PL208130B1

PL208130B1 - Preparat farmaceutyczny zawierający związek benzoimidazolu w mieszaninie z celulozą mikrokrystaliczną oraz sposób jego otrzymywania

Info

Publication number: PL208130B1
Application number: PL374827A
Authority: PL
Inventors: Frank Muskulus; Peter Kraass; Andrea Burgenmeister
Original assignee: Ratiopharm Gmbh
Priority date: 2002-08-02
Filing date: 2003-07-16
Publication date: 2011-03-31
Also published as: EP1524967B1; PT1524967E; DE60319707D1; ATE388695T1; WO2004014345A1; EP1524967A1; US20050129760A1; RU2332237C2; PL374827A1; HK1072195A1; ZA200500324B; CA2494716A1; ES2299710T3; US7732474B2; RU2005102814A; AU2003244647A1; JP2005536527A; BR0313173A; DE60319707T2; AU2003244647B2

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy nowej formulacji galenowej związku benzoimadazolu, w szczególności omeprazolu, lecz również lanzoprazolu, rabeprazolu lub pantoprazolu, charakteryzującego się doskonałą stabilnością podczas przechowywania. Stabilność uzyskiwana jest poprzez połączenie związku benzoimidazolu w mieszaninie z mikrokrystaliczną celulozą, w postaci warstwy zawierającej składnik aktywny, znajdującej się na nieaktywnej części wewnętrznej, rdzeniu tabletki (tabletka obojętna). Wynalazek dotyczy również sposobu otrzymywania wspomnianego typu formulacji i zastosowania mikrokrystalicznej celulozy do stabilizowania tego rodzaju związku benzoimidazolu.

gdzie R1 jest wodorem, metoksy lub difluorometoksy, R2 jest wodorem, metylem lub metoksy, R3 jest metoksy, 2,2,2-trifluoroetoksy lub 3-metoksypropoksy i R4 jest wodorem, metylem lub metoksy, są dobrze znanymi i skutecznymi substancjami medycznymi, szeroko stosowanymi w leczeniu zaburzeń żołądkowych. Do związków tych w szczególności należy omeprazol, lanzoprazol, rabeprazol i pantoprazol. Jednakże, związki benzoimidazolowe o wzorze I wykazują tendencję do rozpadu i bardzo trudno uzyskać jest wystarczająco stabilną kompozycję farmaceutyczną, zawierającą wspomniane składniki.

Ze względu na to, że związki benzoimidazolowe o wzorze I, w szczególności omeprazol, są nietrwałe w kwaśnym roztworze wodnym, początkowo stosowano je w formulacjach galenowych w połączeniu z buforem o odczynie zasadowym. Przykład tego typu formulacji opisano w publikacji patentu Europejskiego EP-A 0 247 983.

Połączenie związków benzoimidazolowych z buforem zasadowym może dać w wyniku formulacje galenowe o bardzo wysokim stopniu stabilności. Istnieją, jednakże, problemy związane z tego typu formulacjami galenowymi, na przykład, kwaśne grupy obecne w otoczce dojelitowej formulacji mogą reagować z reagującym zasadowo związkiem w części wewnętrznej, w rdzeniu. W związku z tym, wykorzystywany jest dobrze znany sposób polegający na zastosowaniu warstwy rozdzielającej zasadowo reagujący rdzeń od otoczki dojelitowej. Podczas przygotowywania tego typu formulacji galenowych dużą uwagę należy poświęcić ustaleniu grubości i typu warstwy rozdzielającej oraz typu otoczki dojelitowej, dobieranych pod kątem zasadowości rdzenia, w sposób pozwalający na uzyskanie formulacji galenowej o wystarczająco wysokim stopniu stabilności i przyswajalności. Problemy te omówiono, na przykład, w Przykładzie 1 publikacji patentu europejskiego EP-A 0 247 983.

Wśród wspomnianych formulacji otrzymywano również takie, w których związek benzoimidazolowy nie występował w połączeniu z buforem alkalicznym. Przykład takiej formulacji opisano w patencie US nr 5,626,875, odpowiadającym publikacji patentu Europejskiego EP-A 0773 025. W publikacji tej ujawniono formulację zawierającą nieaktywny rdzeń, opłaszczony pierwszą warstwą zawierającą związek benzoimidazolowy wraz z polimerem rozpuszczalnym w wodzie, a ponadto drugą warstwę zawierającą rozpuszczalny w wodzie polimer i trzecią warstwę, obejmującą otoczkę dojelitową. Dokładnie opisane preparaty farmaceutyczne zawierają przede wszystkim związek benzoimidazolowy wymieszany wraz z talkiem.

Ponadto, otrzymywano preparaty farmaceutyczne zawierające omeprazol, w których omeprazol, w celu zwiększenia stabilności tego związku, występował w połączeniu ze specyficzną substancją stabilizującą. Znane substancje stabilizujące to, na przykład, mannit (EP-A 0 646 006), TiO2 (WO 96/37195) lub cyklodekstryna, (WO 98/40069), jak również aminokwasy.

PL 208 130 B1

Dodatkowo, w publikacji patentu niemieckiego DE-A 199 59 419 (odpowiadającej WO 01/41734) ujawniono sposób stabilizowania związków benzoimidazolowych o wzorze I poprzez połączenie ich ze związkiem, zapewniającym specyficzną wartość pH, poniżej pH 7, korzystnie za pomocą diwodoro(orto)fosforanu sodu (NaH2PO4). Leki ujawnione w DE-A 199 59 419 wykazują wysoki stopień stabilności, lecz otrzymanie ich jest nieco trudne i pracochłonne, ponieważ zakres pH, w którym znajduje się ich optymalna stabilność jest względnie wąski, przez co, w celu zapewnienia pożądanego zakresu pH, materiały wyjściowe stosowane do otrzymywania takich formulacji muszą być starannie i w sposób ciągły monitorowane.

Opisy patentowe US6096340, EP1010423 oraz EP1108425 ujawniają celulozę mikrokrystaliczną jako środki wypełniające lub tworzące rdzeń w połączeniu z formulacją benzoimidazolu. Nie ujawniono efektu stabilizującego celulozy mikrokrystalicznej lub celulozy mikrokrystalicznej o okreś lonym rozmiarze.

Zatem, istnieje wciąż potrzeba uzyskania formulacji galenowych, zawierających związki benzoimidazolowe o wzorze I, charakteryzujących się nadzwyczajną stabilnością. Tego typu formulacje powinny posiadać ograniczoną do minimum strukturę i być stabilizowane w sposób inny niż poprzez doprowadzenie do specyficznej wartości pH. Zaróbki stosowane w takich formulacjach powinny być znane w stanie nauki, w dziedzinie preparatów galenowych. Ostatecznie, formulacje tego typu powinny wykazywać przynajmniej tak dużą stabilność, jak leki już obecne na rynku, korzystnie jeszcze wyższą stabilność.

Nieoczekiwanie, stwierdzono, że celuloza mikrokrystaliczna posiada zdolność stabilizowania związków benzoimidazolowych o wzorze I, w szczególności omeprazolu, pantoprazolu, rabeprazolu i lanzoprazolu. Celuloza mikrokrystaliczna jest znana z wielu zastosowań farmaceutycznych, w szczególności służy jako wypełniacz i czynnik wiążący w procesie granulowania, do bezpośredniego tabletkowania, jako substancja wzmacniająca rozpad tabletek oraz jako wypełniacz stosowany w produkcji kapsułek. Natomiast, niekonwencjonalne jest użycie jej w produkcji tabletek otrzymywanych w wyniku procesu powlekania otoczką, tak jak na przykład, pokrywania proszkiem lub pokrywania zawiesiną, to znaczy w przypadku tabletek posiadających nieaktywny rdzeń, pokryty odpowiednio nakładanymi warstwami (np. z roztworu lub fazy rozproszonej, dyspersji).

Przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczny preparat doustny w postaci tabletki zawierający

gdzie R1 jest wodorem, metoksy lub difluorometoksy, R2 jest wodorem, metylem lub metoksy, R3 jest metoksy, 2,2,2-trifluorometoksy lub 3-metoksypropoksy i R4 jest wodorem, metylem lub metoksy i obejmuje (a) obojętny rdzeń (b) warstwę wokół rdzenia obejmującą składnik aktywny, zawierający związek benzoimidazolu o wzorze I (c) korzystnie jedną lub więcej warstwę rozdzielającą i (d) zewnętrzną warstwę zawierającą otoczkę dojelitową, charakteryzujący się tym, że związek benzoimidazolu o wzorze I wymieszany jest z celulozą mikrokrystaliczną, która składa się z cząsteczek o średniej wielkości cząsteczki 100 μm lub mniejszych. Równie korzystanie preparat farmaceutyczny według wynalazku charakteryzuje się tym, że związek benzoimidazolu o wzorze I jest omeprazolem, lanzoprazolem, rabeprazolem lub pantoprazolem. W kolejnej równie korzystnej realizacji wynalazku preparat charakteryzuje się tym, że celuloza mikrokrystaliczna

PL 208 130 B1 składa się z cząsteczek o średniej wielkości cząsteczki 50 μm lub mniejszych. Równie korzystanie preparat farmaceutyczny według wynalazku charakteryzuje się tym, że celuloza mikrokrystaliczna składa się z cząsteczek o średniej wielkości cząsteczki 20 μm lub mniejszych. W następnej korzystnej realizacji wynalazku preparat farmaceutyczny charakteryzuje się tym, że rozkład wielkości cząsteczek celulozy mikrokrystalicznej obejmuje mniej niż 10% cząsteczek wielkości 250 μm lub większych oraz mniej niż 50% cząsteczek wielkości 75 Lim lub większych. Korzystniej preparat farmaceutyczny według wynalazku charakteryzuje się tym, że rozkład wielkości cząsteczek celulozy mikrokrystalicznej obejmuje mniej niż 2% cząsteczek wielkości 250 L m lub większych oraz mniej niż 30% cząsteczek wielkości 75 L m lub większych. W kolejnej korzystnej realizacji wynalazku preparat farmaceutyczny według wynalazku charakteryzuje się tym, że rozkład wielkości cząsteczek celulozy mikrokrystalicznej obejmuje mniej niż 0.1% cząsteczek wielkości 250 Lm lub większych oraz mniej niż 1% cząsteczek wielkości 75 L m lub większych. Równie korzystnie preparat farmaceutyczny według wynalazku charakteryzuje się tym, że celuloza mikrokrystaliczna posiada gęstość nasypową wielkości 0.30 g/cm³ lub niższą. W kolejnej równie korzystnej realizacji wynalazku preparat farmaceutyczny charakteryzuje się tym, że celuloza mikrokrystaliczna posiada gęstość nasypową wielkości 0.28 g/cm³ lub niższą. Równie korzystnie preparat farmaceutyczny według wynalazku charakteryzuje się tym, że warstwa ze składnikiem aktywnym zawiera substancję wiążącą, którą jest hydroksypropylometyloceluloza lub hydroksypropyloceluloza. Korzystnie preparat farmaceutyczny według wynalazku charakteryzuje się tym, że ilość celulozy mikrokrystalicznej wynosi od 25% do 150% wagowych w odniesieniu do ilości związku benzoimidazolu o wzorze I. Równie korzystnie preparat farmaceutyczny według wynalazku charakteryzuje się tym, że posiada warstwę rozdzielającą, która zawiera celulozę mikrokrystaliczną i substancję wiążącą. Korzystnie preparat farmaceutyczny według wynalazku charakteryzuje się tym, że warstwa rozdzielająca zawiera substancję wiążącą, którą jest hydroksypropylometyloceluloza lub hydroksypropyloceluloza. W kolejnej korzystnej realizacji wynalazku preparat farmaceutyczny charakteryzuje się tym, że warstwa rozdzielająca zawiera celulozę mikrokrystaliczną w ilości od 25% do 100% wagowych w odniesieniu do ilości substancji wiążącej.

Drugim przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania preparatu farmaceutycznego charakteryzujący się tym, że związek benzoimidazolu o wzorze I nakłada się na obojętny rdzeń, tworząc warstwę ze składnikiem aktywnym, na którą to warstwę, korzystanie dodaje się warstwę rozdzielającą i następnie dodaje się warstwę zewnętrzną w postaci otoczki dojelitowej. Korzystanie sposób według wynalazku charakteryzuje się tym, że warstwa zawierająca składnik aktywny nakładana jest w formie dyspersji wodnej.

Trzecim przedmiotem wynalazku jest zastosowanie celulozy mikrokrystalicznej do polepszenia

R1 jest wodorem, metoksy lub difluorometoksy,

R2 jest wodorem, metylem lub metoksy,

R3 jest metoksy, 2,2,2-trifluorometoksy lub 3-metoksypropoksy i

R4 jest wodorem, metylem lub metoksy, w warstwie ze składnikiem aktywnym tabletki składającej się z obojętnego rdzenia, warstwy zawierającej składnik aktywny, korzystnie jednej lub więcej warstw rozdzielających oraz warstwy zewnętrznej, składającej się z otoczki dojelitowej, przy czym celuloza mikrokrystaliczna składa się z cząsteczek o średniej wielkości cząsteczki 100 L m lub mniejszych. Równie korzystnie zastosowanie według

PL 208 130 B1 wynalazku charakteryzuje się tym, że związek benzoimidazolu o wzorze I jest omeprazolem, lanzoprazolem, rabeprazolem lub pantoprazolem. Korzystniej zastosowanie według wynalazku charakteryzuje się tym, że celuloza mikrokrystaliczna składa się z cząsteczek o średniej wielkości cząsteczki μm lub mniejszych, korzystanie o średniej wielkości cząsteczki 20 μm, przy czym rozkład wielkości cząsteczek celulozy mikrokrystalicznej obejmuje mniej niż 10% cząsteczek wielkości 250 um lub większych oraz mniej niż 50% cząsteczek wielkości 75 um lub większych, korzystnie rozkład wielkości cząsteczek celulozy mikrokrystalicznej obejmuje mniej niż 2% cząsteczek wielkości 250 um lub większych oraz mniej niż 30% cząsteczek wielkości 75 um lub większych, równie korzystnie rozkład wielkości cząsteczek celulozy mikrokrystalicznej obejmuje mniej niż 0.1% cząsteczek wielkości 250 um lub większych oraz mniej niż 1% cząsteczek wielkości 75 um lub większych i dodatkowo celuloza mi33 krokrystaliczna posiada gęstość nasypową wielkości 0.30 g/cm³ lub niższą, korzystnie 0.28 g/cm³.

W przypadku zastosowania celulozy mikrokrystalicznej według niniejszego wynalazku, do stabilizacji związku benzoimidazolowego o wzorze I obecnego w warstwie tabletki zawierającej składnik aktywny, szczególnie korzystne jest, jeżeli wielkość cząsteczek celulozy mikrokrystalicznej jest tak mała, jak to tylko możliwe. Przypuszcza się, że stabilizacja zachodzi poprzez oddziaływanie z rozległą powierzchnią celulozy. Zatem, zgodnie z niniejszym wynalazkiem, celuloza mikrokrystaliczna o minimalnej wielkości cząsteczek jest szczególnie korzystna. Ponadto, w rozkładzie wielkości cząsteczek, ilość dużych cząsteczek powinna być sprowadzona do minimum.

O ile nie zaznaczono inaczej, opisywana w niniejszym zgłoszeniu celuloza mikrokrystaliczna odnosi się do typu, który spełnia standardy przedstawione w dziedzinie farmacji U.S., farmakopei U.S. i/lub europejskiej farmakopei i/lub niemieckiej farmakopei, lub też w odpowiadających im monografiach.

Istnieją różne sposoby pomiaru wielkości cząsteczek lub wyznaczania rozkładu wielkości cząstek celulozy mikrokrystalicznej, takie jak, na przykład, technika rozpraszania światła, wykorzystana w aparacie Malvern Instruments, np., „Malvern MasterSizer X, mechaniczna technika przesiewania, za pomocą trzęsaka, zastosowana przez FMC do określenia rozkładu wielkości granulek w swoich produktach AVICEL PH® lub również analiza typu „air-jet, którą można wykonać przy pomocy modelu 200 „air-jet ALPINA®.

O ile nie zaznaczono lub przedstawiono inaczej, dane na temat średniej wielkości cząsteczki lub rozkładu wielkości cząsteczki związane z celem wynalazku, dotyczą wartości otrzymanych przy zastosowaniu mechanicznego przesiewania. W tym celu, 100 g próby przesiewano przez okres 20 minut przy użyciu mechanicznego przesiewacza, wyposażonego w odpowiednich rozmiarów otwory. Metoda ta odpowiada wyznaczeniu średniej wielkości cząsteczki i/lub rozkładu wielkości cząsteczki, jak wskazano w specyfikacji produktu w przypadku produktów AVICEL PH® i, np., opisanych w literaturze produktów AVICEL PH®, np., przez Fiedler, Lexicon der Hilfstoffe far Pharmazie, Kosmetik angrenzende Gebiete, wyd. 5, 2002 (Encyklopedia Fiedler'a zaróbek stosowanych w kosmetyce farmaceutycznej i pokrewnych dziedzinach).

W przypadku produktów, dla których wykonanie powyższych analiz było technicznie niemożliwe, wartości wyznaczano, chyba, że zaznaczono inaczej, za pomocą tak zwanego urządzenia „air jet, służącego do analizy przesiewowej, na przykład, z użyciem ALPINA® „air jet- model 200 przesiewacza o zredukowanym ciśnieniu o około 10 do 12 cali wody. 100 g produktu analizowano przez 3 min przy zastosowaniu 60 oczkowego sita, 50 g przez 3 min stosując 100 oczkowe sito, 50 g produktu analizowanego przez 6 min stosując 200 oczkowe sito i 20 g przez 3 min przy użyciu 400 oczkowego sita.

Zakres, w jakim mieści się rozkład wielkości cząsteczek zdefiniowano w zgłoszeniu na podstawie danych względnych, otrzymanych dla wartości d10, d50 i d90, przy czym wartość d10 oznacza, że 10% cząsteczek jest mniejszych, niż dana wartość d10, chyba, że wskazano inaczej (definicja ta odpowiada w sposób analogiczny odpowiednio wartości d50 i d90).

Zamiast stosowania dokładnych danych dotyczących rozkładu wielkości cząsteczki, definicja przykładowej celulozy mikrokrystalicznej stosowanej dla celów niniejszego wynalazku, może zostać sformułowana na podstawie danych określających gęstość nasypową. O ile nie zaznaczono inaczej, gęstość nasypowa zdefiniowana jest następująco: naczynie o wewnętrznej średnicy 30.0 ± 2.0 mm i skalibrowanej objętości 25.0 ± 0.5 ml jest ważone i umieszczane pod urządzeniem do pomiaru objętości, dopasowanym do 10 oczkowego ekranu. Proszek przesypywany jest z wysokości 2 powyżej lejka, poprzez urządzenie do pomiaru objętości, z prędkością uniemożliwiającą powstawanie grudek, aż do przepełnienia naczynia. Nadmiar proszku jest usuwany (przy zachowaniu ostrożności, tak, aby nie spowodować zbicia proszku, ani dosypania dodatkowego proszku do naczynia), po czym napeł6

PL 208 130 B1 nione naczynie jest ważone. Gęstość nasypowa określana jest poprzez podzielenie wagi proszku wraz z naczyniem przez objętość naczynia. Jeśli zachodzi z przyczyn technicznych taka potrzeba, to 10 oczkowy ekran może zostać usunięty w przypadku niezwykle drobnego proszku. Dokumenty odnośnikowe dotyczą również postanowień DIN-ISO 697: 1984-01 (Niemieckie Standardy Przemysłowe).

W przypadku definiowania celulozy mikrokrystalicznej na podstawie danych określających średnią wielkość cząsteczki i rozkład wielkości cząsteczki, przykładowa celuloza mikrokrystaliczna według niniejszego wynalazku posiada średnią wielkość cząsteczki 100 μm lub mniej, możliwe jest również, jeśli celuloza mikrokrystaliczna wspomnianego rodzaju posiada rozkład wielkości ziaren (rozkład wielkości cząsteczek), w którym mniej niż 10% cząsteczek jest 250 μm lub większych i mniej niż 50% cząsteczek jest 75 μm lub większych. Przykładowa celuloza mikrokrystaliczna o średniej wielkości cząsteczki 50 μm lub mniejszej i przykładowo celuloza mikrokrystaliczna tego rodzaju posiada rozkład wielkości cząsteczek, w którym mniej niż 2% cząsteczek jest 250 μm lub większych i mniej niż 30% cząsteczek jest 75 μm lub większych. Przykładowo celuloza mikrokrystaliczna o średniej wielkości cząsteczki np. około 30, około 25, około 20, około 15 lub około 10 μm. Rozkład wielkości cząsteczek w tego typu celulozie mikrokrystalicznej powinien być tak wąski, jak to możliwe, przykładowo obejmuje mniej niż 0.1% cząsteczek wielkości 250 μm lub większych i mniej niż 1% cząsteczek wielkości 75 μm lub większych.

W poniższej tabeli dokonano podsumowania przykładowo stosowanych celuloz mikrokrystalicznych, których rozkład wielkości cząsteczek celulozy mikrokrystalicznej zdefiniowano przy użyciu techniki rozpraszania światła (wyniki otrzymano stosując aparat MasterSizer z Malvern Instruments):

T a b e l a

Korzystna średnia wielkość cząsteczki	Korzystny rozkład wielkości cząsteczek określony przy użyciu aparatu Malvern MasterSizer
	d-ici	d50	d90
90 μιτι lub mniej	25-46 μm	98-146 μm	195-276 μm lub węższy
50 μm lub mniej	16-25 μm	46-76 μm	92-165 μm lub węższy
około 15 μm	> 6 μm	12-18 μm	> 70 μm lub węższy

W przypadku definiowania celulozy mikrokrystalicznej w oparciu o gęstość nasypową, przykładowe jest wykorzystanie celulozy mikrokrystalicznej o gęstości nasypowej 0.30 g/cm³ lub mniejszej, dogodniej celuloza mikrokrystaliczna o gęstości nasypowej 0.29 g/cm³ lub mniejszej. W kolejnej realizacji wynalazku celuloza mikrokrystaliczna ma gęstość nasypową 0.28 g/cm³ lub mniejszą i równie dogodnie jest celuloza mikrokrystaliczna o gęstości nasypowej 0.27 g/cm³ lub mniejszej.

Stosowana celuloza mikrokrystaliczna powinna być jak najbardziej drobnoziarnista, jednak ze względów na proces może również być korzystne użycie celulozy mikrokrystalicznej o średniej wielkości cząsteczek np. 1 μm lub większych, na przykład 5 μm lub większych. Przykładowo można zastosować celulozę mikrokrystaliczną o gęstości proszku na poziomie 0.109 g/cm³ lub wyższym, na przykład, 0.15 g/cm³ lub wyższym, na przykład 0.20 g/cm³ lub wyższym.

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, możliwe jest wykorzystanie dostępnych na rynku celuloz mikrokrystalicznych. Odpowiednimi produktami są celulozy mikrokrystaliczne serii AVICEL PH® z FMC, które, np. opisane zostały szczegółowo w encyklopedii Fiedler'a zaróbek stosowanych w przemyśle farmaceutycznym, kosmetycznym i pokrewnych dziedzinach: Fiedler's Encyclopedia of Excipients Used in the Pharmaceutical, Cosmetic and Related Fields, wyd. 5, 2002, produkty serii EMCOCEL z Mendell, celuloza mikrokrystaliczna serii ELCEMA z Degussa AG, celuloza mikrokrystaliczna serii SANACEL z Cerestar Deutschland, celuloza mikrokrystaliczna serii SOLKA-FLOC z Paul Brem i celuloza mikrokrystaliczna serii VIVAPUR z Rettenmeier & Sons. Przykładowe produkty zgodne z wynalazkiem to produkty serii A VICEL PH® z FMC. W odniesieniu do specyfikacji produktu a w szczególności do wielkości cząsteczki i rozkładu wielkości cząsteczek w wyżej wymienionych przykładowych celulozach mikrokrystalicznych, odnośniki znajdują się w szczególności we wspomnianej wyżej Encyklopedii Fiedler'a, jak również w opublikowanych specyfikacjach produktu dostarczonych przez producenta.

PL 208 130 B1

Preparaty farmaceutyczne według niniejszego wynalazku składają się z tabletek z obojętnym rdzeniem, na który nakładana jest warstwa zawierająca składnik aktywny. Na wspomnianą warstwę ze składnikiem aktywnym nakładane są przykładowo jedna lub więcej obojętne warstwy (warstwy rozdzielające). Ponadto, tabletka posiada warstwę zewnętrzną obejmującą otoczkę dojelitową, to jest warstwę dojelitową.

Obojętny rdzeń jest przykładowo znanym cukrowym/skrobiowym rdzeniem. Rdzenie tego typu są handlowo dostępne na rynku.

Warstwa z substancją aktywną nakładana na rdzeń zawiera, oprócz innych ewentualnych, dopuszczalnych farmaceutycznie zaróbek, składnik aktywny, związek benzoimidazolowy i celulozę mikrokrystaliczną. Ogólnie, warstwa ze składnikiem aktywnym zawiera również substancje wiążące. Warstwa rozdzielająca przykładowo obejmuje również celulozę mikrokrystaliczną i ogólnie, będzie również zawierać substancję wiążącą. Możliwe jest użycie dodatkowych, konwencjonalnie stosowanych zaróbek. Otoczka dojelitowa służy jako klasyczna warstwa dojelitowa. Obejmuje ona powszechne substancje dojelitowe znane ze stanu techniki, takie jak estry celulozy i kopolimery typu kwasu metakrylowego, np., kopolimery estrów alkilowych, kwasu metakrylowego/kwasu (met)akrylowego, możliwe do zakupienia pod nazwą Eudragit® L lub Eudragit® S.

Trietylocytrynian, dibutyloftalan, glikol propylenowy i/lub glikol poli(oksy)etylenowy lub podobne związki mogą być przykładowo zastosowane jako substancje zmiękczające w otoczce dojelitowej. Otoczka dojelitowa może również zawierać inne konwencjonalne zarobki.

Substancja wiążąca obecna w warstwie ze składnikiem aktywnym i w ewentualnych warstwach rozdzielających, jest przykładowo polimerem rozpuszczalnym w wodzie lub polimerem, który szybko ulega rozkładowi w wodzie. W przykładowej realizacji wynalazku zastosowano ten sam rozpuszczalny w wodzie polimer w obu warstwach, zarówno w tej ze składnikiem aktywnym, jak i we wszystkich rozdzielających warstwach, w których substancja wiążąca jest obecna; jednakże, możliwe jest również zastosowanie w różnych warstwach odmiennych polimerów rozpuszczalnych w wodzie lub polimerów, które szybko ulegają rozkładowi w wodzie. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, możliwe jest zastosowanie jako substancji wiążącej hydroksypropylometylocelulozy i hydroksypropylocelulozy.

Zazwyczaj stosowane, farmaceutycznie zgodne zaróbki, znane specjalistom w dziedzinie, mogą być obecne w każdej z warstw preparatu farmaceutycznego. Specjaliści w dziedzinie mogą łatwo określić rodzaj i ilość takich zaróbek w oparciu o ogólną wiedzę z dziedziny. Jeżeli nie wskazano inaczej, zaróbki obejmują konwencjonalne substancje wiążące, zmiękczające, barwniki, pigmenty, takie jak dwutlenek tytanu, talk i inne znane zaróbki.

Ogólnie, tabletki są umieszczane w zwyczajowo stosowanych kapsułkach żelatynowych lub zgniatane do tak zwanych „tabletek wielodawkowych. W przypadku, gdy formowane one są jako „tabletki wielodawkowe, musi być utworzona warstwa dojelitowa, tak by nie uległy zniszczeniu podczas kompresji i nie pogorszyło to możliwości przechowywania tabletek. Sposób formowania warstwy dojelitowej w celu umożliwienia kompresji do postaci „tabletek wielodawkowych jest znany specjalistom w dziedzinie, np., z publikacji patentu europejskiego EP-A 723 436 lub z niemieckiej publikacji „Drugs, 37, nr 2, 1994, strona 53 i kolejne.

Ilość składnika aktywnego w warstwie tabletki zawierającej wspomniany składnik aktywny dobierana jest tak, by pożądana dawka mogła być pobrana poprzez podanie jej w postaci dawki jednostkowej, takiej jak kapsułka żelatynowa lub „tabletka wielojednostkowa. Dawki jednostkowe zazwyczaj stosowane są dla omeprazolu i wynoszą, na przykład, 10 mg, 20 mg lub 40 mg na kapsułkę. Jednakże, możliwe do wykonania są również inne dawki. Ogólnie, ilość składnika aktywnego jest dobierana tak, by w każdej tabletce warstwa ze wspomnianym składnikiem aktywnym (zależna od wielkości tabletki i pożądanej dawki jednostkowej) zawierała od 0.001 do 10 mg, przykładowo od 0.01 do 1 mg, w szczególnoś ci od 0.05 do 0.5 mg zwią zku benzoimidazolowego o wzorze I.

Ilość celulozy mikrokrystalicznej w warstwie zawierającej składnik aktywny zmienia się w szerokim zakresie. Przykładowo ilość celulozy mikrokrystalicznej w warstwie ze wspomnianym składnikiem aktywnym, wynosi 10 do 150% lub 25 do 150%, w szczególności 50 do 150% wagowych w odniesieniu do ilości składnika aktywnego. Przykładowa ilość celulozy mikrokrystalicznej jest w przybliżeniu taka sama lub mniejsza, niż ilość składnika aktywnego w warstwie zawierającej wspomniany składnik aktywny, na przykład, około 50% ilości składnika aktywnego obecnego we wspomnianej warstwie zawierającej składnik aktywny.

Ilość substancji wiążącej w warstwie z składnikiem aktywnym nie jest w sposób szczególny ograniczona i może być łatwo ustalona przez specjalistę w dziedzinie. W oparciu o ilość składnika

PL 208 130 B1 aktywnego we wspomnianej warstwie zawierającej składnik aktywny, ilość substancji wiążącej wynosi przykładowo 25% do 150% wagowych lub 50% do 125% wagowych lub jeżeli ilość substancji wiążącej jest istotnie taka sama lub mniejsza, niż ilość składnika aktywnego we wspomnianej warstwie zawierającej składnik aktywny.

Przykładowy preparat farmaceutyczny według niniejszego wynalazku posiada przynajmniej jedną warstwę rozdzielającą, znajdującą się między warstwą zawierającą składnik aktywny a otoczką dojelitową, w szczególności posiada pojedynczą warstwę rozdzielającą. Ogólnie, warstwa rozdzielająca zawiera również substancję wiążącą, przykładowo tą samą, którą zawarto w warstwie zawierającej składnik aktywny. Jednakże, mogą również być zastosowane inne, wymienione powyżej, konwencjonalne substancje wiążące. Jak już wspomniano, warstwa lub warstwy rozdzielająca(-e) zawierają również celulozę mikrokrystaliczną. Ilość celulozy mikrokrystalicznej nie jest ściśle ograniczona, jednak przykładowo ilość celulozy mikrokrystalicznej w warstwie rozdzielającej wynosi około 25 do 100%, w zależności od masy substancji wiążącej. Warstwa rozdzielająca może zawierać również inne zwyczajowo stosowane zaróbki.

Preparat farmaceutyczny według niniejszego wynalazku otrzymywany jest znanymi sposobami. Etapy opłaszczania przeprowadzane są przykładowo w aparacie ze złożem fluidalnym, pomiędzy etapami opłaszczania przeprowadzane są ewentualne etapy suszenia. Podczas etapu suszenia nie jest konieczne przerywanie procesu w złożu fluidalnym, jednak oczywiście, w trakcie suszenia należy zatrzymać natryskiwanie. Etap suszenia, jeśli przeprowadzany, trwa, w przybliżeniu 10 do 20 minut. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, składnik aktywny jest korzystnie rozpraszany, dyspergowany wraz z zaróbkami, w szczególności z celulozą mikrokrystaliczną i substancjami wiążącymi, w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie w wodzie. Następnie, w znany sposób, wodna faza rozproszona jest natryskiwana na obojętne tabletki. Efekt stabilizujący celulozy mikrokrystalicznej jest szczególnie widoczny, jeżeli stosowany jest ten rodzaj procesu produkcji. Po wykonaniu ewentualnego etapu suszenia, może być nakładana w podobny sposób warstwa rozdzielająca, po czym ewentualnie, następuje etap suszenia, po którym, w podobny sposób natryskiwana, nakładania jest otoczka dojelitowa.

Niniejszy wynalazek przedstawiono bardziej szczegółowo odwołując się do poniższych przykładów.

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1:

a) Otrzymywanie tabletek zawierających składnik aktywny poprzez nakładanie warstw zawiesin

6.7 kg hydroksypropylometylocelulozy typu 603 rozpuszczano w 50 l demineralizowanej wody.

W drugiej preparacji, 1.0 kg Na2HPO4 (związek reagujący zasadowo) początkowo rozpuszczano w 5 l demineralizowanej wody. W tym drugim roztworze, 13.3 kg omeprazolu dyspergowano stosując Ultra-Turrax. Ostatecznie, 1.0 kg polisorbatu 80 wymieszano z fazą rozproszoną, zawierającą składnik aktywny. Oba roztwory/dyspergaty były powoli łączone i ostrożnie mieszane. Następnie, całość mieszaniny natryskiwano na 36.5 kg obojętnych tabletek przy użyciu konwencjonalnego aparatu ze złożem fluidalnym, odpowiedniego do takiego celu (np., aparaty typu Glatt-Wurster). Szybkość natryskiwania i temperaturę powietrza wlotowego regulowano tak, by otrzymać temperaturę produktu około 35 do 40°C.

b) Nałożenie warstwy rozdzielającej:

Warstwę rozdzielającą nakładano z roztworu wodnego na tabletki zawierające składnik aktywny. Roztwór otrzymywano poprzez rozpuszczenie 3.5 kg PEG 4000 i 17.3 kg Typ 603 hydroksypropylometylocelulozy w całkowitej objętości 216 l wody demineralizowanej. Następnie, roztwór natryskiwano na tabletki zawierające składnik aktywny z etapu a) stosując aparat używany w poprzednim etapie te same ustawienia.

c) Nałożenie otoczki dojelitowej

W pierwszym etapie, 1.3 kg monostearynianu glicerolu rozpraszano w 30 kg wody demineralizowanej, ogrzewanej do 65°C, a następnie schłodzonej. W dodatkowych 70 kg wody demineralizowanej, rozpuszczono 6.0 kg PEG 6000 i roztwór ten następnie połączono z rozproszonym monostearynianem glicerolu. Po całkowitym oziębieniu mieszaniny do temperatury pokojowej, dodano 133 kg Eudragit L30D55, następnie całość zdyspergowano wolno mieszając. Dowolnie, doprowadzano wartość pH dyspersji stosując NaOH. Fazę rozproszoną otoczki następnie natryskiwano na tabletki pokryte warstwą rozdzielającą otrzymaną w etapie b), stosując odpowiednie do tego celu urządzenie pokrywające.

PL 208 130 B1

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 2

Tabletki zawierające omeprazol otrzymywano w podobny sposób jak te w przykładzie porównawczym 1, jednakże, jako substancję zmiękczającą podczas nakładania otoczki dojelitowej zastosowano trietylocytrynian zamiast polietylenoglikolu.

P r z y k ł a d 1

2.8 kg omeprazolu i 1.4 kg celulozy mikrokrystalicznej typu AVICEL-PH®-105 z FMC (średnia wielkość cząsteczki 20 μm, rozkład wielkości granularnej obejmujący mniej niż 0.1% cząsteczek wielkości 250 μm lub większych oraz mniej niż 1% cząsteczek wielkości 75 um lub większych) zdyspergowano za pomocą Ultra-Turrax w 15.8 kg 5 demineralizowanej wody. 2.8 kg hydroksypropylometylocelulozy rozpuszczono w drugim preparacie również w 15.8 kg demineralizowanej wody. Oba preparaty połączono i lekko wstrząsano, a następnie nakładano na 2.8 kg obojętnych tabletek przy użyciu aparatu i technik opisanych w przykładzie porównawczym 1.

Warstwa rozdzielająca nakładana była zgodnie z opisem w przykładzie 1, zastosowano 1.6 kg celulozy mikrokrystalicznej typu AVICEL-PH®-105 i 3.1 kg HPMC w 35 kg wody demineralizowanej.

Następnie, nakładano otoczkę jelitową, podobnie jak opisano w przykładzie porównawczym 1, przy użyciu fazy rozproszonej z 17.5 kg Eudragit L30D55, 1.3 kg PEG 6000, 200 g monostearynianu glicerolu i 14.9 kg wody demineralizowanej. Otoczkę nakładano poprzez natryskiwanie.

P r z y k ł a d 2

Tabletki zawierające składnik aktywny otrzymywano w sposób opisany wcześniej w Przykładzie 1 z lanzoprazolem jako składnikiem aktywnym. Zastosowane zaróbki i ilości użytych substancji przedstawiono w Tabeli poniżej.

P r z y k ł a d 3

W taki sam sposób, jak opisano w Przykładzie 1, produkowano tabletki zawierające jako składnik aktywny omeprazol. W poniższej tabeli przedstawiono zastosowane zaróbki i ilości użytych substancji. Tabletki sprasowywano do „postaci wielokrotnej dawki jednostkowej przy użyciu konwencjonalnych technik.

P r z y k ł a d 4

Tabletki z przykładów porównawczych i przykładów poddano testowi konwencjonalnego przechowywania w otwartych warunkach (40°C/75% względnej wilgotności) i za pomocą znanych metod określano rozpad składnika aktywnego po czterech tygodniach przechowywania.

W poniższej tabeli podsumowano składniki tabletek z przykładów porównawczych 1 i 2 oraz przykładów 1, 2 i 3 oraz porównano wyniki testu przechowywania.

T a b e l a

Ilość w mg/jedn. dawki	Przykład porównawczy 1	Przykład porównawczy 2	Przykład 1	Przykład 2	Przykład 3
1	2	3	4	5	6
A) Warstwa ze składnikiem aktywnym
Lanzoprazol				15.0
Omeprazol	20.0	20.0	20.0		20
HPMC	10.0	10.0	20.0	15.0	20
Celuloza mikrokrystaliczna			10.0	7.5	10

Na2HPO4	1.5	1.5
Polisorban 80	1.5	1.5
Tabletki obojętne	36.5	36.5	20.0	75.0	20

PL 208 130 B1 cd. tabeli

1	2	3	4	5	6
B) Warstwa rozdzielają ca
HPMC	26.0	26.0	22.5	13.4	24
PEG 6000	5.2	5.2
Celuloza mikrokrystaliczna			11.3	6.7	12
C) Film MSR
Eudragit L	60.0	60.0	38.0	30.6	38.75
Eudragit NE					11.25
PEG 6000	9.0		9.5	1.5	5.81
Monostearynian glicerolu	2.0	2.0	1.1		1.50
talk				7.7
trietylocytrynian		9.0
wodorotlenek sodu	wartość pH doprowadzona do pH 4 do pH 6.5 zgodnie z wymogami lub opisem producenta
Rozpad w 40/75, otwarte przechowywanie
Po 4 tygodniach	48.7%	45.4% 16.5% 3.3%	13.0%

Wyniki wskazują na zdecydowanie mniejszy rozpad omeprazolu w preparacie farmaceutycznym według niniejszego wynalazku, w porównaniu z farmaceutykami, w których omeprazol stabilizowany był nie poprzez łączenie z celulozą mikrokrystaliczną, lecz w wyniku dodania małej ilości składnika buforu alkalicznego, powodującego uzyskanie zasadowych wartości pH. Ilość Eudragitu dobrano tak, aby uzyskać porównywalną grubość otoczki dojelitowej oraz spełnić zalecenia producenta polimeru dojelitowego. Pozwoliło to uniknąć skutków wywołanych zróżnicowaniem grubości otoczki dojelitowej. W celu wyeliminowania wszystkich możliwych wątpliwości związanych z efektami stabilizującymi spowodowanymi obecnością celulozy mikrokrystalicznej, w przykładach porównawczych zastosowano przynajmniej nieco cieńszą warstwę jako otoczkę dojelitową; zatem, oczekiwano, że tabletki z przykładów porównawczych będą prawdopodobnie wykazywać wyższy poziom stabilności składnika aktywnego.

P r z y k ł a d 5

Stabilność tabletek według Przykładu 1 porównywano ze stabilnością produktu handlowego ANTRA MUPS®. ANTRA MUPS® posiada „postać wielokrotnej dawki jednostkowej z omeprazolem jako składnikiem aktywnym, to znaczy występuje w formie granulek zawierających omeprazol, sprasowanych do tabletek.

W takich samych, jak opisanych wyżej warunkach, (otwarte przechowywanie przez 4 tygodnie w 40°C i w 75% względnej wilgotności), rozpad składnika aktywnego w produkcie ANTRA MUPS® po 4 tygodniach osiągał poziom 25%, natomiast w przypadku preparatu farmaceutycznego z Przykładu 3 zaledwie 13%. Potwierdziło to ponownie doskonały efekt stabilizujący według niniejszego wynalazku, osiągany poprzez połączenie celulozy mikrokrystalicznej z pochodną benzoimidazolową o wzorze I.

Claims

1. Farmaceutyczny preparat doustny w postaci tabletki zawierający związek benzoimidazolu gdzie R1 jest wodorem, metoksy lub difiuorometoksy, R2 jest wodorem, metylem lub metoksy, R3 jest metoksy, 2,2,2-trifluorometoksy lub 3-metoksypropoksy i R4 jest wodorem, metylem lub metoksy i obejmuje (a) obojętny rdzeń (b) warstwę wokół rdzenia obejmującą składnik aktywny, zawierający związek benzoimidazolu o wzorze I (c) korzystnie jedną lub więcej warstwę rozdzielającą i (d) zewnętrzną warstwę zawierającą otoczkę dojelitową, znamienny tym, że związek benzoimidazolu o wzorze I wymieszany jest z celulozą mikrokrystaliczną, która składa się z cząsteczek o średniej wielkości cząsteczki 100 L m lub mniejszych.

2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że związek benzoimidazolu o wzorze I jest omeprazolem, lanzoprazolem, rabeprazolem lub pantoprazolem.

3. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że celuloza mikrokrystaliczna składa się z cząsteczek o średniej wielkości cząsteczki 50 L m lub mniejszych.

4. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 3, znamienny tym, że celuloza mikrokrystaliczna składa się z cząsteczek o średniej wielkości cząsteczki 20 L m lub mniejszych.

5. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że rozkład wielkości cząsteczek celulozy mikrokrystalicznej obejmuje mniej niż 10% cząsteczek wielkości 250 L m lub większych oraz mniej niż 50% cząsteczek wielkości 75 L m lub większych.

6. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 3, znamienny tym, że rozkład wielkości cząsteczek celulozy mikrokrystalicznej obejmuje mniej niż 2% cząsteczek wielkości 250 L m lub większych oraz mniej niż 30% cząsteczek wielkości 75 L m lub większych.

7. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że rozkład wielkości cząsteczek celulozy mikrokrystalicznej obejmuje mniej niż 0.1% cząsteczek wielkości 250 L m lub większych oraz mniej niż 1% cząsteczek wielkości 75 L m lub większych.

8. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że celuloza mikrokrystaliczna posiada gęstość nasypową wielkości 0.30 g/cm³ lub niższą.

9. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, że celuloza mikrokrystaliczna posiada gęstość nasypową wielkości 0.28 g/cm³ lub niższą.

10. Preparat farmaceutyczny według jakiegokolwiek zastrz. od 1 do 9, znamienny tym, że warstwa ze składnikiem aktywnym zawiera substancję wiążącą, którą jest hydroksypropylometyloceluloza lub hydroksypropyloceluloza.

11. Preparat farmaceutyczny według jakiegokolwiek zastrz. od 1 do 10, znamienny tym, że ilość celulozy mikrokrystalicznej wynosi od 25% do 150% wagowych w odniesieniu do ilości związku benzoimidazolu o wzorze I.

12. Preparat farmaceutyczny według jakiegokolwiek zastrz. od 1 do 11, znamienny tym, że posiada warstwę rozdzielającą, która zawiera celulozę mikrokrystaliczną i substancję wiążącą.

13. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 12, znamienny tym, że warstwa rozdzielająca zawiera substancję wiążącą, którą jest hydroksypropylometyloceluloza lub hydroksypropyloceluloza.

PL 208 130 B1

14. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 12 albo 13, znamienny tym, że warstwa rozdzielająca zawiera celulozę mikrokrystaliczną w ilości od 25% do 100% wagowych w odniesieniu do ilości substancji wiążącej.

15. Sposób otrzymywania preparatu farmaceutycznego według jakiegokolwiek zastrz. od 1 do 14, znamienny tym, że związek benzoimidazolu o wzorze I nakłada się na obojętny rdzeń, tworząc warstwę ze składnikiem aktywnym, na którą to warstwę, korzystnie dodaje się warstwę rozdzielającą i następnie dodaje się warstwę zewnętrzną w postaci otoczki dojelitowej.

16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że warstwa zawierająca składnik aktywny nakładana jest w formie dyspersji wodnej.

17. Zastosowanie celulozy mikrokrystalicznej do polepszenia stabilności związku benzoimidazo-

R1 jest wodorem, metoksy lub difluorometoksy,

R2 jest wodorem, metylem lub metoksy,

R3 jest metoksy, 2,2,2-trifluorometoksy lub 3-metoksypropoksy i

R4 jest wodorem, metylem lub metoksy, w warstwie ze składnikiem aktywnym tabletki składającej się z obojętnego rdzenia, warstwy zawierającej składnik aktywny, korzystanie jednej lub więcej warstw rozdzielających oraz warstwy zewnętrznej, składającej się z otoczki dojelitowej, przy czym celuloza mikrokrystaliczna składa się z cząsteczek o średniej wielkości cząsteczki 100 μm lub mniejszych.

18. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że związek benzoimidazolu o wzorze I jest omeprazolem, lanzoprazolem, rabeprazolem lub pantoprazolem.

19. Zastosowanie według zastrz. 17 albo 18, znamienne tym, że celuloza mikrokrystaliczna zdefiniowana jest w jednym z zastrz. od 3 do 9.