia a spôsob jej výroby SK284811B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97104200 1997-03-13
PCT/EP1998/001478 WO1998040069A2 (en) 1997-03-13 1998-03-13 Stabilization of acid sensitive benzimidazoles with amino acid/cyclodextrin combinations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK120999A3 SK120999A3 (en) 2000-09-12
SK284811B6 true SK284811B6 (sk) 2005-12-01

Family

ID=8226585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1209-99A SK284811B6 (sk) 1997-03-13 1998-03-13 Farmaceutická formulácia a spôsob jej výroby

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6248758B1 (sk)
JP (1) JP4608031B2 (sk)
KR (1) KR100563764B1 (sk)
CN (1) CN1113649C (sk)
AT (1) ATE209491T1 (sk)
AU (1) AU731186B2 (sk)
BR (1) BR9808581A (sk)
CA (1) CA2282513C (sk)
CZ (1) CZ291842B6 (sk)
DE (1) DE69802688T3 (sk)
DK (1) DK0991407T4 (sk)
ES (1) ES2167891T5 (sk)
HK (1) HK1024182A1 (sk)
HU (1) HU225587B1 (sk)
IL (1) IL131651A0 (sk)
NO (1) NO327212B1 (sk)
NZ (1) NZ337592A (sk)
PL (1) PL191570B1 (sk)
PT (1) PT991407E (sk)
SI (1) SI0991407T2 (sk)
SK (1) SK284811B6 (sk)
TR (1) TR199902233T2 (sk)
WO (1) WO1998040069A2 (sk)
ZA (1) ZA982155B (sk)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
JP4127740B2 (ja) * 1998-04-20 2008-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物
US6733778B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
ATE249218T1 (de) * 1999-01-06 2003-09-15 Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal Sa Cyclodextrin einschlusskomplexe mit aminosäuresalzen von benzimidazolderivaten, deren herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
DE19959419A1 (de) 1999-12-09 2001-06-21 Ratiopharm Gmbh Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN1322850C (zh) * 2000-06-02 2007-06-27 沈阳药科大学 盐酸尼卡地平粉针剂及其制备方法
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
AUPR549901A0 (en) * 2001-06-06 2001-07-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Topical formulation containing tocopheryl phosphates
DE60140141D1 (de) * 2000-11-14 2009-11-19 Vital Health Sciences Pty Ltd Zusammensetzungen umfassend Komplexe von Tocopherolphosphatderivaten
GB2376231A (en) * 2001-06-06 2002-12-11 Cipla Ltd Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex
CN1547475B (zh) * 2001-07-27 2010-12-15 生命健康科学有限公司 含电子转移试剂的磷酸酯衍生物的皮肤制剂
AUPR684801A0 (en) * 2001-08-06 2001-08-30 Vital Health Sciences Pty Ltd Supplement therapy
GB2379854B (en) * 2001-09-19 2006-04-19 Walcom Animal Science Dairy cow feed and the use thereof
BR0215102A (pt) * 2001-12-13 2004-11-03 Vital Health Sciences Pty Ltd Transporte transdermal de compostos, formulação tópica, método para melhorar a absorção da pele, método para a terapia de reposição hormonal, uso de um ou mais derivados de fosfato de um composto hidróxi farmacêutico em um sistema de aplicação transdermal, sistema de aplicação transdermal, método para aplicação de um composto hidróxi farmacêutico a um indivìduo e para melhorar a eficácia de uma formulação
AU2003202557A1 (en) * 2002-01-15 2003-07-30 Nycomed Gmbh Pantoprazole cyclodextrin inclusion complexes
ITMI20021074A1 (it) * 2002-05-20 2003-11-20 Actimex S R L Composizione ternaria comprendente una sostanza attiva e processo di comacinazione per la sua preparazione
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
EP1524967B1 (en) * 2002-08-02 2008-03-12 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation containing a benzimidazole compound mixed with microcrystalline cellulose and a method for its preparation
AU2002950713A0 (en) 2002-08-09 2002-09-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Carrier
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
ITMI20022549A1 (it) * 2002-12-02 2004-06-03 Actimex S R L Composizione quaternaria comprendente come sostanza attiva la propolis.
US20040109920A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-10 Bioactives Llc Coated carotenoid cyclodextrin complexes
ATE534384T1 (de) * 2003-01-17 2011-12-15 Vital Health Sciences Pty Ltd Verbindungen mit proliferationshemmenden eigenschaften
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
AU2003901815A0 (en) * 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Phosphate derivatives
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
ATE495730T1 (de) * 2004-03-03 2011-02-15 Vital Health Sciences Pty Ltd Alkaloid-formulierungen
KR20050105565A (ko) * 2004-04-30 2005-11-04 에스케이케미칼주식회사 저장안정성이 우수한 벤즈이미다졸 유도체 함유 포접복합체 및 이의 제조방법
WO2005112637A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Decode Chemistry, Inc. Formulations for non-parenteral use including hydrophobic cyclodextrins
US20060058276A1 (en) * 2004-07-15 2006-03-16 Oded Friedman Processes for the preparation and purification of rocuronium bromide
ATE494911T1 (de) * 2004-08-03 2011-01-15 Vital Health Sciences Pty Ltd Träger für die enterale verabreichung
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005008412A1 (de) * 2005-02-24 2006-09-07 Ratiopharm Gmbh Piperazinsalz des Omeprazols und dessen Enantiomere
US20090239827A1 (en) * 2005-03-03 2009-09-24 Esra Ogru Compounds having lipid lowering properties
MX2007015949A (es) 2005-06-17 2008-03-07 Vital Health Sciences Pty Ltd Un vehiculo que comprende uno o mas derivados de fosfato de di- y/o mono-(agentes de transferencia de electrones) o complejos de los mismos.
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR20080085839A (ko) * 2005-12-23 2008-09-24 바이탈 헬스 사이언시즈 피티와이 리미티드 사이토킨 조절 특성을 가진 화합물
NO347644B1 (no) 2006-05-04 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Int Polymorfer
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
AU2007266574A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US7840305B2 (en) 2006-06-28 2010-11-23 3M Innovative Properties Company Abrasive articles, CMP monitoring system and method
WO2009024542A2 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
KR20110025926A (ko) * 2008-06-30 2011-03-14 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 텔카게판트 칼륨의 고체 투여 제형
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
BRPI0917675A2 (pt) * 2008-08-15 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Int compostos orgânicos para cura de ferida
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
EP2531047A4 (en) 2010-02-05 2014-03-19 Phosphagenics Ltd CARRIER WITH AN UNINUTRALIZED TOCOPHERYL PHOSPHATE
CA2794734C (en) 2010-03-30 2017-12-12 Phosphagenics Limited Transdermal delivery patch
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
KR20190050871A (ko) 2010-06-24 2019-05-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
US8383663B2 (en) 2010-07-19 2013-02-26 Supratek Pharma Inc. Bendamustine anionic-catioinic cyclopolysaccharide compositions
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US9561243B2 (en) 2011-03-15 2017-02-07 Phosphagenics Limited Composition comprising non-neutralised tocol phosphate and a vitamin A compound
KR101985384B1 (ko) 2011-07-15 2019-06-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도
CN102584633B (zh) * 2011-12-16 2013-07-03 山东大学 一种赖氨酸α-氨基的苄氧羰基高效选择性保护方法及其产品
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
TWI721997B (zh) * 2015-07-13 2021-03-21 日商協和發酵生化股份有限公司 含高含量精胺酸之錠劑
CN108601732A (zh) 2015-12-09 2018-09-28 磷肌酸有限公司 药物制剂
CN106924179B (zh) * 2015-12-29 2021-04-30 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂及其制备方法
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
KR101829685B1 (ko) * 2016-07-28 2018-02-19 씨제이헬스케어 주식회사 안정성 및 용해도가 개선된 주사용 조성물
KR101829705B1 (ko) * 2016-09-21 2018-02-19 씨제이헬스케어 주식회사 안정성이 향상된 주사용 조성물
WO2018112512A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Phosphagenics Limited Process
CN108324957B (zh) * 2018-04-20 2021-04-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 一种s-羧甲基-l-半胱氨酸包合物及其肠溶制剂组合物
CN116585283A (zh) * 2023-05-26 2023-08-15 桂林华信制药有限公司 兰索拉唑肠溶胶囊及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3427787A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Wirkstoffkomplexe von 5-methoxy-2((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methylsulfinyl)-1h-benzimidazol mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel
DE3427786A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Inklusionskomplexe von benzimidazolderivaten mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
KR920008161B1 (ko) * 1990-02-19 1992-09-24 한미약품공업주식회사 오메프라졸 경구용 약제의 제조방법
KR930000861B1 (ko) * 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
JPH05194225A (ja) * 1991-11-07 1993-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 安定化された抗潰瘍剤含有製剤
TW224049B (sk) * 1991-12-31 1994-05-21 Sunkyong Ind Ltd
WO1994002140A1 (en) * 1992-07-17 1994-02-03 Astra Aktiebolag Pharmaceutical composition containing antiulcer agent
EP0723436B1 (en) * 1994-07-08 2001-09-26 AstraZeneca AB Multiple unit tableted dosage form i
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
JPH0948730A (ja) * 1995-06-02 1997-02-18 Takeda Chem Ind Ltd 水溶性の改善されたベンズイミダゾール系抗潰瘍剤含有安定組成物
AU5780696A (en) * 1995-06-02 1996-12-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Stabilized composition comprising an antiulcerative benzimid azole

Also Published As

Publication number Publication date
NZ337592A (en) 2001-01-26
DE69802688T2 (de) 2002-08-01
JP2001518083A (ja) 2001-10-09
US6248758B1 (en) 2001-06-19
TR199902233T2 (xx) 1999-12-21
EP0991407B9 (en) 2002-11-13
BR9808581A (pt) 2000-05-30
ZA982155B (en) 1998-12-01
DE69802688T3 (de) 2006-01-26
SI0991407T2 (en) 2005-10-31
DE69802688D1 (de) 2002-01-10
HUP0002364A2 (hu) 2000-12-28
HU225587B1 (en) 2007-03-28
NO994409D0 (no) 1999-09-10
IL131651A0 (en) 2001-01-28
NO327212B1 (no) 2009-05-11
CZ291842B6 (cs) 2003-06-18
CA2282513A1 (en) 1998-09-17
CZ312899A3 (cs) 2000-02-16
CN1113649C (zh) 2003-07-09
ATE209491T1 (de) 2001-12-15
AU731186B2 (en) 2001-03-29
JP4608031B2 (ja) 2011-01-05
ES2167891T3 (es) 2002-05-16
HK1024182A1 (en) 2000-10-05
PT991407E (pt) 2002-05-31
AU7207098A (en) 1998-09-29
HUP0002364A3 (en) 2001-12-28
PL335571A1 (en) 2000-05-08
WO1998040069A3 (en) 1998-12-17
WO1998040069A2 (en) 1998-09-17
EP0991407B1 (en) 2001-11-28
SI0991407T1 (en) 2002-04-30
SK120999A3 (en) 2000-09-12
PL191570B1 (pl) 2006-06-30
KR100563764B1 (ko) 2006-03-24
CN1250372A (zh) 2000-04-12
NO994409L (no) 1999-10-21
DK0991407T3 (da) 2002-03-25
KR20000076232A (ko) 2000-12-26
CA2282513C (en) 2007-09-18
ES2167891T5 (es) 2005-11-16
EP0991407A2 (en) 2000-04-12
DK0991407T4 (da) 2005-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284811B6 (sk) Farmaceutická formulácia a spôsob jej výroby
EP2645996B1 (de) Verfahren zur herstellung einer ppi-haltigen pharmazeutischen zubereitung
FI93422C (fi) Menetelmä oraalisen, hapossa pysymätöntä bentsimidatsolijohdannaista sisältävän valmisteen valmistamiseksi
CZ316594A3 (en) Stomach protecting stable omeprazole preparations having the form of micro-capsules and process for preparing thereof
SK284892B6 (sk) Orálny farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu s protivredovou aktivitou a spôsob jeho prípravy
US5362860A (en) Neutral stabilization complex for CI-979 HCl, a cognition activator
EP0797441B1 (en) Pharmaceutical composition comprising lamotrigine
EP1018340B1 (en) Inclusion aminoacid salts compounds of benzimidazole derivatives with cyclodextrins, their preparation and pharmaceutical formulations containing them
CZ292290B6 (cs) Částice potažené granulovaným krystalickým ibuprofenem
EP2345408A2 (en) Acid labile drug formulations
EP0991407B2 (en) Stabilization of acid sensitive benzimidazols with amino/cyclodextrin combinations
MXPA99008374A (en) Stabilization of acid sensitive benzimidazols with amino/cyclodextrin combinations
SK16799A3 (en) Granulates comprising a water soluble compound and cellulose
JPWO2004089344A1 (ja) 錠剤の製造方法
KR20210102717A (ko) 아픽사반 또는 그 약리상 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물, 이를 이용한 아픽사반 제제 및 이의 제조 방법
RU2161481C2 (ru) Новая композиция, содержащая кислотно-нестойкий омепразол, и способ ее получения
KR20080062431A (ko) 안정성이 개선된 겐티스산 에스암로디핀 경구투여용 약제조성물
SK277827B6 (en) Method of production of solid pharmaceutical agent

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20170313