JP4523278B2 - 酸に不安定なベンズイミダゾール化合物を含む腸溶性コーティングを備えた、経口用圧縮薬学的剤形 - Google Patents

Description

本発明は、経口投与に適した、酸媒質中で不安定なベンズイミダゾール化合物を含む複数のユニットから構成される、腸溶性コーティングで被覆された、新規錠剤型の薬学的剤形に関する。本発明はまた、前記薬学的剤形を調製するためのプロセスおよびヒトおよび動物の健康管理におけるその使用に関する。

オメプラゾール、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、哺乳類における胃液分泌を阻害することができるベンズイミダゾール化合物であり、そのため、胃酸の分泌に関連する疾患、例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、などを予防および治療するのに有益である。抗潰瘍性活性を有する他のベンズイミダゾール化合物は、パントプラゾール（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、ランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）およびラベプラゾール（ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ）である。

オメプラゾールは、治療上重要な他のベンズイミダゾール化合物のように、酸媒質中で不安定であり、これにより、経口投与用の薬学的形態を開発する際に多くの問題が生じる。前記化合物は胃の内容物、強酸媒質と接触すると分解するからである。この不安定な性質が、オメプラゾールの個人内および個人間治療応答の変動性の原因であるかもしれない。

酸媒質中で不安定な化合物と胃液とが、前記化合物を経口投与した後に接触しないようにするために、酸媒質中で不安定な化合物を含むコアと、胃耐性コーティングを提供する外側層とを有する（これらは１または複数の中間層により分離することができる）固体薬学的形態が開発されている。ある一定の場合では、酸性性質の従来の腸溶性コーティングを使用することができない。色の変化、および活性化合物の経時劣化により明らかになるように、活性化合物が、前記コーティングと直接的または間接的に接触すると分解するからである。

活性化合物の安定性の問題を解決する方法はいくつか存在する。それらの１つは酸媒質中で不安定なベンズイミダゾール化合物の周りにアルカリ環境を生成する工程から構成される。これは、ベンズイミダゾール化合物のアルカリ塩を使用することにより、および／またはアルカリ反応化合物を胃耐性薬学的調製物中に組み込むことにより達成される［例えば、欧州特許出願公開第０，２４４，３８０号明細書および米国特許第４，７８６，５０５号明細書を参照のこと］。活性化合物の安定性の問題を解決する他の方法は、活性化合物と腸溶性層を何とか完全に分離する物理的バリヤを形成するものであり（これにより活性化合物の劣化が阻止される）、アルカリ反応を提供するものを除く、薬学的に許容される賦形剤の使用を伴う（例えば、欧州特許第０ ７７３ ０２５号明細書を参照のこと）。

国際公開公報第９６／０１６２３の特許出願では、活性化合物を含む層で配列され、それぞれ腸溶性コーティングでコートされたユニットからなる、オメプラゾールまたはそのアルカリ塩を含む多ユニットの（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｕｎｉｔ）錠剤型剤形が記述されている。腸溶性コートされた層として配列されたそのようなユニットは、錠剤用の賦形剤と混合され、共に錠剤とされる。

欧州特許出願公開第０ ２４４ ３８０号明細書 米国特許第４，７８６，５０５号明細書 欧州特許第０ ７７３ ０２５号明細書

本発明は、酸性媒質中で不安定なベンズイミダゾール化合物を効果的に投与するために使用可能な手段の数を増加させるように、経口投与用に、腸溶性コートされた新規薬学的剤形を開発するという問題に対処したものである。

本発明により提供される解決策は、腸溶性コーティングでコートされ、酸性媒質中で不安定なベンズイミダゾール化合物を含む多ユニットから構成される錠剤型の経口用薬学的剤形は安定であり、酸性媒質中で不安定なベンズイミダゾール化合物の効果的な投与に有益であるという発明者の所見に基づく。

本発明は、活性成分として、酸性媒質中で不安定なベンズイミダゾール化合物を含む複数のユニットから構成される、腸溶性コーティングでコートされた、錠剤型の経口用薬学的剤形を提供する。以後、本発明の剤形と呼ぶ。この本発明の剤形は、
（ａ）ｉ）不活性コアと、
ｉｉ）酸性媒質中で不安定なベンズイミダゾール化合物と、非アルカリの水溶性不活性ポリマーと、１または複数の薬学的に許容される不活性賦形剤とから形成される前記不活性ｉ）コア上に堆積させた活性層と、
ｉｉｉ）非アルカリの水溶性不活性ポリマーと１または複数の薬学的に許容される不活性賦形剤とから形成される不活性な非アルカリ性コーティングから構成され、前記不活性コアｉ）を被覆する前記活性層ｉｉ）上に配置された中間層と、
を含む、活性成分として酸性媒質中で不安定なベンズイミダゾール化合物を含む複数のユニットと、
（ｂ）１または複数の薬学的に許容される不活性賦形剤であって、そのうちの１または複数が圧縮賦形剤である賦形剤と、
（ｃ）活性成分として酸性媒質中で不安定なベンズイミダゾール化合物を含む前記複数のユニットと前記薬学的に許容される不活性賦形剤（ｂ）とをコートする腸溶性コーティングと、
を含む。

本明細書で使用されている意味では、「酸性媒質中で不安定なベンズイミダゾール化合物」という用語は、ｐＨが４未満の水溶液中での半減期が１０分以下であり、および／またはｐＨ７の水溶液中での半減期が１０分〜６５時間の間である、治療上重要なベンズイミダゾール化合物、例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾールまたはそれらの対応する鏡像異性体を含む。

特定の態様では、酸性媒質中で不安定な前記ベンズイミダゾール化合物は、化学式（Ｉ）の２−［（２−ピリジル）メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールまたはその鏡像異性体である：

（式中、
Ｒ^１は水素、メトキシまたはジフルオロメトキシであり、
Ｒ^２はメチルまたはメトキシであり、
Ｒ^３はメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシまたは３−メトキシプロポキシであり、および
Ｒ^４は水素またはメチルである）。

不活性コア（ｉ）は、活性成分に対し薬学的に不活性な物質である。すなわち、不活性コアは、分解を引き起こすために使用される条件下では活性成分と反応せず、糖、例えばショ糖、デンプン、およびそれらの混合物から構成される。特定の態様では、前記不活性コアはショ糖およびトウモロコシデンプンの混合物から構成され、平均粒径が０．２５〜１．４ｍｍの間であり、ＵＳＰ（合衆国薬局方）［糖球に関するモノグラフ、ＵＳＰ ＮＦ １８］の要求を満たす。特定の態様では、不活性コア（ｉ）は本発明の剤形を構成するユニット中に、ユニットの総重量に対し５重量％〜３５重量％の量で存在する。

活性層（ｉｉ）は、酸性媒質中で不安定なベンズイミダゾール化合物、好ましくは化学式（Ｉ）の化合物、例えば、オメプゾールまたはその各々のＲもしくはＳ鏡像異性体のうちの１つと、非アルカリの水溶性不活性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）とを含む。本明細書で使用される意味では、ポリマーまたは賦形剤に対して適用される「不活性」という用語は、前記化合物が使用される条件下で反応しないことを意味する。特別な態様では、活性層（ｉｉ）は、本発明の剤形を構成するユニット中に、ユニットの総重量に対し１．６重量％〜３５重量％の量で存在する。

中間層（ｉｉｉ）は、非アルカリの不活性水溶性ポリマー、例えば、ＨＰＭＣまたはＨＰＣ、および１または複数の薬学的に許容される顔料などの不活性賦形剤、例えば二酸化チタンから構成される不活性非アルカリコーティングを含む。特定の態様では、中間層（ｉｉｉ）は、本発明の剤形を構成するユニット中に、ユニットの総重量に対し０．５重量％〜１５重量％の量で存在する。

本発明の剤形はさらに、１または複数の薬学的に許容される不活性賦形剤を含み、そのうちの１または複数が圧縮賦形剤、例えば、希釈剤、例えば、微結晶セルロース、崩壊剤、例えばクロスポビドン、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムである。特定の態様では、前記圧縮賦形剤は、本発明の剤形中に、剤形の総重量に対し４０重量％〜８０重量％の量で存在する。

本発明の剤形の外側層は、胃耐性ポリマー、例えばメタクリルコポリマー、例えばメタクリル酸およびメタクリル酸のエステルから形成されたコポリマー、可塑剤、例えば酢酸トリエチルなど、および１または複数の薬学的に許容される不活性賦形剤、例えばタルクを含む腸溶性コーティングを備える。特定の態様では、前記外側腸溶性コーティングは本発明の剤形中に、剤形の総重量に対し４重量％〜３０重量％の量で存在する。本発明の剤形の外側層は、さらに、着色剤と乳白剤の他の薬学的に許容される賦形剤との混合物、例えばポリデキストロース、ＨＰＭＣ、二酸化チタン、ＰＥＧ４００および着色剤の混合物を有する着色コーティングを含むことができる。着色コーティング層は外側腸溶性コーティング層と混合し、単一の外側層を規定することができる。特定の態様では、前記着色層は、本発明の剤形中に、剤形の総重量に対し１．５重量％〜１５重量％の量で存在する。

活性成分として酸性媒質中で不安定なベンズイミダゾール化合物を含むユニットは、従来技術により得ることができる。治療用途を有する前記ユニットを調製するための様々な技術のレビューが、１９８９年、イザックゲブレ−セラシエ（Ｉｓａａｃ Ｇｈｅｂｒｅ−Ｓｅｌｌａｓｓｉｅ）、マーセルデッカー社（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．）により発行された薬学的ペレット形成技術（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）ブックにおいて見出すことができる。特定の態様では、前記ユニットは、前記層の成分の水溶液または懸濁液を用い、従来の流動層コーティング技術により様々な層を塗布することにより得られる。簡単に説明すると、流動層装置では、不活性コアを酸媒質中で不安定なベンズイミダゾール化合物および非アルカリの水溶性不活性ポリマー、例えば、ＨＰＭＣまたはＨＰＣを含む第１の層で被覆する。その後、前記活性層を、非アルカリの水溶性不活性ポリマー、例えばＨＰＭＣまたはＨＰＣ、および１または複数の薬学的に許容される不活性賦形剤、例えば二酸化チタンなどの顔料により形成された非アルカリの不活性コーティングを含む中間層で被覆する。

本発明の剤形は、活性成分として酸性媒質中で不安定なベンズイミダゾール化合物を含む複数のユニットを１または複数の圧縮賦形剤と共に混合する工程と、得られた混合物を圧縮する工程と、を含むプロセスにより、従来技術により得ることができる。圧縮は乾式または湿式法により実施することができる。錠剤を調製するための様々な方法のレビューが、例えば、Ｔｒａｔａｄｏ ｄｅ Ｆａｒｍａｃｉａ Ｇａｌｅｎｉｃａ（ガレニック（Ｇａｌｌｅｎｉｃ）薬学の論文）、Ｃ．Ｆａｕｌｉ ｉ Ｔｈｒｉｌｌｏ、Ｌｕｚａｎ ５、Ｓ．Ａ．ｄｅ Ｅｄｉｃｉｏｎｅｓ（１９９３）、３６章、５２１−５４１ページにおいて記述されている。

活性成分は市販されている薬学的形態と同じ用量およびプロトコルで投与することができる。一般に、活性成分の用量は約５ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の間であり、患者の個々の要求および専門家の意見により調節される。

本発明の剤形は、酸性媒質の溶液に対し耐性があり、胃液を通過する際に安定であり、小腸の近接領域の特徴的な条件であるアルカリ性または中性水溶性媒質中で活性成分が遊離可能である。

本発明はまた、治療上有効な量の、本発明の薬学的剤形を胃酸の異常分泌を患う患者に投与する工程を含む、胃酸の異常な分泌に関連する疾患を予防および治療するための方法を提供する。

以下の例は、本発明を説明するために示したものであり、本発明の範囲を限定するものと理解すべきでない。

オメプラゾールを含む多ユニットを有する腸溶性錠剤
１，２５０ｇの活性成分［オメプラゾールまたはランソプラゾール］および４７８．７３ｇのＨＰＭＣを４，０３３ｇの精製（脱イオン）水中に分散させて、活性成分の懸濁液を調製する。

流動層装置に、２，７６１．６９ｇの不活性コア、球状の均一サイズ０．２５〜０．３５５ｍｍのショ糖を導入し、その上に、前に得られた懸濁液を噴霧する。

２，８５５．５ｇの精製水に、４２７．２６ｇのＨＰＭＣおよび５６．８３ｇの二酸化チタンを分散させ、得られた水溶性懸濁液を前に得られた球の上に噴霧する。噴霧後、次の層を塗布する前に、このようにして得られた球を乾燥する。

その後、１，９８８ｇの前記球を４，７８３．７ｇの微結晶セルロース、４０３．４ｇのクロスポビドンおよび２４．８ｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮する。

３３１．０４ｇの精製水中に、ポリデキストロース、ＨＰＭＣ、二酸化チタン、ＰＥＧ４００および着色剤Ｅ１１０／Ｅ１２４／Ｅ１３２の混合物３３．１０４ｇを分散させ、得られた分散物を、前に得られた錠剤８００ｇ上に噴霧する。噴霧後、次の層を塗布する前に、このようにして得られた球を乾燥する。

１７０．６７ｇの精製水に、ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．グレードのメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー１７６．２８ｇ、７．４ｇのクエン酸トリエチルおよび５．３１ｇのタルクを分散させ、得られた水溶性懸濁液を、前に得られた着色層コート錠剤上に噴霧する。この腸溶性コーティング層を噴霧し、塗布した後、得られた腸溶性コーティングを有する錠剤を乾燥する。

Claims (8)

1. （ａ）ｉ）不活性コアと、
   ｉｉ）酸性媒質中で不安定なベンズイミダゾール化合物と、非アルカリの水溶性不活性ポリマーと、１または複数の薬学的に許容される不活性賦形剤とから形成される、前記不活性コアｉ）上に堆積させた活性層と、
   ｉｉｉ）非アルカリの水溶性不活性ポリマーと１または複数の薬学的に許容される不活性賦形剤から形成される不活性な非アルカリ性コーティングから構成され、前記不活性コアｉ）を被覆する前記活性層ｉｉ）上に配置される中間層と、
   を含む、活性成分として酸性媒質中で不安定なベンズイミダゾール化合物を含む複数のユニットと、
   （ｂ）１または複数の薬学的に許容される不活性賦形剤であって、そのうちの１または複数が圧縮賦形剤である賦形剤と、
   （ｃ）活性成分として酸性媒質中で不安定なベンズイミダゾール化合物を含む前記複数のユニットと前記薬学的に許容される不活性賦形剤（ｂ）とをコートする腸溶性コーティングと、
   を含む、活性成分として、酸性媒質中で不安定なベンズイミダゾール化合物を含む複数のユニットから構成される、腸溶性コーティングで被覆された、錠剤型の経口用薬学的剤形。
2. 前記酸性媒質中で不安定なベンズイミダゾール化合物は、化学式（Ｉ）の２−［（２−ピリジル）メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールの化合物またはその鏡像異性体である：
   

   

   （式中、
   Ｒ^１は水素、メトキシまたはジフルオロメトキシであり、
   Ｒ^２はメチルまたはメトキシであり、
   Ｒ^３はメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシまたは３−メトキシプロポキシであり、および
   Ｒ^４は水素またはメチルである）
   請求項１記載の錠剤型の経口用薬学的剤形。
3. 前記酸性媒質中で不安定なベンズイミダゾール化合物は、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールおよびパントプラゾールまたはそれらの対応する鏡像異性体からなる群から選択される請求項１記載の錠剤型の経口用薬学的剤形。
4. 前記活性層ｉｉ）中に存在する前記非アルカリの水溶性不活性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）の中から選択される請求項１〜３のいずれか１項に記載の錠剤型の経口用薬学的剤形。
5. 前記中間層ｉｉｉ）中に存在する前記非アルカリの水溶性不活性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である請求項１〜３のいずれか１項に記載の錠剤型の経口用薬学的剤形。
6. 前記圧縮賦形剤は、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤およびそれらの混合物により形成される群のなかから選択される請求項１記載の錠剤型の経口用薬学的剤形。
7. 前記活性成分として酸性媒質中で不安定なベンズイミダゾール化合物を含む前記複数のユニットと前記薬学的に許容される賦形剤（ｂ）とを被覆する前記腸溶性コーティング層（ｃ）は、胃耐性ポリマーと、可塑剤と、または複数の薬学的に許容される不活性賦形剤とを含む請求項１記載の錠剤型の経口用薬学的剤形。
8. 酸性媒質中で不安定なベンズイミダゾールと、非アルカリの水溶性不活性ポリマーと、１または複数の薬学的に許容される不活性賦形剤との水溶性懸濁液を不活性コアに塗布し、不活性コアをコートする活性層を得る工程と、
   前記活性層上に、非アルカリの水溶性不活性ポリマーと１または複数の薬学的に許容される不活性賦形剤とからなる非アルカリの不活性コーティングを含む中間層を塗布し、活性成分として酸性媒質中で不安定なベンズイミダゾール化合物を含むユニットを得る工程と、
   活性成分として酸性媒質中で不安定なベンズイミダゾール化合物を含む前記複数のユニットを、１または複数の薬学的に許容される不活性賦形剤であって、前記不活性賦形剤のうちの１または複数が圧縮賦形剤である不活性賦形剤と混合し、前記混合物を圧縮し、錠剤を得る工程と、
   胃耐性ポリマーと、可塑剤と、１または複数の薬学的に許容される不活性賦形剤とを含む水溶性懸濁液で、前記錠剤を被覆し、外側腸溶性コーティング層を形成する工程と、
   を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の活性成分として酸性媒質中で不安定なベンズイミダゾール化合物を含む複数のユニットからなる、腸溶性コーティングで被覆された錠剤型の経口用薬学的剤形を調製するためのプロセス。