KR100877649B1 - 산성 매체에 불안정한 벤지미다졸 화합물을 포함하는장용피(腸溶皮) 경구 정제 약형 - Google Patents
산성 매체에 불안정한 벤지미다졸 화합물을 포함하는장용피(腸溶皮) 경구 정제 약형 Download PDFInfo
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Abstract
활성 성분으로써 산성 매체에서 불안정한 벤지이미다졸 화합물을 포함하는 단위 약형에 관계한다. 각 단위 약형은 비활성 핵, 활성 성분을 포함하는 층, 중간층으로 구성된다. 이들 단위와 압착 부형제를 혼합한 후에, 압착하여 장용피 피복된 약형을 얻어 비정상적인 위산 분비와 연관된 질환 예방 및 치료를 위한 경구 투여용 정제 약형을 제공할 수 있다.
Description
본 발명은 산성 매체에 불안정한 벤지미다졸 화합물을 포함하는 장용피(腸溶皮)로 피복되어 경구 투여에 적합한 신규한 정제약형에 관계한다. 본 발명은 이와 같은 약형을 준비하는 공정 및 사람 및 동물 치료에 이 약형을 이용하는 것에 관계한다.
오메프라졸(Omeprazole), 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤지미다졸은 포유류에서 위산 분비를 억제하는 벤지이미다졸 화합물로써 위궤양, 십이지장 궤장, 식도 역류,Zolliger-Ellison 증후군과 같은 위산 분비와 연관된 질환을 치료 및 예방하는데 이용할 수 있다. 항-궤양성 활성을 가지는 다른 벤지이미다졸 화합물로는 판토프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸이 있다.
치료요법적으로 관심을 받고 있는 다른 벤지이미다졸 화합물 중에 하나인 오메프라졸은 산성 매체에서 불안정하여, 위 내용물과 접촉 시에 이 화합물이 분해되어, 경구 투여를 위한 약형으로 개발할 경우에 상당한 문제를 일으킨다. 이와 같은 불안정성으로 오메프라졸의 개인간 또는 개인내 치료 반응의 다양성이 나타나는 것 으로 보인다.
산성 매체에 불안정한 화합물과 경구 투여 후에 위산과 접촉하는 것을 방지하기 위해, 고형 약형이 개발되었는데, 이 약형의 구조는 산성 매체에 불안정한 화합물을 포함하는 핵; 위-저항성 코팅을 제공하는 외부 층; 핵과 외부층 사이에 한 개 이상의 중간 층으로 구성된다. 특정 경우에, 산성 성질을 가지는 통상의 장용피를 사용할 수 없는데, 그 이유는 코팅과 직-간접적으로 접촉 시에 활성 성분이 분해될 수 있고, 이는 시간에 따른 활성 화합물의 분해 및 색의 변화로 알 수 있다.
활성 화합물의 안정성 문제를 해결하는 몇 가지 방법이 있는데, 그 중 하나는 산성 매체에 불안정한 벤지이미다졸 화합물 주변에 알칼리 환경을 제공하는 것으로, 이는 위-저항성 약형에 알칼리 반응성 화합물을 결합시키거나 벤지이미다졸 화합물의 알칼리 염을 이용하면 된다(EP 0 244 380, US Patent 4,786,505). 활성 화합물의 안정성을 해결하는 또 다른 방법은 활성 화합물과 장용피 층을 완전하게 분리시킬 수 있는 물리적인 장벽을 만들어 활성 화합물의 임의 분해를 방지하는데, 알칼리 반응을 제공하는 것을 제외한 약학적으로 수용 가능한 부형제를 사용하는 것과 관련된다(EP 0 773 025).
WO 96/01623에서는 오메프라졸 또는 이의 알칼리 염을 포함하는 다중 단위 정제 약형에 대해 설명하는데, 이 구성은 단위가 활성 화합물을 포함하는 층이 개별적으로 장용피로 피복되어 배열되어 있다. 장용피 층으로 배열된 이들 단위 약형을 정제를 만들기 위한 부형제와 혼합하여, 함께 정제로 만든다.
발명의 요약
본 발명은 경구 투여를 위해 장용피 피복된 신규한 약형을 개발하는 문제를 해결하여 산성 매체에서 불안정한 벤지이미다졸 화합물의 효과적인 투여 수단을 제공하는 것이다.
본 발명에서 제공되는 해결 방법은 장용피로 피복된 경구 투여용 정제형 약형을 제공하는데, 이는 산성 매체에 불안정한 벤지이미다졸 화합물을 포함하는 다중 단위가 안정되어 산성 매체에서 불안정한 벤지이미다졸 화합물을 효과적으로 투여할 수 있다는 발명자의 관찰에 기초한다.
본 발명은 활성 성분으로 산성 매체에서 불안정한 벤지이미다졸 화합물을 함유하는 다수의 단위 약형이 장용피로 피복된 경구 투여용 정제형 약형을 제공하는 것으로, 본 발명의 단위 약형은 다음과 같이 구성된다:
(a) 산성 매체에서 불안정한 벤지이미다졸 화합물을 활성 성분으로 함유하는 다수의 단위, 이들 다수의 단위는
i) 비활성 핵(core)
ii) 산성 매체에서 불안정한 벤지이미다졸 화합물, 비-알칼리성 수용성 비활성 고분자, 한가지이상의 약학적으로 수용가능한 비활성 부형제에 의해 형성되고, 비활성 핵 i)상에 위치하는 활성층(active layer);
iii) 비-알칼리성 수용성 비활성 고분자 및 한가지이상의 약학적으로 수용가능한 비활성 부형제에 의해 형성된 비활성 비-알칼리성 코팅으로 구성된 중간층(intermediate layer)을 포함하고, 여기서 중간층은 비활성 핵 i)을 덮는 전술한 활성층 ii) 위에 배치되고;
b) 한가지이상의 압착 부형제(compression excipient)를 포함하는 한가지이상의 약학적으로 수용가능한 비활성 부형제; 그리고
c) 활성 성분으로서, 산성 매체에서 불안정한 벤지이미다졸 화합물 및 약학적으로 수용가능한 비활성 부형제 b)를 함유하는 다수의 단위를 피복하는 장용피 층(enteric coating layer).
이 명세서에서 사용된 것과 같이, "산성 매체에 불안정한 벤지이미다졸 화합물"에는 pH4미만의 수용액에서 반감기가 10분 이하인 치료요법적으로 유익한 벤지이미다졸 화합물 또는 pH7의 수용액에서 반감기가 60분 내지 65시간인 치료요법적으로 유익한 벤지이미다졸 화합물이 되고, 예를 들면, 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸 또는 이에 상응하는 이성체 등이 될 수 있다.
특정 구체예에서, 산성 매체에서 불안정한 벤지이미다졸 화합물은 아래의 화학식 1을 가지는 2-[(2-피리딜)메틸설피닐]벤지이미다졸 또는 이의 이성체가 된다:
여기서, R1은 수소, 메톡시 또는 디플로오르메톡시이고;
R2는 메틸 또는 메톡시이고;
R3은 메톡시, 2,2,2-트리플로오르에톡시 또는 3-메톡시프로폭시이고;
R4는 수소 또는 메틸이다.”
R4는 수소 또는 메틸이다.”
비활성 핵(i)은 활성 성분에 대해 약학적으로 비활성 물질이 된다. 즉, 조성물의 분해를 일으키는 조건하에서 활성 성분과 반응하지 않으며, 사카로즈, 전분 또는 이의 혼합물과 같은 당으로 구성된다. 특정 구체예에서, 비활성 핵은 USP(United States Pharmacopoeia)[Monograph on Sugar Spheres, USP NF 18]의 규정에 부합되고, 평균 입자 크기가 0.25 내지 1.4㎜인 사카로즈 및 옥수수 전분 혼합물로 구성된다. 특정 구체예에서, 비활성 핵(i)은 총 단위 약형 중량에 대해 약 5% 내지 35% 범위로 구성된 단위에 존재한다.
활성 층(ii)은 산성 매체에 불안정한 벤지이미다졸로 구성되는데, 바람직하게는 화학식 1의 화합물 즉, 오메프라졸 또는 이의 각 R 또는 S 이성체, 비-알카리 수용성 비활성 고분자 예를 들면 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈(HPMC) 또는 하이드록시프로필 셀룰로오즈(HPC)로 구성된다. 명세서에서 이용되는 견지에서 "비활성"이란 이용되는 조건하에서 화합물과 반응하지 않은 고분자 또는 부형제를 말하는 것이다. 특정 구체예에서, 활성 층(ii)은 총 단위 약형 중량에 대해 약 1.6% 내지 35% 범위로 구성된 단위에 존재한다.
중간 층(ii)은 HPMC 또는 HPC와 같은 비활성, 비-알칼리 수용성 고분자와 한가지 이상의 약학적으로 수용가능한 비활성 부형제 예를 들면 이산화티타늄과 같은 안료등으로 구성된 비활성 비-알칼리 피복제로 구성된다. 특정 구체예에서 중간 층(iii)은 총 단위 약형 중량에 대해 약 0.5% 내지 15% 범위로 구성된 단위에 존재한다.
본 발명의 약형에는 미소결정 셀룰로오즈와 같은 희석제, 크로스포비돈과 같 은 분해제, 스테아레이트 마그네슘과 같은 윤활제 등의 한 가지 이상의 약학적으로 수용 가능한 압착 부형제가 추가로 포함된다. 특정 구체예에서 압착제는 총 단위 약형 중량에 대해 약 40% 내지 80% 범위로 구성된 단위에 존재한다.
본 발명의 약형의 외층은 메타아크릴 공중합체, 예를 들면 메타아크릴산 및 메타아크릴산 에스테르, 트리에틸 아세테이트 또는 이와 유사한 가소화제에 의해 형성된 공중합체로 구성된 위장-저항성 고분자와 활석과 같은 한 가지 이상의 약학적으로 수용가능한 비활성 부형제로 구성된 장용피로 구성된다. 이 구체예에서, 외측 장용피 층은 총 단위 약형 중량에 대해 약 4% 내지 30% 범위로 구성된 단위에 존재한다. 본 발명의 약형 외층에는 발색제, 유백제 혼합물 그리고 폴리덱스트로즈, HPMC, 이산화 티타늄, PEG 400, 발색제와 같은 약학적으로 수용가능한 다른 부형제가 추가 포함될 수 있다. 색을 띄는 코팅층은 단일 외층으로 만들기 위해 다른 장용피 피복층과 복합될 수도 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 약형에서 색을 띄는 층은 총 단위 약형 중량에 대해 약 1.5% 내지 15% 범위로 구성된 단위에 존재한다.
활성 성분으로 산성 매체에 불안정한 벤지이미다졸 화합물을 포함하는 단위는 통상의 기술을 이용하여 만들 수 있다. 치료분야에 사용할 수 있는 이와 같은 단위를 만드는 다양한 기술에 대해서는 Pharmaceutical Pelletization Technology, published by Isaac Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker, Inc., 1989.에서 볼 수 있다. 특정 구체예에서, 층의 성분의 수용액 또는 현탁액을 이용하여 통상의 유체상(fluidised bed) 포함하는 피복 시굴을 이용하여 다양한 층을 제공하여 단위형을 만들 수 있다. 간략하게 설명하면, 유체상 장치에서 비활성 코어를 산성 매체에 불안정한 벤지이미다졸 화합물과 HPMC 또는 HPC와 같은 비-알칼리, 수용성 비활성 고분자를 포함하는 제 1 층으로 덮는다. 그 다음 활성층은 비-알칼리, 수용성 비활성 고분자 가령, HPMC 또는 HPC, 이산화티타늄과 같은 안료로 된 한 가지 이상의 약학적으로 수용가능한 비활성 부형제로 만들어진 비-알칼리 비활성 코팅을 포함하는 중간층으로 덮는다.
본 발명의 약형은 활성 성분으로 산성 매체에 불안정한 벤지이미다졸 화합물을 포함하는 단위 약형을 한 가지 이상 압착 부형제와 혼합하고, 생성된 혼합물을 압착하는 공정이 연관된 통상의 기술에 의해 만들 수 있다. 압착은 건식 또는 습식 방법을 이용한다. 정제를 만드는 다양한 방법에 대해서는 Tratado de Farmacia Galenica(Treatise of Gallenic Pharmacy), C. Fauli I Trillo, Luzan 5, S.A. de Ediciones (1993), Chapter 36, pages 521-541.을 참고로 하면 된다.
활성 성분은 동일 약량으로 투여되고, 통상 이용할 수 있는 약전에서 볼 수 있는 동일한 과정을 이용한다. 일반적으로 활성 성분의 약량은 환자 개인의 필요에 따라 그리고 의사의 판단에 따라 조절할 수 있는데, 매일 약 5㎎ 내지 100㎎의 양이 된다.
본 발명의 약형은 산성 매체 용액에 저항성이 있고, 위산을 통과할 때 안정하여, 소장의 극단 부위의 특정 조건이 되는 알칼리 또는 중성 수용성 매체 환경에서 활성성분을 방출할 수 있다.
본 발명은 또한 위산의 비정상 분비와 연관된 질환을 예방 및 치료하는 방법 을 제공하는데, 이는 비정상적인 위산 분비로 고통받는 환자에게 본 발명의 약형 효과량을 투여하는 것으로 구성된다.
오메프라졸을 포함하는 다중 단위 약형으로 구성된 장용피 정제
활성 성분(오메프라졸 또는 란소프라졸) 1,250g, 정제수(탈이온수) 4,033g에 HPMC 478.73g을 분산시켜, 활성 성분 현탁액을 만든다.
유체상 장치에 비활성 핵 2,791.69g, 구형 균질한 크기(0.25- 0.355㎜) 사카로즈를 도입시키는데, 현탁액을 분무시켜 도입시킨다.
2,855.5g 정제수에 HPMC 427.26g 및 이산화티타늄 56.83g을 분산시키고, 생성된 현탁액은 상기 수득한 구(球)위에 분무한다. 분무후 그리고 그 다음 층을 만들기 전에 수득된 구를 건조시켰다.
그 다음, 1,988g 구와 4,783.7g 미소결정 셀룰로오즈, 403.4g 크로스포비돈, 24.8g 스테아레이트 마그네슘을 혼합하고 압착시킨다.
정제 수 334.04g에 33.104g 폴리덱스트로즈, HPMC, 이산화 티타늄, PEG400, 발색제 E110/E124/E132 혼합물 33.104g을 분산시키고, 생성된 현탁액을 기존에 수득된 정제 800g 위에 분무하였다. 분무 후, 그 다음 단계 실시전에 구(球)를 건조시켰다.
정제 수 170.67g에 176.28g 메타아크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, USP/Ph.Eur. grade, 7.4g 트리에틸 시트레이트, 5.31g 활석을 분산시키고, 생성된 수용성 현탁액은 수득된 발색층 피복된 정제위에 분무하였다. 분무 후, 그 다음 단계 실시전에 구(球)를 건조시켰다.
Claims (8)
- 산성 매체(acid medium)에서 불안정한 벤지이미다졸 화합물을 활성 성분으로 함유하는 다수의 단위(unit)로 구성되고, 장용피(enteric coating)로 피복된 정제형 경구 투여용 약형(tableted oral pharmaceutical dosage form)에 있어서,(a) 산성 매체에서 불안정한 벤지이미다졸 화합물을 활성 성분으로 함유하는 다수의 단위, 이들 다수의 단위는i) 비활성 핵(core)ii) 산성 매체에서 불안정한 벤지이미다졸 화합물, 비-알칼리성 수용성 비활성 고분자 및 한가지이상의 약학적으로 수용가능한 비활성 부형제에 의해 형성되고, 비활성 핵 i)상에 위치하는 활성층(active layer);iii) 비-알칼리성 수용성 비활성 고분자 및 한가지이상의 약학적으로 수용가능한 비활성 부형제에 의해 형성된 비활성 비-알칼리성 코팅으로 구성된 중간층(intermediate layer)을 포함하고, 여기서 중간층은 비활성 핵 i)을 덮는 전술한 활성층 ii) 위에 배치되고;b) 한가지이상의 압착 부형제(compression excipient)를 포함하는 한가지이상의 약학적으로 수용가능한 비활성 부형제; 그리고c) 활성 성분으로서, 산성 매체에서 불안정한 벤지이미다졸 화합물 및 약학적으로 수용가능한 비활성 부형제 b)를 함유하는 다수의 단위를 피복하는 장용피 층(enteric coating layer)을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제형 경구 투여용 약형.
- 제 1항에 있어서, 산성 매체에서 불안정한 벤지이미다졸 화합물은 화학식 1을 가지는 2-[(2-피리딜)메틸설피닐]벤지이미다졸 또는 이의 거울상이성체인 것을 특징으로 하는 정제형 경구 투여용 약형:화학식 1
여기서, R1은 수소, 메톡시 또는 디플로오르메톡시이고;R2는 메틸 또는 메톡시이고;R3은 메톡시, 2,2,2-트리플로오르에톡시 또는 3-메톡시프로폭시이고;R4는 수소 또는 메틸이다. - 제 1항에 있어서, 산성 매체에서 불안정한 벤지이미다졸 화합물은 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸 또는 이들의 상응하는 거울상이성체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 정제형 경구 투여용 약형.
- 제 1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, 활성층 ii)에 존재하는 비-알칼리성 수용성 비활성 고분자는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈(HPMC) 및 하이드록시프로필 셀룰로오즈(HPC)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 정제형 경구 투여용 약형.
- 제 1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, 중간층 iii)에 존재하는 비-알칼리성 수용성 비활성 고분자는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈(HPMC)인 것을 특징으로 하는 정제형 경구 투여용 약형.
- 제 1항에 있어서, 압착 부형제는 희석제, 분해제, 윤활제 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 정제형 경구 투여용 약형.
- 제 1항에 있어서, 활성 성분으로서 산성 매체에서 불안정한 벤지이미다졸 화합물 및 약학적으로 수용가능한 부형제 b)를 함유하는 다수의 단위를 피복하는 장용피 층 c)은 위산-저항성(gastro-resistant) 고분자, 가소제 및 한 가지 이상의 약학적으로 수용가능한 비활성 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제형 경구 투여용 약형.
- 제 1항 내지 3항중 어느 한 항에 따른, 산성 매체에서 불안정한 벤지이미다졸 화합물을 활성 성분으로 함유하는 다수의 단위로 구성되고 장용피에 의해 피복된 정제형 경구 투여용 약형을 제조하는 방법에 있어서,- 산성 매체에서 불안정한 벤지이미다졸 화합물, 비-알칼리성 수용성 비활성 고분자 및 한 가지 이상의 약학적으로 수용가능한 비활성 부형제를 비활성 핵에 제공하여 비활성 코어를 피복하는 활성층을 획득하고;- 비-알칼리성 수용성 비활성 고분자 및 한가지이상의 약학적으로 수용가능한 비활성 부형제로 구성된 비-알칼리성 비활성 코팅을 포함하는 중간층을 상기 활성층에 제공하여, 산성 매체에서 불안정한 벤지이미다졸 화합물을 활성 성분으로 함유하는 단위를 획득하고;- 활성 성분으로서 산성 매체에서 불안정한 벤지이미다졸 화합물을 함유하는 다수의 단위를 한가지이상의 제약학적으로 수용가능한 비활성 부형제와 혼합하고, 이들 부형제 중에서 한가지 이상이 압착 부형제이고, 이들 혼합물을 압착하여 정제를 획득하고;- 위산-저항성 고분자, 가소제 및 한 가지 이상의 제약학적으로 수용가능한 비활성 부형제를 함유하는 수용성 현탁액으로 정제를 피복하여, 장용피 외층을 형성하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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