CN101690717B - 一种兽用沃尼妙林及其盐的预混剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种兽用沃尼妙林及其盐的预混剂及其制备方法，属于兽用抗生素制剂领域。该制剂含有沃尼妙林普通微丸和/或缓释微丸，另外还可加入淀粉、油糠等预混剂基质制备成不同浓度的预混剂。本发明的沃尼妙林及其盐的预混剂含有两种不同释药速率的微丸可同时起到速效和长效的作用。同时本发明提供的的沃尼妙林及其盐的微丸还具有防潮，隔离不良环境的影响；掩盖药物的不良气味，增加畜禽的顺应性；表面光滑，具有较好的流动性，易于混饲给药等特点。

Description

一种兽用沃尼妙林及其盐的预混剂及制备方法

技术领域

本发明属于兽用抗生素制剂领域，涉及沃尼妙林及其盐的预混剂及其制备方法。

背景技术

沃尼妙林(valnemulin)及其盐是新一袋截短侧耳素类半合成抗生素，属二萜烯类，与泰妙菌素属同一类药物，是动物专用抗生素，主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染。1999年由欧共体批准用于预防与治疗由猪痢疾短螺旋体感染引起的猪痢疾和由肺炎支原体感染引起的猪地方性肺炎，它是第一个全欧洲批准的兽用药物预混剂，被列为兽用处方药。

沃尼妙林体内吸收迅速，且部分广泛，生物利用度高。沃尼妙林主要通过粪便排泄，其次是胆汁，排泄速度较快。沃尼妙林易水解，且对温度敏感，稳定性较差。目前沃尼妙林主要以口服给药为主，但沃尼妙林原料气味较大，且易飞散，使其适口性差，影响动物采食，且因排泄速度快，需增加给药次数，不利于达到高效的治疗效果。因此目前兽医临床急需稳定、高效的沃尼妙林制剂，保证其临床疗效并增加动物的顺应性以达到治疗目的。

微丸(pellets)是指直径约为1mm，一般不超过2.5mm的小球状口服制剂。采用不同处方，可将药物制成速释、缓释或控释的微丸。速释微丸是药物与一般辅料制成的具有较快释药速度的微丸，一般情况下，30min溶出度不得少于70％，微丸处方中常加入一定量的崩解剂或表面活性剂，以保证微丸的快速崩解和药物溶出。缓释薄膜缓释微丸，由丸芯与外包裹的水不溶性高分子博膜衣组成。薄膜衣中场加入致孔剂，调节释药速率。微丸的主要特点为：服用后药物在胃肠道表面分布面积大，生物利用度高，对胃肠道的刺激性小；吸收不受胃排空的影响，吸收均匀，个体生物利用度差异小；载药范围宽，可从1％～95％以上；流动性好，不易碎。将微丸进行薄膜包衣后更可以提高药物的稳定性，掩盖药物的不良气味，隔离禁忌成分，增加表面光洁度、提高流动性，改变释药速率等优点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种兽用沃尼妙林(valnemulin)及其盐的预混剂，该预混剂含有沃尼妙林或其盐的普通微丸和/或缓释微丸。该普通微丸和缓释微丸可以有效防止沃尼妙林及其盐的水解，提高药物稳定性，避免药物受饲料中成分的影响，掩盖药物的不良气味，增加畜禽的顺应性，且具有较好的流动性，易于混饲给药，另外缓释微丸可以延缓药物释放，延长药物的作用时间，起到长效、缓释作用。

本发明的另一目的在于提供该预混剂的制备方法。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

本发明提供一种兽用沃尼妙林及其盐的预混剂，该预混剂中含有沃尼妙林或其盐的普通包衣微丸和/或缓释包衣微丸。

其中，该预混剂中按重量百分比含有0％～90％的沃尼妙林或其盐的普通包衣微丸和/或10％～100％的沃尼妙林或其盐的缓释包衣微丸。

进一步，该预混剂中按重量百分比含有30％～60％的沃尼妙林或其盐的普通包衣微丸和/或40％～70％的沃尼妙林或其盐的缓释包衣微丸。

该沃尼妙林及其盐的的微丸按成分来分，按重量百分比含有5％～90％的沃尼妙林或沃尼妙林盐，1％～40％的包衣材料，5％～90％的微丸稀释剂。

进一步，该沃尼妙林及其盐的的微丸按成分来分，按重量百分比优选含有45％～80％的沃尼妙林或沃尼妙林盐，5％～15％的包衣材料，15％～50％的微丸稀释剂。

本发明的兽用沃尼妙林及其盐的预混剂中，所述的沃尼妙林盐可以为沃尼妙林的盐酸盐、磷酸盐或酒石酸盐；普通包衣微丸的包衣材料可以为甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种、两种或多种；缓释包衣微丸的包衣材料可以为羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂中的任意一种、两种或多种；稀释剂可以为淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、微晶纤维素中的任意一种、两种或三种的混合物。

本发明的兽用沃尼妙林及其盐的预混剂，普通包衣微丸所用稀释剂中可以加入十二烷基硫酸钠、十六醇硫酸钠、泊洛沙姆、十二烷基苯磺酸钠、卖泽类表面活性剂中的任意一种，按重量百分比表面活性剂占稀释剂的0％～80％；缓释包衣微丸的包衣材料中可以加入聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素中的任意一种、两种或多种作为致孔剂。

进一步，普通包衣微丸中，按重量百分比表面活性剂占稀释剂的优选比例为10％～30％。

本发明还提供了该兽用沃尼妙林及其盐的预混剂的制备方法，其特征在于步骤如下：

1)将沃尼妙林或沃尼妙林盐与稀释剂加入流化床中，吹入温度40℃～60℃的气流，使物料在流化状态下混合均匀，然后喷入粘合剂，经过反复喷雾和干燥，直至颗粒大小约为1mm左右时，停止喷雾，形成的颗粒继续在流化床中干燥；

2)将包衣液喷入流化床内，喷雾包衣30min-90min；

3)筛分，收集10-50目大小的微丸，即得兽用沃尼妙林或其盐的普通微丸或缓释微丸；

4)将兽用沃尼妙林或其盐的普通微丸和/或缓释微丸混合和/或再与预混剂基质混合，即得兽用沃尼妙林或其盐的预混剂。

本发明的兽用沃尼妙林及其盐的预混剂的制备，也可按如下方法制备，其步骤如下：

1)将沃尼妙林或沃尼妙林盐与稀释剂加入高速搅拌制粒机中，搅拌均匀后加入粘合剂，高速旋转搅拌制粒；

2)将制得的湿颗粒在70℃以下进行干燥；

3)将干燥后的颗粒置包衣锅内，喷入包衣液进行包衣；

4)筛分，收集10-50目大小的微丸，即得兽用沃尼妙林或其盐的普通微丸或缓释微丸；

5)将兽用沃尼妙林或其盐的普通微丸和/或缓释微丸混合和/或再与预混剂基质混合，即得兽用沃尼妙林或其盐的预混剂。

本发明的沃尼妙林及其盐的预混剂相比于沃尼妙林的普通预混剂，可以有效防止沃尼妙林及其盐的水解，提高稳定性，减少外界因素对药效的影响，从而提高药效；提高了药物的适口性，保证了给药剂量；其缓释微丸还可以延长药物的作用时间，提高疗效，减少给药次数。

通过下列实施例将更具体的说明本发明，但是应理解所述实施例仅是为了说明本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。

具体实施方式

实施例1  沃尼妙林缓释微丸的制备

处方：

处方成分	1000g微球用量(g)	重量百分比(％)
			沃尼妙林	800	80
淀粉	50	5
			蔗糖(80目)	30	3
PVPk30	100	100
			乙基纤维素	20	2

制备工艺：

1)将沃尼妙林与淀粉、蔗糖加入流化床中，吹入空气，使物料在流化状态下混合均匀；

2)将PVPk30溶于乙醇中，制成30％的溶液。将溶液喷入包衣柱内，控制进气温度为60℃，喷雾压力为0.5MPa，喷雾速度为100ml/min，喷雾结束得到沃尼妙林微丸；

3)将乙基纤维素溶解于乙醇中，配成浓度为30％的包衣液。将包衣液喷入包衣柱内，进风温度60℃，喷雾压力为0.5MPa，喷雾速度为70ml/min；

4)筛分，收集10-50目大小的微丸。

实施例2  盐酸沃尼妙林普通微丸的制备

处方：

处方成分	1000g微球用量(g)	重量百分比(％)
			盐酸沃尼妙林	900	90
PVP k30	80	80
			羟丙基纤维素	20	2

制备工艺：

1)将盐酸沃尼妙林加入高速搅拌制粒机中，喷入30％的PVP k30乙醇溶液，高速旋转搅拌制粒；

2)将制得的湿颗粒在60℃进行干燥；

3)将干燥后的颗粒置包衣锅内，喷入30％羟丙基甲基纤维素水溶液进行包衣；

4)筛分，收集10-50目大小的微丸。

实施例3  沃尼妙林普通微丸的制备

处方：

处方成分	1000g微球用量(g)	重量百分比(％)
			沃尼妙林	800	80
淀粉	50	5
			乳糖(80目)	30	3
十二烷基硫酸钠	20	2
			PVPk30	100	10

制备工艺：

1)将沃尼妙林与淀粉、乳糖、十二烷基硫酸钠加入流化床中，吹入空气，使物料在流化状态下混合均匀；

2)将300ml 30％的PVP k30乙醇溶液喷入包衣柱内，控制进气温度为40℃，喷雾压力为0.5MPa，喷雾速度为100ml/min，喷入进行制粒；

3)喷入剩余的30％PVP k30的乙醇溶液进行包衣，进风温度50℃，喷雾压力为0.5MPa，喷雾速度为70ml/min；

4)筛分，收集10-50目大小的微丸。

实施例4  酒石酸沃尼妙林缓释微丸的制备

处方：

处方成分	1000g微球用量(g)	重量百分比(％)
			酒石酸沃尼妙林	450	45
淀粉	200	20
			糊精	150	15
乳糖	50	5
			十六醇硫酸钠	20	2

羟丙基纤维素	100	10
			羟丙基甲基纤维素	30	30

制备工艺：

1)将酒石酸沃尼妙林与淀粉、糊精、乳糖、十六醇硫酸钠加入流化床中，吹入空气，使物料在流化状态下混合均匀；

2)将羟丙基纤维素溶于乙醇中，制成30％的溶液。将溶液喷入包衣柱内，控制进气温度为50℃，喷雾压力为0.5MPa，喷雾速度为100ml/min，喷雾结束得到沃尼妙林微丸；

3)将羟丙基甲基纤维素溶解于纯化水中，配成浓度为30％的包衣液。将包衣液喷入包衣柱内，进风温度50℃，喷雾压力为0.5MPa，喷雾速度为70ml/min；

4)筛分，收集10-50目大小的微丸。

实施例5  磷酸沃尼妙林普通微丸的制备

处方：

处方成分	1000g微球用量(g)	重量百分比(％)
			磷酸沃尼妙林	650	65
微晶纤维素	230	23
			泊洛沙姆188	10	1
甲基纤维素	110	11

制备工艺：

1)将磷酸沃尼妙林与微晶纤维素、泊洛沙姆188加入流化床中，吹入空气，使物料在流化状态下混合均匀；

2)将30％的PVP k30乙醇溶液喷入包衣柱内，控制进气温度为50℃，喷雾压力为0.5MPa，喷雾速度为100ml/min，喷雾结束得到磷酸沃尼妙林微丸；

3)将30％甲基纤维素乙醇溶液喷入包衣柱内，进风温度50℃，喷雾压力为0.5MPa，喷雾速度为70ml/min；

4)筛分，收集10-50目大小的微丸。

实施例6  盐酸沃尼妙林缓释微丸的制备

处方：

处方成分

1000g微球用量(g)

重量百分比(％)

盐酸沃尼妙林	500	50
			微晶纤维素	200	20
乳糖	180	18
			乙基纤维素	120	12

制备工艺：

1)将盐酸沃尼妙林与微晶纤维素、乳糖加入搅拌转动流化制粒机中，喷入300ml 30％乙基纤维素乙醇溶液进行制粒；

2)喷入剩余的30％乙基纤维素乙醇溶液进行包衣；

3)筛分，收集10-50目大小的微丸。

实施例7  沃尼妙林普通微丸的制备

处方：

处方成分	1000g微球用量(g)	重量百分比(％)
			沃尼妙林	550	55
乳糖	320	32
			十二烷基苯磺酸钠	20	2
PVP k30	100	10
			羟乙基纤维素	10	1

制备工艺：

1)将沃尼妙林与乳糖、十二烷基苯磺酸钠加入流化床中，吹入空气，使物料在流化状态下混合均匀；

2)将PVP k30溶于乙醇中，制成30％的溶液。将溶液喷入包衣柱内，控制进气温度为55℃，喷雾压力为0.5MPa，喷雾速度为100ml/min，喷雾结束得到沃尼妙林微丸；

3)将羟乙基纤维素溶解于纯化水中，配成浓度为30％的包衣液。将包衣液喷入包衣柱内，进风温度55℃，喷雾压力为0.5MPa，喷雾速度为60ml/min；

4)筛分，收集10-50目大小的微丸。

实施例8  酒石酸沃尼妙林普通释微丸的制备

处方：

处方成分

1000g微球用量(g)

重量百分比(％)

酒石酸沃尼妙林	200	20
			蔗糖	660	66
卖泽52	10	1
			PVP k30	100	10
羟丙基甲基纤维素	30	3

制备工艺：

1)将酒石酸沃尼妙林与蔗糖、卖泽52加入流化床中，吹入空气，使物料在流化状态下混合均匀；

2)将PVP k30溶于乙醇中，制成30％的包衣液。将包衣液喷入包衣柱内，控制进气温度为40℃，喷雾压力为0.5MPa，喷雾速度为100ml/min，喷雾结束得到沃尼妙林微丸；

3)将羟乙基纤维素溶解于纯化水中，配成浓度为30％的包衣液。将包衣液喷入包衣柱内，进风温度40℃，喷雾压力为0.5MPa，喷雾速度为70ml/min；

4)筛分，收集10-50目大小的微丸。

实施例9  沃尼妙林预混剂的制备

处方：

处方成分	1kg预混剂用量(g)	重量百分比(％)
			沃尼妙林缓释微丸(按实施例1制备)	400	40
沃尼妙林普通微丸(按实施例3制备)	600	60

制备工艺：

将沃尼妙林缓释微丸与沃尼妙林混合均匀即得沃尼妙林预混剂。

实施例10  沃尼妙林预混剂的制备

处方：

处方成分	1kg预混剂用量(g)	重量百分比(％)
			沃尼妙林缓释微丸(按实施例1制备)	700	70
沃尼妙林普通微丸(按实	300	30

施例3制备)

制备工艺：

将沃尼妙林缓释微丸与沃尼妙林普通微丸混合均匀即得沃尼妙林预混剂。

实施例11沃尼妙林预混剂的制备

处方：

处方成分	1kg预混剂用量(g)	重量百分比(％)
			沃尼妙林缓释微丸(按实施例1制备)	50	5
沃尼妙林普通微丸(按实施例3制备)	70	7
			油糠(50目)	880	88

制备工艺：

将沃尼妙林缓释微丸与麸皮混合均匀即得沃尼妙林预混剂。

实施例12  盐酸沃尼妙林预混剂的制备

处方：

处方成分	1kg预混剂用量(g)	重量百分比(％)
			盐酸沃尼妙林缓释微丸(按实施例6制备)	20	2
淀粉	100	100
			玉米芯粉(50目)	880	88

制备工艺：

将盐酸沃尼妙林缓释微丸与淀粉、玉米芯粉混合均匀即得盐酸沃尼妙林预混剂。

实施例13  酒石酸沃尼妙林预混剂的制备

处方：

处方成分	1kg预混剂用量(g)	重量百分比(％)
			酒石酸沃尼妙林缓释微丸(按实施例8制备)	25	2.5
油糠(50目)	300	300

玉米芯粉(50目)

675

67.5

制备工艺：

将酒石酸沃尼妙林缓释微丸与油糠、玉米芯粉混合均匀即得酒石酸沃尼妙林预混剂。

实验例1  按照实施例1制备的沃尼妙林缓释微丸的适口性实验

实验方法：选取体重30kg±5kg的健康育肥猪60头，随机分为三组，分别为I、II、III组，每组20头。I组混饲给予按实施例1制备的沃尼妙林包衣微球，每吨饲料加入包衣微球0.15kg(含沃尼妙林0.12kg)，连用7天；II组混饲给予沃尼妙林原料药，每吨饲料加入沃尼妙林0.12kg，连用7天；III组为空白对照组，不给药，饲养管理同I组、II组。

实验结果：表1按照实施例1制备的沃尼妙林缓释微丸的适口性实验结果见表1。

表1按照实施例1制备的沃尼妙林缓释微丸的适口性实验结果

	I组	II组	III组
				日平均采食量(kg)	2.52kg	1.76kg	2.54kg

实验结论：沃尼妙林包衣微球可以明显提高沃尼妙林的适口性，结果具有显著差异。

实验例2  按照实施例1和实施例3制备的沃尼妙林微丸的体外释放实验研究

实验方法：分别取按照实施例1和实施例3制备的沃尼妙林微丸，照释放度测定法(中国兽药典2005版一部附录100页)第一法(浆法)，以0.2M的磷酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，转速为每分钟150转，依法操作。在1、2、4、6、8、10小时分别取溶液2ml，微孔滤膜过滤，检测。

实验结果：按照实施例1和实施例3制备的沃尼妙林微丸的体外释放实验结果见表2。

表2  按照实施例1和实施例3制备的沃尼妙林微丸的体外释放实验结果

实验结论：按照实施例1制备的微球具有明显的缓释作用，而按照实施例3制备的微球释药速度较快，两者合用既可以达到速释作用同时还具有缓释效果。

实验例3  按照实施例1制备的沃尼妙林缓释微丸的加速实验稳定性考察

实验方法：按照实施例1的方法制备的沃尼妙林缓释微丸，在温度40±2℃，相对湿度75±5％的条件下放置6个月。在第0、1、2、3、62个月取样一次，分别按稳定性重点考察项目进行检测。

实验结果：按照实施例1制备的沃尼妙林缓释微丸的加速实验结果见表3。

表3按照实施例1制备的沃尼妙林缓释微丸的加速实验结果

实验结论：沃尼妙林缓释微丸能够提高沃尼妙林原料的稳定性，结果具有显著差异。

实验例4  按照实施例9制备的沃尼妙林预混剂的临床药效实验

实验方法：选取体重30kg±5kg诊断为气喘病的育肥猪60头，随机分为三组，分别为I、II、III组，每组20头。I组混饲给予按实施例9制备的沃尼妙林预混剂，每吨饲料加入预混剂0.15kg(含沃尼妙林0.12kg)，连用7天；II组混饲给予沃尼妙林原料药，每吨饲料加入沃尼妙林0.12kg，连用7天；III组为空白对照组，不给药，饲养管理同I组、II组。

2、疗效判断。治愈：用药数天后，食欲、呼吸恢复正常，咳嗽、喘气完全消失，停药后10天内不复发者，称为治愈；好转：临床症状有所减轻，或临床症状暂时消失，但停药后10天内又复发者，称为好转。

实验结果：按照实施例9制备的沃尼妙林预混剂的临床药效实验结果见表4。

表4  按照实施例9制备的沃尼妙林预混剂的临床药效实验结果

组别	治愈数(头)	治愈率(％)	好转数(头)	好转率(％)	总有效数(头)	总有效率(％)
							I组	19	95	1	5	20	100

II组	12	60	3	15	15	75
							III组	0	0	2	10	2	10

实验结论：本发明的沃尼妙林预混剂能够提高沃尼妙林的临床疗效，结果具有显著差异。

实验例5  按照实施例11制备的沃尼妙林预混剂的临床药效实验

实验方法：选取体重30kg±5kg患有有肠道感染的育肥猪60头，随机分为三组，分别为I、II、III组，每组20头。I组直接灌服按实施例11制备的沃尼妙林包衣微球，每1kg体重10mg(以沃尼妙林计)，每日1次，连用7天；II组直接灌服沃尼妙林原料药，每1kg体重5mg(以沃尼妙林计)，每日2次，连用7天；III组为空白对照组，不给药，饲养管理同I组、II组。

2、疗效判断。治愈：用药数天后，食欲、精神状态恢复正常，腹泻症状完全消失，停药后10天内不复发者，称为治愈；好转：临床症状有所减轻，或临床症状暂时消失，但停药后10天内又复发者，称为好转。

实验结果：按照实施例11制备的沃尼妙林预混剂的临床药效实验结果见表5。

表5  按照实施例11制备的沃尼妙林预混剂的临床药效实验结果

组别	治愈数(头)	治愈率(％)	好转数(头)	好转率(％)	总有效数(头)	总有效率(％)
							I组	20	100	0	0	20	100
II组	14	70	3	15	17	85
							III组	0	0	4	20	4	20

实验结论：本发明的沃尼妙林预混剂能够提高沃尼妙林的临床疗效，且能够减少给药次数，临床治疗结果具有显著差异。

实验例6  按照实施例12制备的盐酸沃尼妙林预混剂的临床药效实验

实验方法：选取患有呼吸道感染的AA鸡90只，随机分为三组，分别为I、II、III组，每组30只。I组混饲给予按实施例12制备的盐酸沃尼妙林包衣微球，每吨饲料加入15kg，连用7天；II组混饲给予盐酸沃尼妙林原料药，每吨饲料加入0.15kg，连用7天；III组为空白对照组，不给药，饲养管理同I组、II组。

2、疗效判断。治愈：用药数天后，食欲、呼吸恢复正常，临床症状完全消失，停药后10天内不复发者，称为治愈；好转：临床症状有所减轻，或临床症状暂时消失，但停药后10天内又复发者，称为好转。

实验结果：按照实施例12制备的沃尼妙林预混剂的临床药效实验结果见表6。

表6  按照实施例12制备的沃尼妙林预混剂的临床药效实验结果

组别	治愈数(只)	治愈率(％)	好转数(只)	好转率(％)	总有效数(只)	总有效率(％)
							I组	27	90	3	10	30	100
II组	17	57	6	20	23	77
							III组	0	0	3	10	3	10

实验结论：本发明制备的盐酸沃尼妙林预混剂能够提高盐酸沃尼妙林的临床疗效，结果具有显著差异。

Claims (9)

1.一种兽用沃尼妙林及其盐的预混剂，其特征在于含有沃尼妙林或其盐的普通包衣微丸和沃尼妙林或其盐的缓释包衣微丸，或还含有预混剂基质。

2.根据权利要求1所述的兽用沃尼妙林及其盐的预混剂，其特征在于按重量百分比含有30％～60％的沃尼妙林或其盐的普通包衣微丸和40％～70％的沃尼妙林或其盐的缓释包衣微丸。

3.根据权利要求1所述的兽用沃尼妙林及其盐的预混剂，其特征在于沃尼妙林及其盐的微丸按重量百分比含有5％～90％的沃尼妙林或沃尼妙林盐，1％～40％的包衣材料，5％～90％的微丸稀释剂。

4.根据权利要求3所述的兽用沃尼妙林及其盐的预混剂，其特征在于沃尼妙林及其盐的微丸按重量百分比含有45％～80％的沃尼妙林或沃尼妙林盐，5％～15％的包衣材料，15％～50％的微丸稀释剂。

5.根据权利要求4所述的兽用沃尼妙林及其盐的预混剂，其特征在于所述的沃尼妙林盐为沃尼妙林的盐酸盐、磷酸盐或酒石酸盐；普通包衣微丸的包衣材料为甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种、两种或多种；缓释包衣微丸的包衣材料为羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂中的任意一种、两种或多种；微丸的稀释剂为淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、微晶纤维素中的任意一种、两种或三种的混合物。

6.根据权利要求5所述的兽用沃尼妙林及其盐的预混剂，其特征在于普通包衣微丸所用稀释剂中加入十二烷基硫酸钠、十六醇硫酸钠、泊洛沙姆、十二烷基苯磺酸钠、卖泽类表面活性剂中的任意一种，按重量百分比表面活性剂占稀释剂的0％～80％；缓释包衣微丸的包衣材料中加入聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素中的任意一种、两种或多种作为致孔剂。

7.根据权利要求6所述的兽用沃尼妙林及其盐的预混剂，其特征在于普通包衣微丸中，按重量百分比表面活性剂占稀释剂的比例为10％～30％。

8.一种权利要求1-7任一项所述的兽用沃尼妙林及其盐的预混剂的制备方法，其特征在于步骤如下：

1)将沃尼妙林或沃尼妙林盐与稀释剂加入流化床中，吹入温度40℃～60℃的气流，使物料在流化状态下混合均匀，然后喷入粘合剂，经过反复喷雾和干燥，直至颗粒大小约为1mm左右时，停止喷雾，形成的颗粒继续在流化床中干燥；

2)将包衣液喷入流化床内，喷雾包衣30min-90min；

3)筛分，收集10-50目大小的微丸，即得兽用沃尼妙林或其盐的普通包衣微丸或缓释包衣微丸；

4)将兽用沃尼妙林或其盐的普通包衣微丸与沃尼妙林或其盐的缓释包衣微丸混合，或再与预混剂基质混合，即得兽用沃尼妙林或其盐的预混剂。

9.一种权利要求1-7任一项所述的兽用沃尼妙林及其盐的预混剂的制备方法，其特征在于步骤如下：

1)将沃尼妙林或沃尼妙林盐与稀释剂加入高速搅拌制粒机中，搅拌均匀后加入粘合剂，高速旋转搅拌制粒；

2)将制得的湿颗粒在70℃以下进行干燥；

3)将干燥后的颗粒置包衣锅内，喷入包衣液进行包衣；

4)筛分，收集10-50目大小的微丸，即得兽用沃尼妙林或其盐的普通包衣微丸或缓释包衣微丸；

5)将兽用沃尼妙林或其盐的普通包衣微丸与沃尼妙林或其盐的缓释包衣微丸混合，或再与预混剂基质混合，即得兽用沃尼妙林或其盐的预混剂。