KR20000076232A - 아미노산과 시클로덱스트린과의 병용에 의한 산(酸) 민감성 벤즈이미다졸류의 안정화 방법 - Google Patents

아미노산과 시클로덱스트린과의 병용에 의한 산(酸) 민감성 벤즈이미다졸류의 안정화 방법 Download PDF

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Abstract

가) 유효성분 및 부형제로서의 벤즈이미다졸 유도체와
나) 1종 이상의 시클로덱스트린과,
다) 1종 이상의 아미노산을 함유하거나 이들로 된 의약제제.

Description

아미노산과 시클로덱스트린과의 병용에 의한 산(酸) 민감성 벤즈이미다졸류의 안정화 방법{STABILIZATION OF ACID SENSITIVE BENZIMIDAZOLES WITH AMINO ACID/CYCLODEXTRIN COMBINATIONS}
오메프라졸 [5-메톡시-2-2(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐-메틸-술피닐)-1H-벤즈이미다졸]은 위산분비의 유효한 억제제이며 강력한 항궤양 작용을 가지고 있다. 오메프라졸은 산성 및 중성 pH에서 신속히 분해한다는 것은 공지로 되어 있다. 더욱이 수분, 유기용매 및 UV 조사에 의해서도 오메프라졸의 분해가 촉진되어 액상뿐만 아니라 고체상태에서도 이 물질의 변색이 일어난다. 예컨대 오메프라졸의 반감기는 pH 4 이하의 수용액중에서는 10분이지만 pH 6.8에서는 18시간이고 pH 11에서는 약 300일이다 (M. Mathew 등, Drug. Dev. Ind. Pharm., 21, 965, 1995). 이 약은 알칼리성 조건하에서 안정하다고 보고되어 있다 [Pilbrantand Cederberg C. Scand, J. Gastroenterology, Suppl. 108, 113∼120 (1985)].
A.등의 보고 (Acta Chem. Scand. 43, 536, 1989)에 의하면 오메프라졸의 산에 의한 분해반응은 극히 복잡하며 1차 분해에 이어서 다소 복잡한 2차 반응이 일어난다고 한다.
산에 불안정한 화합물, 특히 오메프라졸의 안정화 방법에 대해 몇 가지가 개시되어 있다.
몇 가지 특허출원 (USP-5232706, EPA-0567201 A2, EPA-0519144 A1, EPA-0496437 A2, USP-5385739, DEA-1204363 및 EPA-0247983 B1)에서는 코어(core)와 장용피층(enteric coating layer) 사이에 비활성의 보호층을 개재시킴으로써 이 안정성 문제를 해결하는 공통적인 방법을 개시하고 있다. 이 코어에는 약리활성 물질(오메프라졸) 또는 그 염과, 알칼리 또는 산 중화용 첨가제와, 알칼리염 또는 이들의 혼합물을 함유하고 있다.
오메프라졸은 상부 십이지장에서 흡수되므로 유문(pylorus)을 통과한후에 활성성분이 신속하고도 완전히 방출되어 충분히 높은 생체 이용율을 보장할 수 있어야 한다. 따라서 예컨대 한편으로는 위속의 산성조건 (pH 약 1∼3)에서 용해하지 않으나 십이지장내의 약산성 내지 약알칼리성 영역(pH 〉 5.5)에서 용해하는 위액에 내성인 물질등으로 된 장용피를 오메프라졸에 형성하고 있다. 그러나 통상적인 장용피는 산성 화합물로 되어 있다. 오메프라졸을 함유한 코어를 부차적인 코우팅 없이 통상적인 장용피로 피복하게 되면 오메프라졸이 코우팅과 직간접적으로 접촉하여 급속히 분해하며, 그 결과, 제제가 변색하게 된다.
유기용매에 대한 오메프라졸의 민감성이 공지되어 있더라도 정제의 장용피 형성을 위해 아세톤과 염화 메틸렌을 사용하거나 (EPA-0496437 A2, EPA-0567201 A2), 또는 아세톤과 에탄올을 사용하고 있다 (USP-5385739, EPA-0519144 A1). 이러한 처리에 의해서는 장용피 형성과정 도중이나 장기간의 저장 도중에 유효성분이 손상된다.
공지의 모든 방법은 복잡한 다단계 공정으로 되어 있어 최종제품의 값이 비싸므로 방습포장하여 특수한 조건하에 저장해야 한다.
DE-427785 A1, DE-3427786 A1 및 DE-3427787 A1은 각기 다른 방법으로 오메프라졸의 안정성 문제를 해결하고자 하고 있다. 즉, 오메프라졸과 β-시클로덱스트린 (CD) 또는 β-CD의 유도체 (히드록시프로필시클로덱스트린)을 96% 에탄올중에서 상승된 온도에서 15 시간 반응시킨 다음, 냉각하여 오메프라졸/β-CD 포접 착물(inclusion complex)로 생각되는 백색 결정물질을 분리하였다.
그러나 96% 에탄올 존재하에서 상승된 온도에서 15시간이라는 조건은 오메프라졸의 철저한 분해를 일으키므로 분리된 제품중에 유효성분이 거의 잔존할 수 없게 된다. 에탄올이 경쟁성 있는 시클로덱스트린 착물 형성제인 것은 일반적으로 알려져 있다. 96% 에탄올계로부터는 공지의 방법을 사용하여 결정성 에탄올/β-CD착물만을 분리할 수 있다 (Otagiri, M. et al : Acta Pharm. Suetica 21, 357 (1984), Pitha, J. and Hoshino, T.: Int. J. Pharm 80, 234 (1992)).
WO 93/13138에는 산 민감성 벤즈이미다졸의 안정화 방법, 보다 구체적으로는 오메프라졸의 시클로덱스트린 착물, 비활성의 보호층 및 장용피로 된, 의약제제중에서의 오메프라졸의 안정화 방법이 개시되어 있다. 즉, 오메프라졸을, 알칼리 수산화물, 알칼리염, 아민류 또는 완충제 존재하에 균일 용액계중에서 시클로덱스트린 및 그 유도체와 30∼70℃에서 1∼30분간 반응시킨다. 반응액을 실온까지 냉각한후 4℃에서 3∼15시간 방치하여 오메프라졸/시클로덱스트린 착물을 형성시킨다.
분리한 포접 착물을 약간의 냉수로 수회 세척하여 포접 착물에 잔존한 알칼리 성분을 완전히 제거한다. 혹은 분무건조, 동결건조 또는 진공증발에 의해 반응용액으로부터 물을 완전히 제거하여 포접착물 분말을 안정한 화합물로 하여 분리한다.
종래 기술에 있어서 오메프라졸 및 알칼리성 물질과, 아미노산이 첨가되지 않은 오메프라졸과 시클로덱스트린의 포접착물은 안정성이 불충분하다. 비활성의 보호층은 오메프라졸의 안정성을 확보하는데 필요하며 최종제품의 보존을 위해서는 특수한 방습포장을 필요로 하였다.
본 발명은 의약 유효성분으로서 수분과 산에 민감한 벤즈이미다졸 유도체 (예 : 오메프라졸)와 부형제로서 아미노산 및 시클로덱스트린을 함유한 안정한 의약제제 및 이 의약제제의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 주목적은 오메프라졸 등의 유효성분인 벤즈이미다졸을, 시클로덱스트린과의 포접 착물을 형성함으로써 그 안정화를 확보함에 있다.
현재 확인된 것으로서는 오메프라졸 등의 벤즈이미다졸은, 아미노산 존재하에 β-시클로덱스트린 등의 시클로덱스트린과 착물을 형성시킴으로써 안정화 할 수 있다는 점이다. 더욱이 이 경우에 있어서 벤즈이미다졸/시클로덱스트린 착물과 아미노산을 함유한 코어 또는 입자들을 보호하기 위해서는 놀랍게도 비활성 또는 장용층(腸溶層: enteric coating layer)을 추가로 필요로 하지 않는다는 것이다. 임의로 이 코어를 장용피층으로 직접 코우팅해 주는 것만으로도 좋다.
따라서 본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 아래의 각 성분으로 된, 혹은 각 성분을 함유하는 의약제제에 의해 해결된다.
- 유효성분 및 부형제로서의 벤즈이미다졸 유도체,
- 적어도 1종의 시클로덱스트린, 및
- 적어도 1종의 아미노산.
본 발명은 안정성이 개선된 신규의 벤즈이미다졸 의약제제 및 간소화된 그 제조방법을 제공하는 것이다.
벤즈이미다졸 유도체는 습도 존재하에, 특히 pH ≤11, 특히 pH ≤7에서 분해되는 화합물이다. 이들 벤즈이미다졸 유도체의 예로서는 오메프라졸, 란소프라졸, 레미노프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸 등이 있는데, 오메프라졸이 바람직하다.
또한 본 발명의 특수한 실시형태는 포접 착물 형성제로서 β-시클로덱스트린, 모노- 또는 폴리알킬화 β-시클로덱스트린, 모노- 또는 폴리히드록시알킬화 β-시클로덱스트린, 또는 γ-시클로덱스트린, 특히 바람직하게는 β-시클로덱스트린을 사용한 의약제제에 관한 것이다.
본 발명에 의한 의약제제용의 아미노산으로서는 알칼리성 아미노산, 바람직하게는 아르기닌, 리신 또는 히드록시 리신과, 특히 L-아르기닌, L-리신 또는 L-히드록시 리신; 및 알칼리성 디펩티드 또는 약제학적으로 허용되는 알칼리성 아미노산 유도체 등을 들 수 있다.
더욱이 본 발명의 특수한 실시형태는 오메프라졸 대(對) 시클로덱스트린의 몰비가 1 : 10, 바람직하게는 1 : 2인 의약제제에 관한 것이다.
더욱이 본 발명의 특수한 실시형태는 아미노산 (바람직하게는 L-아르기닌) 대(對)오메프라졸의 몰비가 0.5 : 10, 바람직하게는 1 : 1인 의약제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 특수한 실시형태는 제제가 분말상, 펠릿(pellet)상 또는 과립상, 임의로 정제(tablet)로 가공되는 의약제제에 관한 것이다.
본 발명에 의한 의약제제는 분말상, 과립상 또는 펠릿상의 제제의 입자를 장용피로 코우팅하지 않음을 특징으로 한다. 그러나 분말상, 과립산 또는 펠릿상의 제제를 임의로 장용피가 형성되어 있는 캡슐속에 충전해도 좋다.
또한 분말상, 과립상 또는 펠릿상의 제제의 입자에 장용피를 형성하여 장용피가 형성되지 아니한 캡슐속에 임의로 충전해도 좋다.
장용피 재료의 예로서는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산/메타크릴산 메틸 에스테르 공중합체 또는 수성 폴리머 분산액, 예컨대 EudragitL (Pharma)의 상품명으로 알려진 화합물 혹은 이들과 유사한 화합물 등의 폴리머들을 사용할 수 있다. 장용피층에는 디부틸프탈레이트, 디에틸세바케이트 또는 트리에틸시트레이트 등의 약제학적으로 허용되는 가소제를 임의로 함유해도 좋다. 또한, 탈크, 색소 및 안료 등의 첨가제를 장용피층에 함유시킬 수도 있다.
더욱이 본 발명이 해결하고자 하는 과제는,
(가) 벤즈이미다졸 유도체, 1종 이상의 시클로덱스트린 및 1종 이상의 아미노산을 물로 습윤시켜 혼합하고,
(나) 수득한 혼합물을 건조시키는 본 발명에 의한 의약 조성물의 제조방법에 의해 해결한다.
또한 본 발명이 해결하고자 하는 과제는,
(가) 벤즈이미다졸 유도체, 1종 이상의 시클로덱스트린 및 1종 이상의 아미노산을 물로 습윤시켜 혼합하고,
(나) 수득한 혼합물을 건조시킨 다음,
(다) 조성물의 변색을 검사하여, 변색된 제품이 있을 경우 이것을 폐기하고, 다른 아미노산을 선택하여, 상기 (가) 내지 (다) 단계를 무변색 제품을 얻을 때까지 반복하는 본 발명에 의한 의약 조성물의 제조방법에 의해 해결된다.
본 발명에 의한 제조방법에서의 (가) 단계의 혼합을 습식 혼련(wet-knea ding)에 의해 실시할 수 있다.
본 발명에 의한 제조방법에서의 (가) 단계에서 사용되는 물은 암모니아수이어도 좋고 어떠한 암모니아도 함유하지 아니한 것이어도 좋다.
본 발명에 의한 제조방법에서의 (나) 단계의 건조를 냉동건조, 분무건조 또는 진공건조에 의해 실시할 수 있다. 펠릿을 제조하자면 본 발명의 의약제제에 미세 결정질 셀룰로오스 등의 결합제와 히드록시프로필셀룰로오스 등의 부형제를 혼합하고, 예컨대 이소프로판올로 습윤시킨 다음 통상적인 제제화 방법에 따라 펠릿을 제형화한다. 이들 펠릿을 코어(core)로 사용하여 추가로 가공한다. 이들 펠릿을 필요에 따라 장용피가 코우팅되어 있어도 좋은 캡슐속에 직접 충전해도 좋고, 또한 이들 펠릿 자체를 장용피로 코우팅한후 무코우팅 캡슐속에 충전해도 좋다.
장용피층을 필릿에 형성할 경우에는, 물 및/또는 적당한 유기용매에 폴리머를 분산시킨 분산액을 사용하거나 상기 폴리머의 라텍스 현탁액을 사용하여, 예컨대 팬 코우팅법(pan coating), 유동상 코우팅법, 유동상 저부 분무 코우팅법 또는 터어보 제트기술 등의 대량생산에 이용되는 종래의 코우팅 기술을 이용한다. 장용피용 폴리머의 예에 대해서는 이미 설명한 바 있다.
본 발명에 의한 의약제제를 적용함으로써 약제학적으로 유효한 혈장 레벨을 유지하게 되어 충분히 높은 생체 이용성을 제공할 수 있다. 이것은 유효성분을 착화제(complexing agent)와 병용한다는 점에서 예측할 수 없었던 점이다.
본 발명을 아래의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1 및 비교예]
오메프라졸, β-시클로덱스트린 및 아미노산을 1 : 2 : 1의 몰비로 하여 물 존재하에 혼련하여 건조후 분말화함으로써 조성물을 제조하였다. 이 조성물에 산성의 반응성 부형제인 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 시료 총중량에 대해 환산하여 5 w/w%의 양으로 혼합하였다. 96% R.H. 존재하에 60℃에서 7일동안 저장한 후의 이 조성물 분말의 흡광도(optical density : OD)는 표 1에 나와 있다.
표 1 : 아미노산 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 존재하의 오메프라졸 + β-시클로덱스트린 혼합물의 조성 및 60℃, 96% 상대습도에서의 7일간 저장후의 변색 (346 nm에서 측정한 흡광도)
시료 오메프라졸 β-CD 아미노산 셀룰로우스 아세테이트프탈레이트 분말 용해후의 흡광도
AB ＋＋ ＋＋ ＋ 1.02.4
CD ＋＋ ＋＋ 아르기닌아르기닌 ＋ 0.40.8
EF ＋＋ ＋＋ 리신리신 ＋ 0.60.7
표 1에 나온 바와 같이 아미노산이 존재함으로써 오메프라졸과 β-시클로덱스트린의 포접 착물의 안정성이 향상하고 있다. 가혹한 조건하에서도 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트와 직접 접촉에 의한 오메프라졸의 급속한 분해가 전혀 없다.
[비교예]
아미노산을 사용하지 않은 외에는 상기한 바와 동일한 방법으로 오메프라졸과 β-시클로덱스트린의 포접착물을 제조하였다. 대조로서 오메프라졸과 락토오스의 혼합물을 마찬가지의 중량비로 해서 제조하였다. β-시클로덱스트린에 및 락토오스에 대한 오메프라졸의 몰비는 1 : 2이었다. 그 결과는 표 2에 나와 있다.
표 2 : 76% R. H. 및 40℃에서 20일동안 저장했을 때의 분말상 혼합물의 조성 및 변색
시료 오메프라졸 β-CD 락토오스 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 밀폐 용기에 저장 개방용기에 저장 분말 용해후의 흡광도
GH ＋＋ ＋＋ ＋ ＋＋ 0.20.4
IJ ＋＋ ＋＋ ＋ ＋＋ 0.20.4
KL ＋＋ ＋＋ ＋ ＋＋ 0.82.4
MN ＋＋ ＋＋ ＋ ＋＋ 0.72.0
셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 부재하에서도 아미노산 존재하의 포접착물의 안정성은 밀폐용기속에 저장했을 때만 양호한 것으로 나타나고 있다. 모든 경우에 있어서 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트가 존재하면 오메프라졸의 분해가 촉진된다. 시료를 밀폐용기와 개방용기속에 저장했을 때를 비교하면 습도의 영향이 극히 명료하게 나타난다. 즉, 개방용기내에서 오메프라졸을 저장했을 때의 변색정도는 모든 경우에서 밀폐용기내에서 저장한 경우보다 훨씬 높다. 이 분해는 습도(개방용기내에 시료를 저장했을 경우) 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(산성 첨가제)의 존재에 의해 현저하게 촉진되며 β-시클로덱스트린 자체는 락토오스 보다 현저하게 양호한 안정제가 아니다.
[실시예 2]
추가 실험에 있어서 수산화 암모늄 희석 수용액중에 β-시클로덱스트린을 현탁한후 오메프라졸과 아르기닌을 가하였다. 상기한 바와 마찬가지로 시료를 제조하여 50℃ 및 76% R. H. 에서 7일 동안 저장하였다.
β-시클로덱스트린/오메프라졸/아르기닌 아미노산 현탁액을 건조하여 분말로 한후에 모든 시료에 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP)(5% w/w)를 혼합하였다. 이들 시료의 조성과 그 변색정도는 표 3에 나와 있다.
표 3 : 오메프라졸 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트에 첨가된 부형제, 제조방법 및 개방용기에서 50℃ 및 76% R.H.에서 7일간 저장한후의 각 시료의 변색
시료 성 분 제조방법 용액의 흡광도
O P 락토오스 β-CD CAP CAP 분말 혼합물분말 혼합물 2.4 1.6
Q R β-CD +NH3β-CD 아르기닌 CAP CAP 분말 혼합물분말 혼합물 0.6 0.8
S T β-CD β-CD + NH3 아르기닌아르기닌 CAP CAP 습식 혼련습식 혼련 0.3 0.1
U V 락토오스 β-CD + NH3 아르기닌 CAP CAP 습식 혼련습식 혼련 1.2 0.9
이들 데이타를 표 1 및 표 2의 데이타와 비교하면 β-시클로덱스트린 단독은 습식혼련에 사용하거나 용액중에 사용했을 경우, 특히 오메프라졸과 암모니아 알칼리성 용액중에서 반응시키면 오메프라졸의 변색 방지에 있어서 락토오스 보다 훨씬 효과가 있는 반면, 아르기닌 또는 리신이 존재하면 그 방지효과는 현저하게 증강됨을 명백히 알 수 있다.
아르기닌의 첨가가 없는 β-시클로덱스트린 + NH3(V) 또는 락토오스/아르기닌 조합(U)에서는 양호한 안정화 효과가 얻어지지 않았다. 암모니아수 또는 암모니아 무함유의 물을 사용하여 습식혼련에 의해 제조한 오메프라졸/β-CD/아르기닌의 3원 조합 (S-T)에 의해 소요의 오메프라졸 보호효과 (산 및 물에 의한 분해방지 효과)를 얻을 수 있다.
건조과정 도중에 암모니아가 완전히 제거되므로 최종제품에서는 암모니아가 검출되지 않는다. 특히 이 조합은 상승된 온도에서 76% R.H.에 대해 민감하지 않다는 것이 중요하다.
[실시예 3]
L-아르기닌 208 g을 증류수 2 리터에 용해하고, 이 용액에 오메프라졸 400 g을 현탁하였다 (현탁액 I).
β-시클로덱스트린(수분함량 11.95 %)를 증류수 3.2 리터에 Ultra-Turrax를 사용하여 5분동안 현탁시켰다 (현탁액 II).
Ultra-Turrax를 8000 rpm에서 격렬히 교반하면서 현탁액 II중에 현탁액 I을 가하여 15분간 혼합하였다. 고형물을 분리하기 위해 이 현탁액을 동결시켜 냉동건조함으로써 수분을 제거하였다.
수율 : 3242 g (97.3%)
오메프라졸 함량 : 12.3%
수분함량 : 2.5%
시료중의 오메프라졸 함량 측정
표 4에 나온 바와 같이 각 시료의 저장 안정성은 양호하였다. 가혹한 조건하에 저장했을때의 각 시료의 오메프라졸 함량 감소는 실온하에서 저장한 각 시료에 대해 절대값으로 0.5%를 상회하지 않으며, 유효성분 함량의 실질적인 변화가 전혀 관찰되지 않았다. 각 시료를 육안관찰해도 일광조사하에 개방용기에 저장한 시료를 제외하고는 색상 변화가 전혀 없었다 (표 4 참조). 76% R. H.에서 저장한 각 시료의 수분흡수는 유의한 변색없이 현저하였다 (표 5 참조).
표 4 : 가혹한 조건하에서의 2주 저장 및 실온하에서의 6개월 저장후의 각 시료의 오메프라졸 함량
저장조건 저장기간 오메프라졸 함량(%＊±SD) 외관
"a" "b"
- - 12.3 ±0.0 8 12.0 ±0.10 회백색 분말
40℃, 76% R.H. 2주 12.0 ±0.0 6 11.7 ±0.05 변화없음
실온-밀폐용기-개방용기 6개월6개월 12.3 ±0.2 3 12.1 ±0.2311.3 ±0.5 변화없음극히 담황색
＊건조물질에 대한 것임
표 5 : 각 시료의 수분흡수
저장조건 저장기간 건조감량 (%)
"a" "b"
- - 2.79 2.16
40℃, 76% R.H. 2주 9.17 8.23
실온-밀폐용기-개방용기 6개월6개월 2.65- 2.374.35
[실시예 4]
오메프라졸 0.64 g과 β-시클로덱스트린(수분함량 : 12%) 5.08 g을 유발 (乳鉢 : motar)에서 균질화한 다음, 2.5% NH31.5 ml에 리신 0.33 g을 가한 용액을 첨가하고 계속하여 균질화 한다. 최후로, 수득한 현탁액을 0.4 mm 실험실용 체 (sieve)를 통과시켜 조립 (造粒 : granulation)하고 45℃에서 24시간 건조하여 과립 5.5 g을 얻는다.
오메프라졸 함량 : 10.9 %
[실시예 5]
시료 a :
오메프라졸 1.32 g, L-아르기닌 0.68 g 및 β-시클로덱스트린(수분함량 : 11.9%) 10.56 g을 보올 밀에서 함께 분말화하고, 물 3 ml를 가해 몇분 동안 혼련하였다. 수득한 페이스트를 진공 건조기중에서 실온하에 P2O5로 하루밤 건조한후 조(粗)분쇄하여 과립크기의 입자를 얻었다.
이 제제중의 오메프라졸의 안정성을 특성화 하기 위해 아래의 각 시료를 아미노산 및/또는 β-시클로덱스트린(수분함량 : 11.9%)의 첨가 및 무첨가에서 제조하였다.
시료 b (β-시클로덱스트린 무첨가) : 오메프라졸 1.32 g
L-아르기닌 0.68 g
락토오스 9.3 g
시료 c (아르기닌 무첨가) : 오메프라졸 1.32 g
β-시클로덱스트린 10.56 g
시료 d (β-CD 무첨가 : 실시예 5의 기계적 분말 혼합물):
오메프라졸 1.32 g
L-아르기닌 0.68 g
락토오스 9.3 g
건조물을 분말화하고, 여기에 산성의 반응성 셀룰로오스-아세테이트-프탈레이트(CAP)를 분말 혼합물 총량에 대해 5 w/w %의 양으로 하여 혼합하였다.
각 시료를 50℃ 및 76% 상대습도하에서 7일동안 저장하여 이들의 변색을 육안으로 평가하였다. 그 결과는 표 6에 나와 있다.
표 6
시료 50℃ 및 76% 상대습도에서 7일간 저장후의 변색
a (β-CD 첨가) 회백색 분말
c (β-CD 무첨가) 갈색
d (아르기닌 무첨가) 황갈색
e (β-CD 무첨가, 기계적 혼합물) 진한 갈색
[실시예 6]
오메프라졸 0.40 g과 γ-시클로덱스트린(수분함량 : 4.9%) 3.28 g을 유발에서 균질화하고, 수득한 분말 혼합물을 D,L-아르기닌 0.21 g의 수용액 2 ml와 함께 10분간 혼련한다. 수득한 페이스트를 진공 건조기중에서 실온하에 P2O5로 2일간 건조한후 손으로 분말화하였다. 담황색 분말 3.6 g을 얻는다.
오메프라졸 함량 : 10.5%
[실시예 7]
먼저 아래의 세가지 혼합물을 제조하였다.
1) 오메프라졸 4.1 g 및 β-시클로덱스트린 (수분함량 : 11.9%) 6 g
2) β- 시클로덱스트린 25 g 및 물 55 g
3) 물 21 g 및 L-아르기닌 2.1 g
이어서 상기 세기 혼합물을 함께 혼합하여 얻은 현탁액을 아래의 조건에서 분무건조하였다.
유입구 온도 : 120∼125℃
유출구 온도 : 75∼80℃
공기압 : 2.5 kg/em2
공급속도 : 4 ml/분
회백색 분말 : 37.5 g을 얻었다
오메프라졸 함량 : 12.6%
L-아르기닌 함량 : 6.22%
수분함량(KFT): 5.40%
[실시예 8]
의약제제(오메프라졸 : β-시클로덱스트린 : 아르기닌 = 1 : 2 : 1) 509 g,미세 결정질 셀룰로오스 163 g 및 히드록시프로필셀룰로오스 55 g을 5분간 혼합한 다음, 이 혼합물에 이소프로판올 270 g을 가하여 10분간 철저히 혼합한후에 이 혼합물을 압출하여 즉시 펠릿화한다. 이들 펠릿을 40℃에서 약 16∼18시간 건조한다.
이들 펠릿을 임의로 장용피가 형성된 경질 젤라틴 캡슐속에 채우거나 표준방법에 따라, 예컨대 L 100-55, L100 또는 L 30D등의 Eudragit L로써 이들 펠릿에 장용피를 형성한다.

Claims (17)

  1. 가) 유효성분 및 부형제로서의 벤즈이미다졸 유도체와,
    나) 1종 이상의 시클로덱스트린과,
    다) 1종 이상의 아미노산을 함유하거나 이들로 된 의약제제.
  2. 제1항에 있어서, 벤즈이미다졸 유도체는 습도존재하에서, 특히 pH ≤11, 특히 pH ≤7에서 분해되는 벤즈이미다졸 유도체들로부터 선택되는 의약제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 벤즈이미다졸 유도체가 오메프라졸인 의약제제.
  4. 제1항 내지 제3항중의 어느 한 항에 있어서, 시클로덱스트린이 β-시클로덱스트린, 모노- 또는 폴리알킬화 β-시클로덱스트린, 모노- 또는 폴리히드록시알킬화 β-시클로덱스트린 또는 γ-시클로덱스트린인 의약제제.
  5. 제1항 내지 제4항중의 어느 한 항에 있어서, 시클로덱스트린이 β-시클로덱스트린인 의약제제.
  6. 제1항 내지 제5항중의 어느 한 항에 있어서, 아미노산이 염기성 아미노산, 알칼리성 디펩티드 또는 약제학적으로 허용되는 알칼리성 아미노산 유도체, 바람직하게는 아르기닌, 리신 또는 히드록시 리신, 특히 L-아르기닌, L-리신 또는 L-히드록시리신; 알칼리성 디펩티드 또는 약제학적으로 허용되는 알칼리성 아미노산 유도체인 의약제제.
  7. 제1항 내지 제6항중의 어느 한 항에 있어서, 오메트라졸 대(對) 시클로덱스트린의 몰비가 1 : 10, 바람직하게는 1 : 2인 것을 특징으로 하는 의약제제.
  8. 제1항 내지 제7항중의 어느 한 항에 있어서, 아미노산 (바람직하게는 L-아르기닌) 대(對) 오메프라졸의 몰비가 0.5 : 10, 바람직하게는 1 : 1인 것을 특징으로 하는 의약제제.
  9. 제1항 내지 제8항중의 어느 한 항에 있어서, 의약제제가 분말상, 과립상 또는 펠릿상이고 이들 각각이 임의로 정제(錠劑)로 가공된 것인 의약제제.
  10. 제9항에 있어서, 분말상, 과립상 또는 펠릿상 제제의 입자가 장용피로 코우팅되어 있지 아니한 것을 특징으로 하는 의약제제.
  11. 제10항에 있어서, 분말상, 과립상 또는 펠릿상의 제제를, 임의로 장용피가 코우팅되어 있는 캡슐속에 충전하는 것을 특징으로 하는 의약제제.
  12. 제9항에 있어서, 분말상, 과립상 또는 펠릿상의 제제의 입자에 장용피를 형성하여, 장용피가 형성되지 아니한 캡슐속에 임의로 충전하는 것을 특징으로 하는 의약제제.
  13. (가) 벤즈이미다졸 유도체, 1종 이상의 시클로덱스트린 및 1종 이상의 아미노산을 물로 습윤시켜 혼합하고,
    (나) 수득한 혼합물을 건조시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제12항중의 어느 한 항에 의한 의약제제의 제조방법.
  14. (가) 벤즈이미다졸 유도체, 1종 이상의 시클로덱스트린 및 1종 이상의 아미노산을 물로 습윤시켜 혼합하고,
    (나) 수득한 혼합물을 건조시킨 다음,
    (다) 조성물의 변색을 검사하여, 변색된 제품이 있을 경우 이것을 폐기하고, 다른 아미노산을 선택하여, 상기 (가) 내지 (다) 단계를 무변색 제품을 얻을 때까지 반복하는 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 의한 의약제제의 제조방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 제13항의 (가) 단계에서 혼합을 습식혼련에 의해 실시하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제13항 내지 제15항중의 어느 한 항에 있어서, 제13항의 (가) 단계에서 물이 암모니아수이거나 암모니아 무함유의 것인 제조방법.
  17. 제13항 내지 제16항중의 어느 한 항에 있어서, 제13항의 (나) 단계에서 건조를 동결건조, 분무건조 또는 진공건조에 의해 실시하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
JP4127740B2 (ja) * 1998-04-20 2008-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物
US6733778B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
ATE249218T1 (de) * 1999-01-06 2003-09-15 Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal Sa Cyclodextrin einschlusskomplexe mit aminosäuresalzen von benzimidazolderivaten, deren herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
DE19959419A1 (de) 1999-12-09 2001-06-21 Ratiopharm Gmbh Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN1322850C (zh) * 2000-06-02 2007-06-27 沈阳药科大学 盐酸尼卡地平粉针剂及其制备方法
AU2001296908A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-08 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitor formulation
AUPR549901A0 (en) * 2001-06-06 2001-07-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Topical formulation containing tocopheryl phosphates
AU1482102A (en) * 2000-11-14 2002-05-27 Tocovite Pty Ltd Complexes of phosphate derivatives
GB2376231A (en) * 2001-06-06 2002-12-11 Cipla Ltd Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex
CN1547475B (zh) * 2001-07-27 2010-12-15 生命健康科学有限公司 含电子转移试剂的磷酸酯衍生物的皮肤制剂
AUPR684801A0 (en) * 2001-08-06 2001-08-30 Vital Health Sciences Pty Ltd Supplement therapy
GB2379854B (en) * 2001-09-19 2006-04-19 Walcom Animal Science Dairy cow feed and the use thereof
MXPA04005361A (es) * 2001-12-13 2004-09-27 Vital Health Sciences Pyt Ltd Transporte transdermico de compuestos.
WO2003059393A1 (en) * 2002-01-15 2003-07-24 Altana Pharma Ag Pantoprazole cyclodextrin inclusion complexes
ITMI20021074A1 (it) * 2002-05-20 2003-11-20 Actimex S R L Composizione ternaria comprendente una sostanza attiva e processo di comacinazione per la sua preparazione
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
PL208130B1 (pl) * 2002-08-02 2011-03-31 Ratiopharm Gmbh Preparat farmaceutyczny zawierający związek benzoimidazolu w mieszaninie z celulozą mikrokrystaliczną oraz sposób jego otrzymywania
AU2002950713A0 (en) 2002-08-09 2002-09-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Carrier
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
ITMI20022549A1 (it) * 2002-12-02 2004-06-03 Actimex S R L Composizione quaternaria comprendente come sostanza attiva la propolis.
US20040109920A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-10 Bioactives Llc Coated carotenoid cyclodextrin complexes
CA2513427C (en) * 2003-01-17 2012-03-27 Vital Health Sciences Pty Ltd. Compounds having anti-proliferative properties
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
AU2003901815A0 (en) * 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Phosphate derivatives
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
AU2005202477B2 (en) 2004-03-03 2005-12-15 Vital Health Sciences Pty Ltd Alkaloid formulations
KR20050105565A (ko) * 2004-04-30 2005-11-04 에스케이케미칼주식회사 저장안정성이 우수한 벤즈이미다졸 유도체 함유 포접복합체 및 이의 제조방법
WO2005112637A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Decode Chemistry, Inc. Formulations for non-parenteral use including hydrophobic cyclodextrins
US20060058276A1 (en) * 2004-07-15 2006-03-16 Oded Friedman Processes for the preparation and purification of rocuronium bromide
CA2575587C (en) * 2004-08-03 2014-06-17 Vital Health Sciences Pty Ltd Carrier for enteral administration
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005008412A1 (de) * 2005-02-24 2006-09-07 Ratiopharm Gmbh Piperazinsalz des Omeprazols und dessen Enantiomere
US20090239827A1 (en) * 2005-03-03 2009-09-24 Esra Ogru Compounds having lipid lowering properties
WO2006133506A1 (en) 2005-06-17 2006-12-21 Vital Health Sciences Pty Ltd A carrier comprising one or more di and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2007070981A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Vital Health Sciences Pty Ltd Compounds having cytokine modulating properties
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CN103951667A (zh) 2006-05-04 2014-07-30 勃林格殷格翰国际有限公司 多晶型
PE20080251A1 (es) * 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2007138606A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US7840305B2 (en) 2006-06-28 2010-11-23 3M Innovative Properties Company Abrasive articles, CMP monitoring system and method
EP3542801A1 (en) * 2007-08-17 2019-09-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
AR072395A1 (es) * 2008-06-30 2010-08-25 Merck & Co Inc Formulacion de dosificacion solida de telcagepant potasico
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
PE20110297A1 (es) * 2008-08-15 2011-05-26 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
EP2531047A4 (en) 2010-02-05 2014-03-19 Phosphagenics Ltd CARRIER WITH AN UNINUTRALIZED TOCOPHERYL PHOSPHATE
NZ602572A (en) 2010-03-30 2014-11-28 Phosphagenics Ltd Transdermal delivery patch
EA033415B1 (ru) 2010-05-05 2019-10-31 Boehringer Ingelheim Int Способы лечения ожирения, применение ингибитора dpp-4 в этих способах и способ лечения пациентов, страдающих диабетом типа 2
BR112012032579B1 (pt) 2010-06-24 2021-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração
US8383663B2 (en) * 2010-07-19 2013-02-26 Supratek Pharma Inc. Bendamustine anionic-catioinic cyclopolysaccharide compositions
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
WO2012122586A1 (en) 2011-03-15 2012-09-20 Phosphagenics Limited New composition
NZ618698A (en) 2011-07-15 2015-08-28 Boehringer Ingelheim Int Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
CN102584633B (zh) * 2011-12-16 2013-07-03 山东大学 一种赖氨酸α-氨基的苄氧羰基高效选择性保护方法及其产品
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
CN107847476A (zh) * 2015-07-13 2018-03-27 协和发酵生化株式会社 含高浓度精氨酸的片剂
JP6882321B2 (ja) 2015-12-09 2021-06-02 フォスファージニクス リミテッド 医薬製剤
CN106924179B (zh) * 2015-12-29 2021-04-30 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂及其制备方法
MX2018015089A (es) 2016-06-10 2019-05-13 Boehringer Ingelheim Int Combinacion de linagliptina y metformina.
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
KR101829685B1 (ko) * 2016-07-28 2018-02-19 씨제이헬스케어 주식회사 안정성 및 용해도가 개선된 주사용 조성물
KR101829705B1 (ko) * 2016-09-21 2018-02-19 씨제이헬스케어 주식회사 안정성이 향상된 주사용 조성물
CA3045702A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Phosphagenics Limited Phosphorylation process of complex alcohols
CN108324957B (zh) * 2018-04-20 2021-04-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 一种s-羧甲基-l-半胱氨酸包合物及其肠溶制剂组合物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3427786A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Inklusionskomplexe von benzimidazolderivaten mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel
DE3427787A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Wirkstoffkomplexe von 5-methoxy-2((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methylsulfinyl)-1h-benzimidazol mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
KR920008161B1 (ko) * 1990-02-19 1992-09-24 한미약품공업주식회사 오메프라졸 경구용 약제의 제조방법
KR930000861B1 (ko) * 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
JPH05194225A (ja) * 1991-11-07 1993-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 安定化された抗潰瘍剤含有製剤
TW224049B (ko) * 1991-12-31 1994-05-21 Sunkyong Ind Ltd
AU4513393A (en) * 1992-07-17 1994-02-14 Astra Aktiebolag Pharmaceutical composition containing antiulcer agent
ES2100142T3 (es) * 1994-07-08 2002-03-01 Astrazeneca Ab Forma de dosificacion en tabletas i constituida por unidades multiples.
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
WO1996038175A1 (en) * 1995-06-02 1996-12-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized composition comprising an antiulcerative benzimidazole
JPH0948730A (ja) * 1995-06-02 1997-02-18 Takeda Chem Ind Ltd 水溶性の改善されたベンズイミダゾール系抗潰瘍剤含有安定組成物

Also Published As

Publication number Publication date
DE69802688T3 (de) 2006-01-26
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ES2234393A1 (es) "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido".

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