PT1086694E - Formulação farmacêutica sólida oral de libertação modificada contendo um composto de benzimidazole sensível a ácidos - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA ORAL DE LIBERTAÇÃO MODIFICADA CONTENDO UM COMPOSTO DE BENZIMIDAZOLE SENSÍVEL A ÁCIDOS"
CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a novas formulações farmacêuticas que contêm um composto de benzimidazole sensível a ácidos, adequadas para administração oral, constituídas por vários grânulos que compreendem o ingrediente activo, uma ou mais camadas intermédias que compreendem, pelo menos, um sistema de libertação modificada e um revestimento entérico externo. A invenção também se refere ao processo para a produção dos referidos grânulos e formulações farmacêuticas e à sua utilização em Medicina.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 composto, 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- piridinil) metil]sulfinil]-lH-benzimidazole, é um composto de benzimidazole adequado para inibição da secreção gástrica em mamíferos. Em particular, é adequado para a prevenção e tratamento de distúrbios relacionados com a secreção de ácido gástrico, por exemplo, úlcera gástrica, úlcera duodenal, esofagite de refluxo, síndroma de Zollinger-Ellison, etc. Outros compostos de benzimidazole com actividade anti-úlcera são pantoprazole, lansoprazole e rabeprazole. 0 omeprazole, exactamente como sucede com outros compostos de benzimidazole que têm interesse terapêutico, é um composto 1 sensivel a ácidos. Isto causa numerosos problemas quando se trata de desenvolver uma formulação farmacêutica para administração oral devido ao facto de quando o referido composto entra em contacto com o conteúdo do estômago, que é um ambiente fortemente ácido, ocorrer degradação. Esta sensibilidade pode ser responsável pela variabilidade da resposta terapêutica intra- e inter-individuos ao omeprazole.
Para evitar o contacto entre compostos sensíveis a ácido e suco gástrico após a administração oral dos referidos compostos, foram desenvolvidas formulações farmacêuticas sólidas que compreendem um núcleo que contém o composto sensivel a ácidos e uma camada externa que constitui um revestimento gastro-resistente que pode ser separado por uma ou mais camadas intermédias. Em alguns casos, não se pode utilizar revestimentos entéricos convencionais de natureza ácida porque o composto activo se decomporia por contacto, quer directo quer indirecto, com este revestimento. Isto seria evidenciado por uma alteração de cor e por uma redução na quantidade de composto activo passado algum tempo. Há várias maneiras de resolver o problema relacionado com a estabilidade do composto activo. Uma delas consiste em criar um ambiente alcalino em torno do composto de benzimidazole sensivel a ácidos, que é conseguido utilizando sais alcalinos do composto de benzimidazole e/ou incorporando um composto com reacção alcalina na preparação farmacêutica gastro-resistente [ver, por exemplo, o pedido de patente Europeia EP 0244380 e a patente Norte-Aamericana US 4786505]. Outra forma de resolver o problema de estabilidade do composto activo baseia-se na criação de uma barreira física que estabelece uma separação completa entre o composto activo e a camada entérica, evitando assim qualquer degradação do composto activo, e compreende a utilização de excipientes farmaceuticamente aceitáveis excepto os que dão uma 2 reacção alcalina [ver, por exemplo, a patente Europeia EP 0773025]. O pedido de patente Europeia EP 0244380 descreve formulações farmacêuticas adequadas para administração oral de substâncias sensíveis a ácidos que compreendem (a) um núcleo que contém a ingrediente activojuntamente com um composto de reacção alcalina, (b) uma ou mais camadas intermédias inertes que contêm os excipientes para os comprimidos que são solúveis em água e que se desintegram rapidamente em água, um polímero que forma uma película solúvel em água opcionalmente conjuntamente com compostos de reacção alcalina que actuam como reguladores do pH entre o núcleo e a camada externa, e (c) uma camada externa que consiste num revestimento entérico. A patente Norte-Americana US 4786505 descreve formulações farmacêuticas adequadas para administração oral de omeprazole que compreendem (a) um núcleo que compreende omeprazole e um composto de reacção alcalina, um sal alcalino de omeprazole e um composto de reacção alcalina, ou só um sal alcalino de omeprazole, (b) uma ou várias camadas intermédias inertes solúveis em água ou que se desintegram rapidamente em água, e (c) uma camada externa que consiste num revestimento entérico. A patente Norte-Americana US 5626875 descreve formulações farmacêuticas adequadas para a administração oral de compostos de benzimidazole sensíveis a ácidos que compreendem (a) um núcleo formado por grânulos inertes, o composto activo, um polímero inerte solúvel em água e excipientes que não exinem reacções alcalinas, (b) uma camada inerte que reveste o núcleo anteriormente referido, formada a partir de um polímero solúvel em água e excipientes não alcalinos, e (c) uma camada externa que consiste num revestimento entérico. 3
Outras formulações farmacêuticas de compostos de benzimidazole estão descritas nos seguintes pedidos de patente PCT: • WO 96/01623, que descreve uma forma de dosagem constituída por unidades múltiplas que contêm omeprazole ou um seu sal alcalino, e que é composta por unidades dispostas na forma de camadas, individualmente revestidas com um revestimento entérico, que contém o composto activo. Estas unidades dispostas na forma de camadas revestidas entericamente são misturadas com excipientes para comprimidos que são, então, comprimidas conjuntamente; e • WO 96/01624, que descreve uma forma de dosagem constituída por múltiplas unidades semelhantes às descritas no pedido PCT WO 96/01623 que contém, a titulo de componente activo, um inibidor de H+K+-ATPase [bomba de protões], sensível em meio ácido, por exemplo, omeprazole, lansoprazole ou pantoprazole.
Um problema associado a algumas formulações farmacêuticas para administração oral de compostos de benzimidazole sensíveis a ácidos está relacionado com a semi-vida no plasma do ingrediente activo. Em geral, a concentração plasmática de omeprazole, administrado por meio de cápsulas de gelatina duras que contêm grânulos de omeprazole com revestimento entérico, atinge o pico 2 horas após a administração, com uma redução gradual horas mais tarde. Isto conduz a grandes flutuações na concentração do ingrediente activo no sangue e tecidos que, por sua vez, leva à necessidade de fazer administrações frequentes do medicamento para manter uma concentração terapeuticamente eficaz adequada. 4
Como é conhecido, para que um determinado ingrediente activo possa actuar de modo terapeuticamente eficaz é necessário atingir uma concentração no sangue dentro da gama conhecida como a "concentração eficaz". A concentração no sangue do ingrediente activo a niveis maiores do que a concentração eficaz tende a aumentar a incidência de efeitos secundários, enquanto que concentrações abaixo do nivel de concentração eficaz resultariam numa resposta farmacológica fraca ou nula. Com o objectivo de obter um nivel de concentração no sangue de ingrediente activodentro da gama de concentração eficaz, foram desenvolvidas diferentes formulações farmacêuticas sólidas com libertação modificada para permitir que a libertação e absorção do ingrediente activo fossem ajustados em relação à sua biotransformação e à sua eliminação do organismo, permitindo assim que os efeitos secundários fossem reduzidos e prolongando a acção da ingrediente activo .
Apesar das numerosas vantagens de que gozam as formulações farmacêuticas sólidas de libertação modificada, não foram descritas muitas dessas formulações farmacêuticas para a administração de omeprazole ou outros compostos de benzimidazole sensíveis a ácidos. 0 pedido de patente PCT WO 98/52547 descreve uma formulação farmacêutica de um ingrediente activo, por exemplo, um inibidor da bomba de protões tal como omeprazole, adequado para sua administração oral que compreende uma composição para a libertação controlada de um ingrediente activo no ambiente gástrico, durante um periodo de tempo prolongado, consistindo em microsferas que compreendem um ingrediente activo no núcleo interior da microsfera, uma camada que controla a taxa de libertação do ingrediente activo consistindo num polimero insolúvel em água, e uma camada externa de um agente bioadesivo, na forma de um polimero catiónico. Em geral, estas formulações 5 actuam por libertação do ingrediente activo no ambiente gástrico durante um período de tempo prolongado e é conseguida a sua adesão à membrana mucosa.
Valeria, portanto, a pena desenvolver novas formulações farmacêuticas sólidas orais de libertação modificada gue aumentem o arsenal de meios que permitam a administração eficaz de compostos de benzimidazole sensíveis a ácidos. Contudo, devido às características deste tipo de ingrediente activo, não podem ser utilizados compostos de natureza ácida uma vez que podem conduzir à decomposição do ingrediente activo.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A invenção proporciona uma formulação farmacêutica sólida de libertação modificada que contém um composto de benzimidazole sensível a ácidos como um ingrediente activo, adequado para administração oral, daqui em diante a formulação farmacêutica da invenção, que compreende vários grânulos que contêm o ingrediente activo, uma ou mais camadas intermédias que compreendem, pelo menos, um sistema de libertação controlada e um revestimento entérico externo.
No sentido utilizado nesta descrição, o termo "composto de benzimidazole sensível a ácidos" inclui os compostos de benzimidazole de interesse terapêutico cuja semi-vida (i) é inferior a 10 minutos numa solução aquosa que tem um pH inferior a 4, e/ou (ii) se situa entre 10 minutos e 65 horas numa solução aquosa que tem um pH de 7, por exemplo, omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole, bem como os compostos aos quais foi feita referência no pedido de patente PCT WO 97/12581. 6
Numa forma de realização particular, o referido composto de benzimidazole sensível a ácidos composto é um composto de 2-[(2-piridinil)metilsulfinil]benzimidazole de fórmula (I)
(I) em que r! é hidrogénio, metoxilo ou difluorometoxilo, r2 é metilo ou metoxilo, r3 é metoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo ou 3-metoxipropoxilo, e r4 é hidrogénio ou metilo.
Os grânulos activos, de libertação modificada e gastro-resistentes, que contêm um composto de benzimidazole sensível a ácidos como ingrediente activo, proporcionados por esta invenção, daqui em diante os grânulos da invenção, compreendem: (a) um núcleo inerte; (b) uma camada activa, depositada sobre o referido núcleo inerte (a), formada por um composto de benzimidazole sensível a ácidos, um polímero inerte, não alcalino, solúvel em água, e um ou mais excipientes inertes farmaceuticamente aceitáveis; 7 (c) uma ou mais camadas intermédias que compreendem (i) um revestimento inerte não alcalino, formado por um polimero inerte, não alcalino, solúvel em água e um ou mais excipientes farmaceuticamente inertes; e (ii) um sistema de libertação modificada que compreende um polimero inerte, não alcalino, solúvel em água e um polimero inerte, não alcalino, insolúvel em água; estando a referida camada ou camadas intermédias dispostas sobre a referida camada activa (b) que reveste o núcleo inerte; e (d) uma camada externa disposta sobre a referida camada ou camadas intermédias (c) que consiste num revestimento entérico.
Numa forma de realização particular, a camada ou camadas intermédias (c) dos grânulos da invenção, contêm, separadamente: (i) uma ou mais camadas que constituem o referido revestimento inerte não alcalino; e (ii) uma ou mais camadas que contêm o referido sistema de libertação modificada.
Nesta forma de realização particular as referidas camadas de revestimento inertes e as camadas de libertação modificada são separadas umas das outras e constituem camadas independentes. Analogamente, o número de camadas de revestimento inerte e o número de camadas de libertação modificada é variável, como é a ordem pela qual estas camadas aparecem. Podem aparecer de modo alternado. Numa forma de realização simples, os grânulos da invenção incluídos nesta forma de realização particular compreendem uma única camada de revestimento inerte e uma única camada de libertação modificada. Um exemplo representativo desta forma de realização particular da invenção é constituído por vários grânulos gastro-resistentes de libertação modificada, que contêm composto de benzimidazole sensível a ácidos como ingrediente activo , que compreende: (a) um núcleo inerte; (b) uma camada activa, depositada sobre o referido núcleo inerte (a), formada por um composto de benzimidazole sensível a ácidos, um polímero inerte, não alcalino, solúvel em água, e um ou mais excipientes inertes farmaceuticamente aceitáveis. (cl) uma camada intermédia que constitui um revestimento inerte não alcalino disposto sobre a referida camada activa (b) que reveste o núcleo inerte, formada a partir de um polímero inerte, não alcalino, solúvel em água e um ou mais excipientes inertes farmaceuticamente aceitáveis; (c2) uma camada intermédia de libertação modificada, depositada sobre a referida camada intermédia inerte (cl) que compreende um polímero inerte, não alcalino, solúvel em água e um polímero inerte, não alcalino, insolúvel em água; e (d) uma camada externa disposta sobre a referida camada intermédia de libertação modificada (c2) que consiste num revestimento entérico. 9
Noutra forma de realização particular, a camada ou camadas intermédias (c) dos grânulos da invenção, contêm, misturadas entre eles: (i) o referido revestimento inerte não alcalino; e (ii) o referido sistema de libertação modificada.
Nesta forma de realização particular as referidas camadas de revestimento inerte e de libertação modificada estão misturadas entre si e constituem uma única camada com espessura variável. Um exemplo representativo desta forma de realização particular da invenção é constituído por alguns grânulos gastro-resistentes de libertação modificada, que contêm composto de benzimidazole sensível a ácidos como composto activo, que compreende: (a) um núcleo inerte; (b) uma camada activa, depositada sobre o referido núcleo inerte (a), formada por um composto de benzimidazole sensível a ácidos, um polímero inerte, não alcalino, solúvel em água, e um ou mais excipientes inertes farmaceuticamente aceitáveis. (c) uma camada intermédia que compreende (i) um revestimento inerte, não alcalino, solúvel em água e um ou mais excipientes inertes farmaceuticamente aceitáveis, e (ii) um sistema de libertação modificada que compreende um polímero inerte, não alcalino, solúvel em água e um polímero inerte, não alcalino, insolúvel em água, estando esta camada intermédia disposta sobre a referida camada activa (b) que reveste o núcleo inerte; e 10 (d) uma camada externa disposta sobre a referida camada intermédia (c) que consiste num revestimento entérico.
Outra forma de realização particular contemplada dentro do âmbito da presente invenção compreende um grânulo "misto", quer isto dizer, um grânulo da invenção em que a referida camada ou camadas intermédias (c) compreendem uma mistura formada por (1) uma ou mais camadas de revestimento inerte e uma ou mais camadas de libertação modificada, e (2) uma mistura que consiste no referido revestimento inerte e no referido sistema de libertação modificada. 0 núcleo inerte (a) é uma substância farmaceuticamente inerte em relação ao ingrediente activo, quer isto dizer, não reage com o ingrediente activo nas condições utilizadas de tal modo que haja decomposição sua, e pode ser constituído por um açúcar, por exemplo, sacarose, amido e suas misturas. Numa forma de realização particular, os referidos núcleos inertes são constituídos por uma mistura de sacarose e amido de milho, têm um tamanho médio que se situa entre 0,3 e 1,4 mm e estão de acordo com os requisitos da USP (United States Pharmacopeia) [Monograph of Sugar Spheres, USP NF 18] . Numa forma de realização particular, os núcleos inertes (a) estão presentes no grânulo da invenção numa quantidade que se situa entre 20% e 70% em peso em relação ao peso total do grânulo. A camada activa (b) compreende (i) um composto de benzimidazole sensível a ácidos, de um modo preferido um composto de fórmula (I), de um modo mais preferido omeprazole, (ii) um polímero inerte, solúvel em água e não alcalino, tal como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou hidroxipropilcelulose (HPC) e (iii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como um anti-adesivo ou diluente, por exemplo, talco. No sentido utilizado nesta especificação o termo "inerte", aplicado um 11 polimero ou a um excipiente, refere-se ao facto de os referidos compostos não reagirem nas condições utilizadas. Numa forma de realização particular, a camada activa (b) está presente na grânulo da invenção numa quantidade que se situa entre 10% e 50% em peso em relação ao peso total do grânulo.
Como foi referido anteriormente, a camada ou camadas intermédias (c) compreendem uma ou mais camadas de revestimento inerte e uma ou mais camadas de libertação modificada (quer isto dizer, as que contêm o sistema de libertação modificado), separadas umas das outras formando uma ou mais camadas intermédias ou, então, misturadas entre elas formando uma única camada intermédia ou, então, um sistema misto combinando ambas as realizações. Numa forma de realização particular, a camada ou camadas intermédias (c) está/estão presente(s) numa quantidade que se situa entre 5% e 30% em peso em relação ao peso total do grânulo. A camada ou camadas de revestimento inerte compreendem (i) um polimero inerte, não alcalino, solúvel em água, tal como HPMC ou HPC e (ii) um ou mais excipientes inertes farmaceuticamente aceitáveis, tais como um anti-adesivo ou diluente, por exemplo, talco, e um pigmento ou opacificante, por exemplo, dióxido de titânio. A camada ou camadas de libertação modificada compreende(m) um sistema de libertação modificada que compreende um polimero inerte, não alcalino, insolúvel em água, por exemplo etilcelulose (EC) ou um copolimero de metacrilato de amónio [Eudragit® RS e RL30D] ou qualquer outro excipiente adequado para modificar a libertação do ingrediente activo, juntamente com um polimero inerte, não alcalino, solúvel em água tal como HPMC, e um plastificante, por exemplo sebacato de dibutilo ou plastificantes 12 semelhantes, e um agente anti-adesivo tal como sílica pirogenada ou talco. Esta/estas camada (s) proporciona (m) o carácter de retardação e a libertação modificada do composto activo. A proporção de polímero insolúvelrpolímero solúvel presente nesta(s) camada(s) pode variar entre limites muito amplos. A variação da quantidade de polímero insolúvel em relação à de polímero solúvel produz um efeito de retardação maior ou menor [em geral, aumentando a quantidade de polímero insolúvel em relação à quantidade de polímero solúvel conduz a uma libertação mais lenta da ingrediente activo ] . Numa forma de realização particular, o sistema de libertação modificada está presente no grânulo da invenção, tipicamente, numa quantidade entre 5% e 15% em relação ao peso do grânulo. A camada externa (d) disposta sobre a referida camada ou camadas intermédias (c) constitui o revestimento entérico e é constituída por (i) um polímero gastro-resistente, tal como um copolímero de metacrilato, por exemplo um copolímero formado por ácido metacrílico e ésteres do ácido metacrílico, (ii) um plastificante, por exemplo, citrato de trietilo ou plastificantes semelhantes, e (iii) um ou mais excipientes inertes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, talco. Numa forma de realização particular, a camada externa (d) que constitui o revestimento entérico está presente no grânulo da invenção numa quantidade situada entre 10% e 15% em peso em relação ao peso total do grânulo.
Os grânulos da invenção podem ser obtidos por técnicas convencionais. Uma revisão dos diferentes métodos para obtenção de grânulos para fins farmacêuticos pode ser encontrado no livro Pharmaceutical Pelletization Technology, editado por Isaac Ghebre-Sellassie, Mareei Dekker, Inc., 1989. Numa forma de realização particular, os grânulos da invenção são obtidos aplicando as diferentes camadas por meio de técnicas de 13 revestimento em leito fluidizado convencionais utilizando soluções ou suspensões aquosas dos componentes dessas camadas. Resumidamente, um dispositivo de leito fluidizado os núcleos inertes são revestidos com uma primeira camada que contém o composto de benzimidazole sensivel a ácidos, um polímero inerte, não alcalino, solúvel em água, tal como HPMC ou HPC, e um ou mais excipientes inertes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, talco. Em seguida, a referida camada activa é revestida com uma ou mais camadas intermédias que contêm (i) um revestimento inerte não alcalino, formado por um polímero inerte não alcalino, solúvel em água, tal como HPMC ou HPC, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, talco e um pigmento ou opacificante, tal como dióxido de titânio; e (ii) um sistema de libertação modificada que compreende um polímero inerte, não alcalino, solúvel em água, tal como HPMC, e um polímero inerte, não alcalino, insolúvel em água, por exemplo, EC ou um copolímero de metacrilato de amónio ou qualquer outro excipiente adequado para modificar a libertação do ingrediente activo. Esta camada intermédia pode ser formada por um número variável de camadas de revestimento inerte e por um número variável de camadas de libertação modificada separadas, ou então pode ser formada por uma única camada consistindo numa mistura das camadas de revestimento inerte e de libertação modificada, ou então por uma mistura de ambos os tipos. Finalmente, é aplicada a camada de revestimento entérico que consiste num polímero ou copolímero resistente ao suco gástrico, tal como o constituído por ácido metacrílico e ésteres do ácido metacrílico, um plastificante, por exemplo, citrato de trietilo, e um ou mais excipientes inertes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, talco.
Os grânulos da invenção podem ser administrados numa formulação farmacêutica apropriada, tal como uma formulação farmacêutica sólida, adequada para administração oral, por exemplo, na forma de cápsulas de gelatina duras ou podem ser 14 formuladas como comprimidos. A formulação farmacêutica pode conter grânulos com diferentes perfis de libertação modificada, quer isto dizer, com sistemas de libertação modificada que têm uma proporção em peso (polímero insolúvel: polímero solúvel) diferente, por exemplo, podem conter uma mistura de (i) grânulos com um perfil de libertação rápida e (ii) grânulos com um perfil de libertação lenta, numa proporção (i) : (ii), em peso, situada entre 5:95 e 95:5. Os grânulos com um perfil de libertação lento compreendem uma proporção de polímero insolúvel:polímero solúvel no sistema de libertação modificada maior do que no caso de grânulos com um perfil de libertação rápida. No sentido utilizado nesta descrição, o termo "grânulos com um perfil de libertação lento" refere-se a grânulos que libertam em meio aquoso, pH 6,8, após 30 minutos [quer isto dizer, 150 minutos se foram contadas as 2 horas em meio ácido (HC1) de acordo com a Monografia 724 da USP para "Drug Release", em particular para Libertação Retardada (Artigos com Revestimento Entérico)] um máximo de 50% do ingrediente activo. Se a quantidade de ingrediente activo libertado nessas condições for maior do que 50% então ss referidos grânulos são considerados, para os efeitos desta especificação, como "grânulos com um perfil de libertação rápida". O Exemplo 8 mostra alguns dados ilustrativos de grânulos com perfis de libertação lenta e perfis de libertação rápida de acordo com a presente invenção.
Portanto, a invenção proporciona uma formulação farmacêutica sólida de libertação modificada que contém um composto de benzimidazole sensível a ácidos como ingrediente activo , adequado para administração oral, que compreende vários dos grânulos da invenção, com perfis de libertação iguais ou diferentes, numa quantidade terapeuticamente eficaz. A formulação farmacêutica da invenção pode ser obtida por métodos convencionais dependendo da forma de administração 15 exacta. Uma revisão dos diferentes métodos de obtenção de formulações farmacêuticas está referido no Tratado de Farmacia Galénica (Treatise on Pharmaceutical Formulation), C. Fauli Trillo, Luzan S., S.A. de Ediciones (1993).
Os ingredientes activos podem ser administrados na mesma dose e de acordo com os mesmos protocolos que os utilizados para formulações farmacêuticas comerciais existentes. Em geral, a dose do referido ingrediente activo situa-se entre aproximadamente 1 mg/kg/dia e 100 mg/kg/dia, ajustada para as necessidades individuais dos doentes e de acordo com o critério do especialista. A formulação farmacêutica da invenção é resistente a ser dissolvida em meio ácido, é estável quando passa através do suco gástrico e permite a libertação controlada do ingrediente activo num meio aquoso alcalino ou neutro, correspondente às condições encontradas na parte próxima do intestino delgado. A invenção também proporciona um método para a prevenção e tratamento de distúrbios relacionados com a secreção anormal de ácido gástrico que compreende a administração ao doente afectado de uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação farmacêutica da invenção.
Os exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção. Os ensaios de libertação do ingrediente activo foram realizados seguindo o protocolo descrito na Monografia 724 da USP para "Drug Release", em especial para Libertação Retardada (Artigos com Revestimento Entérico). EXEMPLO 1 16
Uma suspensão do ingrediente activo é preparada por dispersão de 80,40 g de ingrediente activo [omeprazole ou lansoprazole], 64,33 g de HPMC e 20,12 g de talco, em 642,86 g de água purificada (desionizada). 563,03 g de núcleos de sacarose inertes, esféricos, uniformes com entre 1,0 e 1,2 mm são introduzidos num dispositivo de leito fluidizado, sobre os quais é pulverizada a suspensão previamente preparada. Depois da pulverização, e antes da aplicação da segunda camada, as esferas obtidas (os núcleos inertes cobertos com a camada activa) são secas. 60,54 g de HPMC, 8,04 g de talco e 8,03 g de dióxido de titânio são dispersados em 402,86 g de água purificada, e a suspensão aquosa resultante é pulverizada sobre as esferas previamente preparadas. Depois da pulverização, e antes da aplicação da camada seguinte, as esferas assim obtidas são secas. 3 6, 20 g de HPMC e 44,25 g de uma dispersão aquosa de etilcelulose (EC) (proporção de EC:HPMC 55:45) são dispersas em 631,43 g de água purificada e a suspensão aquosa resultante é pulverizada sobre as esferas previamente obtidas. Depois da pulverização, e antes da aplicação da camada seguinte, as esferas assim obtidas são secas. 88,50 g de copolímero de ácido metacrilico de qualidade USP/Ph.Eur (dispersão aquosa de tipo C) , 13,28 g de citrato de trietilo e 13,28 g de talco são dispersas em 285,71 g de água purificada, e a suspensão aquosa resultante é pulverizada sobre as esferas previamente obtidas. Após a aplicação desta camada de revestimento entérico as esferas resultantes (grânulos) são secss. Os grânulos obtidos têm um perfil de libertação lento. 17 EXEMPLO 2 O processo descrito no Exemplo 1 foi repetido com a excepção de que a suspensão que continha os componentes da camada intermédia de libertação modificada continha 24,14 g de HPMC e 56,31 g de uma dispersão aquosa de EC (proporção de EC:HPMC 70:30). Os grânulos obtidos têm um perfil de libertação muito lenta. EXEMPLO 3
Uma suspensão de ingrediente activo foi preparado por dispersão de 81,79 g de ingrediente activo [omeprazole ou lansoprazole], 62, 91 g de HPMC e 19,66 g de talco, em 629, 10 g de água purificada (desionizada). 547,34 g de núcleos de sacarose inertes, esféricos, uniformes com entre 1,0 e 1,2 mm são introduzidos num dispositivo de leito fluidizado, sobre os quais é pulverizada a suspensão previamente preparada. Depois da pulverização, e antes da aplicação da segunda camada, as esferas obtidas (os núcleos inertes cobertos com a camada activa) são secas. 58, 98 g de HPMC, 7,86 g de talco e 7,86 g de dióxido de titânio são dispersos em 393,20 g de água purificada, e a suspensão aquosa resultante é pulverizada sobre as esferas previamente preparadas. Depois da pulverização, e antes da aplicação da camada seguinte, as esferas assim obtidas são secas. 39, 32 g de HPMC e 39, 32 g de uma dispersão aquosa de etilcelulose (EC) (proporção de EC:HPMC 50:50) são dispersados em 786,40 g de água purificada e a suspensão aquosa resultante é pulverizada sobre as esferas previamente obtidas. Depois da 18 pulverização, e antes da aplicação da camada seguinte, as esferas assim obtidas são secas. 103,81 g de copolímero de ácido metacrílico de qualidade USP/Ph.Eur (dispersão aquosa de tipo C) [Eudragit® L30D], 15,57 g de citrato de trietilo [Eudraflex®] e 15,59 g de talco são dispersos em 332,20 g de água purificada, e a suspensão aquosa resultante é pulverizada sobre as esferas previamente obtidas. Após a aplicação desta camada de revestimento entérico as esferas resultantes (grânulos) são secas. Os grânulos obtidos têm um perfil de libertação lenta. EXEMPLO 4 O processo descrito no Exemplo 3 foi repetido com a excepção de que a suspensão que continha os componentes da camada intermédia de libertação modificada continha 31,46 g de HPMC e 47,18 g de uma dispersão aquosa de EC (proporção de EC:HPMC 60:40). Os grânulos obtidos têm um perfil de libertação lenta. EXEMPLO 5 O processo descrito no Exemplo 3 foi repetido com a excepção de que a suspensão que continha os componentes da camada intermédia de libertação modificada continha 23,59 g de HPMC e 55, 05 g de uma dispersão aquosa de EC (proporção de EC:HPMC 70:30). OAs grânulos obtidos têm um perfil de libertação muito lenta. EXEMPLO 6 19
Uma suspensão do ingrediente activo é preparado por dispersão de 402 g de ingrediente activo [omeprazole ou lansoprazole], 321,65 g de HPMC e 100,6 g de talco, em 3.214,3 g de água purificada (desionizada). 2.815,15 g de núcleos de sacarose inertes, esféricos, uniformes com entre 1,0 e 1,2 mm são introduzidas num dispositivo de leito fluidizado, sobre os quais é pulverizada a suspensão previamente preparada. Depois da pulverização, e antes da aplicação da segunda camada, as esferas obtidas (os núcleos inertes cobertos com a camada activa) são secas. 302,7 g de HPMC, 40,2 g de talco e 40,15 g de dióxido de titânio são dispersos em 2.014,3 g de água purificada, e a suspensão aquosa resultante é pulverizada sobre as esferas previamente preparadas. Depois da pulverização, e antes da aplicação da camada seguinte, as esferas assim obtidas são secas. 162,91 g de HPMC e 957,36 g de uma dispersão aquosa de etilcelulose (EC) (proporção de EC:HPMC 85:15) são dispersas em 3.157,15 g de água purificada e a suspensão aquosa resultante é pulverizada sobre as esferas previamente obtidas. Depois da pulverização, e antes da aplicação da camada seguinte, as esferas assim obtidas são secas. 1.475 g de copolímero de ácido metacrilico de qualidade USP/Ph.Eur (dispersão aquosa de tipo C) [Eudragit® L30D], 66,4 g de citrato de trietilo [Eudraflex®] e 66,4 g de talco são dispersos em 1.428,55 g de água purificada, e a suspensão aquosa resultante é pulverizada sobre as esferas previamente obtidas. Após a aplicação desta camada de revestimento entérico as esferas resultantes (grânulos) são secas. Os grânulos obtidos têm o 20 núcleo e 4 camadas (activa, revestimento inerte, libertação modificada e entérica) e um perfil de libertação muito lenta. EXEMPLO 7
Uma suspensão do ingrediente activo é preparado por dispersão de 402 g de ingrediente activo [omeprazole ou lansoprazole], 321,65 g de HPMC e 100,6 g de talco, em 3.214,3 g de água purificada (desionizada). 2.815,15 g de núcleos de sacarose inertes, esféricos, uniformes com entre 1,0 e 1,2 mm foram introduzidos num dispositivo de leito fluidizado, sobre os quais foi pulverizada a suspensão previamente preparada. Depois da pulverização, e antes da aplicação da segunda camada, as esferas obtidas (os núcleos inertes cobertos com a camada activa) são secas. 465, 61 g de HPMC, 40,2 g de talco, 40,15 g de dióxido de titânio e 957,36 g de uma dispersão aquosa de EC [proporção de ECrHPMC 67:33] são dispersas em 5.171,45 g de água purificada, e a suspensão aquosa resultante é pulverizada sobre as esferas previamente preparadas. Depois da pulverização, e antes da aplicação da camada seguinte, as esferas assim obtidas são secas. 1,475 g de copolimero de ácido metacrilico de qualidade USP/Ph.Eur (dispersão aquosa de tipo C) [Eudragit® L30D], 66,4 g de citrato de trietilo [Eudraflex®] e 66,4 g de talco são dispersas em 1.428,55 g de água purificada, e a suspensão aquosa resultante é pulverizada sobre as esferas previamente obtidas. Após a aplicação desta camada de revestimento entérico as esferas resultantes (grânulos) são secas. Os grânulos obtidos têm o núcleo e 3 camadas [activa, intermédia (formada pelo revestimento 21 inerte e o sistema de libertação modificada) e entérica] e um perfil de libertação muito lento. EXEMPLO 8
Libertação do ingrediente activo
Seguindo a metodologia descrita nos Exemplos anteriores foram preparados diferentes lotes de grânulos de omeprazole com diferentes sistemas de libertação modificada alterando apenas as quantidades relativas de EC e HPMC com o objectivo de modificar a proporção de EC:HPMC. 0 protocolo utilizado no ensaio de libertação do ingrediente activoestá descrito na Monografia 724 da USP para "Drug Release", em particular para Libertação Retardada (Artigos com Revestimento Entérico). A percentagem de omeprazole libertado em momentos diferentes num meio aquoso (pH 6,8) foi determinada depois de se ter mantido previamente os diferentes grânulos durante 2 horas, em meio de HC1.
Os resultados obtidos estão apresentados na Tabela 1.
Tabela 1
Percentagem de libertação de Omeprazole de grânulos com diferentes perfis de libertação Tempo (minutos) Grânulos com perfil de libertação rápida [EC:HPMC] = 55:45 Grânulos com perfil de libertação lenta [EC:HPMC] = 70:30 0 0 0 22 120 0,4 o co 125 2, 6 2 130 34, 6 2,8 135 70,8 5,3 140 90,5 11, 1 150 92,2 25,9 165 98,3 47,2 185 100 58,2 210 100 73 240 100 80,8
Este ensaio demonstrou como aumentando a quantidade de EC em relação à quantidade de HPMC presente no sistema de libertação modificada conduziu a grânulos com perfis de libertação mais lenta do ingrediente activo.
Lisboa, 13 de Outubro de 2006 23
Claims (24)
- REIVINDICAÇÕES 1. Grânulo compreendendo um composto de benzimidazole sensível a ácidos, em que o grânulo compreende: (a) um núcleo inerte; (b) uma camada disposta sobre o referido núcleo inerte (a), compreendendo um composto de benzimidazole sensível a ácidos, um polímero inerte, não alcalino, solúvel em água e um ou mais excipientes inertes farmaceuticamente aceitáveis; (c) uma ou mais camadas intermédias que compreendem: (i) um revestimento inerte, não alcalino, formado por um polímero inerte, não alcalino, solúvel em água e um ou mais excipientes inertes farmaceuticamente aceitáveis; e (ii) um sistema de libertação modificada que compreende um polímero inerte, não alcalino, solúvel em água e um polímero inerte, não alcalino, insolúvel em água; estando a(s) referida(s) camada(s) intermédia(s) (c) disposta (s) sobre a referida camada (b) que cobre o núcleo inerte; e (d) uma camada externa compreendendo um revestimento entérico disposto sobre a(s) referida(s) camada(s) intermédia(s) (c).
- 2. Grânulo de acordo com a reivindicação 1, em que as referidas camadas intermédias (c) compreendem uma ou mais camadas de um revestimento inerte, não alcalino formado por 1 um polímero inerte não alcalino solúvel em água e um ou mais excipientes farmaceuticamente inertes e uma ou mais camadas de um sistema de libertação modificada que compreende um polímero inerte, não alcalino, solúvel em água e um polímero inerte, não alcalino, insolúvel em água.
- 3. Grânulo de acordo com a reivindicação 1 em que o revestimento inerte, não alcalino, formado por um polímero inerte, não alcalino, solúvel em água e um ou mais excipientes inertes farmaceuticamente aceitáveis, e o sistema de libertação modificada que compreende um polímero inerte, não alcalino, solúvel em água e um polímero inerte, não alcalino, insolúvel em água, estão misturados numa única camada.
- 4. Grânulo de acordo com a reivindicação 1, em que as referidas camadas intermédias (c) compreendem uma mistura de uma ou mais camadas de revestimento inerte, formadas por um polímero inerte, não alcalino, solúvel em água e um ou mais excipientes farmaceuticamente inertes não alcalino, e uma ou mais camadas do referido sistema de libertação modificada que compreende um polímero inerte, não alcalino, solúvel em água e um polímero inerte, não alcalino, insolúvel em água, e uma ou mais camadas de uma mistura de revestimento inerte, não alcalino, formadas por um polímero inerte, não alcalino, sóluvel em água e um ou mais excipientes farmaceuticamente inertes e o referido sistema de libertação modificada que compreende um polímero inerte, não alcalino, solúvel em água e um polímero inerte, não alcalino, insolúvel em água.
- 5. Grânulo de acordo com a reivindicação 1 em que o revestimento inerte, não alcalino, formado por um polímero inerte, não alcalino, solúvel em água e um ou mais 2 excipientes inertes farmaceuticamente aceitáveis está disposto sobre a camada (b) ; a camada compreendendo o sistema de libertação modificada que compreende um polimero inerte, não alcalino, solúvel em água e um polimero inerte, não alcalino, insolúvel em água, está disposta sobre a camada de revestimento inerte, não alcalino; e a camada (d) está disposta sobre a camada formada pelo sistema de libertação modificada compreendendo um polimero inerte, não alcalino, solúvel em água e um polimero inerte, não alcalino, insolúvel em água.
- 6. Grânulo de acordo com a reivindicação 1 em que o referido composto de benzimidazole sensível a ácidos é um composto de fórmula (I)(I) em que r! é hidrogénio, metoxilo ou difluorometoxilo, r2 é metilo ou metoxilo, R^ é metoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo ou 3-metoxipropoxilo, e r4 é hidrogénio ou metilo.
- 7. Grânulo de acordo com a reivindicação 1 em que o referido composto de benzimidazole sensível a ácidos é seleccionado 3 do grupo que consiste em omeprazole, lansoprazole e pantoprazole.
- 8. Grânulo de acordo com a reivindicação 1 em que o referido polímero inerte, não alcalino, solúvel em água, presente na camada (b) é seleccionado de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e hidroxipropilcelulose (HPC).
- 9. Grânulo de acordo com a reivindicação 1 em que o referido polímero inerte, não alcalino, solúvel em água do revestimento inerte, não alcalino, presente na(s) camada (s) intermédia(s) (c) é hidroxipropilmetilcelulose (HPMC).
- 10. Grânulo de acordo com a reivindicação 1 em que o referido polímero inerte, não alcalino, solúvel em água do sistema de libertação modificada, presente na(s) camada(s) intermédia(s) (c) é hidroxipropilmetilcelulose (HPMC).
- 11. Grânulo de acordo com a reivindicação 1 em que o referido polímero inerte, não alcalino, insolúvel em água do sistema de libertação modificada, presente na(s) camada(s) intermédia(s) (c) é etilcelulose ou um copolímero de metacrilato de amónio.
- 12. Grânulo de acordo com a reivindicação 1 em que a referida camada externa (d) compreende um polímero gastro-resistente, um plastificante e um ou mais excipientes inertes farmaceuticamente aceitáveis.
- 13. Método para obtenção de um grânulo gastro-resistente de libertação modificada que contém como ingrediente activo um composto de benzimidazole sensível a ácidos, que compreende: 4 (i) aplicação de uma suspensão aquosa de um composto de benzimidazole sensível a ácidos, um polímero inerte, não alcalino, solúvel em água, e um ou mais excipientes inertes farmaceuticamente aceitáveis para revestir um núcleo inerte; (ii) aplicação de uma ou mais camadas intermédias, que contêm (i) um revestimento inerte, não alcalino, formado por um polímero inerte, não alcalino, solúvel em água e um ou mais excipientes inertes farmaceuticamente aceitáveis; e (ii) um sistema de libertação modificada que compreende um polímero inerte, não alcalino, solúvel em água e um polímero inerte, não alcalino, insolúvel em água, estando as referidas camadas separadas ou misturadas entre si; e (iii) reveste a referida camada ou camadas intermédias com uma suspensão aquosa que compreende um polímero gastro-resistente, um plastificante e um ou mais excipientes inertes farmaceuticamente aceitáveis para criar uma camada externa de revestimento entérico.
- 14. Método de acordo com a reivindicação 13 em que o referido composto de benzimidazole sensível a ácidos é um composto de fórmula (I)5 (I) em que r! é hidrogénio, metoxilo ou difluorometoxilo, r2 é metilo ou metoxilo, r3 é metoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo ou 3- metoxipropoxilo, e R^ é hidrogénio ou metilo.
- 15. Método de acordo com a reivindicação 13 em que o referido composto de benzimidazole sensível a ácidos é seleccionado do grupo que consiste em omeprazole, lansoprazole e pantoprazole.
- 16. Método de acordo com a reivindicação 13 em que o referido polímero inerte, não alcalino, solúvel em água, presente na suspensão aplicada no passo (i) é seleccionado de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e hidroxipropilcelulose (HPC) .
- 17. Método de acordo com a reivindicação 13 em que o referido polímero inerte, não alcalino, solúvel em água, compreendido no revestimento inerte, não alcalino, presente na suspensão aplicada no passo (i i) é hidroxipropilmetilcelulose (HPMC).
- 18. Método de acordo com a reivindicação 13 em que o referido polímero inerte, não alcalino, solúvel em água, compreendido no sistema de libertação modificada, presente na suspensão aplicada no passo (ii) é hidroxipropilmetilcelulose (HPMC).
- 19. Método de acordo com a reivindicação 13 em que o referido polímero inerte, não alcalino, insolúvel em água, 6 compreendido no sistema de libertação modificada, presente na suspensão aplicada no passo (ii) é etilcelulose ou um copolimero de metacrilato de amónio.
- 20. Composição de libertação modificada que compreende uma ou mais grânulos da reivindicação 1.
- 21. Composição de acordo com a reivindicação 20, em que uma ou mais dos grânulos têm o mesmo perfil de libertação do benzimidazole.
- 22. Composição de acordo com a reivindicação 20, em que uma ou mais dos grânulos têm um perfil de libertação do benzimidazole diferente.
- 23. Composição de acordo com a reivindicação 20, compreendendo uma mistura de (i) grânulos com um perfil de libertação rápido e (ii) grânulos com um perfil de libertação lenta, numa proporção (i) : (ii), em peso, situada entre 10:90 e 90:10.
- 24. Composição de acordo com a reivindicação 20, na forma de uma cápsula ou um comprimido. Lisboa, 13 de Outubro de 2006 7
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