ES2167891T5 - Estabilizacion de bencimidazoles sensibles a los acidos con combinaciones amino/ciclodextrina. - Google Patents

Estabilizacion de bencimidazoles sensibles a los acidos con combinaciones amino/ciclodextrina.

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Abstract

Una formulación farmacéutica que comprende o se compone de un derivado de bencimidazol como ingrediente activo, y como excipientes -ciclodextrina y/o -ciclodextrina y por lo menos un aminoácido, en la cual el derivado de bencimidazol, la por lo menos una ciclodextrina y el por lo menos un aminoácido están contenidos en un núcleo recubierto directamente con una capa de recubrimiento entérico,

Description

Estabilización de bencimidazoles sensibles a los ácidos con combinaciones amino/ciclodextrina.
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas estables, que contienen derivados de bencimidazol sensibles a la humedad y los ácidos (v.g. omeprazol) como ingrediente farmacéuticamente activo combinado con aminoácidos básicos y \beta-ciclodextrina y/o \gamma-ciclodextrina como excipientes, y a un método para preparación de tales formulaciones farmacéuticas.
El omeprazol (5-metoxi-2-2(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinilmetil-sulfinil)-1H-bencimidazol) es un inhibidor eficaz de la secreción de ácido gástrico y tiene una potente actividad antiúlcera. Es sabido que el omeprazol se descompone rápidamente a pH ácido y neutro. Adicionalmente, la humedad, los disolventes orgánicos y la irradiación UV aceleran asimismo la degradación del omeprazol, causando descoloramiento de la sustancia en solución, así como en forma sólida. Por ejemplo, el omeprazol tiene un tiempo de semivida de 10 minutos en una solución acuosa por debajo de un valor de pH de 4, pero 18 horas a pH 6,8 y aproximadamente 300 días a pH 11 (M. Mathew y colaboradores, Drug. Dev. Ind. Pharm., 21, 965, 1995). Se ha comunicado que el fármaco es estable en condiciones alcalinas [Pilbrant Aº y Cederberg C. Scand. J. Gastroenterology, Suppl. 108, 113-120 (1985)]. De acuerdo con A. Brändström y colaboradores (Acta Chem. Scand. 43, 536, 1989), la cinética de la degradación del omeprazol catalizada por los ácidos es muy complicada, yendo seguida la degradación primaria por reacciones secundarias bastante complejas.
Se han descrito varios métodos para estabilizar el compuesto inestable en medio ácido, en particular el ome-
prazol.
Algunas solicitudes de patente (USP-5232706, EPA-0567201 A2, EPA-0519144 A1, EPA-0496437 A2, USP-5385739, DEA-1204363 y EPA-0247983 B1) reivindican un método común para resolver este problema de estabilidad por aplicación de una capa protectora inerte entre el núcleo y la capa de recubrimiento entérico. El núcleo contiene la sustancia farmacéuticamente activa (omeprazol) o sus sales, aditivos alcalinos o neutralizantes de los ácidos, sales alcalinas o una combinación de los mismos.
La resorción del omeprazol se produce en el duodeno superior. Por esta razón, tiene que asegurarse una liberación rápida y completa del ingrediente activo después del paso del píloro a fin de garantizar una biodisponibilidad suficientemente alta. Para ello, el omeprazol se provee de un recubrimiento de material entérico, es decir resistente al jugo gástrico, que por una parte es insoluble en el ambiente ácido del estómago (aprox. pH 1 a 3), pero se disuelve en la región débilmente ácida a débilmente alcalina del duodeno (pH > 5,5). Sin embargo, los recubrimientos entéricos ordinarios están hechos de compuestos ácidos. Si el núcleo que contiene omeprazol se recubre con un recubrimiento entérico convencional sin un sub-recubrimiento, el omeprazol se descompone rápidamente por contacto directo o indirecto con el recubrimiento, con el resultado de que la preparación llega a descolorarse.
Aunque la sensibilidad del omeprazol frente a los disolventes orgánicos es conocida, se utilizan para el recubrimiento entérico de las tabletas acetona y cloruro de metileno (EPA-0496437 A2, EPA-0567201 A2) o acetona y etanol (USP-5385739, EPA-0519144 A1). Este tratamiento puede deteriorar el ingrediente activo durante el proceso de recubrimiento entérico o durante el almacenamiento a largo plazo.
Todos los procedimientos conocidos están constituidos por operaciones complicadas de pasos múltiples y dan como resultado productos finales costosos, que tienen que almacenarse en condiciones específicas en envases hidró-
fugos.
Los documentos DE-427785 A1, DE-3427786 A1 y DE-3427787 A1 han intentado resolver los problemas de estabilidad del omeprazol por un método diferente. El omeprazol y \beta-ciclodextrina (CD) o derivados de \beta-CD (hidroxipropilciclodextrina) se hacían reaccionar en etanol de 96% durante 15 horas a temperatura elevada. Después del enfriamiento se aisló una sustancia cristalina blanca, que se creyó era un complejo de inclusión omeprazol/\beta-CD. Sin embargo, la temperatura elevada a lo largo de 15 horas en presencia de etanol de 96% da como resultado una degradación profunda del omeprazol, por lo que apenas queda ingrediente activo en el producto aislado. Es sabido en general que el etanol es un agente competente formador de complejos con ciclodextrina. A partir de un sistema etanólico al 96% únicamente puede aislarse el complejo cristalino etanol/\beta-CD utilizando el método mencionado (Otagiri, M. et al.: Acta Pharm. Suetica 21, 357 (1984), Pitha, J. y Hoshino, T.: Int. J. Pharm. 80, 234 (1992)).
El documento WO 93/13138 expone un método para estabilización de bencimidazoles sensibles a los ácidos, más específicamente para la estabilización de omeprazol en formulaciones de fármacos, que comprenden un complejo de omeprazol con ciclodextrina, una capa protectora inerte y un recubrimiento entérico. El omeprazol se hace reaccionar en presencia de hidróxidos alcalinos, sales alcalinas, aminas o tampones con ciclodextrina y derivados durante 1 a 30 minutos a 30 hasta 70ºC en un sistema de solución homogéneo. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la solución resultante de la reacción se deja en reposo a 4ºC durante 3 a 15 horas para formar el complejo omeprazol/ciclodextrina. El complejo de inclusión aislado se lava varias veces con algo de agua fría para eliminar por completo el componente alcalino remanente en el complejo de inclusión. Alternativamente, a partir de la solución de reacción podría eliminarse el agua mediante secado por pulverización, liofilización o evaporación a vacío para aislamiento del polvo del complejo de inclusión como compuesto estable.
En la técnica anterior, un núcleo hecho de omeprazol y una sustancia alcalina así como un complejo de inclusión de omeprazol y ciclodextrina sin un aminoácido no es suficientemente estable. Es necesaria una capa protectora inerte para garantizar la estabilidad del omeprazol y se precisaban envases hidrófugos específicos para almacenamiento del producto final.
El documento WO 96/38175 describe una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de bencimidazol, un ácido ciclodextrina-carboxílico ramificado o una sal del mismo y opcionalmente un aminoácido. Como unidades de los ácidos ciclodextrina-carboxílicos ramificados se mencionan \alpha-ciclodextrina, \beta-ciclodextrina y \gamma-ciclodextrina. La composición conocida puede procesarse para dar preparaciones de liberación controlada para aplicación oral. Sin embargo, no se proporcionan detalles.
El objeto principal de la invención es garantizar una estabilización de bencimidazoles sensibles a la humedad y los ácidos tales como omeprazol como ingrediente activo por formación de un complejo de inclusión bencimidazol/ciclodextrina.
Se ha encontrado ahora, que bencimidazoles tales como omeprazol sensibles a la humedad y los ácidos pueden estabilizarse por complejación con una ciclodextrina tal como \beta-ciclodextrina en presencia de un aminoácido básico. Adicionalmente, se ha encontrado de manera sorprendente que, en este caso, no es necesaria capa inerte o entérica adicional alguna para proteger las partículas o un núcleo que contenga el complejo bencimidazol/ciclodextrina y un aminoácido básico. El núcleo se recubre directamente con una capa de recubrimiento entérico.
Así pues, el problema subyacente en la invención se resuelve por una formulación farmacéutica que comprende o se compone de
-
un derivado de bencimidazol sensible a la humedad y los ácidos como ingrediente activo, y como excipientes
-
al menos una \beta-ciclodextrina y/o \gamma-ciclodextrina y
-
al menos un aminoácido básico,
en la cual el derivado de bencimidazol, la al menos una ciclodextrina y el al menos un aminoácido están contenidos en un núcleo recubierto directamente con una capa de recubrimiento entérico.
La presente invención proporciona de hecho una nueva formulación farmacéutica de bencimidazol con características de estabilidad mejoradas y un proceso de preparación simplificado.
El derivado de bencimidazol sensible a la humedad y los ácidos puede ser un compuesto que se descompone en presencia de humedad y especialmente a un pH \leq 7. Ejemplos de estos derivados de bencimidazol son omeprazol, lansoprazol, leminoprazol, rabeprazol, y pantoprazol. Se prefiere el omeprazol.
Adicionalmente, una realización específica de la invención concierne a una formulación farmacéutica, en la cual el agente formador del complejo de inclusión es \beta-ciclodextrina.
El aminoácido útil para la formulación farmacéutica de acuerdo con la invención puede ser arginina, lisina o hidroxi-lisina, y especialmente L-arginina, L-lisina o L-hidroxi-lisina.
Adicionalmente, una realización específica de la invención concierne a una formulación farmacéutica, en la cual la relación molar de omeprazol a ciclodextrina es 1 a 10, y preferiblemente 1 a 2.
Adicionalmente, una realización específica de la invención concierne a una formulación farmacéutica, en la cual la relación molar del aminoácido (preferiblemente L-arginina) a omeprazol es 0,5 a 10 y preferiblemente 1 a 1.
Adicionalmente, una realización específica de la invención concierne a una formulación farmacéutica, en la cual la formulación es una forma pulverizada, peletizada o granulada, transformada opcionalmente en tabletas.
La formulación de polvo, el granulado, o la formulación peletizada puede estar contenida en cápsulas.
Adicionalmente, las partículas del polvo, del granulado o de la formulación peletizada pueden estar contenidas en cápsulas que no están provistas de recubrimiento entérico.
Como ejemplos de materiales de recubrimiento entérico pueden utilizarse polímeros tales como acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, ácido metacrílico/ésteres metílicos de ácido metacrílico copolimerizados o dispersiones de polímeros de base acuosa, por ejemplo, los compuestos conocidos bajo el nombre comercial Eudragit® L (Röhm Pharma), o compuestos similares. La capa de recubrimiento entérico pude contener opcionalmente un plastificante farmacéuticamente aceptable tal como ftalato de dibutilo, sebacato de dietilo o citrato de trietilo. Pueden incluirse también en la capa de recubrimiento entérico dispersantes tales como talco, colorantes y pigmentos.
El problema subyacente en la invención se resuelve, adicionalmente, por un proceso para la producción de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, en el cual
(i)
un derivado de bencimidazol sensible a la humedad y los ácidos, \beta-ciclodextrina y/o \gamma-ciclodextrina, y al menos un aminoácido básico se mojan con agua y se mixturan;
(ii)
la mixtura resultante se seca.
Adicionalmente, el problema subyacente en la invención se resuelve por un proceso para la producción de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, en el cual
(i)
un derivado de bencimidazol sensible a la humedad y los ácidos, \beta-ciclodextrina y/o \gamma-ciclodextrina, y al menos un aminoácido básico se mojan con agua y se mezclan;
(ii)
la mixtura resultante se seca; y
(iii)
se examina el descoloramiento de la composición y, si se obtiene un producto descolorado, se desecha dicho producto descolorado, se selecciona otro aminoácido y se repiten los pasos (i) a (iii) hasta que se obtiene un producto incoloro.
La mixtura en el paso (i) del proceso de acuerdo con la invención puede realizarse por amasado húmedo.
El agua a utilizar en el paso (i) del proceso de acuerdo con la invención puede ser agua amoniacal o puede estar totalmente exenta de amoniaco.
El secado en el paso (ii) del proceso de acuerdo con la invención puede realizarse por liofilización, secado por pulverización o secado a vacío.
Para la producción de pelets, la formulación farmacéutica de acuerdo con la invención puede mezclarse con un agente aglomerante tal como celulosa microcristalina y un excipiente tal como hidroxipropilcelulosa y humedecerse, por ejemplo con isopropanol, y formularse luego en pelets por procedimientos farmacéuticos convencionales. Los pelets pueden utilizarse como núcleos para procesamiento ulterior. Los pelets pueden introducirse directamente en cápsulas que se recubren opcionalmente con un recubrimiento entérico. Adicionalmente, los pelets propiamente dichos se recubren con un recubrimiento entérico e introducirse opcionalmente en cápsulas desprovistas de recu-
brimiento.
La capa de recubrimiento entérico puede aplicarse sobre los pelets por técnicas de recubrimiento convencionales tales como, por ejemplo, recubrimiento en bandeja, recubrimiento en lecho fluidizado, recubrimiento pulverizado desde el fondo en lecho fluidizado o tecnología turbo-chorro para la producción de grandes cantidades utilizando dispersiones de polímeros en agua y/o disolventes orgánicos adecuados, o utilizando suspensiones de dichos polímeros en látex. Ejemplos de polímeros de recubrimiento entérico han sido ya mencionados.
Una aplicación de la formulación farmacéutica de acuerdo con la invención da como resultado niveles en plasma farmacéuticamente eficaces y ofrece una biodisponibilidad suficientemente alta. Esto no podría esperarse teniendo en cuenta el hecho de que el ingrediente activo se utiliza en combinación con un agente complejante.
Para describir la invención más específicamente, pero sin pretender limitar en modo alguno el alcance de la misma, se presentan los ejemplos siguientes:
Ejemplo 1 y Ejemplos Comparativos
Composiciones que contenían omeprazol, \beta-ciclo-dextrina y un aminoácido en una relación molar de 1:2:1 se prepararon por amasado en presencia de agua y se pulverizaron después de secado. Se mezcló con la composición acetato-ftalato de celulosa, un excipiente de reacción ácida, en una cantidad de 5% p/p, calculada respecto al peso total de la muestra. La densidad óptica de los polvos de la composición después de almacenamiento durante 7 días a 60ºC en presencia de 96% R.H. (humedad relativa) se ilustra en la Tabla I.
TABLA I Composición y descoloramiento (densidad óptica medida a 346 nm) de mixturas omeprazol + \beta-ciclodextrina, en presencia de aminoácidos y acetato-ftalato de celulosa después de 7 días a 60ºC y 96% de humedad relativa
Muestra Omeprazol \beta-CD Aminoácido Acetato-ftalato D.O. después de
de celulosa la disolución
de los polvos
A + + 1,0
B + + + 2,4
C + + arginina 0,4
D + + arginina + 0,8
E + + lisina 0,6
F + + lisina + 0,7 
\vskip1.000000\baselineskip
La presencia de un aminoácido mejora la estabilidad del complejo de inclusión de omeprazol y \beta-ciclodextrina como se ilustra en la Tabla I. No se produce en ningún caso descomposición rápida del omeprazol por contacto directo con el acetato-ftalato de celulosa en condiciones de estrés.
Ejemplo Comparativo
Se prepararon complejos de inclusión de omeprazol y \beta-ciclodextrina por el mismo método descrito anteriormente pero sin empleo de un aminoácido.
Como referencia se prepararon mixturas de omeprazol y lactosa, con relaciones en peso similares. La relación molar de omeprazol a \beta-ciclodextrina y a lactosa era 1:2. El resultado se ilustra en la Tabla II.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA II Composición y descoloramiento de las mixturas de polvo almacenadas a 40ºC y 76% R.H. durante 20 días
Muestras Omeprazol \beta-CD lactosa Acetato- Almacenada Almacenada D.O. después de
ftalato de en envase en envase la disolución
celulosa cerrado abierto de los polvos
G + + + 0,2
H + + + + 0,4
I + + + 0,2
J + + + + 0,4
K + + + 0,8
L + + + + 2,4
M + + - 0,7
N + - + + 2,0
La estabilidad del complejo de inclusión en ausencia de un aminoácido parece ser aceptable únicamente en caso de almacenamiento en envases cerrados incluso en ausencia de acetato-ftalato de celulosa. La presencia de acetato-ftalato de celulosa aumenta en todos los casos la degradación del omeprazol. Al comparar las muestras almacenadas en envases cerrados y abiertos se hace totalmente obvio el papel de la humedad: el descoloramiento del omeprazol en envases abiertos es mucho mayor en todos los casos que en los envases cerrados. La degradación es acelerada significativamente por la humedad (muestras almacenadas en envases abiertos) y por la presencia de acetato-ftalato de celulosa (aditivo ácido), y la \beta-ciclodextrina propiamente dicha no es un estabilizador significativamente mejor que la lactosa.
Ejemplo 2
En experimentos ulteriores, se ha suspendido la \beta-ciclodextrina en solución acuosa diluida de hidróxido de amonio, antes de añadir el omeprazol y la arginina. Las muestras se prepararon como se describe anteriormente y se guardaron a 50ºC y 76% R.H. durante 7 días. Se añadió acetato-ftalato de celulosa (CAP) (5% p/p) a todas las muestras después del secado y la pulverización de las suspensiones de \beta-ciclodextrina/omeprazol/aminoácido arginina. La composición de las muestras y su descoloramiento se presentan en la Tabla III.
TABLA III Excipientes añadidos a omeprazol y acetato-ftalato de celulosa, método de preparación y descoloramiento de las muestras después de almacenamiento durante 7 días a 50ºC y 76% R.H. en envases abiertos
Muestra Componentes Métodos de D.O. de la
preparación solución
O lactosa CAP mixtura de polvo 2,4
P \beta-CD CAP mixtura de polvo 1,6
Q \beta-CD+NH_{3} CAP mixtura de polvo 0,6
R \beta-CD arginina CAP mixtura de polvo 0,8
S \beta-CD arginina CAP amasado húmedo 0,3
T \beta-CD+NH_{3} arginina CAP amasado húmedo 0,1
U lactosa arginina CAP amasado húmedo 1,2
V \beta-CD+NH_{3} CAP amasado húmedo 0,9
Comparando estos datos con los datos de las Tablas I y II se demuestra claramente que, si bien la \beta-ciclodextrina -utilizada tanto en amasado húmedo como en solución- es por sí sola más eficaz que la lactosa en la protección del omeprazol contra el descoloramiento particularmente cuando aquélla se hace reaccionar con omeprazol en solución alcalina de amoniaco, su efecto protector se potencia significativamente por la presencia de arginina o lisina.
La combinación lactosa/arginina (U) o la \beta-ciclo-dextrina + NH_{3} sin arginina (V) no daban como resultado un efecto estabilizador satisfactorio. El efecto protector del omeprazol requerido (contra la descomposición provocada por el ácido y el agua) pudo alcanzarse por la combinación ternaria de omeprazol/\beta-CD/arginina (S-T), preparada por amasado húmedo en agua, en la cual el agua puede ser agua alcalina amoniacal o agua exenta de amoniaco.
Durante el proceso de secado, el amoniaco se ha eliminado completamente, no pudiendo detectarse amoniaco en el producto final.
Es particularmente importante el hecho de que esta combinación no es sensible a 76% R.H. a temperatura elevada.
Ejemplo 3
Se disuelven 208 g de L-arginina en 2 l de agua destilada, y se suspenden 400 g de omeprazol en esta solución (Suspensión I).
Se suspenden 3 kg de \beta-ciclodextrina (contenido de agua 11,95%) con 3,2 l de agua destilada por mezcla en aparato Ultra-Turrax durante 5 minutos (Suspensión II).
Se vierte la Suspensión I en la Suspensión II, con agitación enérgica en aparato Ultra-Turrax durante 15 minutos a 8000 rpm. Para aislamiento del producto sólido se congela la suspensión y se elimina el contenido de agua por liofilización.
Rendimiento: 3242 g (97,3%)
Contenido de omeprazol: 12,3%
Contenido de agua: 2,5%
Determinación del contenido de omeprazol de las muestras
Como se presenta en la Tabla IV, las muestras exhibían una estabilidad satisfactoria al almacenamiento. La disminución del contenido de omeprazol en las muestras -almacenadas en condiciones de estrés- no excede de un valor absoluto de 0,5%, y en el caso de muestras -almacenadas a la temperatura ambiente- no se observó prácticamente cambio alguno en el contenido de ingrediente activo.
La observación visual de las muestras no exhibía cambio alguno de color, excepto en el caso de la muestra almacenada en envase abierto a la luz diurna (véase Tabla IV). La absorción de humedad de las muestras -almacenadas a 76% R.H.- era notable, sin descoloramiento significativo (Tabla V).
TABLA IV Contenido de omeprazol de las muestras al cabo de dos semanas de almacenamiento en condiciones de estrés y seis meses de almacenamiento a la temperatura ambiente
Condiciones de Periodo de Contenido de omeprazol Aspecto
almacenamiento almacenamiento (%* \pm SD)
"a" "b"
- - 12,3 \pm 0,08 12,0 \pm 0,10 polvo
blanquecino
40ºC, 76% RH 2 semanas 12,0 \pm 0,06 11,7 \pm 0,05 inalterado
Temperatura ambiente
- envase cerrado 6 meses 12,3 \pm 0,23 12,1 \pm 0,23 inalterado
- envase abierto 6 meses 11,3 \pm 0,5 color amarillento
muy claro
* referido a la sustancia seca 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA V Absorción de humedad de las muestras
Condiciones de almacenamiento Periodo de almacenamiento Pérdida por secado (%)
"a" "b"
- - 2,79 2,16
40ºC, 76 R.H. 2 semanas 9,17 8,23
Temperatura ambiente
- envase cerrado
- envase abierto 6 meses 2,65 2,37
6 meses - 4,35
Ejemplo 4
0,64 g de omeprazol y 5,08 g de \beta-ciclodextrina (contenido de agua: 12%) se homogeneízan en un mortero, se añade luego una solución de 0,33 g de lisina en 1,5 ml de NH_{3} al 2,5% y se continúa la homogeneización. Finalmente, la suspensión obtenida se granula a través de un tamiz de laboratorio con 0,4 mm y se seca a 45ºC durante 24 horas. Se obtienen 5,5 g de gránulos. Contenido de omeprazol: 10,9%
Ejemplo 5
Muestra a
1,32 g de omeprazol, 0,68 g de L-arginina, y 10,56 g de \beta-ciclodextrina (contenido de agua: 11,9%) se pulverizaron por molienda conjunta en un molino de bolas, y se amasaron luego con 3 ml de agua durante unos minutos. La pasta resultante se secó sobre P_{2}O_{5} a la temperatura ambiente en un desecador de vacío durante una noche, y se molió groseramente hasta partículas de tamaño granular.
Para caracterizar la estabilidad del omeprazol en esta formulación, se prepararon también las muestras siguientes con y sin aminoácido y/o \beta-ciclodextrina (contenido de agua: 11,9%):
\vskip1.000000\baselineskip
Muestra b (sin \beta-ciclodextrina) 1,32 g omeprazol
0,68 g L-arginina
9,3 g lactosa
Muestra c (sin arginina) 1,32 g omeprazol
10,56 g \beta-ciclodextrina
Muestra d (sin \beta-CD;
\hskip0.5cm mixtura mecánica de polvo del Ejemplo 5) 1,32 g omeprazol
0,68 g L-arginina
9,3 g lactosa
Los productos secados se pulverizaron y mezclaron con el acetato-ftalato de celulosa (CAP) de reacción ácida, siendo la cantidad de CAP 5% p/p referida a la cantidad total de mixtura de polvo.
Las muestras se almacenaron a 50ºC y 76% de humedad relativa durante 7 días, y se evaluó visualmente su descoloramiento. Los resultados se presentan en la Tabla VI.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA VI
Muestra Descoloramiento después de 7
días a 50ºC, 76% hum. rel.
a (con \beta-CD) polvo blanquecino
c (sin \beta-CD) pardo
d (sin arginina) pardo amarillento
e (sin \beta-CD; mezcla mecánica) pardo intenso 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
0,40 g de omeprazol y 3,28 g de \gamma-ciclodextrina (contenido de agua: 4,9%) se homogeneizaron en un mortero. La mixtura de polvo resultante se amasó durante 10 minutos con 2 ml de la solución acuosa de 0,21 g de D,L-arginina.
La pasta obtenida se secó en un desecador de vacío sobre P_{2}O_{5} durante dos días a la temperatura ambiente y se pulverizó manualmente. Se obtuvieron 3,6 g de un polvo ligeramente amarillento.
Contenido de omeprazol: 10,5%.
Ejemplo 7
Se prepararon primeramente tres mixturas:
1)
4,1 g de omeprazol y 6 g de \beta-ciclodextrina (contenido de agua: 11,9%)
2)
25 g de \beta-ciclodextrina y 55 g de agua
3)
21 g de agua y 2,1 g de L-arginina
A continuación, se mezclaron entre sí las tres mixturas y la suspensión resultante se secó por pulverización en las condiciones siguientes:
Temperatura de entrada 120-125ºC
Temperatura de salida 75-80ºC
Presión de aire 2,5 kg/cm^{2}
Velocidad de alimentación 4 ml/min
Se obtienen 37,5 g de polvo blanquecino.
Contenido de omeprazol 12,6%
Contenido de L-arginina 6,22%
Contenido de agua (KFT) 5,40%
Ejemplo 8
Se mezclan durante 5 minutos 509 g de formulación farmacéutica (omeprazol: \beta-ciclodextrina:arginina) (1:2:1), 163 g de celulosa microcristalina y 55 g de hidroxipropilcelulosa. Se añaden luego a la mixtura 270 g de isopropanol y se mezcla a fondo durante 10 minutos. Después de ello se extruye la mixtura y se transforma instantáneamente en pelets. Los pelets se secan durante aproximadamente 16-18 horas a 40ºC.
Los pelets se proveen de recubrimiento entérico con Eudragit L, por ejemplo L 100-55, L 100 o L 30D de acuerdo con métodos estándar.

Claims (15)

1. Una formulación farmacéutica que comprende o está constituida por
-
un derivado de bencimidazol sensible a la humedad y los ácidos como ingrediente activo, y como excipientes
-
\beta-ciclodextrina y/o \gamma-ciclodextrina y
-
al menos un aminoácido básico,
en la cual el derivado de bencimidazol, la al menos una ciclodextrina y el al menos un aminoácido están contenidos en un núcleo recubierto directamente con una capa de recubrimiento entérico,
2. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el derivado de bencimidazol se selecciona de derivados de bencimidazol que se descomponen en presencia de humedad y especialmente a un pH
\leq 7.
3. Formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el derivado de bencimidazol es omeprazol.
4. Formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual la ciclodextrina es \beta-ciclodextrina.
5. Formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el aminoácido es arginina, lisina o hidroxi-lisina, especialmente L-arginina, L-lisina o L-hidroxi-lisina.
6. Formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por una relación molar de omeprazol a ciclodextrina de 1 a 10 y preferiblemente 1 a 2.
7. Formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por una relación molar de aminoácido (preferiblemente L-arginina) a omeprazol de 0,5 a 10 y preferiblemente 1 a 1.
8. Formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma pulverizada, granulada o peletizada, transformada opcionalmente cada una de ellas en tabletas.
9. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque el polvo, el granulado o la formulación peletizada está contenido(a) en una cápsula.
10. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque las partículas del polvo, del granulado o de la formulación peletizada están contenidas en una cápsula que no está provista de recubrimiento entérico.
11. Proceso para la producción de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque
(i)
un derivado de bencimidazol sensible a la humedad y los ácidos, al menos una ciclodextrina, y al menos un aminoácido básico se mojan con agua y se mezclan;
(ii)
la mixtura resultante se seca.
12. Proceso para la producción de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque
(i)
un derivado de bencimidazol sensible a la humedad y los ácidos, al menos una ciclodextrina, y al menos un aminoácido básico se mojan con agua y se mezclan;
(ii)
la mixtura resultante se seca; y
(iii)
se examina el descoloramiento de la composición y, si se obtiene un producto descolorado, se desecha dicho producto descolorado, se selecciona otro aminoácido y se repiten los pasos (i) a (iii) hasta que se obtiene un producto incoloro.
13. Proceso de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque en el paso (i) de la reivindicación 11 la mezcla se lleva a cabo por amasado húmedo.
\newpage
14. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado porque en el paso (i) de la reivindicación 11 el agua es agua amoniacal o está exenta de amoniaco.
15. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizado porque en el paso (ii) de la reivindicación 11 el secado se realiza por liofilización, secado por pulverización o secado a vacío.
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