CN107847476A - 含高浓度精氨酸的片剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种片剂，尽管所述片剂含有高含量的游离精氨酸，但是所述片剂不会经历由于吸收水分而引起的碎裂和崩坏，从而具有优异的存储稳定性，并且可以通过简单的方式生产所述片剂。通过进行由喷雾干燥法干燥的游离精氨酸的压缩成型，能生产出含有相对于片剂总量高达5质量％以上的含量的游离精氨酸的片剂。
Description
技术领域
本发明涉及含有高浓度的游离型精氨酸并且具有优异的保存稳定性的片剂，以及所述片剂的生产方法。
背景技术
由于精氨酸具有增加基础代谢例如促进生长激素分泌、改善血流等的作用，所以它作为补充剂等可商购。作为可商购的精氨酸制剂，胶囊和颗粒制剂是已知的。然而，摄入胶囊或颗粒制剂中的预期提供效果的量具有以下问题。
胶囊的问题是，由于压缩过程不适用于胶囊，必须大量摄入大胶囊，而颗粒的问题是，精氨酸的味道和气味是恼人的以及包装材料昂贵等。
因此，作为用于摄入精氨酸的形式，片剂是优选的。
然而，关于含有精氨酸的片剂，已知含有相对于片剂总量的给定量或更多的游离型精氨酸的片剂在潮湿条件下碎裂或崩坏。在避免这种碎裂和崩坏的尝试中，已经报道了将含有精氨酸的粉末进行湿法造粒而得到按质量计含有2.7％或更多的水分的颗粒物然后进行压片的技术(专利文献1)。
另一方面，当在片剂中含有精氨酸的谷氨酸盐时，能够抑制潮湿条件下碎裂和崩坏的发生。因此，例如日本协和发酵工业株式会社(KYOWA HAKKO BIO CO.,LTD.)销售含有精氨酸谷氨酸盐的片剂。
然而，含有精氨酸谷氨酸盐的片剂含有几乎相同比例的精氨酸和谷氨酸，这限制了所述片剂中的精氨酸含量。即，需要摄入大量片剂以摄入预期提供效果的量的精氨酸。
另外，已经报道了使用可溶于乙醇但难溶于水的包衣剂包覆含有吸水性氨基酸如精氨酸等的颗粒的技术(专利文献2)。此外，已经报道了包覆含有对水不稳定的药物等的颗粒以提供固体制剂的技术，以及使用糖包衣液包覆核心颗粒的技术。然而，当采用包衣时，尽管提供了如掩盖不想要的味道和气味以及优异的储存稳定性的优势，但是发生延长生产时间和增加生产成本的问题。
在这种情况下，已希望含有高浓度的游离型精氨酸的片剂，从而允许方便的生产和优异的保存稳定性。
文献列表
专利文献
专利文献1：JP-A-2010-254580
专利文献2：JP-A-2005-298373
专利文献3：JP-A-2007-001873
专利文献4：JP-A-2007-197378
发明内容
本发明要解决的技术问题
因此，本发明致力于提供含有高浓度的游离型精氨酸、允许生产方便和保存稳定性优异的片剂，及其生产方法。
本发明已经在解决上述问题的尝试中进行了深入研究并发现，通过将由喷雾干燥法干燥的游离型精氨酸压缩成型能够获得含有高浓度游离型精氨酸的片剂，而且在所述片剂中抑制了保存期间由于吸收水分引起的碎裂和崩坏，这导致了本发明的完成。
因此，本发明涉及下列[1]-[4]。
[1]一种片剂，其含有相对于片剂总量不低于5质量％的游离型精氨酸。
[2]上述[1]所述的片剂，其中所述精氨酸为L-精氨酸。
[3]生产含有游离型精氨酸的片剂的方法，所述方法包含通过喷雾干燥法干燥所述游离型精氨酸的水混合物的步骤，和将所得干燥产物压缩成型的步骤。
[4]上述[3]所述的生产方法，其中所述精氨酸为L-精氨酸。
发明效果
本发明提供了一种含有相对于片剂的总量不低于5质量％的游离型精氨酸、抑制由于吸收水分引起的碎裂或崩坏以及具有优异的保存稳定性的片剂。
另外，能够方便地生产本发明的片剂，因为它不需要包衣步骤如用于常规包衣制剂的一个步骤。
此外，本发明的片剂允许片剂的小型化，因为它含有高浓度的游离型精氨酸。
附图说明
图1示出在40℃、相对湿度75％保存24小时后，在实施例1中生产的片剂的上表面的状态。
图2示出在40℃、相对湿度75％保存24小时后，在实施例1中生产的片剂的侧表面的状态。
图3示出在40℃、相对湿度75％保存24小时后，在实施例2中生产的片剂的上表面的状态。
图4示出在40℃、相对湿度75％保存24小时后，在实施例2中生产的片剂的侧表面的状态。
图5示出在40℃、相对湿度75％保存1小时后，在比较例1中生产的片剂的上表面的状态。
图6示出在40℃、相对湿度75％保存1小时后，在比较例1中生产的片剂的侧表面的状态。
图7示出在40℃、相对湿度75％保存2小时后，在比较例2中生产的片剂的上表面的状态。
图8示出在40℃、相对湿度75％保存24小时后，在比较例2中生产的片剂的侧表面的状态。
具体实施方式
(本发明的片剂)
本发明是含有不低于片剂总量的5质量％的游离型精氨酸的片剂(下文称作本发明的片剂)。
精氨酸(5-胍基-2-氨基戊酸)是显碱性的氨基酸。在本发明的片剂中，使用游离形式，即不形成盐的游离型精氨酸精氨酸。
在本发明的片剂中，作为精氨酸，可以不受限制地使用通过自身已知的生产方法制造的精氨酸，所述方法如包括从明胶、脱脂大豆等酸水解物中提取和分离的方法，以鸟氨酸为起始原料的化学合成法，和使用黄色短杆菌(Brevibacterium flavum)的2-噻唑丙氨酸抗性+鸟嘌呤营养缺陷型菌株的发酵方法等。优选使用通过发酵法制造的精氨酸。
作为游离型精氨酸，可以使用根据上述的已知生产方法生产的精氨酸，或者可以使用例如可商购的由日本协和发酵工业株式会社(KYOWA HAKKO BIO CO.,LTD.)提供的产品等。
作为精氨酸，能够使用D-型、L-型和DL-型中的任一种，且优选使用L-型。
在本发明的片剂中，将游离型精氨酸的水混合物通过喷雾干燥法进行干燥并包含在所述片剂中。
所述喷雾干燥法是一种包括将药物等的溶液或悬浮液与热空气一起从小孔径的喷嘴喷雾并在腔室内在短时间内将其干燥成微小的液滴的方法，并且能够得到富有流动性的球状粉末颗粒。在本发明中，喷雾干燥能够在通常用于配制的条件下进行。
要经历上述喷雾干燥法的游离型精氨酸的水混合物是通过向水中加入游离型精氨酸并将其均匀混合得到的游离型精氨酸的水溶液，或是其中加入的游离型精氨酸部分地溶于水并且剩余的悬浮于水中的水悬浮液。加入到所述水混合物中的精氨酸的浓度通常是10(w/v)％-80(w/v)％。
使用例如开放型喷雾干燥器将游离型精氨酸的水混合物进行喷雾干燥。作为所述开放型喷雾干燥器，能够使用并且能够根据生产规模，即待喷雾干燥处理等的游离型精氨酸的水混合物的量来适当选择和使用由相应公司制造和提供的各种用于药品和食品的设备。所述开放型喷雾干燥器的实例包括L-8i-型号喷雾干燥器、OC-16-型号喷雾干燥器和OC-20-型号喷雾干燥器(都由大川原化工机株式会社(OHKAWARA KAKOHKI CO.,LTD.)制造)。
在通过喷雾干燥法对游离型精氨酸的水混合物的干燥中，通过调节喷雾干燥器的入口温度和出口温度、选择要使用的雾化器等能够控制获得的粉末颗粒的性质。
所述入口温度优选80℃-200℃，更优选100℃-180℃。所述出口温度优选40℃-85℃，更优选50℃-70℃。
用于喷雾干燥器的雾化器包括通过空气流的能量进行雾化的一种类型和通过离心力进行雾化的另一种类型。
通过空气流的能量进行雾化的类型包括气体喷射雾化器如空气喷射雾化器等，气体辅助雾化器如空气辅助雾化器等，泡腾雾化器等。气-液接触方法因此包括预膜型、普通射流型、错流型等，并且气液混合方法因此包括外部混合型、内部混合型、Y射流型等。代表项包括预膜空气喷射雾化器、普通射流式空气喷射雾化器、外部混合空气辅助雾化器、内部混合空气辅助雾化器、Y射流型雾化器等。
通过离心力进行雾化的类型包括旋转杯雾化器、旋转圆盘雾化器、轮雾化器等。优选使用旋转圆盘雾化器如M型圆盘雾化器、转盘雾化器等，并且其转数优选为25,000转/分钟-40,000转/分钟。
由通过喷雾干燥法干燥游离型精氨酸的水混合物能够获得具有改善球形度的精氨酸粉末。
通过喷雾干燥法干燥获得的精氨酸粉末的水分含量，通过加热干燥型水分分析仪方法或卡尔·费歇尔(Karl Fischer)方法测定，不多于5.5质量％，优选不多于4.5质量％，更优选不多于4质量％。
本发明的片剂含有上述通过喷雾干燥法进行干燥获得的游离型精氨酸的粉末。相对于所述片剂的总量以无水游离型精氨酸的量计，本发明的片剂含有不少于5质量％，优选不少于10质量％，更优选不少于20质量％，又优选不少于33质量％，又更优选不少于37质量％，进一步更优选不少于47质量％，又进一步更优选不少于56质量％，又再优选不少于66质量％，再进一步更优选不少于75质量％，特别优选不少于85质量％，最优选不少于87质量％的所述粉末。
考虑到所述片剂的制备稳定性等，在本发明的片剂中，相对于所述片剂的总量以无水游离型精氨酸的量计，其含量上限为不多于99质量％，优选不多于98质量％，更优选不多于96质量％。
本发明的片剂还能够含有通常用于配制的添加剂如赋形剂、粘合剂、崩解剂、流化剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、矫味剂、酸味剂等。只要不损害本发明的特征，根据用于生产片剂的一般方法，根据需要在本发明的片剂中包含这些添加剂。
能够在本发明的片剂中含有的赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨醇、玉米淀粉、糊精、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、结晶纤维素等。
能够在本发明片剂中含有的粘合剂的实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、阿拉伯树胶等。
能够在本发明片剂中含有的崩解剂的实例包括羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、甘油脂肪酸酯等。
能够在本发明片剂中含有的流化剂的实例包括磷酸三钙、轻质无水硅酸、硬脂酸镁等。
能够在本发明片剂中含有的润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉等。
能够在本发明片剂中含有的防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸甲酯、脱氢乙酸钠、D-山梨糖醇等。
能够在本发明片剂中含有的抗氧化剂的实例包括亚硫酸钠、生育酚乙酸酯、天然维生素E等。
能够在本发明片剂中含有的着色剂的实例包括食用色素(例如食用色素红2或3号、食用色素黄4或5号等)、β-胡萝卜素等。
能够在本发明片剂中含有的矫味剂的实例包括糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜等。
能够在本发明片剂中含有的酸味剂的实例包括柠檬酸、苹果酸、磷酸、富马酸等。
在本发明的片剂中，如下文所述，即使当没有应用包衣处理时，也能够获得保存稳定性优异的片剂。然而，可以应用采用各种包衣材料的包覆处理以赋予如掩盖味道和气味、肠溶性质等功能。例如可以应用蔗糖等以得到糖衣片剂，可以应用羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L100、Eudragit S100等，由Evonik制造)等以得到肠溶片剂，或可以应用氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitRL100、Eudragit RS100等，由Evonik制造)、乙基纤维素等以得到缓释片剂。
通过将上述由喷雾干燥法进行干燥获得的游离型精氨酸的粉末直接压缩成型，或者根据需要向所述粉末中加入上述用于制剂的一般添加剂如赋形剂、粘合剂、崩解剂等，将它们混合均匀并直接将混合物压缩成型，能够生产出本发明的片剂。
(本发明的片剂的生产方法)
本发明还提供了本发明的片剂的生产方法。本发明的片剂的生产方法是含有游离型精氨酸的片剂的生产方法，包括通过喷雾干燥法干燥所述游离型精氨酸的水混合物的步骤，和将所得干燥产物压缩成型的步骤(下文称作本发明的生产方法)。
作为精氨酸，能够使用D-型、L-型和DL-型中的任一种，且优选使用L-型。
通过喷雾干燥法干燥游离型精氨酸的水溶液的方法如上所述。
如上所述，通过喷雾干燥法将游离型精氨酸的水混合物干燥而得到的干燥产物能够以高球形度的游离型精氨酸粉末得到。
在本发明的生产方法中，如需要，将上述的用于制剂的一般添加剂如赋形剂、粘合剂、崩解剂等加入到这种游离型精氨酸的干燥产物中，将混合物均匀地混合并直接压缩成型以得到片剂。
在本发明的生产方法中，在压缩成型之前，可以进行通过搅拌造粒法、流化床造粒法，揉压造粒法等的造粒步骤。然而，即使没有这样的造粒步骤也能够生产保存稳定性优异的片剂。
在发明的生产方法中，此外，能够制备保存稳定性优异的片剂，而不包括用各种包衣材料对游离型精氨酸或通过喷雾干燥法得到的其干燥产物进行包衣处理的步骤。
如本文所用，“不包括对游离型精氨酸或通过喷雾干燥法得到的其干燥产物进行包衣处理的步骤”是指在进行压缩成型之前，对游离型精氨酸、通过喷雾干燥法获得的游离型精氨酸粉末以及其颗粒不进行包衣处理。
通过喷雾干燥法得到的上述游离型精氨酸水的混合物的干燥产物能够根据制剂中通常使用的方法与一般添加剂如赋形剂等混合，例如能够使用各种混合机、混合搅拌机等，如卧式圆筒型混合机、V型混合机、双锥型混合机、轨道式旋转混合机、单螺杆式混合机、多螺旋桨式混合机、翻转式混合机、锥形螺杆式混合器等用于所述混合。
通过喷雾干燥法的游离型精氨酸的水混合物的上述干燥产物以及干燥产物与一般添加剂如赋形剂等的混合物能够按照通常用于制剂的方法和例如使用立式成型机、旋转成型机等进行压缩成型。
压缩成型压力(压片压力)优选500kgf-3,000kgf，更优选600kgf-2,800kgf。
通过本发明的生产方法获得的片剂具有由片剂破碎强度测试仪测定的4kgf-20kgf的硬度。
通过本发明的生产方法获得的片剂含有高浓度的游离型精氨酸，在制剂强度和保存稳定性方面优异，抑制由于吸收水分引起的碎裂和崩坏，并且在抗冲击性方面也是优异的。
含有高浓度的游离型精氨酸，有可能追求片剂的小型化。另外，由于能够减少用于摄入有效量的精氨酸所需的剂量给药频率，所述片剂在服药顺从性方面是有利的。
本发明的片剂能够优选对哺乳动物如人、猴、马、牛、绵羊、山羊、猪、狗、猫、大鼠、小鼠、豚鼠等口服给药，并且能够为了治疗先天性尿素循环障碍以及促进生长激素分泌、改善血流量、增加基础代谢的目的进行给药。其也能够作为具有健康要求的食品如用于特定健康用途的食品、具有营养功能要求的食品、具有功能性要求的食品等，保健食品，补品等被摄取，希望达到改善血流量、增加基础代谢等效果。
本发明的片剂的剂量根据动物种类、性别、年龄、疾病或症状的程度等而变化，并且能够通过适当增加或减少来进行调节。在体重60kg的人(成人)的情形下，以游离型精氨酸的量计的剂量通常是200mg/天-10,000mg/天，优选400mg/天-6,000mg/天，其可以一次或若干次分份摄入。
虽然通过参照实施例在下文中更详细地解释本发明，但是本发明不被下列实施例限制。
在下列参考例、实施例和比较例中，使用产品名称“L-精氨酸KYOWA”(由协和发酵工业株式会社(KYOWA HAKKO BIO CO.，LTD.)制造)作为L-精氨酸，使用产品名称“CEOLUSUF-F702”(由旭化成株式会社(Asahi Kasei Chemicals Corporation)制造)作为结晶纤维素，使用产品名称为“磷酸三钙”(由太平化学工业株式会社(Taihei Chemical IndustrialCo.,Ltd.)制造)作为磷酸三钙，使用产品名称“CELNY-SSL-SFP”(由日本曹达株式会社(NIPPON SODA CO.,LTD.)制造)作为羟丙基纤维素，使用产品名称“POEM TR-FB”(由RIKENVITAMIN CO.,LTD.制造)作为甘油脂肪酸酯。
[参考例1]
在5L水中添加600g L-精氨酸，将混合物混合，用设定至雾化器转速＝35,000rpm，入口温度＝180℃，出口温度＝70℃条件的喷雾干燥器[L-8i型喷雾干燥机(大河兴化工业株式会社(OHKAWARA KAKOHKI CO.,LTD.)制)]进行喷雾干燥，得到粉末。使用加热干燥法水分分析仪[加热干燥法水分分析仪MX-50(由A&D有限公司制造)]测量上述粉末的水分含量，结果为1.96质量％。在综合基金会日本食品研究实验室(General IncorporatedFoundations Japan Food Research Laboratories)通过卡尔·费歇尔(Karl Fischer)方法测量的水分含量为2.3质量％。以下将该粉末标记为“SD精氨酸-A”。
[参考例2]
在5L水中添加600g L-精氨酸，将混合物混合，用设定至雾化器转速＝35,000rpm，入口温度＝130℃，出口温度＝60℃条件的喷雾干燥器[L-8i型喷雾干燥机(大河兴化工业株式会社(OHKAWARA KAKOHKICO.,LTD.)制)]进行喷雾干燥，得到粉末。使用加热干燥法水分分析仪[加热干燥法水分分析仪MX-50(由A&D有限公司制造)]测量上述粉末的水分含量，结果为1.81质量％。以下将该粉末标记为“SD精氨酸-B”。
[参考例3]
在5L水中添加600g L-精氨酸，将混合物混合，用设定至雾化器转速＝35,000rpm，入口温度＝100℃，出口温度＝50℃条件的喷雾干燥器[L-8i型喷雾干燥机(大河兴化工业株式会社(OHKAWARA KAKOHKI CO.,LTD.)制)]进行喷雾干燥，得到粉末。使用加热干燥法水分分析仪[加热干燥法水分分析仪MX-50(由A&D有限公司制造)]测量上述粉末的水分含量，结果为3.80质量％。在综合基金会日本食品研究实验室(General IncorporatedFoundations Japan Food Research Laboratories)通过卡尔·费歇尔(Karl Fischer)方法测量的水分含量为3.91质量％。以下将该粉末标记为“SD精氨酸-C”。
[实施例1]
将80g SD精氨酸-A、16g结晶纤维素、1g磷酸三钙和3g脂肪酸甘油酯混合，使用压缩成型机(一次注射型)[立式成型机6B-2M(由Kikusui Seisakusho Ltd.制造)]在压缩成型压力＝1,500kgf下压缩成型得到直径＝9mm的片剂，300mg/片。选择任意10片，用片剂破碎强度测试仪[片剂破碎强度测试仪TH-203CP(由TOYAMA SANGYO CO.,LTD.制造)]测定片剂硬度。结果，片剂硬度平均为10kgf。
[实施例2]
将96g SD精氨酸-A、1g磷酸三钙和3g脂肪酸甘油酯混合，使用压缩成型机(一次注射型)[立式成型机6B-2M(由Kikusui Seisakusho Ltd.制造)]在压缩成型压力＝2,200kgf下圧缩成型得到直径＝9mm的片剂，300mg/片。选择任意10片，用片剂破碎强度测试仪[片剂破碎强度测试仪TH-203CP(由TOYAMA SANGYO CO.,LTD.制造)]测定片剂硬度。结果，片剂硬度平均为10kgf。
[实施例3]
将93g SD精氨酸-A、3g羟丙基纤维素、1g磷酸三钙和3g脂肪酸甘油酯混合，使用压缩成型机(一次注射型)[立式成型机6B-2M(由Kikusui Seisakusho Ltd.制造)]在压缩成型压力＝1,600kgf下压缩成型得到直径＝9mm的片剂，300mg/片。选择任意10片，用片剂破碎强度测试仪[片剂破碎强度测试仪TH-203CP(由TOYAMA SANGYO CO.,LTD.制造)]测定片剂硬度。结果，片剂硬度平均为10kgf。
[实施例4]
将35g SD精氨酸-A、61g结晶纤维素、1g磷酸三钙和3g脂肪酸甘油酯混合，使用压缩成型机(一次注射型)[立式成型机6B-2M(由Kikusui Seisakusho Ltd.制造)]在压缩成型压力＝650kgf下压缩成型得到直径＝9mm的片剂，300mg/片。选择任意10片，用片剂破碎强度测试仪[片剂破碎强度测试仪TH-203CP(由TOYAMA SANGYO CO.,LTD.制造)]测定片剂硬度。结果，片剂硬度平均为10kgf。
[实施例5]
将96g SD精氨酸-B、1g磷酸三钙和3g脂肪酸甘油酯混合，使用压缩成型机(一次注射型)[立式成型机6B-2M(由Kikusui Seisakusho Ltd.制造)]在压缩成型压力＝2,500kgf下压缩成型得到直径＝9mm的片剂，300mg/片。选择任意10片，用片剂破碎强度测试仪[片剂破碎强度测试仪TH-203CP(由TOYAMA SANGYO CO.,LTD.制造)]测定片剂硬度。结果，片剂硬度平均为10kgf。
[实施例6]
将96g SD精氨酸-C、1g磷酸三钙和3g脂肪酸甘油酯混合，使用压缩成型机(一次注射型)[立式成型机6B-2M(由Kikusui Seisakusho Ltd.制造)]在压缩成型压力＝2,700kgf下压缩成型得到直径＝9mm的片剂，300mg/片。选择任意10片，用片剂破碎强度测试仪[片剂破碎强度测试仪TH-203CP(由TOYAMA SANGYO CO.,LTD.制造)]测定片剂硬度。结果，片剂硬度平均为10kgf。
[比较例1]
将96g L-精氨酸和19.2g结晶纤维素加入到流化床造粒机[流化床造粒包衣机FL-MINI型(由Freund Corporation制造)]中，并将12g水在流动混合它们的同时进行喷雾。之后，将混合物干燥，得到96g颗粒。将颗粒与1g磷酸三钙和3g甘油脂肪酸酯混合，使用压缩成型机(一次注射型)[立式成型机6B-2M(由Kikusui Seisakusho Ltd.制造)]在压缩成型压力＝1,500kgf下将混合物压缩成型得到直径＝9mm的片剂，300mg/片。选择任意10片，用片剂破碎强度测试仪[片剂破碎强度测试仪TH-203CP(由TOYAMA SANGYO CO.,LTD.制造)]测定片剂硬度。结果，片剂硬度平均为10kgf。
[比较例2]
将42g L-精氨酸和73.2g结晶纤维素加入到流化床造粒机[流化床造粒包衣机FL-MINI型(由Freund Corporation制造)]中，并将12g水在流动混合它们的同时进行喷雾。之后，将混合物干燥，得到96g颗粒。将颗粒与1g磷酸三钙和3g甘油脂肪酸酯混合，使用压缩成型机(一次注射型)[立式成型机6B-2M(由Kikusui Seisakusho Ltd.制造)]在压缩成型压力＝550kgf下将混合物压缩成型得到直径＝9mm的片剂，300mg/片。选择任意10片，用片剂破碎强度测试仪[片剂破碎强度测试仪TH-203CP(由TOYAMA SANGYO CO.,LTD.制造)]测定片剂硬度。结果，片剂硬度平均为10kgf。
[试验例]
在设定至温度＝40℃，相对湿度＝75％的恒温箱[恒定低温/湿度室(由ToyoSeisakusho Kaisha,Ltd.制造)]中在暴露条件下保存实验例1-6和比较例1、2中获得的相应片剂24小时。
根据以下评估标准，使用评估分数0-3显示测试结果，并且将测试结果与实施例和比较例的对应片剂的各成分的含量百分比(质量％)、压片压力(压缩成型压力)和片剂硬度一起描述于表1。
<评价标准>
0：作为片剂没有问题
1：片剂侧表面有轻微裂痕，表面看起来很好，即使使用与从1米高处落下相当的冲击力也不会破碎，而且作为片剂没有问题
2：片剂中出现裂痕，轻微的撞击(从20厘米的高度掉落)容易崩坏
3：片剂已经崩坏
表1
在进行上述测试后实施例1、2和比较例1、2中生产的对应片剂的上表面和侧表面示于图1-8中。
如表1所示，在实施例1中生产并在40℃、相对湿度＝75％在暴露条件下保存的片剂被评价为0分直至12小时以及24小时后评价为1分。
图1、2是在实施例1中生产并在40℃、相对湿度＝75％保存24小时的片剂的上表面和侧表面的照片。在所述片剂的上表面没有裂痕，在侧表面仅有轻微裂痕。
如表1所示，在实施例2中生产并在40℃、相对湿度＝75％在暴露条件下保存的片剂在24小时后被评价为0分。
图3、4是在实施例2中生产并在40℃、相对湿度＝75％保存24小时的片剂的上表面和侧表面的照片。所述片剂的上表面看起来很好，在上表面和侧表面上连一个轻微的裂痕都没有找到。
如表1所示，在实施例3-6中生产的片剂在40℃、相对湿度＝75％在暴露条件下保存24小时分别被评价为0分。没有观察到由于吸收水分引起的裂痕的发生，并且发现保存稳定性高。
另一方面，通过将L-精氨酸与结晶纤维素一起湿法造粒、添加和混合磷酸三钙和甘油脂肪酸酯并将混合物压缩成型而生产的片剂(比较例1、2)如表1所示，当他们保存在40℃、相对湿度＝75％的暴露条件下时在1小时-3小时内崩坏。在比较例1、2中生产并各自在40℃、相对湿度＝75％保存1小时和2小时的片剂的上表面和侧表面的照片分别示于图5-8。
具有35质量％的L-精氨酸含量的比较例2的片剂在保存2小时后在上表面和侧表面显示出裂痕(图7、8)，以及具有80质量％的L-精氨酸含量的比较例1的片剂在1小时后崩坏(图5、6)。
[工业适用性]
如上所详述，本发明能够提供含有不低于片剂总量的5质量％的游离型精氨酸、抑制由于吸收水分引起的碎裂和崩坏的片剂，保存稳定性优异且允许方便生产。
本申请基于在日本提交的专利申请第2015-139813号，其内容全部包括在本文中。
Claims (4)
1.一种片剂，其含有相对于片剂总量不低于5质量％的游离型精氨酸。
2.根据权利要求1所述的片剂，其中所述精氨酸为L-精氨酸。
3.一种生产含有游离型精氨酸的片剂的方法，所述方法包含通过喷雾干燥法干燥所述游离型精氨酸的水混合物的步骤，和将所得干燥产物压缩成型的步骤。
4.根据权利要求3所述的生产方法，其中所述精氨酸为L-精氨酸。
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Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7214504B2 (ja) * | 2019-02-27 | 2023-01-30 | 株式会社ファンケル | アルギニン含有錠剤 |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1113649C (zh) * | 1997-03-13 | 2003-07-09 | 赫克萨尔股份公司 | 用氨基酸/环糊精组合稳定酸敏苯并咪唑 |
| CN1444872A (zh) * | 2003-04-03 | 2003-10-01 | 杜越新 | 以l－精氨酸为生产原料的制品 |
| CN1652807A (zh) * | 2002-05-10 | 2005-08-10 | 因德纳有限公司 | 用于治疗男性和女性性无能的制剂 |
| CN1731985A (zh) * | 2002-10-24 | 2006-02-08 | 恩诺斯药品公司 | 缓释l－精氨酸制剂及其生产和使用方法 |
| CN101167714A (zh) * | 2007-10-19 | 2008-04-30 | 武汉大学 | 一种治疗男性勃起功能障碍的药物 |
| CN101306009A (zh) * | 2008-06-06 | 2008-11-19 | 广州蓝钥匙海洋生物工程有限公司 | 一种用于护肝养肝的功能食品 |
| WO2009008632A2 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Dong-A Pharm. Co., Ltd. | Gastroretentive system containing solubilized drug for maximizing its therapeutic effect for gastritis |
| JP2010254580A (ja) * | 2009-04-21 | 2010-11-11 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | アルギニン含有錠剤の製造方法 |
| JP2010270111A (ja) * | 2009-04-21 | 2010-12-02 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | アルギニン含有錠剤 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4734401A (en) * | 1986-03-17 | 1988-03-29 | W. R. Grace & Co. | Process for spray drying amino acid compositions |
| PT96229B (pt) * | 1989-12-22 | 1998-06-30 | Syntex Pharma Int | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas em po, secas por pulverizacao, directamente compressiveis em comprimidos, contendo naproxeno ou naproxeno sodico |
| WO2003020260A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-13 | Metaproteomics, Llc | Arginine compositions for coordinate modification of multiple cardiovascular risk factors |
| US20050288373A1 (en) * | 2002-10-24 | 2005-12-29 | Ron Eyal S | Methods of treating various conditions by administration of sustained release L-arginine |
| CA2536040A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-05-26 | Shire Laboratories Inc. | Sustained release of positively charged pharmacologically active molecules from a matrix containing polymers with polarized oxygen atoms |
| CN103565812A (zh) * | 2012-08-06 | 2014-02-12 | 徐静 | 一种含氯诺昔康的口服速释止痛制剂的制备方法 |
-
2016
- 2016-07-12 CN CN201680041226.3A patent/CN107847476A/zh active Pending
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-
2020
- 2020-06-23 US US16/909,635 patent/US20210046010A1/en active Pending
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1113649C (zh) * | 1997-03-13 | 2003-07-09 | 赫克萨尔股份公司 | 用氨基酸/环糊精组合稳定酸敏苯并咪唑 |
| CN1652807A (zh) * | 2002-05-10 | 2005-08-10 | 因德纳有限公司 | 用于治疗男性和女性性无能的制剂 |
| CN1731985A (zh) * | 2002-10-24 | 2006-02-08 | 恩诺斯药品公司 | 缓释l－精氨酸制剂及其生产和使用方法 |
| CN1444872A (zh) * | 2003-04-03 | 2003-10-01 | 杜越新 | 以l－精氨酸为生产原料的制品 |
| WO2009008632A2 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Dong-A Pharm. Co., Ltd. | Gastroretentive system containing solubilized drug for maximizing its therapeutic effect for gastritis |
| CN101167714A (zh) * | 2007-10-19 | 2008-04-30 | 武汉大学 | 一种治疗男性勃起功能障碍的药物 |
| CN101306009A (zh) * | 2008-06-06 | 2008-11-19 | 广州蓝钥匙海洋生物工程有限公司 | 一种用于护肝养肝的功能食品 |
| JP2010254580A (ja) * | 2009-04-21 | 2010-11-11 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | アルギニン含有錠剤の製造方法 |
| JP2010270111A (ja) * | 2009-04-21 | 2010-12-02 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | アルギニン含有錠剤 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 丁田平等: "《药学专业知识》", 29 April 2004, 中国医药科技出版社 * |
| 崔山风等: "《保健食品制剂技术》", 31 July 2010, 中国医药科技出版社 * |
| 缪勇: "《中草药植物提取与深加工新技术实用手册 第2卷》", 30 April 2004, 天津电子出版社 * |
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| Publication number | Publication date |
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