KR20020020974A - 산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물을 포함하는 방출이변형된 구강용 고형 제약학적 조성물 - Google Patents
산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물을 포함하는 방출이변형된 구강용 고형 제약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
제약학적 조성물은 비활성 핵, 활성 성분을 포함하는 층, 변형된 방출 시스템으로 구성된 한 가지 이상의 중간 층 및 장용피로 이루어진 외층으로 구성된다. 이와 같은 펠렛은 각 층의 성분으로 된 수용성 현탁액 또는 수용액을 이용하여, 유체 상 피복 기술을 이용하여, 다른 층을 만들어서 얻을 수 있다. 제약학적 조성물은 경질 젤라틴 캘슐 또는 정제가 될 수 있으며, 이는 비정상적인 위산 분비와 관련된 질환의 예방 및 치료에 적절하게 이용할 수 있다.
Description
본 발명은 구강으로 투여하기에 적합한 산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물을 포함하는 신규한 제약학적 조성물에 관한 것으로, 활성 성분, 적어도 한가지 이상의 방출 변형 스크리닝으로 구성된 한 개 이상의 중간 층, 외부 장용피 코팅으로 구성된 여러개 펠렛으로 구성된다. 본 발명은 또한, 이와 같은 펠렛 및 제약학적 조성물을 만드는 공정 및 이를 의약으로 이용하는 것에 관한다.
종래기술
포유류에서 위 분비를 저해시키는데 적합한 벤즈이미다졸 화합물은 5-메톡시-2[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸이다. 특히, 이는 위궤양, 십이지장 궤양, 역류성 식도염, Zolliger-Ellison 증후군등의 위산 분비와 관련된 질환의 예방 및 치료에 적합하다. 항-궤양성 활성을 가지는 다른 벤즈이미다졸 화합물은 판토프라졸(pantoprazole), 란소프라졸(lansoprazole), 라베프라졸(rabeprazole)이다.
오메프라졸(omeprazole)은 치료요법적으로 유익한 점이 있는 다른 벤즈이미다졸와 마찬가지로 산에 불안정한 화합물로써, 경구 투여용 제약학적 조성물을 만들고자 하는 경우에 이 화합물이 위장의 내용물과 접하게 될 경우, 위장은 강한 산성을 띄는 환경이기 때문에 파열되어 문제가 된다. 이와 같은 불안정성으로 인하여, 오메프라졸의 개체별로 그리고 각 개체에서도 치료요법적으로 다양하게 반응을 한다.
이와 같은 화합물을 구강으로 투여한 후에 위산과 산에 불안정한 화합물이 접하지 않도록 하기 위해서, 고형의 제약학적 조성물을 개발하게 되었는데, 이와 같은 조성물은 산에 불안정한 화합물을 포함하는 핵과 한 개 이상의 중간 층으로 분리된 위장-저항성 코팅으로 구성된 외층으로 되어 있다. 일부 경우에, 산성을 띈 통상의 장용피를 이용할 수가 없는데, 그 이유는 활성 성분이 직간접적으로 이와 같은 코팅과 접촉할 경우에 분해되기 때문이다. 이와 같은 분해가 있다는 증거는 시간이 지난 후에 활성 성분의 색이 변화되었다든가 양이 감소된 것으로 알 수 있다.
활성 화합물의 안정성과 관련된 문제를 해결하는 몇 가지 방법이 있다. 그중 하나는 벤즈이미다졸 화합물의 알칼리 염을 이용하여, 산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물 주변에 알칼리 환경을 만들거나 제약학적으로 위장-저항성 조제물에서 알칼리 반응을 하는 화합물을 결합시키는 것이다(유럽 특허 EP 0 244 380 또는 미국 특허 US 4.786.505 참고). 활성 화합물의 안정성 문제를 해결하는 또 다른 한가지 방법은 활성 화합물과 장용피 층 사이를 완전하게 분리시킬 수 있는 물리적인 장벽을 만들어 활성 성문의 임의 분해를 방지하는 것으로써, 알칼리 반응을 하는 것을 제외한 수용가능한 제약학적 부형제를 이용하면 된다(EP 0 773 025 참고).
EP 0 244 380에서는 산에 불안정한 물질을 구강으로 투여할 수 있도록 한 제약학적 조성물에 대해 설명하는데, 이 조성물은 (a)알칼리 반응을 하는 화합물과 함께 활성 성분을 포함하는 핵; (b) 물에 용해되어 물에서 신속하게 분해되는 정제를 만드는데 이용되는 부형제, 물에 용해되고, 핵과 외층사이에 pH를 조절하는 조절 물질로 작용하는 필름을 형성하는 고분자와 알칼리 반응 화합물; (c) 장용피로 구성된 외층으로 이루어져 있다.
US 4.786.505에서는 오메프라졸을 경구투여하는데 적합한 제약학적 조성물에 대해 설명하는데, 이 조성물은 (a) 오메프라졸, 알칼리 반응 화합물, 오메프라졸 및 알칼리 반응 화합물의 알칼리 염 또는 오메프라졸 알칼리 염으로 구성된 핵; (b) 물에 용해되거나 물에서 신속하게 분해되는 한 가지 이상의 비활성 중간 층; (c) 장용피로 구성된 외층으로 이루어져 있다.
US 5.626.875에서는 산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물을 경구로 투여할 수 있는데 이용할 수 있는 제약학적 조성물에 대해 설명하는데, 이 조성물은 (a) 비활성 과립, 활성 화합물, 물에 용해될 수 있는 비활성 고분자, 알칼리 반응을 하지 않는 부형제로 구성된 핵; (b) 상기 핵을 피복하는 비활성 코팅으로 물에 용해되는 고분자, 비-알칼리성 부형제; (c) 장용피로 구성된 외층으로 이루어져 있다.
벤즈이미다졸 화합물을 활성 성분으로 하는 다른 제약학적 조성물에 대해서다음의 PCT 특허 출원에서 설명하고 있다;
- WO 96/01623에서는 오메프라졸 또는 이의 알칼리 염으로 구성된 다중 약량의 약형에 대해 설명하고 있는데, 활성 화합물을 포함하는 개별적으로 장용피된 층으로 된 단위로 구성된다. 장용피된 층으로 이루어진 단위는 정제용 부형제와 홉합하여, 함께 압착시킨다; 그리고
- WO 96/01624에서는 PCT WO 96/01623에서 설명하는 것과 유사한 다중 단위로 구성된 약형에 대해 설명하는데, 활성 성분으로는 산에 불안정한 H+K+-ATPase[프로톤 펌프] 저해물질 가령, 오메프라졸(omeprazole), 란소프라졸(lansoprazole), 판토프라졸(pantoprazole)을 포함한다.
산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물의 경구 투여용 일부 제약학적 조성물과 관련된 한 가지 문제점은 혈장 반감기이다. 일반적으로 장용피를 가진 오메프라졸 펠렛을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐을 이용하여 투여하였을 경우에 오메프라졸의 혈장 농도는 투여후 2시간째에 최대가 되고, 시간이 지남에 따라 점차적으로 감소하여 사라진다. 이로써 혈액 및 조직에서의 활성 성분의 농도가 상당히 불안정하게 되어, 적절한 효과 농도를 유지하기 위해서는 약물을 자주 투여해야 한다.
공지된 바와 같이, 특정 활성 성분이 효과적인 방식으로 작용을 하기 위해서는 혈액에서 "효과적인 농도"로 알려진 범위내에 유지시킬 필요가 있다. 효과 농도이상의 수준으로 혈액에서의 활성성분 농도가 존재하는 경우에는 2차 효과가 발생될 가능성이 있고, 효과 농도 이하로 존재하는 경우에는 약리학적 반응이 약하거나 없다. 혈액에서 활성 성분이 효과 농도내에 있도록 하기 위해서, 유기체내에서 생체 전환 및 이의 제거에 대해 활성 성분의 방출 및 흡수를 조절할 수 있는 방출을 변형시킨 여러 가지 다른 제약학적 조성물을 개발하여, 활성 성분의 2차 효과를 줄이고, 활성 성분의 작용을 연장시킬 수 있다.
변형된 형태로 방출되도록 한 고형 제약학적 조성물의 여러 가지 장점에도 불구하고, 오메프라졸 또는 다른 산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물을 투여하는데 적용할 수 있는 제약학적 조성물은 상당히 적다.
PCT WO 98/52547에서는 경구로 투여하기에 적합한 오메프라졸과 같은 프로톤 펌프 저해물질을 활성 성분으로 하는 제약학적 조성물에 대해 설명하고 있는데, 이 조성물은 장시간 동안에 위장 환경에서 미소구로 구성된 활성 성분을 제어된 방식으로 방출하는 조성물로 구성되는데, 이 미소구는 내무의 미소구 핵에 있는 활성 성분, 물에 불용성인 고분자로 구성되고 미소구의 활성 성분의 방출 속도를 조절하는 층, 양이온 고분자로 생체 흡수 물질로 된 외부 층으로 이루어져 있다. 일반적으로 이와 같은 조성물은 연장된 시간동안 위장 환경에서 활성 성분을 방출하고, 점막에서 이들이 흡착될 수 있도록 작용한다.
따라서, 산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물을 효과적으로 투여할 수 있도록 하는 매체의 축적을 증가시키는 변형된 방출 형태를 가지는 신규한 경구 투여용 고형 제약학적 조성물을 제공한다. 이와 같은 형태의 활성 성분의 특징으로 인하여, 산성 성질을 가지는 활성 성분은 활성 성분이 분해되기 때문에 이용할 수 없다.
본 발명은 활성 성분으로써 산에 불안정한 벤즈이미다졸을 포함하는 경구로 투여하기에 적합하고, 변형된 방출 형태를 가지는 고형 제약학적 조성물(이하 본 발명의 제약학적 조성물라고 칭함)을 제공하는데, 이 조성물은 활성 성분, 서방형 시스템으로 구성된 한 개 이상의 중간 층, 장용피 외층을 포함하는 다수의 펠렛으로 구성된다.
본 명세서에서 이용된 용어에서, "산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물"에는 치료요법적으로 중요성을 가지는 벤즈이미다졸 화합물이 포함되는데, 이의 반감기는 pH 4미만의 수용액에서 10분 미만이 되는 것으로 예를 든다면, 오메프라졸(omeprazole), 란소프라졸(lansoprazole), 판토프라졸(pantoprazole), 라베프라졸(rabeprazole) 뿐만 아니라 PCT WO 97/12581에서 언급한 화합물등이 된다.
특정 구체예에서, 산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물은 다음의 식(화학식 1)으로 구성된 2[(2-피리딜)메틸설피닐]벤즈이미다졸 화합물이다;
이때, R1은 수소, 메톡시 또는 디플로오르메톡시가 되고;
R2는 메틸 또는 메톡시가 되고;
R3는 메톡시, 2,2,2-트리플로오르에톡시, 3-메톡시프로폭시가 되고;
R4는 수소 또는 메틸이 된다.
본 발명에서 제공하는 활성 성분으로 산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물을 포함하는 위장 저항성을 가지고, 변형된 방출 형태를 가지는 활성 펠렛(이하 본 발명의 벨렛으로 칭함)은
(a) 비활성 핵;
(b) 산에 불안정한 벤즈이미다졸, 물에 용해되는 비활성 비-알칼리성 고분자 및 한 개 이상의 제약학적 수용 가능한 비활성 부형제로 구성되고, (a)의 비활성 핵 위에 배치된 활성 층;
(c) (i) 물에 용해되는 비활성, 비-알칼리성 고분자 및 한 가지 이상의 제약학적으로 수용 가능한 비활성 부형제로 형성된 비활성, 비-알칼리성 코팅; 그리고
(ii) 물에 용해되는 비활성, 비-알칼리성 고분자 및 물에 용해되지 않는 비활성, 비-알칼리성 고분자로 구성된 변형된 방출 형태를 가지는 시스템으로 구성된 한 가지 이상의 중간 층; 이때 중간 층은 비활성 핵을 덮고 있는 활성 층(b)위에 배치되고; 그리고
(d) 장용피로 구성된 중간 층(c)위에 배치된 외층으로 구성된다.
특정 구체예에서, 본 발명 펠렛의 중간 층은 별도로
(i) 비-알칼리성 코팅으로 구성된 한가지 이상의 층;
(ii) 변형된 방출 시스템을 포함하는 한 개 이상의 층으로 구성된다.
특정 구체예에서, 비활성 코팅 및 변형된 방출 층은 각각 서로 분리되어 있고, 별개의 층을 이룬다. 비슷하게, 여러 층의 비활성 코팅 및 여러 층의 변형된 방출 층은 이들 층들이 순서가 다양할 수 있다. 또는 다른 방식으로 만들어질 수 있다. 간단히 실행하기 위해서는, 이와 같은 특정 구체예에 포함된 본 발명의 펠렛은 한 개의 비활성 코팅 층과 한 개의 변형 방출 층으로 구성된다. 본 발명의 이와 같은 특정 구체예로는 활성 화합물로 산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물을 포함하는 변형된 방출형태의 위장 저항성 펠렛으로 구성되는데, 이는 다음과 같은 구성을 가진다;
(a) 비활성 핵;
(b) 산에 불안정한 벤즈이미다졸, 물에 용해되는 비활성 비-알칼리성 고분자 및 한 개 이상의 제약학적 수용 가능한 비활성 부형제로 구성되고, (a)의 비활성 핵 위에 배치된 활성 층;
(c1) 물에 용해되는 비활성, 비-알칼리성 고분자 및 한 가지 이상의 제약학적으로 형성되고, 활성 층(b)를 덮고 있는 비-알칼리성 비활성 코팅으로 구성된 중간 층;
(c2) 물에 용해되는 비활성, 비-알칼리성 고분자 및 물에 용해되지 않는 비활성, 비-알칼리성 고분자로 구성되고, 비활성 중간 층(c1) 위에 배치된 변형된 방출 형태를 가지는 중간 층; 그리고
(d) 장용피로 구성되고, 변형된 방출 형태를 가지는 중간 층(c2)위에 배치된 외층.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 펠렛의 중간 층(c)은
(i) 비-알칼리성 비활성 코팅; 그리고
(ii) 변형된 방출 형태를 가지는 시스템이 서로 혼합된 것으로 구성될 수 있다.
특정 구체예에서, 비활성 코팅 및 변형된 방출 층이 서로 혼합되어, 다양한 두계의 단일 층을 구성할 수도 있다. 본 발명의 이와 같은 특정 구체예로는 활성 화합물로 산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물을 포함하는 변형된 방출 형태를 가지는 위장 저항성이 있는 펠렛으로 구성되는데, 이는
(a) 비활성 핵;
(b) 산에 불안정한 벤즈이미다졸, 물에 용해되는 비활성 비-알칼리성 고분자 및 한 개 이상의 제약학적 수용 가능한 비활성 부형제로 구성되고, (a)의 비활성 핵 위에 배치된 활성 층;
(c) (i) 물에 용해되는 비활성, 비-알칼리성 고분자 및 한 가지 이상의 제약학적으로 수용 가능한 비활성 부형제로 형성된 비활성, 비-알칼리성 코팅; 그리고
(ii) 물에 용해되는 비활성, 비-알칼리성 고분자 및 물에 용해되지 않는 비활성, 비-알칼리성 고분자로 구성된 변형된 방출 형태를 가지는 시스템으로 구성된 한 가지 이상의 중간 층; 이때 중간 층은 비활성 핵을 덮고 있는 활성 층(b)위에 배치되고; 그리고
(d) 장용피로 구성된 중간 층(c)위에 배치된 외층으로 구성된다.
본 발명의 범위에 속하는 또 다른 특정 구체예에는 "혼합"형 펠랫이 포함되는데, 이는 중간 층(c)이 (1)한 개 이상 층으로 된 비활성 코팅 및 한 개 이상의층으로 된 변형된 방출 층과 (2)비활성 코팅 및 변형된 방출 시스템으로 구성된 혼합물로 구성된 혼합물로 이루어져 있다.
비활성 핵(a)은 활성 성분에 대해 제약학적으로 비활성 물질로써, 활성 성분이 분해되는 조건하에서 활성 성분과 반응하지 않는데, 이와 같은 비활성 핵으로는 사카로즈와 같은 당, 전분 및 이의 혼합물로 구성된다. 특정 구체예에서, 비활성 핵은 평균 크기가 0.3 내지 1.4㎜이고, USP(United States Pharmacopea)[Monograph of Sugar Spheres, USP NF 18]의 사카로즈 및 옥수수 전분 혼합물로 구성된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 펠렛에 있는 비활성 핵은 전체 펠렛 중량에 대해 20% 내지 70% 양으로 존재한다.
활성 층(b)는 (i) 산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물, 바람직하게는 상기 화학식 1의 화합물, 좀더 바람직하게는 오메프라졸; (ii) 물에 용해되고, 비-알칼리성인 고분자 가령, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC) 또는 하이드록시프로필셀룰로오즈(HPC); (iii) 한 가지 이상의 제약학적으로 수용 가능한 부형제, 가령 활석과 같은 희석제로 구성된다. 본 명세서에서 고분자 또는 부형제에 이용된 "비활성"이란 이용된 조건하에서 화합물이 반응하지 않는 것을 의미한다. 특정 구체예에서, 활성 층(b)은 본 발명의 펠렛 총 중량에 대해 10% 내지 50%의 양으로 존재한다는 것을 의미한다.
초기에 언급한 것과 같이, 중간 층(c)은 한 개 이상의 비활성 코팅 및 한 개 이상의 변형된 방출 층(즉, 변형된 방출 시스템을 포함하는)이 한 개 이상의 중간 층에 의해 서로 분리되어 구성되거나 이들 층이 서로 혼합되어 단일 중간 층 또는이들 두 가지 형태를 모두 포함하는 혼합 시스템으로 구성된다. 특정 구체예에서, 중간 층(c)은 본 발명의 펠렛의 총 중량에 대해 5% 내지 30%로 구성된다.
비활성 코팅 층은 (i) 물에 용해되는 비활성, 비-알칼리성 고분자, 가령, HPMC 또는 HPC; (ii) 한 개 이상의 비활성 제약학적 수용 가능한 부형제, 예를 들면, 활석과 같은 희석제, 이산화티타늄과 같은 안료등으로 구성된다.
변형된 방출 층은 에틸셀룰로오즈(EC) 또는 메타아크릴암모니움 혼성 중합체[Eduragit?RS and RL30D]와 같은 물에 용해되지 않는 비활성 비-알칼리성 고분자 또는 HPMC와 같은 물에 용해되는 비활성 비알칼리성 고분자와 활성 성분의 방출을 변형시키는데 적합한 임의 다른 부형제로 구성된 변형된 방출 시스템으로 구성된다. 이와 같은 층으로 인하여 활성 화합물을 지연 방출시키거나 변형된 방출 형태를 제공한다. 이들 층에 있는 불용성 고분자에 대한 가용성 고분자의 비율은 매우 다양하다. 가용성 고분자에 대한 불용성 고분자의 양을 다양하게 하면, 지연 방출 효과를 증대시키거나 줄일 수 있는데, 일반적으로 가용성 고분자에 대해 불용성 고분자의 양을 증가시키면, 활성 성분이 더 느리게 방출된다. 특정 구체예에서, 변형된 방출 시스템은 본 발명의 펠렛 총 중량에 대해 일반적으로 10% 정도 존재한다.
중간 층(c)을 덮고 있는 외층(d)은 장용피로 구성되는데, (i) 위장 저항성 고분자, 가령, 메타아크릴산 및 메타아크릴산 에스테르로 만들어진 혼성 중합체와 같은 메타아크릴 혼성 중합체; (ii) 트리에틸 시트레이트와 같은 가소제 또는 유사한 가소제; (iii) 활석과 같은 한 가지 이상의 제약학적으로 수용 가능한 부형제로 구성된다. 특정 구체예에서, 장용피로 구성된 외층(d)은 본 발명의 펠렛 총 중량에 대해 10% 내지 15%로 존재한다.
통상적인 기술을 이용하여, 본 발명의 펠렛을 얻을 수 있다. 제약학적으로 이용하기 위한 목적에 맞는 펠렛을 얻는 여러 가지 다른 방법에 대해서는Pharmaceutical Pelletization Technology,edited by Isaac Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker, Inc., 1989을 참고로 하면 된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 펠렛은 층을 이루는 성분의 수용액 또는 현택액을 이용하여 통상의 유동 상 피복 시굴을 이용하여 여러 층을 제공함으로써 만들 수 있다. 간단하게 설명하면, 유체 상 장치에서 비활성 핵에 산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물, HPMC 또는 HPC와 같은 물에 용해되는 비활성, 비-알칼리성 고분자 및 활석과 같은 한가지 이상의 비활성 제약학적으로 수용 가능한 부형제로 된 제 1 층을 덮는다. 그 다음 활성 층을에 한 개 이상의 중간 층으로 덮는데, 중간 층은 (i) HPMC 또는 HPC와 같은 물에 용해되는 비활성, 비-알칼리성 고분자, 활석 및 이산화 티타늄과 같은 안료로된 한 개이상의 제약학적으로 수용 가능한 부형제; (ii) HPMC와 같은 물에 용해되는 비활성, 비-알칼리성 고분자와 EC와 같은 물에 용해되지 않는 비활성, 비-알칼리성 고분자 또는 메타아크릴 암모니움염과 같은 혼성 중합체 또는 활성 성분의 방출을 변형시킬 수 있는 다른 적절한 부형제를 포함한다. 이와 같은 중간 층은 다양한 수로 된 비활성 코팅과 다양한 수로 된 변형된 방출 층으로 만들어지는데, 이들 층은 서로 분리되어 있거나 비활성 코팅 및 변형된 방출 층이 혼합되어 단일 층을 이루거나 또는 이들 두 가지 형태를 모두 포함하는 복합 층으로 구성될 수 있다. 마지막으로, 장용피층은 위산에 저항성이 있는 고분자 또는 혼성 중합체로 구성된 것으로, 예를 들자면, 메타아크릴산 및 메타아크릴산 에스테르, 트리에틸 시트레이트, 활석과 같은 한 개이상의 비활성 제약학적으로 수용 가능한 부형제로 구성된다.
본 발명의 펠렛은 경구 투여에 적합한 고형의 제약학적 조제물로 투여될 수 있는데, 예를 들자면, 경질 젤라틴 캡슐 또는 정제형으로 조제될 수 있다. 제약학적 조성물에는 방출 프로파일이 서로 다른 펠렛이 포함될 수 있는데, 즉 다시 말하면, 다른 중량비(불용성 고분자: 가용성 고분자의 중량비)를 가지는 변형된 방출 시스템을 가지는 펠렛이 포함될 수 있는데, 예를 들자면, 조성물에는 (i) 신속한 방출 프로파일을 가지는 펠렛; (ii) 느린 방출 프로파일을 가지는 펠렛이 10:90 내지 90:10의 중량비로 포함될 수 있다. 느린 방출 프로파일을 가지는 펠렛은 신속한 방출 프로파일을 가지는 펠렛보다 변형된 방출 시스템에서 가뇽성 고분자에 대한 불용성 고분자의 중량 비율이 더 크다. 본 명세서에서 설명된 용어에서, "느린 방출 프로파일을 가진 펠렛"이란 말은 30분 후에 pH 6.8의 수용성 매체에서 활성 성분의 최고 50%를 방출하는 것을 말한다(즉, 지연 방출(장용피된 물질)에 특히 적용되는 "약물 방출"에 대한 USP 논문724[Monograph 724 of the USP for "Drug Release", in particular, for Delayed-Release(Enteric coated Articles)]에 따라 산성 매체에서 2시간 경에 측정함). 이와 같은 조건하에서 방출된 활성 성분의 양이 50%이상일 경우에, 이 펠렛은 본 발명의 명세서에서 설명하는 빠른 방출 프로파일을 가진 펠렛이라 한다. 실시예 8에서는 본 발명에 따른 느린 방출 프로파일을가지는 펠렛 및 빠른 방출 프로파일을 가지는 펠렛에 대한 데이터를 설명하고 있다.
본 발명에서는 활성 화합물로 산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물을 포함하고, 구강으로 투여하는데 적합한 변형된 방출형을 가지는 고형의 제약학적 조성물을 제공하는데, 이 조성물은 제약학적으로 효과를 가진 양으로 된 동일한 또는 서로 다른 방출 프로파일을 가지는 여러 개의 펠렛으로 구성된다.
본 발명의 제약학적 조성물은 정확한 투여형태에 따라 통상적인 방법을 이용하여 수득할 수 있다. 제약학적 조성물을 얻는 여러 다른 방법에 대해서는Tratado de Farmacia Galenica(Treatise on Pharmaceutical Formulation), C. Fauli I Trillo, Luzan S, S.A. de Ediciones(1993)을 참고로 한다.
기존의 시판되는 제약학적 조성물에 이용되는 동일한 프로토콜 및 동일한 약량으로 활성 성분을 투여할 수 있다. 일반적으로 전문가의 판단에 준하여, 개별 환자의 요구량에 따라 활성 성분의 약량은 하루에 1㎎/㎏ 내지 100㎎/㎏ 범위가 된다.
본 발명의 제약학적 조성물은 산성 매체에 용해가 잘 되지 않아서 위산을 통과할 때 안정적이고, 소장 부근에서 볼 수 있는 조건에 상응하는 알칼리 또는 중성 수용성 매체에서 활성 성분을 제어된 방식으로 방출한다.
본 발명은 또한 비정상적인 위산 분비와 연관이 있는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 본 발명의 제약학적 조성물을 치료요법적으로 효과적인 양으로 환자에게 투여하는 것으로 구성된다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이다. 활성 성분의 방출 테스트는 지연 방출(장용피된 물질)에 특히 적용되는 "약물 방출"에 대한 USP 논문724[Monograph 724 of the USP for "Drug Release", in particular for Delayed-release(Enteric coated Articles)]에서 설명하는 것에 따라 실시하였다.
실시예 1
활성 성분 현탁액은 642.86g 정제수(탈이온수)에 80.40g 활성 성분(오메프라졸 또는 란소프라졸), 64.33g HPMC, 20.12g 활석을 분산시켜 준비하였다.
1.0 내지 1.2㎜의 비활성 균질한 형태의 사카로즈 구 563.03g를 유체 상 장치에 도입시키고, 이전에 준비된 현택액은 이 장치상에서 가루로 만든다. 가루로 만든 다음에, 제 2 층을 만들기 전에, 수득된 구(활성 층이 피복된 비활성 핵)를 건조시킨다.
60.54g HMPC, 8.04g 활석, 8.03g 이산화 니타늄은 402.86g의 정제 수에 분산시키고, 생성된 수용성 현탁액을 기존에 준비된 구 위에서 가루로 만든다. 가루로 만든 후에, 그 다음 층을 만들기 전에 생성된 구는 건조시킨다.
36.20g HPMC, 44.25g 에틸셀룰로오즈(EC) 수용성 현탁액(HPMC:EC의 비율은 45:55)을 631.43g 정제수에 분산시키고, 생성된 수용성 현탁액은 기존의 수득된 구위에서 가루로 만든다. 가루로 만든 후에, 그리고 그 다음 층을 만들기 전에, 수득된 구를 건조시킨다.
88.50g 메타아크릴산 혼성 중합체(USP/Ph.Eur quality)(수용성 분산형 C), 13.28g 트리에틸 시트레이트, 13.28g 활석을 285.71g 정제수에 분산시키고, 생성된수용성 현탁액은 기존의 준비된 구위에서 가루로 만든다. 가루로 만든 후에, 장용피 층을 만들고, 생성된 구(펠렛)을 건조시킨다. 이렇게 수득된 펠렛은 느린 방출 프로파일을 가진다.
실시예 2
실시예 1에서 설명하는 과정을 반복하는데, 단 변형된 방출 시스템으로 된 중간 층의 성분을 포함하는 현탁액에는 24.14g HPMC, 56.31g EC(HPMC:EC의 중량비는 30:70)을 포함하는 것이 다르다. 수득된 펠렛은 매우 느린 방출 프로파일을 가진다.
실시예 3
81.79g 활성 성분(오메프라졸 또는 란소프라졸), 62.91g HPMC, 19.55g 활석을 629.10g 정제수(탈이온수)에 분산시켜, 활성 성분 현탁액을 만든다.
1.0 내지 1.2㎜의 비활성, 균질한 사카로즈 구 547.34g를 유체 상 장치에 도입시키고, 이 위에서 기존에 준비한 현탁액을 가루로 만든다. 가루로 만든 다음에, 제 2 층을 만들기 전에, 수득된 구(활성 층이 피복된 비활성 핵)를 건조시킨다.
58.98g HMPC, 7.86g 활석, 7.86g 이산화 니타늄은 393.20g의 정제 수에 분산시키고, 생성된 수용성 현탁액을 기존에 준비된 구 위에서 가루로 만든다. 가루로 만든 후에, 그 다음 층을 만들기 전에 생성된 구는 건조시킨다.
39.32g HPMC, 39.32g 에틸셀룰로오즈(EC) 수용성 현탁액(HPMC:EC의 비율은 50:50)을 786.40g 정제수에 분산시키고, 생성된 수용성 현탁액은 기존의 수득된 구위에서 가루로 만든다. 가루로 만든 후에, 그리고 그 다음 층을 만들기 전에, 수득된 구를 건조시킨다.
103.81g 메타아크릴산 혼성 중합체(USP/Ph.Eur quality)(수용성 분산형 C)[Eudragit?L30D], 15.57g 트리에틸 시트레이트[Eudraflex?], 15.59g 활석을 332.20g 정제수에 분산시키고, 생성된 수용성 현탁액은 기존의 준비된 구위에서 가루로 만든다. 가루로 만든 후에, 장용피 층을 만들고, 생성된 구(펠렛)을 건조시킨다.
실시예 4
실시예 3에서 설명하는 과정을 반복하는데, 단 변형된 방출 시스템으로 된 중간 층의 성분을 포함하는 현탁액에는 31.46g HPMC, 47.18g EC(HPMC:EC의 중량비는 40:60)을 포함하는 것이 다르다. 수득된 펠렛은 느린 방출 프로파일을 가진다.
실시예 5
실시예 3에서 설명하는 과정을 반복하는데, 단 변형된 방출 시스템으로 된 중간 층의 성분을 포함하는 현탁액에는 23.59g HPMC, 55.05g EC(HPMC:EC의 중량비는 30:70)을 포함하는 것이 다르다. 수득된 펠렛은 매우 느린 방출 프로파일을 가진다.
실시예 6
402g 활성 성분(오메프라졸 또는 란소프라졸), 321.65g HPMC, 100.6g 활석을 3,214.3g 정제수(탈이온수)에 분산시켜, 활성 성분 현탁액을 만든다.
1.0 내지 1.2㎜의 비활성, 균질한 사카로즈 구 2,815.15g를 유체 상 장치에 도입시키고, 이 위에서 기존에 준비한 현탁액을 가루로 만든다. 가루로 만든 다음에, 제 2 층을 만들기 전에, 수득된 구(활성 층이 피복된 비활성 핵)를 건조시킨다.
302.7g HMPC, 40.2g 활석, 40.15g 이산화 니타늄은 2,014.3g의 정제 수에 분산시키고, 생성된 수용성 현탁액을 기존에 준비된 구 위에서 가루로 만든다. 가루로 만든 후에, 그 다음 층을 만들기 전에 생성된 구는 건조시킨다.
162.91g HPMC, 957.36g 에틸셀룰로오즈(EC) 수용성 현탁액(HPMC:EC의 비율은 15:85)을 3,157.15g 정제수에 분산시키고, 생성된 수용성 현탁액은 기존의 수득된 구위에서 가루로 만든다. 가루로 만든 후에, 그리고 그 다음 층을 만들기 전에, 수득된 구를 건조시킨다.
1,475g 메타아크릴산 혼성 중합체(USP/Ph.Eur quality)(수용성 분산형 C)[Eudragit?L30D], 66.4g 트리에틸 시트레이트[Eudraflex?], 66.4g 활석을 1,428.55g 정제수에 분산시키고, 생성된 수용성 현탁액은 기존의 준비된 구위에서 가루로 만든다. 가루로 만든 후에, 장용피 층을 만들고, 생성된 구(펠렛)을 건조시킨다. 수득된 구는 핵과 4개 층(활성 층, 비활성 코팅 층, 변형된 방출 층, 장용피 층)을 가지고, 매우 느린 방출 프로파일을 가진다.
실시예 7
402g 활성 성분(오메프라졸 또는 란소프라졸), 321.65g HPMC, 100.6g 활석을3,214.3g 정제수(탈이온수)에 분산시켜, 활성 성분 현탁액을 만든다.
1.0 내지 1.2㎜의 비활성, 균질한 사카로즈 구 2,815.15g를 유체 상 장치에 도입시키고, 이 위에서 기존에 준비한 현탁액을 가루로 만든다. 가루로 만든 다음에, 제 2 층을 만들기 전에, 수득된 구(활성 층이 피복된 비활성 핵)를 건조시킨다.
465.61g HMPC, 40.2g 활석, 40.15g 이산화 니타늄, 957.36g EC 수용성 현탁액(HPMC:EC의 비율은 33:67)을 5,171.45g의 정제 수에 분산시키고, 생성된 수용성 현탁액을 기존에 준비된 구 위에서 가루로 만든다. 가루로 만든 후에, 그 다음 층을 만들기 전에 생성된 구는 건조시킨다.
1,475g 메타아크릴산 혼성 중합체(USP/Ph.Eur quality)(수용성 분산형 C)[Eudragit?L30D], 66.4g 트리에틸 시트레이트[Eudraflex?], 66.4g 활석을 1,428.55g 정제수에 분산시키고, 생성된 수용성 현탁액은 기존의 준비된 구위에서 가루로 만든다. 가루로 만든 후에, 장용피 층을 만들고, 생성된 구(펠렛)을 건조시킨다. 수득된 구는 핵과 3개 층[활성 층, 중간 층(비활성 코팅 층 및 변형된 방출 층으로 구성된), 장용피 층]을 가지고, 매우 느린 방출 프로파일을 가진다.
실시예 8
활성 성분의 방출
상기 실시예에서 설명하는 방법에 따라, HPMC:EC의 비율을 변형시킬 목적으로 HPMC와 EC의 상대적인 양만을 변화시켜 만든 변형된 방출 시스템으로 준비한 여러 가지 오메프라졸 펠렛을 준비하였다.
활성 성분의 방출 검사에 이용된 프로코톨은 지연 방출(장용피된 물질)에 특히 적용되는 "약물 방출"에 대한 USP 논문724[Monograph 724 of the USP for "Drug Release", in particular for Delayed-Release(Enteric coated Articles)]의 것에 설명된 것과 같다. HCl(매체)에서 2시간 동안 기존의 준비된 여러 가지 다른 펠렛을 만든 후에, 수용성 매체에 여러 시간대에 방출되는 오메프라졸 비율을 결정하였다(pH 6.8).
결과는 다음의 표 1에 나타내었다.
| 시간(분) | 신속한 방출 프로파일을 가진펠렛[HPMC:EC]=45:55 | 느린 방출 프로파일을 가진펠렛[HPMC:EC]=30:70 |
| 0 | 0 | 0 |
| 120 | 0.4 | 0.8 |
| 125 | 2.6 | 2 |
| 130 | 34.6 | 2.8 |
| 135 | 70.8 | 5.3 |
| 140 | 90.5 | 11.1 |
| 150 | 92.2 | 25.9 |
| 165 | 98.3 | 47.2 |
| 185 | 100 | 58.2 |
| 210 | 100 | 73 |
| 240 | 100 | 80.8 |
이 검사에서는 변형된 방출 시스템에 있는 HPMC의 양에 대해 EC의 양이 증가되면 펠렛의 활성 성분이 느리게 방출되는지를 설명하고 있다.
Claims (24)
- 산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물로 구성된 펠렛에 있어서,(a) 비활성 핵;(b) (a)의 비활성 핵위에 배치된 층으로써, 산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물, 물에 용해가능한 비활성, 비-알칼리성 고분자 및 한가지 이상의 제약학적으로 수용가능한 비활성 부형제로 구성되고;(c) (i) 물에 용해가능한 비활성, 비-알칼리성 고분자로 만들어진 비활성, 비-알칼리성 코팅 및 한 가지 이상의 제약학적으로 수용가능한 비활성 부형제; 그리고(ii) 물에 용해가능한 비활성, 비-알칼리성 고분자 및 물에 불용성인 비활성, 비-알칼리성 고분자로 구성된 변형된 방출 시스템으로 구성된 한 가지 이상의 중간 층, 이때 중간 층은 비활성 액을 덮고 있는 층(b)에 배치되고;(d) 중간층(c)위에 배치된 장용피로 구성된 외층;으로 구성된 것을 특징으로 하는 펠렛.
- 제 1 항에 있어서, 중간층(c)은 한 개 이상의 비활성, 비-알칼리성 코팅 층 및 물에 용해되는 비활성, 비-알칼리성 고분자 및 물에 불용성인 비활성, 비-알칼리성 고분자로 구성된 한 가지 이상의 방출 변형 시스템 층으로 구성된 것을 특징으로 하는 펠렛.
- 제 1 항에 있어서, 물에 용해가능한 비활성, 비-알칼리성 고분자로 형성된 비활성, 비-알칼리성 코팅, 한가지 이상의 제약학적으로 수용가능한 비활성 부형제, 물에 용해가능한 비활성, 비-알칼리성 고분자 및 물에 불용성인 비활성, 비-알칼리성 고분자로 구성된 방출 변형 시스템이 단일 층에 혼합되어 있는 것을 특징으로 하는 펠렛.
- 제 1 항에 있어서, 중간층은 한 가지 이상의 비활성, 비-알칼리성 코팅 층, 물에 용해되는 비활성, 비-알칼리성 고분자 및 물에 용해되지 않는 비활성, 비-알칼리성 고분자로 구성된 한 가지 이상의 방출 변형 시스템 및 비활성, 비-알칼리성 코팅 및 물에 용해되는 비활성, 비-알칼리성 고분자 및 물에 용해되지 않는 비활성, 비-알칼리성 고분자로 구성된 방출 변형 시스템 혼합물로 구성된 것을 특징으로 하는 펠렛.
- 제 1 항에 있어서, 물에 용해가능한 비활성, 비-알칼리성 고분자 및 한 가지 이상의 제약학적으로 수용가능한 비활성 부형제로 만들어진 비활성, 비-알칼리성 코팅이 (b)층위에 배치되고; (b)층은 물에 용해되는 비활성, 비-알칼리성 고분자 및 물에 용해되지 않는 비활성, 비-알칼리성 고분자로 구성된 방출 변형 시스템으로 구성되고; 층(d)는 물에 용해되는 비활성, 비-알칼리성 고분자 및 물에 용해되지 않는 비활성, 비-알칼리성 고분자로 구성된 방출 변형 시스템으로 형성된 층위에 배치된 것을 특징으로 하는 펠렛.
- 제 1 항에 있어서, 산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물은 다음의 구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 펠렛.이때, R1은 수소, 메톡시 또는 디플로오르메톡시가 되고;R2는 메틸 또는 메톡시가 되고;R3는 메톡시, 2,2,2-트리플로오르에톡시, 3-메톡시프로폭시가 되고;R4는 수소 또는 메틸이 된다.
- 제 1 항에 있어서, 산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물은 오메프라졸(omeprazole), 란소프라졸(lansoprazole), 판토프라졸(pantoprazole)에서 선택된 것을 특징으로 하는 펠렛.
- 제 1 항에 있어서, 층(b)에 있는 물에 용해되는 비활성, 비-알칼리성 고분자는 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC) 및 하이드록시프로필셀룰로오즈(HPC)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 펠렛.
- 제 1 항에 있어서, 중간 층(c)에 있는 물에 용해되는 비활성, 비-알칼리성 고분자는 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC)인 것을 특징으로 하는 펠렛.
- 제 1 항에 있어서, 중간 층(c)에 있는 방출 변형된 시스템의 물에 용해되는 비활성, 비-알칼리성 고분자는 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC)인 것을 특징으로 하는 펠렛.
- 제 1 항에 있어서, 중간 층(c)에 있는 방출 변형된 시스템의 물에 용해되지 않는 비활성, 비-알칼리성 고분자는 에틸셀룰로오즈 또는 메타아크릴암모니움 혼성 중합체인 것을 특징으로 하는 펠렛.
- 제 1 항에 있어서, 외층(d)는 위장-저항성 고분자, 가소제 및 한 가지 이상의 제약학적으로 수용가능한 비활성 부형제로 구성된 것을 특징으로 하는 펠렛.
- 산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물을 활성 성분으로 포함하는 방출이 변형된 위장-저항성 펠렛을 만드는 방법에 있어서;(a) 산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물, 물에 용해되는 비활성, 비-알칼리성 고분자 및 한 가지 이상의 제약학적으로 수용가능한 비활성 부형제로 된 수용성현탁액을 비활성 핵에 피복시키고;(b) (i) 물에 용해가능한 비활성, 비-알칼리성 고분자 및 한 가지 이상의 제약학적으로 수용 가능한 비활성 부형제로 형성된 비활성, 비-알칼리성 코팅;(ii) 물에 용해되는 비활성, 비-알칼리성 고분자 및 물에 용해되지 않는 비활성, 비-알칼리성 고분자가 서로 분리된 또는 혼합된 상태로 구성된 방출 변형된 시스템을 포함하는 분리된 또는 혼합된 상태의 한 가지 이상의 중간 층을 만들고;(c) 위장-저항성 고분자, 가소제, 한가지 이상의 제약학적으로 수용 가능한 비활성 부형제로 구성된 수용성 현탁액을 중간 층에 제공하여, 장용피 외층을 만드는 단계로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물은 다음의 구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.이때, R1은 수소, 메톡시 또는 디플로오르메톡시가 되고;R2는 메틸 또는 메톡시가 되고;R3는 메톡시, 2,2,2-트리플로오르에톡시, 3-메톡시프로폭시가 되고;R4는 수소 또는 메틸이 된다.
- 제 13 항에 있어서, 산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물은 오메프라졸(omeprazole), 란소프라졸(lansoprazole), 판토프라졸(pantoprazole)에서 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 단계(a)에서 제공되는 현탁액에 있는 물에 용해되는 비활성, 비-알칼리성 고분자는 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC) 및 하이드록시프로필셀룰로오즈(HPC)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 단계(b)에서 제공되는 현탁액에 있는 비활성 비알칼리성 코팅에 존재하는 물에 용해되는 비활성, 비-알칼리성 고분자는 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 단계(b)에 제공되는 현탁액에 존재하는 방출 변형 시스템을 이루는 물에 용해되는 비활성, 비-알칼리성 고분자는 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 단계(b)에서 제공되는 현탁액에 존재하는 방출 변형된시스템을 이루는 물에 용해되지 않는 비활성, 비-알칼리성 고분자는 에틸셀룰로오즈 또는 메타아크릴암모니움 혼성 중합체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 따른 한 가지 이상의 펠렛으로 구성된 것을 특징으로 하는 방출 변형 조성물.
- 제 20 항에 있어서, 한 가지 이상의 펠렛은 동일한 벤즈이미다졸 방출 프로파일을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 20 항에 있어서, 한 가지 이상의 펠렛은 서로 다른 벤즈이미다졸 방출 프로파일을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 20 항에 있어서, 조성물은 (i) 신속한 방출 프로파일 및 (ii) 느린 방출 프로파일이 10:90 내지 90:10의 중량비로 이루어진 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 20 항에 있어서, 조성물은 캡슐 또는 정제 형인 것을 특징으로 하는 조성물.
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