CZ312899A3 - Farmaceutická formulace - Google Patents

Farmaceutická formulace Download PDF

Info

Publication number
CZ312899A3
CZ312899A3 CZ19993128A CZ312899A CZ312899A3 CZ 312899 A3 CZ312899 A3 CZ 312899A3 CZ 19993128 A CZ19993128 A CZ 19993128A CZ 312899 A CZ312899 A CZ 312899A CZ 312899 A3 CZ312899 A3 CZ 312899A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino acid
cyclodextrin
omeprazole
pharmaceutical formulation
formulation according
Prior art date
Application number
CZ19993128A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291842B6 (cs
Inventor
Karin Klokkers
Mario Kutschera
Wilfried Fischer
Original Assignee
Hexal Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8226585&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ312899(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hexal Ag filed Critical Hexal Ag
Publication of CZ312899A3 publication Critical patent/CZ312899A3/cs
Publication of CZ291842B6 publication Critical patent/CZ291842B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

&TABILISACE VŮČI KYSELINÁM CITLIVÝCH BENZI Ml QAZOLŮ KOMBINACEMI
AMINOKYSELINA / CYKLODEXTRŤN
Oblast techniky
Předložený vynález se týká stabilních farmaceutických formulací obsahujících na vlhkost a vůči kyselinám citlivé deriváty benzimidazolu (např. omeprazol), jako farmaceuticky aktivní složku, kombinované s aminokyselinami a cyklodextriny jako excipienty, a způsobu přípravy takových farmaceutických formulací.
Dosavadní stav techniky
Omeprazol [5-methoxy-2-2(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl-methylsulfinyl1H-benzimidazol] je účinným inhibitorem sekrece žaludeční kyseliny a má silnou protivředovou aktivitu. Je známo, že se omeprazol při kyselém a neutrálním pH rychle rozkládá. Navíc vlhkost, organická rozpouštědla a UV záření urychlují rovněž degradaci omeprazolu a způsobují v roztoku stejně jako v tuhé formě změnu barvy látky. Například ve vodném roztoku s hodnotou pH pod 4 má omeprazol poločas rozpadu 10 minut, zatímco při pH 6,8 18 hodin a při pH 11 300 dnů [M. Mathew a spol., Drug. Dev. Ind. Pharm. 21, 965, (1995)]. Bylo publikováno, že za alkalických podmínek je léčivo stabilní [Pilbrant A. a Cederberg C., Scand. J. Gastroenterology, Suppl. 108, 113-120 (1985)]. Podle A. Brándstróma a spolupracovníků [Acta Chem. Scand., 43, 536 (1989)] je kinetika kysele katalysované degradace omeprazolu velmi složitá, prvotní degradace je následována rychlými složitými sekundárními reakcemi.
Ke stabilizaci v kyselém prostředí nestálých sloučenin, zejména omeprazolu bylo popsáno několik způsobů.
Některé patentové přihlášky (USP-5232706, EPA-0567201 A2, EPA 0519144 A1, EPA 0496437 A2, USP-5385739, DEA-1204363 a EPA 0247983 B1) nárokují jako obecnou metodu k překonání tohoto problému stability aplikaci inertní ochranné vrstvy mezi jádrem a enterosolventní potahovou vrstvou. Jádro obsahuje farmaceuticky aktivní substanci (omeprazol) nebo její soli, alkalická nebo kyselinu neutralisující aditiva, alkalické soli anebo jejich kombinace.
»9 9 9*9
9« • 9 9 99 99 9 9 9 9 • · · · 9 9 9 9 · • 9 9 · · · 9 Μ» Ml
2*999 9 9 9 9
99 99« 999 99 99
Κ resorpci omeprazolu dochází v horním dvanácterníku. Proto musí být zajištěno rychlé a úplné uvolnění aktivní ingredience po průchodu vrátníkem, aby byla garantována dostatečně vysoká biovyužitelnost. Z toho důvodu je omeprazol opatřen potahem enterosolventního, tj. žaludeční šťávě odolávajícího materiálu, který je nerozpustný v kyselém prostředí žaludku (cca pH 1-3) na straně jedné, avšak rozpouští se ve slabě kyselé až slabě alkalické oblasti duodena (pH > 5,5). Avšak enterosolventní potahy se běžně dělají z kyselých sloučenin. Když bude jádro obsahující omeprazol pokryto konvenčním enterosolventním potahem bez potahu pod ním, omeprazol se rozloží přímým nebo nepřímým stykem s potahem s tím výsledkem, že preparát změní barvu.
Třebaže je citlivost omeprazolu na organická rozpouštědla známa, používá se pro enterosolventní potahování tablet aceton a methylenchlorid (EPA-0496437 A2, EPA-0567201 A2) nebo aceton a ethanol (USP 5385739, EPA-0519144 A1). Tento způsob zpracování může během procesu enterosolventního potahování anebo během dlouhé doby skladování poškodit aktivní ingredienci.
Všechny známé procedury jsou složeny z komplikovaných mnohastupňových operací a jejich výsledkem je nákladný finální produkt, který musí být skladován za specifických podmínek ve vlhkosti odolávajících obalech.
DE-427785 A1, DE-3427786 A1, DE-3427787 A1 zamýšlely řešit problém stability omeprazolu odlišným způsobem. Omeprazol a β-cyklodextrin (CD) nebo deriváty β-CD (hydroxypropylcyklodextrin) se nechaly spolu reagovat v 96 %-ním ethanolu 15 hodin při zvýšené teplotě. Po ochlazení byla isolována bílá krystalická látka, která byla považována za inklusní komplex omeprazol / β-CD. Avšak zvýšená teplota po 15 hodin a v přítomnosti 95% ethanolu způsobuje rozsáhlou degradaci omeprazolu, takže aktivní složka v isolovaném produktu těžko zůstala. Je obecně známo, že ethanol je kompetitivní činidlo tvorby cyklodextrinového komplexu. Ze systému s 96 %-ním ethanolem může být s použitím zmíněného způsobu isolován pouze krystalický komplex ethanol / β-CD [Otagiri M. a spol., Acta Pharm. Suetica, 21, 357 (1984), Pitha J. a Hoshino T„ Int. J. Pharm., 80, 234 (1992)].
WO 93/13138 popisuje metodu ke stabilisaci vůči kyselinám citlivých benzimidazolů, konkrétněji pro stabilisaci omeprazolu ve formulacích léčiv, které zahrnují cyklodextrinový komplex omeprazolu, ochrannou inertní vrstvu a enterosolventní potah. Omeprazol reaguje v přítomnosti alkalických hydroxidů, • 9 9999 · · 99 99
9 9 99 99 «·«· · · · · 9 9 9 9
9 9 9 ········ • •99 9 9 9 9
99 999 <*· ·* 99 alkalických solí, aminů nebo pufrů s cyklodextrinem a deriváty od 1 do 30 minut při 30°C až 70°C v systému homogenního roztoku. Po ochlazení na teplotu místnosti se zregagovaný roztok nechá stát při 4°C 3 až 15 hodin, aby se vytvořil komplex omeprazol / cyklodetrin. Isolovaný inklusní komplex se několikrát promyje trochou vychlazené vody, aby se z inklusního komplexu odstranila zbylá alkalická složka. Alternativně může být ze zreagovaného roztoku odstraněna voda sušením ve spreji, vymrazováním nebo odpařením ve vakuu, aby se isoloval prášek inklusního komplexu jako stabilní sloučeniny.
V tom případě, že jádro tvoří omeprazol a alkalická látka stejně jako když je inklusní komplex z omeprazolu a cyklodextrinu bez aminokyseliny, není přípravek dostatečně stálý. Inertní ochranná vrstva je nezbytná pro zajištění stability omeprazolu a pro skladování finálního výrobku jsou zapotřebí specifické, vlhkost nepropouštějící obaly.
Podstata vynálezu
Hlavním předmětem předkládaného vynálezu je zajistit stabilisaci benzimidazolů, jako je omeprazol coby účinná ingredience, vytvořením inklusního komplexu benzimidazol / cyklodextrin.
Nyní bylo zjištěno, že benzimidazoly jako je omeprazol mohou být stabilisovány komplexací s cyklodextrinem jako je β-cyklodextrin v přítomnosti aminokyseliny. Dále bylo zjištěno, že v tomto případě není překvapivě zapotřebí další inertní nebo entersolventní vrstvy pro chránění částic nebo jádra obsahujícího komplex benzimidazol / cyklodextrin a aminokyselinu. Jádro může být přímo pokryto enterickou potahovou vrstvou jen podle přání.
Problém, který je podkladem pro předkládaný vynález je tedy vyřešen farmaceutickou formulací obsahující nebo sestávající z
- benzimidazolového derivátu jako aktivní složky a jako excipientů
- nejméně jednoho cyklodextrinu a
- nejméně jedné aminokyseliny.
Předkládaný vynález poskytuje novou farmaceutickou formulaci benzimidazolu s výraznou stabilitou a zjednodušeným způsobem přípravy.
• · · ·
Benzimidazolovým derivátem může být sloučenina, která se rozkládá v přítomnosti vlhkosti a zejména při pH < 11, obzvláště při pH < 7. Příklady pro tyto deriváty benzimidazolu jsou omeprazol, lansoprazol, leminoprazol, rabeprazol a pantoprazol. Preferován je omeprazol.
Specifické provedení vynálezu se dále týká farmaceutické formulace, ve které je komplexotvorným činidlem β-cyklodextrin, mono- nebo polyalkylovaný βcyklodextrin, mono- nebo polyhydroxyalkylovaný β-cyklodextrin nebo γ-cyklodextrin, přednostně pak β-cyklodextrin.
Aminokyselina vhodná pro farmaceutickou formulaci podle vynálezu může být zásaditá aminokyselina, nejvhodněji arginin, lysin nebo hydroxylysin a zejména Larginin, L-lysin nebo L-hydroxylysin; alkalický dipeptid nebo farmaceuticky přijatelný derivát zásadité aminokyseliny.
Dále se specifické provedení vynálezu týká farmaceutické formulace, v níž je molární poměr omeprazolu k cyklodextrinů 1:10a nejvhodněji 1 : 2.
Dále se specifické provedení vynálezu týká farmaceutické formulace, v níž je molární poměr aminokyseliny (nejvhodněji L-argininu) k omeprazolu 0,5 : 10, nejlépe 1 : 10.
Dále se specifické provedení vynálezu týká farmaceutické formulace, která je práškovitá, ve formě pelet nebo granulí případně zpracovaná do tablet.
Farmaceutická formulace podle vynálezu může být charakterisována tím, že částečky prášku a částice granulované nebo peletisované formulace nejsou potaženy enterosolventním povlakem. Prášek, granulát nebo peletisovaná formulace může být však obsažena v kapslích, které mohou být případně opatřeny enterosolventním povlakem.
Částečky prášku a částice granulátu nebo peletisované formulace mohou být dále opatřeny enterosolventním povlakem a mohou být případně v kapslích, které enterosolventním povlakem opatřeny nejsou.
Jako příklady pro materiály na enterosolventní povlaky mohou být použity polymery jako ftalát acetátu celulosy, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, kopolymerisáty methakrylová kyselina / methylestery methakrylové kyseliny nebo disperse polymerů na vodném základě, na příklad sloučeniny známé pod obchodní značkou Eudragit® L (Rohm Pharma) nebo sloučeniny podobné. Vrstvy enterosolventních povlaků mohou případně obsahovat farmaceuticky přijatelné • · · ·
I · · · » · · · • · · · · · • · • · · · změkčovadlo jako dibutylftalát, diethylsebakát nebo triethylcitrát. V enterosolventní potahové vrstvě mohou být obsažena i dispergační činidla jako mastek, barviva a pigmenty.
Problém, který je podkladem pro předkládaný vynález je mimo to řešen způsobem výroby farmaceutické komposice podle vynálezu, při kterém (II) je vodou zvlhčen a smísen derivát benzimidazolu, nejméně jeden cyklodextrin a nejméně jedna aminokyselina;
(III) vzniklá směs se vysuší.
Problém, který je podkladem pro předkládaný vynález je dále řešen způsobem výroby farmaceutické komposice podle vynálezu, při kterém (II) je vodou zvlhčen a smísen derivát benzimidazolu, nejméně jeden cyklodextrin a nejméně jedna aminokyselina;
(III) vzniklá směs se vysuší; a (IV) zkoumá se změna barvy směsi a pokud se získá produkt se změněnou barvou, pak se tento jinak zbarvený produkt zničí, zvolí se jiná aminokyselina a opakují se kroky (i) až (iii) dokud se nezíská bezbarvý produkt.
Míšení v kroku (I) ve způsobu podle vynálezu může být provedeno hnětením za vlhka.
Voda, která má být užita v kroku (I) způsobu podle vynálezu, může obsahovat amoniak nebo může být amoniaku prostá.
Vysušení v kroku (II) způsobu podle vynálezu může být provedeno vymrazováním, vysušením ve spreji nebo ve vakuu.
Pro produkci pelet může být farmaceutická formulace podle předloženého vynálezu míšena s pojidlem jako je mikrokrystalická celulosa a s excipientem jako je hydroxypropylcelulosa a zvlhčena, na příklad isopropylalkoholem, načež pak zformulována do pelet konvenčními farmaceutickými procedurami. Pelety mohou být použity jako jádra pro další zpracování. Pelety mohou být plněny přímo do kapslí, které jsou případně pokryty enterosolventním potahem. Dále pak mohou být pokryty enterosolventním potahem samotné pelety a plněny případně do nepotažených kapslí.
Enterosolventní potahová vrstva může být na pelety aplikována konvenčními potahovacími technikami jako je na příklad povlékání na pánvi, povlékání ve fluidním loži, povlékání sprejováním dnem fluidního lože nebo Turbo Jet technologií pro • · • · · ·
produkci velkých množství, za použití dispersí polymerů ve vodě a/nebo ve vhodných organických rozpouštědlech či za použití suspensí latexů řečených polymerů. Příklady polymerů pro enterosolventní potahování byly již zmíněny.
Aplikace farmaceutické formulace podle vynálezu vyúsťuje do farmaceuticky efektivní hladiny v plasmě a nabízí dostatečně vysokou biovyužitelnost. Vzhledem ke skutečnosti, že je aktivní ingredience používána v kombinaci s komplexačním činidlem se to nedalo očekávat.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Komposice obsahující omeprazol, β-cyklodextrin a aminokyselinu v molárním poměru 1:2:1 byla připravena hnětením v přítomnosti vody a po vysušení byl vytvořen prášek. Ftalát acetátu celulosy, kysele reagující excipient, byl vmíchán do komposice v množství 5 hm. % počítáno na celkovou hmotnost vzorku. Optická hustota prášků komposice po skladování 7 dní při 60 °C v přítomnosti 96% relativní vlhkosti je uvedena v Tabulce I.
TABULKA I
Složení a barevná změna (optická hustota, O.D., měřena při 346 nm) směsí omeprazol + β-cyklodextrin v přítomnosti aminokyselin a ftalátu acetátu celulosy po 7 dnech při 60 °C a relativní vlhkosti 96 %
Vzorek Omeprazol β-CD Aminokyselina Ftalát acetátu celulosy O.D. po rozpuštění prášku
A + + 1,0
B + + + 2,4
C + + arginin 0,4
D + + arginin + 0,8
E + + lysin 0,6
F + + lysin + 0,7
• · • · ·
Přítomnost aminokyseliny zvyšuje stabilitu inklusního komplexu omeprazolu a βcyklodextrinu, jak je demonstrováno v Tabulce I. Za stresových podmínek nedochází přímým stykem s ftalátem acetátu celulosy k rychlému rozkladu.
Srovnávací příklad
Inklusní komplexy omeprazolu a β-cyklodextrinu byly připraveny stejným způsobem jak bylo dříve popsáno, avšak bez použití aminokyseliny.
Jako srovnávací vzorky byly připraveny směsi omeprazolu a laktosy s podobnými hmotnostními poměry. Molární poměr omeprazolu k β-cyklodextrinu a k laktose byl 1:2. Výsledek je uveden v Tabulce II.
TABULKA II
Složení a změna barvy směsí prášků skladovaných 20 dnů při 40 °C při relativní vlhkosti 76 %
Vzorky omeprazol β-CD laktosa ftalát acetátu celulosy skladováno v uzavřeném kontejneru skladováno v otevřeném kontejneru O.D. po rozpuš- tění prášku
G H + + + + + + + 0,2 0,4
I J + + + + + + + 0,2 0,4
K I + + + + + + + 0,8 2,4
M N + + + + + + + 0,7 2,0
Stabilita inklusního komplexu za nepřítomnosti aminokyseliny se jeví přijatelná pouze při skladování v uzavřených kontejnerech i v nepřítomnosti ftalátu acetátu celulosy. Přítomnost ftalátu acetátu celulosy ve všech případech zvyšuje degradaci omeprazolu. Při srovnávání vzorků skladovaných v uzavřených a otevřených kontejnerech je role vlhkosti zcela zřejmá: změna barvy omeprazolu v otevřených • · kontejnerech je ve všech případech daleko vyšší než v uzavřených kontejnerech. Rozklad je výrazně urychlován vlhkostí (vzorky skladované v otevřených kontejnerech) a přítomností ftalátu acetátu celulosy (kyselé aditivum), β-cyklodextrin sám není výrazně lepším stabilisátorem než laktosa.
Příklad 2
V dalších experimentech byl β-cyklodextrin suspendován ve zředěném vodném roztoku hydroxidu amonného před tím, než byl přidán omeprazol a arginin. Vzorky byly připraveny jak bylo dříve popsáno a byly skladovány 7 dní při 50 °C a relativní vlhkosti 76 %. Ftalát acetátu celulosy (CAP) (5 hm.%) byl přimíšen do všech vzorků po vysušení a rozpráškování suspense β-cyklodextrin / omeprazol / aminokyselina arginin. Složení vzorků stejně jako změna jejich zabarvení jsou uvedeny v Tabulce III.
TABULKA III
Excipienty přidané k omeprazolu a ftalátu acetátu celulosy, způsob přípravy a změna zabarvení vzorků po 1 denním skladování v otevřeném kontejneru při 50 °C a relativní vlhkosti 76 %
Vzorek Sloučeniny Způsob přípravy O.D. roztoku
0 laktosa CAP směs prášků 2,4
P β-CD CAP směs prášků 1,6
Q β-CD + NH3 CAP směs prášků 0,6
R β-CD arginin CAP směs prášků 0,8
S β-CD arginin CAP hnětení za mokra 0,3
T β-CD + NH3 arginin CAP hnětení za mokra 0,1
u laktosa arginin CAP hnětení za mokra 1,2
v β-CD + NH3 CAP hnětení za mokra 0,9
Tato data ve srovnání s daty v Tabulce I a II jasně ukazují, že zatímco βcyklodextrin samotný, pokud je použit při hnětení za mokra nebo v roztoku, je při ochraně omeprazolu proti změně barvy efektivnější než laktosa, zejména když • « · · · · reaguje s omeprazolem v alkalickém amoniakálním roztoku, jeho ochranný účinek se výrazně potencuje za přítomnosti argininu nebo lysinu.
Kombinace laktosa / arginin (U) nebo β-cyklodextrin + NH3 bez argininu nevykazuje dostatečný stabilisující účinek. Požadovaný ochranný efekt pro omeprazol (proti rozkladu vyvolanému kyselinou a vodou) by mohl být dosažen ternární kombinací omeprazol / β-CD / arginin (S-T) připravenou hnětením za mokra ve vodě, přičemž voda může být buď alkalická amoniakální voda nebo voda amoniaku prostá.
Během sušícího procesu byl amoniak úplně odstraněn a ve finálním produktu nemůže být amoniak detegován.
Je zvláště důležité, že tato kombinace není při zvýšené teplotě citlivá na 76% relativní vlhkost.
Příklad 3
Ve 2 I destilované vody bylo rozpuštěno 208 g L-argininu a v tomto roztoku bylo suspendováno 400 g omeprazolu (suspense I).
kg β-cyklodextrinu (obsah vody 11,95 %) bylo pomocí Ultra-Turraxu 5 minut suspendováno ve 3,2 I destilované vody (suspense II).
Suspense I byla nalita do suspense II za energického míchání pomocí UltraTurraxu 15 minut při 8000 ot/min.
Pro isolaci pevného produktu byla suspense zmrazená a obsah vody byl odstraněn lyofilisací.
Výtěžek: 3242 g (97,3 %).
Obsah omeprazolu: 12,3 %.
Obsah vody: 2,5 %.
Stanovení obsahu omeprazolu ve vzorcích
Jak uvádí Tabulka IV, vzorky vykázaly dobrou stabilitu při skladování. Snížení obsahu omeprazolu ve vzorcích skladovaných za náročnějších podmínek nepřekročilo absolutní hodnotu 0,5 %, u vzorků skladovaných při teplotě okolí nebyla pozorována prakticky žádná změna v obsahu aktivní ingredience.
• ·· · ·· · ·· ·
Visuální pozorování neukázalo žádnou změnu barvy s výjimkou vzorku skladovaného v otevřeném kontejneru při denním světle (viz Tabulka IV). U vzorků skladovaných při 76% relativní vlhkosti byla zaznamenána absorpce vlhkosti bez výrazné změny barvy (Tabulka V).
TABULKA IV
Obsah omeprazolu ve vzorcích po dvoutýdenním skladování za náročných podmínek a šestiměsíčním skladování při teplotě okolí
Podmínky Doba Obsah omeprazolu Vzhled
skladování skladování (%* ± SD)
a b
- - 12,3 ±0,08 12,0 ±0,10 našedlý prášek
40°C, φ = 76 %' 2 týdny 12,0 ±0,06 11,7 ±0,05 beze změny
teplota okolí, uzavřený kontejner 6 měsíců 12,3 ±0,23 12,1 ±0,23 beze změny
otevřený kontejner 6 měsíců 11,3 ± 0,5 velmi světlá žlutá barva
vztaženo na vysušenou látku, re ativní vlhkost
TABULKA V
Absorpce vlhkosti u vzorků
Podmínky skladování Doba skladování Ztráta při sušení (%)
a b
- - 2,79 2,16
40°C, φ = 76 %’ 2 týdny 9,17 8,23
teplota okolí, uzavřený kontejner 6 měsíců 2,65 2,37
otevřený kontejner 6 měsíců - 4,35
relativní vlhkost • · · · · ·
0,64 g omeprazolu a 5,08 g β-cyklodextrinu (obsah vody 12 %) bylo zhomogenisováno v třecí misce, potom byl přidán roztok 0,33 g lysinu v 1,5 ml 2,5%
NH3 a v homogenisaci bylo pokračováno. Nakonec byla získaná suspense granulována 0,4 mm laboratorním sítem a 24 hodin sušena při 45 °C. Bylo získáno
5,5 g granulí.
Obsah omeprazolu: 10,9 %.
• ·· ·· • · · · « · • · · · · • * ·· · ·· ·
Příklad 4
Příklad 5
Vzorek a:
1,32 g omeprazolu, 0,68 g L-argininu a 10,6 g β-cyklodextrinu (obsah vody 11,9 %) bylo spolu rozemleto na prášek v kulovém mlýně a potom hněteno několik minut se 3 ml vody. Vzniklá pasta byla v evakuovaném exsikátoru přes noc vysoušena při teplotě místnosti nad P2Os a hrubě rozdrcena na částice odpovídající velikosti granulí.
Pro charakterisaci stability omeprazolu v této formulaci byly rovněž připraveny následující vzorky s aminokyselinou a/nebo β-cyklodextrinem a bez nich (obsah vody 11,9%):
Vzorek b (bez β-cyklodextrinu): 1,32 g omeprazolu 0,68 g L-argininu
9,3 g laktosy
Vzorek c (bez argininu): 1,32 g 10,56 g omeprazolu β-cyklodextrinu
Vzorek d (bez β-CD): mechanická práškovitá směs z příkladu 5) 1,32 g omeprazolu 0,68 g L-argininu 9,3 g laktosy
· 0 0 0 0 0 · 0 0 0 0 ·· 0 00 00 0000
000 0 0 0000 · 00 0 0 0 000000 • 000 0 0 00
..............
Vysušené produkty byly rozpráškovány a smíseny s kysele reagujícím ftalátem acetátu celulosy (CAP) a množství CAP bylo 5 hm. %, vztaženo na celkové množství práškovité směsi.
Vzorky byly skladovány 7 dní při 50 °C a 76% relativní vlhkosti a změna jejich zbarvení byla hodnocena visuálně. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce VI.
TABULKA VI
Vzorek Změna barevnosti po 7 dnech při 50 °C a 76% relativní vlhkosti
a (s β-CD) našedlý prášek
b (bez β-CD) hnědý
c (bez argininu) žlutohnědý
d (bez β-CD; mechanická směs) tmavohnědý
Příklad 6
0,40 g omeprazolu a 3,28 g γ-cyklodextrinu (obsah vody 4,9 %) bylo zhomogenisováno v třecí misce. Vzniklá práškovitá směs byla hnětena 10 minut s 2 ml vodného roztoku 0,21 g D,L-argininu.
Vzniklá pasta byla dva dny sušena při teplotě místnosti vevakuovaném exsikátoru nad P2O5 a pak ručně rozpráškována. Bylo získáno 3,6 g slabě žlutého prášku.
Obsah omeprazolu: 10,5 %.
Příklad 7
Nejprve byly připraveny tři směsi:
1) 4,1 g omeprazolu a 6 g β-cyklodextrinu (obsah vody 11,9 %);
2) 25 g β-cyklodextrinu a 55 g vody
3) 21 g vody a 2,1 g L-argininu.
Potom byly tyto tři směsi spolu smíseny a vzniklá suspense byla sušena ve spreji za následujících podmínek:
teplota na vstupu:
120-125°C • · · · · ·
75-80 °C 2,5 kg/cm2 4 ml/min ·· · ·· ·· · ·· · ··« · · ··»·
J · _ · · · · * ··· ··* teplota na výstupu: tlak vzduchu: rychlost přívodu:
Bylo získáno 37,5 g našedlého prášku.
Obsah omeprazolu : 12,6 %
Obsah L-argininu: 6,22 %
Obsah vody (KFT): 5,40 %.
Příklad 8
509 g farmaceutické formulace (omeprazol : β-cyklodextrin : arginin = 1:2:1), 163 g mikrokrystalické celulosy a 55 g hydroxypropylcelulosy bylo 5 minut míšeno. Potom bylo ke směsi přidáno 270 g isopropylalkoholu a směs byla intensivně 10 minut míchána. Po tomto byla směs vytlačována a bezprostředně zpracována na pelety. Pelety byly asi 16 až 18 hodin sušeny při 40 °C.
Pelety mohou být plněny do tvrdých želatinových kapslí, případně enterosolventně potažených. Nebo se pelety standardními metodami enterosolventně potahují přípravkem Eudragit L, například L 100-55, L 100 nebo L

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická formulace vyznačená tím, že zahrnuje či sestává z
    - benzimidazolového derivátu jako aktivní složky a jako excipientů
    - β-cyklodextrinu a/nebo γ-cyklodextrinu a
    - nejméně jedné aminokyseliny, přičemž benzimidazolový derivát, nejméně jeden cyklodextrin a nejméně jedna aminokyselina jsou obsaženy v jádru pokrytém přímo enterosolventní potahovou vrstvou.
  2. 2. Farmaceutická formulace podle nároku 1 vyznačená tím, že benzimidazolový derivát je vybrán z benzimidazolových derivátů, které se rozkládají v přítomnosti vlhkosti a zejména při pH < 11, obzvláště při pH < 7.
  3. 3. Farmaceutická vyznačená tím, že
  4. 4. Farmaceutická vyznačená tím, že formulace podle některého z předchozích nároků benzimidazolový derivát je omeprazol.
    formulace podle některého z předchozích nároků cyklodextrin je β-cyklodextrin.
  5. 5. Farmaceutická formulace podle některého z předchozích nároků vyznačená tím, že aminokyselinou je zásaditá aminokyselina, zásaditý dipeptid nebo farmaceuticky přijatelný derivát zásadité aminokyseliny, přednostně arginin, lysin nebo hydroxylysin a zejména L-arginin, L-lysin nebo L-hydroxylysin; alkalický dipeptid nebo farmaceuticky přijatelný derivát zásadité aminokyseliny.
  6. 6. Farmaceutická formulace podle některého z předchozích nároků vyznačená tím, že molární poměr omeprazolu k cyklodextrinů je od 1 : 10 a přednostně 1:2.
    ·· ····
    4 · · • · · • · · • · · ·
    15 ·* *·
  7. 7. Farmaceutická formulace podle některého z předchozích nároků vyznačená tím, že molární poměr aminokyseliny (přednostně L-argininu) k omeprazolu je od 0,5 :10 a přednostně 1:1.
  8. 8. Farmaceutická formulace podle některého z předchozích nároků vyznačená tím, že je v práškovité, granulované nebo peletisované formě a každá z nich může být případně zpracována do tablet.
  9. 9. Farmaceutická formulace podle nároku 8 vyznačená tím, že práškovitá, granulovaná nebo peletisovaná formulace je obsažena v kapsli.
  10. 10. Farmaceutická formulace podle nároku 8 vyznačená tím, že částice prášku, granulátu nebo peletisované formulace jsou obsaženy v kapsli, která není opatřena enterickým povlakem.
  11. 11. Farmaceutická formulace podle nároku 8 vyznačená tím, že
    a) částice prášku, částice granulátu nebo pelety jsou opatřeny enterosolventním povlakem nebo
    b) částice prášku, částice granulátu nebo pelety nejsou opatřeny enterosolventním povlakem, ale zpracovány na tablety jako uvedené jádro pokryté přímo uvedenou enterosolventní povlakovou vrstvou za vzniku farmaceutické komposice.
  12. 12. Farmaceutická formulace podle některého z předcházejících nároků vyznačená tím, že dále obsahuje pojivo, zejména mikrokrystalickou celulosu a/nebo excipient, zejména hydroxypropylcelulosu.
  13. 13. Způsob výroby farmaceutické komposice podle některého z předcházejících nároků vyznačený tím, že
    a) derivát benzimidazolu, nejméně jeden cyklodextrin a nejméně jedna aminokyselina se zvlhčí vodou a smísí;
    b) vzniklá směs se vysuší.
    44 ·*·· • · 4 t« ·« 4 4·· • 44 · 4 4 4 4 4 • · · · · 4 4 44444« αγ> ···· · · · ·
    ΊΟ ·· 44 ··* 444 44 »4
  14. 14. Způsob výroby farmaceutické komposice podle některého z předcházejících nároků vyznačený tím, že
    i) derivát benzimidazolu, nejméně jeden cyklodextrin a nejméně jedna aminokyselina se zvlhčí vodou a smísí;
    ii) vzniklá směs se vysuší; a iii) zkoumá se změna barvy směsi a pokud se získá produkt se změněnou barvou, pak se tento jinak zbarvený produkt zničí, zvolí se jiná aminokyselina a opakují se kroky (i) až (iii), dokud se nezíská bezbarvý produkt.
  15. 15. Způsob podle nároku 13 nebo 14 vyznačený tím, že se v kroku (a) nároku 13 míšení provádí hnětením za mokra.
  16. 16. Způsob podle některého z nároků 13 až 15 vyznačený tím, ž e v kroku (a) nároku 13 je voda amoniakální vodou nebo je amoniaku prostá.
  17. 17. Způsob podle některého z nároků 13 až 16 vyznačený tím, že v kroku (b) nároku 13 se sušení provádí lyofilisací, sušením ve spreji nebo sušením ve vakuu.
CZ19993128A 1997-03-13 1998-03-13 Farmaceutická formulace CZ291842B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97104200 1997-03-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ312899A3 true CZ312899A3 (cs) 2000-02-16
CZ291842B6 CZ291842B6 (cs) 2003-06-18

Family

ID=8226585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19993128A CZ291842B6 (cs) 1997-03-13 1998-03-13 Farmaceutická formulace

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6248758B1 (cs)
JP (1) JP4608031B2 (cs)
KR (1) KR100563764B1 (cs)
CN (1) CN1113649C (cs)
AT (1) ATE209491T1 (cs)
AU (1) AU731186B2 (cs)
BR (1) BR9808581A (cs)
CA (1) CA2282513C (cs)
CZ (1) CZ291842B6 (cs)
DE (1) DE69802688T3 (cs)
DK (1) DK0991407T4 (cs)
ES (1) ES2167891T5 (cs)
HK (1) HK1024182A1 (cs)
HU (1) HU225587B1 (cs)
IL (1) IL131651A0 (cs)
NO (1) NO327212B1 (cs)
NZ (1) NZ337592A (cs)
PL (1) PL191570B1 (cs)
PT (1) PT991407E (cs)
SI (1) SI0991407T2 (cs)
SK (1) SK284811B6 (cs)
TR (1) TR199902233T2 (cs)
WO (1) WO1998040069A2 (cs)
ZA (1) ZA982155B (cs)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
JP4127740B2 (ja) * 1998-04-20 2008-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物
US6733778B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
EP1018340B1 (en) * 1999-01-06 2003-09-10 Tecnimede-Sociedade Tecnico-Medicinal, S.A. Inclusion aminoacid salts compounds of benzimidazole derivatives with cyclodextrins, their preparation and pharmaceutical formulations containing them
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
DE19959419A1 (de) 1999-12-09 2001-06-21 Ratiopharm Gmbh Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN1322850C (zh) * 2000-06-02 2007-06-27 沈阳药科大学 盐酸尼卡地平粉针剂及其制备方法
AU2001296908A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-08 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitor formulation
AUPR549901A0 (en) * 2001-06-06 2001-07-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Topical formulation containing tocopheryl phosphates
JP2004513183A (ja) * 2000-11-14 2004-04-30 バイタル　ヘルス　サイエンシズ　プロプライアタリー　リミティド リン酸誘導体の複合体
GB2376231A (en) * 2001-06-06 2002-12-11 Cipla Ltd Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex
JP4745608B2 (ja) * 2001-07-27 2011-08-10 バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド 電子伝達剤のリン酸誘導体を用いた皮膚治療
AUPR684801A0 (en) * 2001-08-06 2001-08-30 Vital Health Sciences Pty Ltd Supplement therapy
GB2379854B (en) * 2001-09-19 2006-04-19 Walcom Animal Science Dairy cow feed and the use thereof
AU2002350272B1 (en) * 2001-12-13 2003-06-23 Vital Health Sciences Pty Ltd Transdermal transport of compounds
EP1467770A1 (en) * 2002-01-15 2004-10-20 ALTANA Pharma AG Pantoprazole cyclodextrin inclusion complexes
ITMI20021074A1 (it) * 2002-05-20 2003-11-20 Actimex S R L Composizione ternaria comprendente una sostanza attiva e processo di comacinazione per la sua preparazione
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
PT1524967E (pt) * 2002-08-02 2008-04-03 Ratiopharm Gmbh Preparação farmacêutica contendo um composto de benzimidazole misturado com celulose microcristalina e método para a sua preparação.
AU2002950713A0 (en) 2002-08-09 2002-09-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Carrier
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
ITMI20022549A1 (it) * 2002-12-02 2004-06-03 Actimex S R L Composizione quaternaria comprendente come sostanza attiva la propolis.
US20040109920A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-10 Bioactives Llc Coated carotenoid cyclodextrin complexes
JP4690305B2 (ja) * 2003-01-17 2011-06-01 バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド 抗増殖性質を有する化合物
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
AU2003901815A0 (en) * 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Phosphate derivatives
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
WO2005084678A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-15 Vital Health Sciences Pty Ltd Alkaloid formulations
KR20050105565A (ko) * 2004-04-30 2005-11-04 에스케이케미칼주식회사 저장안정성이 우수한 벤즈이미다졸 유도체 함유 포접복합체 및 이의 제조방법
WO2005112637A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Decode Chemistry, Inc. Formulations for non-parenteral use including hydrophobic cyclodextrins
US20060058276A1 (en) * 2004-07-15 2006-03-16 Oded Friedman Processes for the preparation and purification of rocuronium bromide
EP2269650A3 (en) * 2004-08-03 2012-05-16 Vital Health Sciences Pty Ltd. Carrier for enteral administration
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005008412A1 (de) * 2005-02-24 2006-09-07 Ratiopharm Gmbh Piperazinsalz des Omeprazols und dessen Enantiomere
US20090239827A1 (en) * 2005-03-03 2009-09-24 Esra Ogru Compounds having lipid lowering properties
CA2611831C (en) 2005-06-17 2014-09-16 Vital Health Sciences Pty Ltd. A carrier comprising one or more di and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1973547A1 (en) * 2005-12-23 2008-10-01 Vital Health Sciences Pty Ltd. Compounds having cytokine modulating properties
CA2810839A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EP2026768B1 (en) * 2006-06-01 2018-02-28 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US7840305B2 (en) 2006-06-28 2010-11-23 3M Innovative Properties Company Abrasive articles, CMP monitoring system and method
CN101784278A (zh) * 2007-08-17 2010-07-21 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于治疗fab-相关的疾病的嘌呤衍生物
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
CN102076330A (zh) * 2008-06-30 2011-05-25 默沙东公司 替卡格泮钾的固体剂量制剂
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
MX370599B (es) * 2008-08-15 2019-12-18 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab.
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
US10071030B2 (en) 2010-02-05 2018-09-11 Phosphagenics Limited Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate
ES2829386T3 (es) 2010-03-30 2021-05-31 Phosphagenics Ltd Parche de administración transdérmica
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
CA2803504C (en) 2010-06-24 2022-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh A combination for diabetes therapy comprising linagliptin and a long-acting insulin
US8383663B2 (en) 2010-07-19 2013-02-26 Supratek Pharma Inc. Bendamustine anionic-catioinic cyclopolysaccharide compositions
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
EP2685992A4 (en) 2011-03-15 2014-09-10 Phosphagenics Ltd AMINO-QUINOLINES AS KINASE INHIBITORS
DK2731947T3 (en) 2011-07-15 2019-04-23 Boehringer Ingelheim Int SUBSTITUTED DIMERIC QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION AND USE thereof IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TYPE I AND TYPE II DIABETES
CN102584633B (zh) * 2011-12-16 2013-07-03 山东大学 一种赖氨酸α-氨基的苄氧羰基高效选择性保护方法及其产品
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
CN107847476A (zh) * 2015-07-13 2018-03-27 协和发酵生化株式会社 含高浓度精氨酸的片剂
AU2016367708B2 (en) 2015-12-09 2022-07-14 Phosphagenics Limited Pharmaceutical formulation
CN106924179B (zh) * 2015-12-29 2021-04-30 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂及其制备方法
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
KR101829685B1 (ko) * 2016-07-28 2018-02-19 씨제이헬스케어 주식회사 안정성 및 용해도가 개선된 주사용 조성물
KR101829705B1 (ko) * 2016-09-21 2018-02-19 씨제이헬스케어 주식회사 안정성이 향상된 주사용 조성물
MX2019006845A (es) 2016-12-21 2019-10-15 Avecho Biotechnology Ltd Proceso.
CN108324957B (zh) * 2018-04-20 2021-04-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 一种s-羧甲基-l-半胱氨酸包合物及其肠溶制剂组合物
CN116585283A (zh) * 2023-05-26 2023-08-15 桂林华信制药有限公司 兰索拉唑肠溶胶囊及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3427786A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Inklusionskomplexe von benzimidazolderivaten mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel
DE3427787A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Wirkstoffkomplexe von 5-methoxy-2((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methylsulfinyl)-1h-benzimidazol mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
KR920008161B1 (ko) * 1990-02-19 1992-09-24 한미약품공업주식회사 오메프라졸 경구용 약제의 제조방법
KR930000861B1 (ko) * 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
JPH05194225A (ja) * 1991-11-07 1993-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 安定化された抗潰瘍剤含有製剤
TW224049B (cs) * 1991-12-31 1994-05-21 Sunkyong Ind Ltd
AU4513393A (en) * 1992-07-17 1994-02-14 Astra Aktiebolag Pharmaceutical composition containing antiulcer agent
PT1078628E (pt) * 1994-07-08 2009-01-27 Astrazeneca Ab Forma de dosagem em comprimidos com unidades múltiplas
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
JPH0948730A (ja) * 1995-06-02 1997-02-18 Takeda Chem Ind Ltd 水溶性の改善されたベンズイミダゾール系抗潰瘍剤含有安定組成物
WO1996038175A1 (en) * 1995-06-02 1996-12-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized composition comprising an antiulcerative benzimidazole

Also Published As

Publication number Publication date
PL335571A1 (en) 2000-05-08
PT991407E (pt) 2002-05-31
KR20000076232A (ko) 2000-12-26
SI0991407T1 (en) 2002-04-30
EP0991407B9 (en) 2002-11-13
WO1998040069A3 (en) 1998-12-17
CN1113649C (zh) 2003-07-09
US6248758B1 (en) 2001-06-19
DK0991407T4 (da) 2005-08-08
ES2167891T3 (es) 2002-05-16
WO1998040069A2 (en) 1998-09-17
DE69802688T2 (de) 2002-08-01
HUP0002364A2 (hu) 2000-12-28
ZA982155B (en) 1998-12-01
HUP0002364A3 (en) 2001-12-28
CA2282513C (en) 2007-09-18
CN1250372A (zh) 2000-04-12
NZ337592A (en) 2001-01-26
JP4608031B2 (ja) 2011-01-05
EP0991407A2 (en) 2000-04-12
NO994409L (no) 1999-10-21
JP2001518083A (ja) 2001-10-09
EP0991407B1 (en) 2001-11-28
CZ291842B6 (cs) 2003-06-18
DK0991407T3 (da) 2002-03-25
SI0991407T2 (en) 2005-10-31
IL131651A0 (en) 2001-01-28
AU7207098A (en) 1998-09-29
SK284811B6 (sk) 2005-12-01
PL191570B1 (pl) 2006-06-30
NO327212B1 (no) 2009-05-11
CA2282513A1 (en) 1998-09-17
HK1024182A1 (en) 2000-10-05
TR199902233T2 (xx) 1999-12-21
HU225587B1 (en) 2007-03-28
ATE209491T1 (de) 2001-12-15
KR100563764B1 (ko) 2006-03-24
SK120999A3 (en) 2000-09-12
DE69802688D1 (de) 2002-01-10
DE69802688T3 (de) 2006-01-26
NO994409D0 (no) 1999-09-10
BR9808581A (pt) 2000-05-30
ES2167891T5 (es) 2005-11-16
AU731186B2 (en) 2001-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ312899A3 (cs) Farmaceutická formulace
EP2645996B1 (de) Verfahren zur herstellung einer ppi-haltigen pharmazeutischen zubereitung
CZ2000344A3 (cs) Orální farmaceutický postředek obsahující sloučeninu s protivředovou aktivitou a způsob jeho přípravy
US20070218140A1 (en) Slow-Release Preparations And Their Method Of Production
CZ287260B6 (en) Gastric-protected stable omeprazole preparation in the form of micro-granules and process for preparing thereof
JP2002523443A (ja) オメプラゾール製剤
HU226580B1 (en) Pharmaceutical formulation comprising a 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl] benzimidazole having anti-ulcer activity and a process for the preparation of such formulation
US20130216617A1 (en) Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole
CZ379596A3 (en) Novel oral pharmaceutical preparation containing omeprazol magnesium salt
CZ292290B6 (cs) Částice potažené granulovaným krystalickým ibuprofenem
JPH10510255A (ja) ラモトリジンを含む医薬組成物
EP1018340A1 (en) Inclusion aminoacid salts compounds of benzimidazole derivatives with cyclodextrins, their preparation and pharmaceutical formulations containing them
WO2010117756A2 (en) Substituted benzimidazole pharmaceutical formulations
CA2496044A1 (en) A process for manufacture of stable oral multiple units pharamceutical composition containing benzimidazoles
EP0991407B2 (en) Stabilization of acid sensitive benzimidazols with amino/cyclodextrin combinations
MXPA99008374A (en) Stabilization of acid sensitive benzimidazols with amino/cyclodextrin combinations
RU2161481C2 (ru) Новая композиция, содержащая кислотно-нестойкий омепразол, и способ ее получения
KR100983655B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체의 경구용 제제
NZ510231A (en) Omeprazole formulation comprising an alkaline core and an enteric coating

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20170313