CN107519138A - 一种螺内酯微片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗水肿性疾病和心脑血管疾病的螺内酯微片制剂，以及一种制备螺内酯微片的方法，以螺内酯、粘合剂、稀释剂等原料，通过顶喷流化床制粒等制备方法，制备得到了可压性良好的螺内酯微片，本发明的螺内酯微片可以以小剂量多次给药，尤其是对于个体代谢差异性大的人群，如老年人和幼儿，可以计数服用，做到精准给药，并且对于服用常规制剂有困难的人群，可以提高服药的顺应性。

Description

一种螺内酯微片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种螺内酯微片，以及提供一种用于制备螺内酯微片的方法。

背景技术

螺内酯(Spironolactone，Antisterone，Aldatine，Aldonar，Verospiron，Spirolang)化学名为17β‐羟基‐3‐氧‐7α‐(乙酰硫基)‐17α‐孕甾‐4‐烯‐21‐羧酸γ‐内酯，结构与醛固酮相似，为醛固酮的竞争性抑制剂，常规用途为利尿药，近年来的研究发现，螺内酯对于治疗心力衰竭、高血压等心脑血管疾病也具有明显的治疗效果。螺内酯临床的适应症有以下几种：1、水肿性疾病与其他利尿药合用，治疗充血性水肿、肝硬化腹水、肾性水肿等水肿性疾病，其目的在于纠正上述疾病时伴发的继发性醛固酮分泌增多，并对抗其他利尿药的排钾作用。也用于特发性水肿的治疗。2、高血压作用为治疗高血压的辅助药物。3、原发性醛固酮增多症可用于此病的诊断和治疗。4、低钾血症的预防与噻嗪类利尿药合用，增强利尿效应和预防低钾血症。

微片是指经特制的压片机模冲压制而成的直径介于1～3mm的微型片剂，微片属于剂量分散性制剂，患者口服微片后在胃肠道均匀分散，减少了对胃肠道的刺激性，药物的肠胃转运和吸收受胃排空速率的影响较小因而个体差异性小；微片的释药行为是组成一个剂量的多个小单元释药行为的总和，口服后个别小单元制备工艺上的缺陷不会对整体制剂的释药行为产生严重的影响。对于药物代谢个体差异性大的人群，比如老年人和幼儿，或对于剂量需随时调整的药物来说，微片是一种比较理想的给药剂型，患者可根据个体化用药方案，对微片进行计数服用，计量更加准确。与其它多单元剂型相比，微片形状更加规则，大小更加均匀。由于微片是经固定的模具压制而成，因而具备普通片剂的特征，其片重和尺寸都精确可控，生产的重现性好，每个微片单元的尺寸相等、重量相同、药物含量相同。

利用现有技术制备的螺内酯制剂有口服用的片剂、胶囊剂等普通剂型，并且全部是针对成人的用量规格，在必须小剂量给药的场合，例如针对按公斤给药的儿童，或者剂量需要随时调整的场合，如针对老人给药时，现存螺内酯剂型无法满足个体化用药要求，无法做到精准给药。还有，现有药物剂型服用时，由于剂型体积过大，对于特殊人群尤其是儿童来说，服药的顺应性较差。

发明内容

为克服现有技术缺陷，本发明提供一种螺内酯微片制剂。通过特殊的制粒配方及制备工艺，本发明的螺内酯微片可以以小剂量多次给药，尤其是对于个体代谢差异性大的人群，如老年人和幼儿，可以计数服用，做到精准给药，并且对于服用常规制剂有困难的人群，可以提高服药的顺应性。

为实现上述发明目的，本发明提供了一种螺内酯微片制剂，其处方原料及其用量比如下：

本发明所述螺内酯微片制剂，其中所述微片中原料及其用量比优选如下：

其中所述的稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素、乳糖中的一种或多种。所述的粘合剂选自：HPMC、聚维酮、明胶、泊洛沙姆、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。所述润滑剂选自：硬脂酸镁、滑石粉、玉米淀粉、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石、山嵛酸钙中的一种或多种。

本发明所述微片制剂中包括的辅料不限于发明内容以及实施例中列举的种类，还可以包含其它药物辅料，前提是不影响微片的压制成型。例如还可以包括表面活性剂，所述表面活性剂可选为：山梨糖醇、甘露糖醇、十二烷基硫酸钠、脂肪醇聚氧乙烯醚、烷基酚聚氧乙烯醚等。

微片的空间形状原则上可以根据需要选择。本发明中的微片优选呈圆柱形、椭圆形或球形的空间形状。优选为高度和直径均可以为1～4mm的圆柱形，高度和直径可以根据需要任意选择，如高度和直径可分别为1.5mm、2mm、2.5mm、3mm、3.5mm、4mm等。

在本发明的微片制剂中，微片的表面还可以用已知方法进行涂层包覆。例如可以通过涂覆至少一层涂层使活性物质螺内酯在水介质中控制(一般为延缓)释放。适宜的可控制释放涂层含有不溶于水的蜡或聚合物，优选乙基纤维素。

除了不溶于水的聚合物外，活性物质的释放率还可以优选通过使用数量达30wt..％的非一控制释放的物质任意调整，优选水溶性的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮或水溶性的纤维素，优选羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，和/或已知的增塑剂。

除了可控制释放涂层外，本发明的微片剂还可以具有另外的涂层。因此，可以使用一种含有活性物质的涂层，口服给药后，从此涂层中活性物质可以以非控制的方式释放。

除了可控涂层外，本发明的微片制剂还可以含有的涂层例如可以以一种pH依赖的方式溶解，确保微片制剂经过胃不溶解，直至到达肠道才释放。

本发明还可将所述的螺内酯微片制剂装入胶囊，制备为胶囊形式的口服制剂，胶囊中含有一定数目的可控制释放药物的微片剂，微片剂的数目根据单个释放时间和将要完成释放的药物量来确定。胶囊剂中微片剂的数目优选足以每日给药一次或两次的剂量。用此剂量形式的优点是：活性成分的剂量在许多直接可计数的微片剂间细分，但是由于剂量在胶囊剂中已经确定，因此患者不必再繁琐的计数。

本发明所述的微片制剂可以单独使用，还可以与专门的给药装置例如药物分配装置一起配合使用，以提供更加方便准确的给药。

本发明的另一个目的是提供一种螺内酯微片的制备方法，所述微片可采用流化床顶喷制粒、湿法制粒、干法制粒或流化床底喷制粒方法制备而成。

例如当采用顶喷制粒工艺时，制备方法如下：将螺内酯、粘合剂加入到纯化水中，搅拌至形成澄清透明溶液作为制粒粘合剂溶液备用；将稀释剂经过预混后，放入流化床顶喷锅体内；开启流化床鼓风，调节雾化压力以及风量进风温度，同时喷入粘合剂溶液进行顶喷制粒；待粘合剂溶液喷入完毕后，将颗粒取出，进行干整粒；将所得的干颗粒与处方量的润滑剂均匀混合后，将混合物料转移至高速旋转压片机上进行压片，即得成品片剂。

或者采用湿法制粒工艺时，制备方法为：将螺内酯、稀释剂和粘合剂放于湿法制粒机锅体内，混合完毕后，喷入纯化水进行湿法制粒，湿整粒，随后干燥，干燥后颗粒经过干整粒；将干颗粒与处方量润滑剂均匀混合后，将混合物料转移至高速旋转压片机上进行压片，既得成品片剂。

具体实施方式

实施例1：

名称	用量
		螺内酯	4mg
微晶纤维素102	16mg
		乳糖granulac200	4mg
HPMC E3	4mg
		硬脂酸镁	0.28mg

制备工艺如下：将螺内酯、微晶纤维素102、乳糖granulac200以及HPMC E3放于多相混合机中进行均匀混合，然后再加入硬脂酸镁混合3min，将混合物料转移至高速旋转压片机进行压片，既得成品片剂。既得成品螺内酯微片剂。

实施例2：

制备工艺如下：将螺内酯、乳糖granulac200以及HPMC E3放于湿法制粒机锅体内，开启桨叶进行10min初混，混合完毕后，开启桨叶同时喷入纯化水进行湿法制粒；纯化水喷入完毕后继续粒化5min；然后将得到的湿颗粒进行湿整粒，随后放入流化床中进行干燥，干燥后颗粒经过干整粒；将干颗粒与处方量硬脂酸镁均匀混合后，将混合物料转移至高速旋转压片机上进行压片，既得成品螺内酯微片剂。

实施例3：

制备工艺：将螺内酯、微晶纤维素102以及HPMC E3混合均匀后，将混合物料加入干法制粒机中，得到适宜的干法制颗粒；颗粒与硬脂酸镁均匀混合后，将混合物料转移至高速旋转压片机上进行压片，既得成品片剂。

实施例4

名称	用量
		螺内酯	0.7mg
微晶纤维素102	3.0mg
		糊精	4.8mg
聚维酮K30	0.4mg
		硬脂酸镁	0.05mg

制备工艺：将螺内酯、聚维酮K30加入到纯化水中，搅拌至形成澄清透明溶液作为制粒粘合剂溶液备用；将微晶纤维素102，糊精经过预混后，放入流化床顶喷锅体内；开启流化床鼓风，调节雾化压力以及风量进风温度，同时喷入粘合剂溶液进行顶喷制粒；待粘合剂溶液喷入完毕后，将颗粒取出，进行干整粒；将所得的干颗粒与处方量的硬脂酸镁均匀混合后，将混合物料转移至高速旋转压片机上进行压片，既得成品微片制剂。

Claims (9)

1.一种螺内酯微片，其特征在于所述微片中原料及其用量比如下：

2.根据权利要求1所述的微片，其特征在于所述微片中原料及其用量比下：

3.根据权利要求1或2所述的微片，其中所述的稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素、乳糖中的一种或多种。

4.根据权利要求1～3任一项所述的微片，其中所述的粘合剂选自：HPMC、聚维酮、明胶、泊洛沙姆、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选自HPMC E3。

5.根据权利要求1～/4任一项所述的微片，其中所述润滑剂选自：硬脂酸镁、滑石粉、玉米淀粉、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石、山嵛酸钙中的一种或多种，优选为硬脂酸镁。

6.根据权利要求1～5任一项所述的微片，其中所述微片呈圆柱形、椭圆形或球形的空间形状。

7.根据权利要求1～6任一项所述的微片，其中所述微片呈高度1～3mm、直径为1～3mm的圆柱形。

8.权利要求1～7任一项所述螺内酯微片的制备方法，其特征在于所述微片采用流化床顶喷制粒、湿法制粒、干法制粒、粉末直接压片或流化床底喷制粒方法制备而成。

9.一种胶囊，其特征在于，所述胶囊中包括如权利要求1～7中任一项的螺内酯微片。