CN110075082A - 一种恩诺沙星速释微丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种恩诺沙星速释微丸,涉及兽医学领域,所述微丸丸心由以下组分按重量百分比组成:恩诺沙星10%~45%,赋形剂18%~86%;崩解剂1%~5%;粘合剂1%~2%;包衣液增重2%~30%。此外还涉及该恩诺沙星速释微丸的制备方法,本发明能掩盖恩诺沙星的苦味,保证制剂在胃肠道中快速崩解释放,与市售制剂相比,简化了处方,所用辅料种类少,减少了制备过程中原辅料混合不均匀所造成的制剂质量问题,且制备工艺简单,质量稳定可靠,显著提高药物在动物体内的生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及兽医学领域,特别涉及兽用药物,具体涉及到一种恩诺沙星速释微丸及其制备方法。
背景技术
恩诺沙星是动物专用的第三代氟喹诺酮类药物,具有抗菌谱广、杀菌活性强、体内分布广、抗菌作用独特、生物利用度高、毒副作用小、无交叉耐药性等特点,至今仍广泛应用于兽药临床上,倍受兽医界青睐,在欧洲、美国等国家应用广泛。临床主要用于治疗猪、牛、羊等动物的革兰氏阴性菌、支原体、立克次氏体以及某些兼性厌氧菌感染引起的疾病。目前,对恩诺沙星的药代动力学研究较广,包括猪、鸡、牛、羊等食品动物。恩诺沙星不论内服还是肌往,均吸收迅速完全,0.5~2h即可达到血药浓度高峰,生物利用度高,且在动物体内分布广泛。
恩诺沙星目前在猪的给药途径中只批准了注射使用,不适用于群体给药,不能满足目前日益増多的大型集约化养猪场用药需求,而且注射过程中容易造应激反应,为改变注射液临床应用不便,因此很多关于恩诺沙星的专利研究开发制备恩诺沙星颗粒剂,采用包被技术,有效遮蔽恩诺沙星的苦味,适口性好,用于拌料混饲,口服无应激刺激,更加方便临床使用。但目前发表的专利多限于恩诺沙星缓释制剂工艺研究(CN102648896A一种恩诺沙星缓释微丸及其制备方法;CN105456205A一种恩诺沙星缓释颗粒剂的制备方法)、恩诺沙星肠溶(CN102813630A一种恩诺沙星肠溶微丸及其制备方法;CN201996869U恩诺沙星肠溶颗粒)工艺研究或恩诺沙星普通包衣微丸研究(CN104473879A一种恩诺沙星微丸及其制备方法)等方面。而对于结合恩诺沙星自身药效学性质(浓度依赖性抗生素)的相关制剂研究很少,本专利根据恩诺沙星药学性质结合制剂工艺,将恩诺沙星制备成速释微丸,简化了包被生产工艺,提高产能的同时可以有效遮蔽苦味,适合群体给药,又能起到较好的治疗效果,经过药代动力学对比,显示恩诺沙星速释颗粒是恩诺沙星粉剂的生物利用1.25倍以上。
发明内容
本发明设计开发一种恩诺沙星速释微丸,解决了恩诺沙星粉口服适口性差的问题,不影响动物采食量,提高药物在动物体内的生物利用度,更好的满足现代养殖的需要。
本发明通过以下技术方案实现:
一种恩诺沙星速释微丸,其特征在于,所述的恩诺沙星速释微丸包括丸芯、粘合剂、包衣液组成,以重量比计:丸心中恩诺沙星10%~45%,赋形剂18%~86%;崩解剂1%~5%;粘合剂1%~2%;包衣液增重2%~30%。优选配比为恩诺沙星10%~20%,赋形剂65.5%~82%;崩解剂2%~3%;粘合剂1%~1.5%;包衣液增重5%~10%。
所述包衣液配方以重量百分比计由下列成分组成:
所述恩诺沙星主要组分为恩诺沙星、盐酸恩诺沙星中的一种或两种的混合物。
所述的述赋形剂组分为乳糖、甘露醇、玉米芯粉、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素中的一种或几种的混合物。
所述崩解剂组分为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和低取代羟丙纤维素中的一种或几种的混合物。在25℃下,崩解剂在水溶液中膨胀体积不低于10倍。
所述粘合剂组分为水和pvpk30中的一种或混合物。
所述包衣材料为丙烯酸树脂乳胶液(胃崩性),羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇的一种或几种的混合物。
所述增塑剂组分为:聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯中的一种或几种的混合物。
所述抗黏剂组分为滑石粉、钛白粉和二氧化硅中的一种或几种的混合物。
所述包衣液稀释剂组分为乙醇、丙酮水中的一种或几种的混合物。
所述恩诺沙星速释微丸的应用,其特征在于,用于制备猪敏感性细菌疾病的防治药物。
作为本发明另一发明目的,还提供了上述恩诺沙星速释微丸的制备方法,包括以下步骤:
(1)按处方量称取恩诺沙星、赋形剂和崩解剂混合均匀;
(2)按处方量称取粘合剂组分投到纯化水中,剪切15min溶解,制得粘合剂;
(3)将步骤1中的粉剂投入槽型混合机机中,与步骤2的粘合剂混合制备软材,出料;
(4)将步骤3中制好的软材加到球面挤出机及滚圆机中进行挤出、滚圆、干燥;
(5)将干燥好的物料进行筛分,取20和60目之间的物料,待用;
(6)将处方量的抗黏剂和增塑剂投到稀释液中,搅拌均匀后加入速释包衣材料制得包衣液,待用;
(7)将筛分后的物料投入到多功能流化床中,进风温度40~60℃,进风量80m3/h,喷液速度5转/min进行包衣,包衣结束后继续干燥30min出料。即得恩诺沙星速释微丸。
本发明的有益效果:
(1)有效解决恩诺沙星适口性问题,遮蔽苦味,拌料给药不影响动物采食量。
(2)与其他恩诺沙星专利相比,制作工艺简单,有效扩大单位时间的产能。
(3)速释工艺,使药物快速崩解释放,药物口服后达峰时间短,达到快速治疗疾病的效果。增加胃肠道吸收利用时间,是普通粉剂生物利用度的129.6%。
(4)恩诺沙星属于浓度依赖性抗生素,本专利中速释工艺使药物口服后迅速崩解释放药物,血药浓度短时间内达到最大值,Cmax为最小抑菌浓度的8倍,比其他专利中恩诺沙星缓释颗粒起到更好的治疗效果。
附图说明
图1是恩诺沙星不同制剂在猪药代动力学试验。
具体实施方式
实施例1
表1 10%含量规格处方
原辅料名称 | 添加量g |
恩诺沙星 | 10g(折算含量) |
糊精 | 2g |
交联羧甲基纤维素钠 | 2g |
蔗糖 | 10g |
淀粉加至 | 90g |
2%pvpk30水溶液 | 60ml |
10%羟丙甲基纤维素溶液 | 50ml |
钛白粉 | 2.0g |
聚乙二醇400 | 3.0g |
水 | 80ml |
配制工艺
(1)按处方量称取恩诺沙星、糊精、蔗糖、淀粉和交联羧甲基纤维素钠混合均匀;
(2)称取pvpk30组分投到纯化水中,剪切15min溶解,制得粘合剂溶液;
(3)将步骤1中的粉剂投入槽型混合机机中,与步骤2的粘合剂混合制备软材,出料;
(4)将步骤3中制好的软材加到球面挤出机及滚圆机中35转挤出,滚圆机中30秒滚圆,将制备的丸心于流化床中50℃,干燥1小时;
(5)将干燥好的物料进行筛分,取10和60目之间的物料,待用;
(6)将处方量的钛白粉和聚乙二醇400投到80ml纯化水中,搅拌均匀后加入羟丙甲基纤维素制得包衣液,待用;
(7)将筛分后的物料投入到多功能流化床中,进风温度50℃,进风量80m3/h,喷液速度15转/min进行包衣,包衣结束后继续干燥30min出料。即得恩诺沙星速释微丸。
实施例2
表2 20%含量规格处方
原辅料名称 | 添加量g |
盐酸恩诺沙星 | 20g(折算含量) |
乳糖 | 40g |
交联聚维酮 | 3g |
淀粉加至 | 95g |
水 | 70ml |
丙烯酸树脂乳胶液(胃崩性) | 2 |
二氧化硅 | 2.0g |
三乙酸甘油酯 | 1.0g |
乙醇 | 80ml |
配制工艺
(1)按处方量称取盐酸恩诺沙星、交联聚维酮、乳糖和淀粉混合均匀;
(2)将步骤1中的粉剂投入槽型混合机机中,加水混合制备软材,出料;
(3)将步骤2中制好的软材加到球面挤出机45转挤出,滚圆机中600转60秒滚圆,将制备的丸心于流化床中60度1小时干燥;
(4)将干燥好的物料进行筛分,取20和60目之间的物料,待用;
(5)将处方量的二氧化硅和三乙酸甘油酯投到80ml乙醇中,搅拌均匀后加入丙烯酸树脂乳胶液(胃)制得包衣液,待用;
(6)将筛分后的物料投入到多功能流化床中,进风温度50℃,进风量80m3/h,喷液速度5转/min进行包衣,包衣结束后继续干燥30min出料。即得恩诺沙星速释微丸。
实施例3
表3 10%含量规格处方
原辅料名称 | 添加量g |
盐酸恩诺沙星 | 5g(折算含量) |
恩诺沙星 | 5(折算含量) |
微晶纤维素 | 40g |
低取代羟丙甲基纤维素 | 3g |
淀粉加至 | 90g |
水 | 70ml |
丙烯酸树脂乳胶液(胃崩性) | 7g |
滑石粉 | 2.0g |
柠檬酸三乙酯 | 1.0g |
乙醇 | 80ml |
配制工艺
(1)按处方量称取恩诺沙星、盐酸恩诺沙星、低取代羟丙甲基纤维素、微晶纤维素和淀粉混合均匀;
(2)将步骤1中的粉剂投入槽型混合机机中,加水混合制备软材,出料;
(3)将步骤2中制好的软材加到球面挤出机45转挤出,滚圆机中600转60秒滚圆,将制备的丸心于流化床中60度1小时干燥;
(4)将干燥好的物料进行筛分,取20和60目之间的物料,待用;
(5)将处方量的滑石粉和柠檬酸三乙酯投到80ml乙醇中,搅拌均匀后加入胃崩性丙烯酸树脂乳胶液制得包衣液,待用;
(6)将筛分后的物料投入到多功能流化床中,进风温度50℃,进风量80m3/h,喷液速度5转/min进行包衣,包衣结束后继续干燥30min出料。即得恩诺沙星速释微丸。
实施例4适口性实验
采用实施例1、2、3恩诺沙星速释微丸,与市售普通恩诺沙星粉剂进行比较,测定药物的适口性,试验过程如下:
取70日龄长白猪30头,笼养,自由采食饮水。将长白猪分为5组,每组6头。第一组在饲料中添加实施例1恩诺沙星速释微丸;第二组在饲料中添加实施例2恩诺沙星速释微丸;第三组在饲料中添加实施例3恩诺沙星速释微丸;第四组在饲料中添加市售恩诺沙星粉剂;第五组饲料中不添加任何药物,作为对照。药物添加量为:以恩诺沙星计,每kg体重,猪5-10mg。五组长白猪同时投放饲料,连续饲喂3天,计算饲料消耗量。试验结果如下表所示:
表3各组组采食量结果
分组 | 第一组 | 第二组 | 第三组 | 第四组 | 第五组 |
平均日采食量/kg | 2.79 | 2.72 | 2.74 | 1.56 | 2.71 |
试验结果表明:在饲料中添加实施例1、2和3恩诺沙星速释微丸,对长白猪的饲料采食量没有任何影响,而市售恩诺沙星粉则会显著降低长白猪的饲料采食量,由此可见,实施例1、2和3微丸具备良好的掩盖苦味效果,改善动物适口性。
实施例5释放度实验
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.025mol/L磷酸溶液(用三乙胺调节pH值至3.0)-乙腈(83:17)为流动相;检测波长为278nm。理论板数按恩诺沙星峰计算不低于2500。
测定法取本品适量(约相当于恩诺沙星50mg),精密称定,照溶出度与释放度测定法(附录0931第二法),以盐酸溶液(1.2→1000ml)1000ml为溶出介质,转速为每分钟50转,设定温度为37℃,依法操作,经过45分钟时,取溶液10ml滤过,取续滤液作为供试品溶液,另取恩诺沙星对照品适量,精密称定,加流动相稀释制成1ml中含0.05mg的溶液,作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各10ul分别注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算释放度。要求释放度不低于70%:
表4恩诺沙星速释微丸释放度
注:“普通粉剂”为未经包被的恩诺沙星粉,苦味较重。
实施例6恩诺沙星速释微丸药代动力学试验
健康长白二元杂交猪20头,体重20~25kg。采用完全随机分组方法,分为4组,每组5头,分别对应实施例1组和恩诺沙星普通制剂组、恩诺沙星肠溶制剂组和恩诺沙星缓释制剂组,将受试药和参比制剂分别以口服灌胃单次给药,给药剂量均为5mg/kg b.w.单次给药后经前腔静脉采血,每次采血5mL,给药前采集空白血,给药后给药后15min、30min、45min及1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h、72h、96h分别采集血浆样品,置于预先以肝素钠抗凝的聚乙烯离心管中,4000r/min离心5min,精密取血浆400μL,加入提取液800μL,涡旋混匀30s,10000r/min离心10min,将上清液转移至新的2mL离心管中,35℃水浴中氮气吹干。取400μL流动相溶解,涡旋混匀30s,静置10min,经0.22μm微孔滤膜过滤,供高效液相色谱仪分析。
色谱条件:色谱柱:Agilent ZORBAX SB-C18,(5μm,4.6mm×250mm);流动相:0.05mol/L磷酸/三乙胺溶液(PH=2.4)(A):乙腈(B)(86:14,v/v);检测波长:激发波长280nm;发射波长450nm;流速:0.8mL/min;柱温:35℃;进样量:20μL。
表5各制剂在猪体内相对生物利用度
制剂类型 | 缓释制剂 | 肠溶制剂 | 普通制剂 | 速释制剂实施例1 | 速释制剂实施例2 |
相对生物利用度 | 92.1% | 68.3% | 100% | 129.6% | 127.3% |
生物利用度如表5所示,速释制剂生物利用度显著高于其他组,如图1所示,猪体内药时曲线表明,经过速释包衣的恩诺沙星速释颗粒可以快速达到血药浓度最高峰,且稳态维持,这可能与速释微丸崩解速度快速,并且辅料具有一定的助溶促进吸收效果有关系,使恩诺沙星有效成分可以更多的被机体吸收入血,有效提高了药物的生物利用度,进而提升了该药的临床治疗效果。
Claims (10)
1.一种恩诺沙星速释微丸,其特征在于,所述的恩诺沙星速释微丸丸芯以重量比计:恩诺沙星10%~45%,赋形剂18%~86%;崩解剂1%~5%;粘合剂1%~2%;包衣液增重2%~30%;
所述包衣液配方以重量百分比计由下列成分组成:
2.根据权利要求1所述的一种恩诺沙星速释微丸,其特征在于,所述恩诺沙星速释微丸包含组分及配比为恩诺沙星10%~20%,赋形剂65.5%~82%;崩解剂2%~3%;粘合剂1%~1.5%;包衣液增重5%~10%。
3.根据权利要求1所述的一种恩诺沙星速释微丸,其特征在于,所述恩诺沙星为恩诺沙星、盐酸恩诺沙星中的一种或两种的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种恩诺沙星速释微丸,其特征在于,所述赋形剂组分为乳糖、甘露醇、玉米芯粉、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1所述的一种恩诺沙星速释微丸,其特征在于,所述崩解剂组分为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和低取代羟丙纤维素中的一种或几种的混合物。
6.根据权利要求1所述的一种恩诺沙星速释微丸,其特征在于,所述崩解剂在25℃下水溶液中膨胀体积不低于10倍。
7.根据权利要求1所述的一种恩诺沙星速释微丸,其特征在于,所粘合剂组分为水和pvpk30中的一种或混合物。
8.根据权利要求1所述的一种恩诺沙星速释微丸,其特征在于,所述包衣材料为胃崩性丙烯酸树脂乳胶液、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇中的一种或几种的混合物。
9.根据权利要求1所述的一种恩诺沙星速释微丸,其特征在于,所述增塑剂组分为:聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯中的一种或几种的混合物;抗黏剂组分为滑石粉、钛白粉和二氧化硅中的一种或几种的混合物;包衣液的稀释剂组分为乙醇、丙酮、水中的一种或几种的混合物。
10.一种恩诺沙星速释微丸的制备方法,其特征是,包括以下步骤:
(1)按处方量称取恩诺沙星、赋形剂和崩解剂混合均匀;
(2)按处方量称取粘合剂组分投到纯化水中,剪切15min溶解,制得粘合剂;
(3)将步骤1中的粉剂投入槽型混合机机中,与步骤2的粘合剂混合制备软材,出料;
(4)将步骤3中制好的软材加到球面挤出机及滚圆机中进行挤出、滚圆、干燥;
(5)将干燥好的物料进行筛分,取20和60目之间的物料,待用;
(6)将处方量的抗黏剂和增塑剂投到稀释液,搅拌均匀后加入速释包衣材料制得包衣液,待用;
(7)将筛分后的物料投入到多功能流化床中,进风温度40~60℃,进风量80m3/h,喷液速度5r/min进行包衣,包衣结束后继续干燥30min出料;即得恩诺沙星速释微丸。
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