KR20030051794A - 가수분해에 불안정한 조성물 - Google Patents

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KR20030051794A
KR20030051794A KR10-2003-7006344A KR20037006344A KR20030051794A KR 20030051794 A KR20030051794 A KR 20030051794A KR 20037006344 A KR20037006344 A KR 20037006344A KR 20030051794 A KR20030051794 A KR 20030051794A
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수아이-란
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Abstract

본 발명은 a) 코어에 의해 형성된 핵; b) 코어를 밀봉하는 중합체 코팅 및 선택적으로 1 개 이상의 소수성 부형제를 포함하는 제 1 층; 및 c) 제 1 층을 코팅하는, 1 개 이상의 허용가능한 소수성 부형제에서 1 개 이상의 불안정한 약학적 활성 화합물을 포함하는 제 2 층을 포함하는 신규한 안정한 경구용 약학적 제제에 관한 것이다.

Description

가수분해에 불안정한 조성물{HYDROLYTICALLY UNSTABLE COMPOSITIONS}
제약 산업은 환자에게 의약품을 경구적으로 투여하는 다양한 투여 제제를 사용해 왔다. 모든 투여 형태의 제조, 규제적 검토 및 승인에 대한 중요한 관점은 이것들의 장시간에 걸친 안정성에 관한 것이다. 제품의 수분 함량이 그것의 안정성에 영향을 준다는 것은 공지되어 있다. 따라서 처리 중에 수분 도입에 의해 제품이 바뀌지 않는 것을 확실하게 함으로써 안정화된 제제를 얻기 위한 노력으로 제품을 변경하지 않도록 예방 조치가 필요하다.
약학적 활성 화합물을 장용성 제피나 환경에 의한 분해로부터 보호하기 위해 배리어 층을 사용하는 것이 본 기술 분야에서 공지되어 있다(예를 들어, 미국 특허 제 5,626,875 호). 약학적 화합물을 결합제와 함께 코팅한 코어(core)를 사용하는것 또한 공지되어 있다(예를 들어, 유럽 특허 제 519,144 호). 다른 예들도 제제에 안정화 부형제를 혼입함으로써 안정성 문제를 해결하고 있다(예를 들어, 국제 공개 제 94/407493 호 또는 미국 특허 제 4,743,450 호). 오늘날까지, 코어의 성분과 불안정한 치료학적 활성 약물과의 직접적인 접촉 또는 상호 작용에 의해 약물의 분해를 초래하는 안정성에 대한 문제는 아직 해결하지 못하고 있다. 이미다졸린 약물의 특별한 안정성 문제는 활성 화합물이 코어 존재 하의 수분과 직접 접촉했을 때 발생할 수 있다. 이러한 상황의 안정성 문제는 아직 해결되지 않았다.
극소 용량의 활성 화합물(예를 들어, 이미다졸린기)과 통상의 부형제를 함유하는 특정 제제의 경우에, 활성 화합물의 분해가 관찰되었다. 비록 습기를 흡수하는 물질이 아니라도, 화합물은 불안정하고 고형 코어, 예를 들어, 비드(beads)를 함유하는 종래의 고형 제제의 환경에서 가수 분해가 일어난다는 것을 알게 되었다.
에스티브 퀴미카(Esteve Quimica)에게 양도된 미국 특허 제 5,626,875 호는 산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물을 포함하는 안정화된 갈레닉(galenic) 제제에 대하여 언급하고 있다.
워너-램버트 컴패니(Warner-Lambert Co.)에게 양도된 국제 공개 제 94/07493 호는 부형제로서 아디프산을 포함하는 인식 활성제 씨아이(CI)-979 HCl을 함유하는 안정화된 제제에 대하여 기술하고 있다.
워너-램버트 컴패니(Warner-Lambert Co.)에게 양도된 미국 특허 제 5,362,860 호는 환형 폴리덱스트로스의 착화물의 형성에 의한 씨아이-979 HCl의 중성 안정화 착화물에 대하여 언급하고 있다.
워너-램버트 컴패니(Warner-Lambert Co.)에게 양도된 미국 특허 제 4,743,450 호는 금속-함유 안정화제 및 사카라이드(saccharide)를 함유하는 안정화된 제제에 대하여 기술하고 있다.
파메트릭스 컴패니(Parmetrix Co.)에게 양도된 미국 특허 제 5,338,548 호는 중합체 매트릭스(matrix)에 유리 염기를 혼입시킴으로써 피조스티그민의 저장 안정성을 증가시키는 방법에 대하여 기술하고 있다.
쉐링-플로우 헬스케어 프로덕츠 인코포레이티드(Schering-Plough HealthCare Products, Inc.)에게 양도된 미국 특허 제 5,711,954 호는 유효량의 이미다졸 항진균 화합물 및 소수성 코팅물로 제피된 탈크(talc)를 포함하는 안정한 분말 제제에 대하여 기술하고 있다.
일산 일락 베 하마델레리 사나이 에이 에스(Ilsan Ilac Ve Hammaddelelri Sanayi A.S.)에게 양도된 유럽 특허 제 519,144 호는 pH 완충된 분산상의 형태로 코어 상에 제피된 오메프라졸(Omeprazole)을 함유하는 장용성 제피된 펠렛(pellet)의 제조 방법에 대하여 기술하고 있다.
본원의 상기 또는 하기에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각 전체가 참조로 본원에 결합되어 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 불안정한 약학적 활성 화합물의 분해를 감소시키는 약학적 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 목적은 청구 범위 제 1 항에 청구된 바와 같은 약학적 제제에 의해 달성된다.
본 발명은 산성 마이크로 환경을 제공하는 장용성 중합체 층으로 활성 약학적 화합물로부터 코어를 분리시켜 불안정한 약학적 조성물의 안정성을 증가시키는 잇점을 갖는다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 코어에 의해 형성된 핵; 코어를 밀봉하는 장용성 중합체를 포함하는 제 1 층; 및 제 1 층을 코팅하는, 1 개 이상의 허용성 소수 부형제에 불안정한 약학적 활성 화합물을 포함하는 제 2 층을 포함하는 안정화된 경구용 약학적 제제에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태에서, 제제를 더욱 안정화시키고, 위액 및 효소에 의한 분해를 방지하고, 또는 서방성 약물을 제공하기 위하여 장용성 중합체를 포함하는 제 3 층으로 제 2 층을 코팅할 수 있다.
또 다른 양태에서, 제 1 중합체 층은 바람직하게는 아크릴릭 중합체, 알킬셀룰로스 및 그들의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된 소수성 장용성 중합체이다. 더욱 바람직하게는, 약학적 제제는 쉘락(shellac) 및 유드라짓(EudragitTM)(바람직하게는 시리즈 L 또는 S)을 포함하는 그룹으로부터 선택된 소수성 중합체를 포함하는 제 1 중합체 층을 포함한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은, 불안정한 약학적 활성 화합물이 가수 분해에 민감하고, 더욱 바람직하게는 불안정한 약학적 활성 화합물이 이미다졸린기를 함유하고, 더욱 더 바람직하게는 불안정한 약학적 활성 화합물이 구조식 Ar-A-B(이 때, Ar은 치환된 아릴기이고, A가 -NH-, -CH2- 또는 -OCH2-이고, B가 2-이미다졸린임)를갖는 갈레닉 제제에 관한 것이다. 또 다른 더욱 바람직한 양태에서, 불안정한 약학적 활성 화합물은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물이다:
상기 식에서:
A는 -NH-, -CH2- 또는 -OCH2-이고;
R1, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, 또는 할로겐이고;
R6은 (C1-C6) 알킬이고;
R2는 수소 또는 (C1-C6) 알킬이거나, 또는
R2및 R3이 이와 연결된 원자와 함께 5원 고리 또는 6원 고리를 형성한다.
바람직하게는, 불안정한 약학적 활성 화합물은 A가 -OCH2-이고, R1및 R6이 메틸이고, R3이 클로로이고, R2, R4및 R5이 수소인, N-[6-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드로 명명하는 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 Ⅰ의 화합물, 특히 N-[6-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드 화합물의 제조 과정은 미국 특허 제 5,952,362 호에 나타나있다.
본 발명의 또 다른 양상은, 무수 알콜(200 프루프(proof))과 같은 비-수성 용매에서, 장용성 중합체 층 및 선택적으로 하나 이상의 소수성 부형제(예: 탈크, 그러나 이에 한정되지 않음)를 포함하는, 코어를 밀봉하는 제 1 층으로 코어를 코팅하고; 상기 제 1 층을 건조시키고; 무수 알콜(200 프루프)(이에 한정되지 않음)과 같은 비-수성 용매에서, 허용가능한 소수성 부형제 1 개 이상에 현탁되어 있는 불안정한 약학적 활성 화합물을 포함하는 제 2 층으로 상기 제 1 층을 코팅하고; 상기 제 2 층을 건조시키고; 선택적으로 무수 알콜(200 프루프)(이에 한정되지 않음)과 같은 비-수성 용매에서, 장용성 중합체를 포함하는 제 3 층으로 상기 제 2 층을 코팅하여 안정성을 높이거나 또는 약물의 방출을 지속시키며; 상기 제 3 층을 건조시키는 것을 포함하는, 불안정한 약학적 활성 화합물을 함유하는 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 바람직한 양태에 있어서, 약학적 활성 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물이고, 또 다른 바람직한 양태에 있어서, 약학적 활성 화합물은 A가 -OCH2-이고, R1및 R6이 메틸이고, R3이 클로로이고, R2, R4및 R5이 수소인, N-[6-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드로 명명되는 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양상은 코어에 의해 형성된 핵; 코어를 밀봉하는, 소수성 장용성 중합체 층 및 선택적으로 1 개 이상의 소수성 부형제를 포함하는 제 1 층; 및 1 개 이상의 허용가능한 부형제에서, A가 -OCH2-이고, R1및 R6이 메틸이고, R3이 클로로이고, R2, R4및 R5이 수소인, N-[6-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드로 명명되는 화학식 Ⅰ의 약학적 활성 화합물을 포함하는, 제 1 층을 코팅하는 제 2 층을 포함하는 안정한 경구용 약학적 제제를 투여하는 것을 포함하는 요실금의 치료 방법에 관한 것이다. 더욱 바람직한 양태에서, 본 발명은 코어에 의해 형성된 핵; 코어를 밀봉하는 소수성 장용성 중합체 층 및 선택적으로 1 개 이상의 소수성 부형제를 포함하는 제 1 층; 1 개 이상의 허용가능한 소수성 부형제에서, A가 -OCH2-이고, R1및 R6이 메틸이고, R3이 클로로이고, R2, R4및 R5이 수소인, N-[6-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드로 명명되는 화학식 Ⅰ의 약학적 활성 화합물을 포함하는, 제 1 층을 코팅하는 제 2 층; 및 안정성을 증가시키거나 약물 방출을 지속시키는 비-수성 용매에서 장용성 중합체를 포함하는, 제 2 층을 코팅하는, 제 3 층을 포함하는 안정한 경구용 약학적 제제의 투여를 포함하는 요실금의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에 있어서, 치료 방법은 캡슐 또는 펠렛 형태의 안정한 제제의 투여를 포함한다.
별도로 언급되지 않는 한, 본 명세서 및 청구 범위를 비롯한 본 원에서 사용하는 용어는 하기와 같이 정의된다. 명세서 및 청구 범위에서 비록 단수 형태로 사용된다 할지라도 문맥상 명백하게 별도로 나타내지 않는 한 복수 형태를 포함한다.
"알킬"은, 별도로 언급되지 않는 한, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 1가의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 저급 알킬 라디칼의 보기는, 이에 한정되지 않으나, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-에틸프로필, 2차-부틸, 3차-부틸, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 있다.
"아릴"은, 별도로 언급되지 않는 한, 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노 중에서 선택된 치환기로 1 개 이상, 바람직하게는 1 개 또는 2 개가 선택적으로 치환될 수 있는 하나의 각각의 고리 또는 1 개 이상의 고리가 성질상 방향족인 1 개 이상의 융합된 고리로 구성된 1가의 방향족 카보사이클릭 라디칼을 의미한다. 다르게는, 치환기가 이들이 부착된 원자와 함께 2 개의 인접한 원자가 5원 고리 내지 7원 고리를 형성할 수 있다. 아릴 라디칼의 보기로, 이에 한정되지 않으나, 페닐, 나프틸, 인다닐, 3-메탄설포닐아미노페닐 등이 있다.
"할로겐"은 플루오로, 브로모, 클로로 및/또는 요오도 라디칼을 의미한다.
"부형제"는 기질의 표면 또는 내부에 치료학적 활성 물질과 혼합되거나 함께혼입된 불활성 성분을 의미한다. 부형제는 기질의 표면 또는 내부에 치료학적 활성 물질의 혼입을 촉진하고, 기질로부터 치료학적 활성 물질의 방출을 조절하며, 치료학적 활성 물질을 안정화시키거나 또는 치료학적 활성 물질의 흡수를 증가시키는 작용을 할 수 있다. 약학적 부형제는 참고로 본원에 언급된 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, 17thEd(1985), pp.1603-1644]에 나타나있다. 치료학적 활성 물질 및 부형제의 제제는 바람직한 방출 속도, 안정성, 흡수율, 및 투약 형태 제조의 촉진을 달성하기 위하여 당업자에게 자명한 기준에 따라서 선택된다. 고형 제제의 부형제는, 이에 한정되지 않으나, 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 색소제, 향료 및 감미료를 포함한다. 용매도 부형제로 간주될 수 있지만 최종 형태에서 제거될 것이다.
본 발명의 제제에 사용되는 적절한 결합제는, 이에 한정되지 않으나, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스("HPMC"), 하이드록시프로필 셀룰로스("HPC", 예를 들어, 클루셀(KlucelTM)), 카복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 메틸셀룰로스와 같은 합성 검(gum), 전분, 젤라틴 당 및 천연 검이 있으며, 하이드록시프로필 셀룰로스(예를 들어, 클루셀(KlucelTM))가 바람직하다.
본 발명의 제제에 사용되는 적절한 용매는 비-수성 용매이고, 이에 한정되지 않으나 무수 알콜을 포함하며, 에탄올(200 프루프)이 바람직하다.
본 발명의 제제에 사용되는 또 다른 적절한 부형제로서 제피 제제의 점착성을 감소시키기 위해 첨가된 탈크를 들 수 있다. 탈크 입자는 매우 쉽게 중합체 층에 삽입되어 막 형성 과정에서 점착성을 현저하게 감소시킨다. 탈크는 또한 막 코팅의 다공성을 감소시키고 수분 투과성을 낮춘다.
"장용성 중합체"는 위에서는 불용성이지만, 보다 높은 장의 pH에서 용해되는 중합체를 의미한다. 이들은 소장으로 약물을 전달하는 데 사용된다. 장용성 제피는 약물이 위액 및 효소에 의해 분해되는 것을 방지한다. 장용성 중합체는, 이에 한정되지 않으나, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 스티롤, 말레 산 공중합체, 쉘락, 유드라짓TM(바람직하게는, 이에 한정되지 않으나, L 또는 S 시리즈) 및 기타 물질이 있다.
"소수성"은 실질적으로 수분에 반발하는 기질의 특성을 말한다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 계속하여 기술된 사건 또는 상황이 단지 발생할 필요는 없고 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함하는 기술 내용을 의미한다.
"불안정한"은 적절한 생리적인 조건에서, 가교 그룹이 쉽고 효과적으로 파괴되어 활성 화합물이 분해되는 것을 의미한다.
"코어"는 구형체(sphere), 시드(seed), 펠렛, 회전타원체, 과립, 비드, 입자 등을 포함하는 것으로 간주되는 펠렛 제조용 출발 물질을 의미한다. 코어의 예는, 이에 한정되지 않으나, 당(sugar) 구형체(비-파레일(pareil), 중성 펠렛, 당 구형체, 누-파레일(Nu-Pareil), 누-코어(Nu-Core), 당 시드) 또는 미세결정 셀룰로스구형체 셀페어(CelphereR)이며, 당 구형체가 가장 바람직하다. 당 구형체는 균일한 직경을 갖는 표지된 공칭-크기 범위이고, 건조물 기준으로 산출시 슈크로스를 62.5% 이상 내지 91.5% 이하로 함유하는 대략 구형의 과립이다. 잔여물은 주로 전분이다.
본 기술 분야에 공지된 방법에 따라서, 이에 한정되지 않으나, 압출/구형화, 분사 건조 및 유동화(바람직하게는 유동화)를 포함하는 많은 동시적 약학적 고형-투여형 제조 과정이 수행될 수 있다. 구형 코어(미국 약전(USP)에 따른 조성물, 바람직하게는 비-파레일)는 알콜과 같은 비-수성 용매에서 아크릴 중합체, 알킬셀룰로스 및 그들의 혼합물과 같은 장용성 중합체, 및 선택적으로 소수성 부형제를 포함하는 제 1 층으로 유동화된 베드(bed)에서 코팅되는 것이 바람직하다. 바람직한 부형제는 탈크이며, 바람직한 중합체는 쉘락 또는 유드라짓TM(바람직하게는 유드라짓 L 또는 S)이다. 제 1 층을 건조한 후에, 알콜과 같은 비-수성 용매에서 1 개 이상의 허용가능한 소수성 부형제에서 불안정한 약학적 활성 화합물을 포함하는 제 2 층을 통상의 유동화 베드 코팅 기술에 의하여 제 1 층 위에 분사한다. 바람직한 부형제는 하이드록시프로필 셀룰로스, 예를 들어, 클루셀 이엑스에프(Klucel EXF), 또는 유드라짓TM(바람직하게는, 이에 한정되지 않으나, RS 100시리즈)을 탈크와 함께 포함한다. 선택적으로, 장용성 중합체를 비-수성 용매에 포함하여 추가의 안정화를 제공하거나 약물 방출을 지속시키는 제 3 층을 불안정한 약물을 포함하는 제2 층 코팅 층에 분사한다. 바람직한 제 3 층의 바람직한 중합체는 유드라짓TM(바람직하게는, 이에 한정되지 않으나, RS 100시리즈)이다.
본 발명의 약학적 구형체는 그 자체로 용이하게 제제화되거나 종래의 적절한 캐리어와 조합하여 전달 형태(예, 이에 한정되지 않으나, 캡슐 또는 펠렛)로 쉽게 제제화될 수 있다.
본 발명은 불안정한 약학적 활성 화합물을 포함하는 안정한 제제, 특히 이미다졸린기를 갖는 가수분해에 불안정한 활성 화합물을 함유하는 안정한 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
알콜(200 프루프) 1311.7g에 정제된 제약용 글레이즈(glaze)(의약품집, NF) 1186.0g 및 탈크(미국 약전, USP) 131.0g를 가하여 균일한 분산이 수득될 때까지 혼합했다. 당 구형체(의약품집, NF) 3947.4g를 유동화 베드 장치에 가하고 현탁액을 구형체 위에 분사했다. 제 2 층에 적용하기 전에 구형체를 건조시켰다.
알콜(200 프루프) 673.1g에 하이드록시프로필 셀룰로스(의약품집, NF) 24.8g, 탈크(미국 약전, USP) 83.7g 및 화학식 Ⅰ의 미분된 활성 화합물(A가 -OCH2-이고, R1및 R6이 메틸이고, R3이 클로로이고, R2, R4및 R5이 수소인, N-[6-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드로 명명됨) 50.0g을 분산시켰다. 이 분산액을 제 1 단계에서 얻은 구형체 위에 분사하고 건조시켰다.
필요한 경우, 추가의 안정화 및/또는 약물의 지속적인 방출을 위하여 글레이즈와 탈크의 분산액(제 1 분산과 동일함)을 약물로 코팅된 구형체 위에 분사하는제 3 분사 단계를 행하였다.
코팅된 구형체를 경질의 젤라틴 캡슐에 충진하고 고밀도 폴리에틸렌 병에서 25℃ 및 60% 상대 습도로 저장했다. 상기 캡슐에서의 분해(N-[6-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드로부터 유도된 가수 분해 산물의 %로 표시)를 종래의 습식 과립 과정으로 제조하여 유사하게 저장된 종래의 정제에서의 분해와 비교했다. 결과는 표 1에 나타냈다. 비-파레일 캡슐 제제가 종래의 제조 과정 및 종래의 부형제를 사용하여 제조된 정제에 비하여 장기간 동안 가수 분해 산물의 수준을 낮게 한다는 것을 보여준다.

Claims (13)

  1. a) 코어에 의해 형성된 핵;
    b) 코어를 밀봉하는 중합체 코팅 및 선택적으로 1 개 이상의 소수성 부형제를 포함하는 제 1 층; 및
    c) 제 1 층을 코팅하는, 1 개 이상의 허용가능한 소수성 부형제에서 1 개 이상의 불안정한 약학적 활성 화합물을 포함하는 제 2 층
    을 포함하는 안정화된 경구용 약학적 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 중합체 코팅이 장용성 중합체를 포함하는 약학적 제제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 중합체 코팅이 쉘락 또는 유드라짓TM(L 또는 S 시리즈)을 포함하는 약학적 제제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 층의 1 개 이상의 불안정한 약학적 활성 화합물이 가수 분해에 민감한 약학적 제제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 층의 불안정한 약학적 활성 화합물이 이미다졸린기를 함유하는 화합물인 약학적 제제.
  6. 제 5 항에 있어서,
    제 2 층의 불안정한 약학적 활성 화합물이, Ar이 치환된 아릴기이고, A가 -NH-, -CH2- 또는 -OCH2-이고, B가 2-이미다졸린인 구조식 Ar-A-B를 갖는 화합물인 약학적 제제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    제 2 층의 불안정한 약학적 활성 화합물이 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이것의 약학적 허용염인 약학적 제제:
    화학식 Ⅰ
    상기 식에서,
    A는 -NH-, -CH2- 또는 -OCH2-이고;
    R1, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, 또는 할로겐이며;
    R6은 (C1-C6) 알킬이고;
    R2는 수소 또는 (C1-C6) 알킬이거나, 또는
    R2및 R3이 이와 연결된 원자와 함께 5원 고리 또는 6원 고리를 형성한다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    불안정한 약학적 활성 화합물이 A가 -OCH2-이고, R1및 R6이 메틸이고, R3이 클로로이고, R2, R4및 R5이 수소인, N-[6-클로로-3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-2-메틸-페닐]-메탄설폰아미드로 명명되는 화학식 Ⅰ의 화합물인 약학적 제제.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 층을 코팅하는, 장용성 중합체인 제 3 층을 추가로 포함하는 약학적 제제.
  10. a) 비-수성 용매에서 선택적으로 1 개 이상의 소수성 부형제를 함유하는 코어 밀봉용 제 1 층으로 코어를 코팅하는 단계;
    b) 제 1 층을 건조시키는 단계;
    c) 1 개 이상의 허용가능한 소수성 부형제에 1 개 이상의 약학적 활성 불안정한 화합물을 현탁시킨 제 2 층으로 제 1 층을 코팅하는 단계;
    d) 제 2 층을 건조시키는 단계;
    e) 선택적으로 비-수성 용매에서 장용성 중합체를 포함하는 제 3 층으로 제 2 층을 코팅하는 단계; 및
    f) 제 3 층을 건조시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 안정한 경구용 약학적 제제의 제조 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 안정한 경구용 약학적 제제를 투여하는 것을 포함하는 요실금 치료 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    캡슐 또는 펠렛 형태로 안정한 경구용 제제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  13. 본 원에 기술된 바와 같은 발명.
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